SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRIAComité nacional de Estudios Fetoneonatales (C.E.F.E.N.)

4 ° CONGRESO ARGENTINO DE NEONATOLOGIA10 ° Jornadas Interdisciplinarias de Seguimiento de Alto Riesgo

4 ° Jornada de Perinatología4 ° Jornada de Enfermería Neonatal

22, 23 y 24 de mayor de 2019Panamericano Hotel & Resort - EXE Hotel Colon

Mesa Redonda: Internación ConjuntaTema: Hiperbilirrubinemia. Un problema resuelto?

Constanza P. Soto ContiHospital Materno Infantil R Sardá

cleosc@yahoo.com

Sin conflicto de interés

¿Por qué es un problema?

Magnitud del problema

Signo clínico más frecuente en el recién nacido

60 - 70 % RN de Término

100 % RN Pretérmino

(Maisels, 2000)

Gasto en la valoración de la HiBi

En los EEUU anualmente 25 millones de dólares

Newman,1990

Magnitud del problema

Motivo más frecuente de readmisión neonatal

ICTERICIABritton, 1994Lee, 1995Maisels, 1999

3°-7° día, en el hogar.

Tiene íntima relación con la EG, patologías asociadas, tipo de alimentación, raza y áreas geográficas

La falta de políticas sanitarias, seguimiento y tratamientos anárquicos aumentan el riesgo de HiBi severa.

Es la causa de daño cerebral (kernicterus ) más fácilmente tratable y prevenible.

Report of the Kernicterus Workshop. Vancouver, Canada. May 2010

El nivel de BiS que puede causar daño es desconocido.

Barrington , 2007

Magnitud del problema

ENCEFALOPATÍA HIPERBILIRRUBINEMICA

Sin tratamiento:

1 a 3 de cada 100.000 RN sanos desarrollarían kernicterus

2,0 al 3,0% de los RN alcanzarán niveles de BiS superiores a 20 mg/dL. Newman, 1993

Suecia: 1,8%Mikäel, 2015

Sardá 1,56%Aspres, 2017

REGISTRO DE KERNICTERUS

• 125 casos en EEUU de RN entre 1979 - 2002 y dados de alta como “RN sanos”

• 69% varones

• Casi todos amamantados

• 97% egresados con menos de 72 hs de vida luego del nacimiento (57.5% <48hr)

• 40% <38semanas

• HiBi severa después de un alta temprana

Bhutani et al, J Perinatol 2004;24:650

Daño por bilirrubina:

BIND: Manifestaciones sutiles, desórdenes extrapiramidales y de

procesamiento central

Sin consecuencias Manifestaciones sutiles Encefalopatía hiperbilirrubinémica agudaKernicterus

Desórdenes del espectro del Kernicterus (KSD)

KSD sutil: antecedente de neurotoxicidad por bilirrubina+

retraso madurativo sutil o leve

Potenciales Evocados Auditivos Resonancia Magnética nuclear

Signos clínicos de Encefalopatía Aguda

Clasificación dentro del espectro según: Alteración motora y/o auditiva Leve, moderado o severo

Clasificación propuesta para clasificar el KSD. Guía para determinar su severidad

Current Pediatric Reviews 2017; 13 (3): 199-209

Kernicterus

Contexto Histórico

Antigua Luminoterapia: Ikhnaton &Nefertiti 1000 AC

Primeros artefactos de LMT

Contexto Histórico

• Década del 50´: Hsia y col establecen como punto de corte un valor de 20 mg/dL para realizar exanguinotransfusión

• 1983: “Vigintifobia” Watchko y Oski

• 1994: Guía de Práctica Clínica (GPC) de la Academia Americana de Pediatría (AAP): exanguinotransfusión con valores de ≥25 mg/dL luego del fracaso con LMT o con ≥30 mg/dL.

• 2004: GPC de la AAP: consenso de expertos

2004: GPC de la AAP

• Sin dolor• Lectura inmediata• Menor costo económico

Bilirrubinometríatranscutánea

- Nacimiento: Factor Rh, grupo. Prueba de Coombs directa- Internación Conjunta – Consultorios Externos

Tamizaje: Bilirrubina Transcutánea – BiSTratamiento oportuno – LMT intensivaConsenso con la familiaSeguimiento ambulatorio

AAP: INDICACIONES DE LUMINOTERAPIA

American Academy of Pediatrics. Clinical Practice Guideline: Management of hyperbilirubinemia in the newborninfant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114:297-316.

AAP: INDICACIONES DE EXANGUINOTRANSFUSIÓN

American Academy of Pediatrics. Clinical Practice Guideline: Management of hyperbilirubinemia in the newborninfant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114:297-316.

40% Bi severa

13% Bi severa

2,3% Bi severa

0% Bi severa

American Academy of Pediatrics. Clinical Practice Guideline: Management of hyperbilirubinemia in the newborninfant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114:297-316.

NOMOGRAMA DE BHUTANI

La valoración del riesgo individual de cada RN y suseguimiento puede prevenir desastres.

Los profesionales deberían manejar el riesgo de la HiBi del mismo modo que manejan el riesgo de otras

patologías.

Med J 2015; 22(3): 158-63.

METABOLISMO• Vida media GR: 90 días - Hemolisis

• Glucuroniltransferasa: disminuida

• Flora bacteriana: urobilinógenos-estercobilinógenos

• Meconio: alto contenido bilirrubina

• Betaglucuronidasa

• En prematuros: dificultades en la unión con la albúmina

• Vulnerabilidad del Sistema Nervioso según horas de vida

Metabolismo

(Gordon, 1999)

Ingreso a la neurona:Albúmina

pHCambios estructurales de

la molécula

INDICACIÓN DE LUMINOTERAPIA - AAP

PREMATUREZ: KERNICTERUS CON VALORES DE BILIRRUBINA BAJOS

SNC vulnerable: infección, inflamación

Albumina: hipoalbuminemia

alteración en la unión

Identificar el riesgo de la exposición del SNCcon la cuantificación de la bilirrubina libre

Watchko J. Pediatrics 2016; 138(4)

AcidosisSepsisHipoxiaÁcidos grasos libres Drogas: ibuprofeno, ceftriaxona

Bi Albúmina

Es necesaria mayor evidencia acerca de los niveles óptimos de aportes de ácidos grasos y de las características de la mezcla lipídica en pacientes con hipoalbuminemia y/o niveles de bilirrubina en aumento

J Pediatr 2017 May;184:6-7

Bi Libre

Albúmina~AGL

Apneas a repetición >20 segundos de duración

Crisis de cianosis

Impregnación de los quimio-receptores de los reflejos laringeos y pulmonares

Requiere alto índice de sospecha

Bilirrubina Total

+

EG <35 semanasPeso al nacer <1000gApgar <3 a los 5 minutosPaO2 <40 mmHg durante 2 horaspH arterial <7.15 durante más de 1 horaHipotermia: <35°C durante más de 4 horasAlbúmina sérica <2.5 g/dLSepsisDeterioro clínico

MANEJO ACTUAL

Maisels MJ et al. J of Perinatol, 2012

B/AEmpleo de medición de Unión Albúmina~BilirrubinaLMT ante valores de Bilirrubina Sérica Total en los rangos de la recomendación

NUEVOS ENFOQUESDIAGNÓSTICOS Y TERAPEUTICOS

En prematuros debería ser lo más breve posible pero de máxima eficacia durante el período de exposición.

En la actualidad no es posible medir los niveles de Bi libre, por lo que parecería recomendable tratar aquellos recién

nacidos prematuros con bajos niveles de albúmina y/o con niveles de BiS total en umbrales operacionales que

requieren tratamiento definidos por expertos.

Maisels MJ et al. J of Perinatol, 2012

TRATAMIENTO: LUMINOTERAPIA

Cambiar la posición del recién nacido NO incrementa la eficacia de la LMT

Donneborg ML et al. Acta Paediatr 2010; 99: 1131-4

Agresiva BiS ≥5 mg/dl en la 1ª semana de vida y ≥7 en la 2ª semana (88±48 hs de LMT)

vs

Convencional BiS ≥8 mg/dl en RN de 500 a 750g o 10 mg/dl en RN de 751 a 1000g (35±31 hs de LMT)

Outcomes: Muerte o daño neurológico a los 18-22 meses de edad corregida

Hallazgo inesperado: aumento del 5% en la mortalidad de los RN con pesos de nacimiento entre 501 a 750 g expuestos a LMT agresiva (RR 1.05 IC 0.90-1.22)

LMT agresiva: disminución significativa del impacto en el neurodesarrollo, en la pérdida de la audición y en el daño neurológico.

Eur J Pediatr 2007; 167(1): 37-4

Pediatr Res 2009; 66: 66-9.

Estrés oxidativo

Daño en el ADN de linfocitos periféricos

Drug Chemical Toxicol 2013; 36: 88-92

Aumento del flujo sanguíneo cerebral y mesentérico

Aumento de las interleukinas y citoquinas proinflamatorias

Arch Dermatolog 2002;138(11):1473-9

LUMINOTERAPIA: POSIBLES EFECTOS SECUNDARIOS

¿CON QUÉ VALORES SUSPENDEMOS LMT ? REINGRESOS:

- valores de 13-14 mg/dL (AAP 2004).

INTERNADOS:

- valor de 2.9 mg/dL por debajo de nivel de bi y

horas de vida que indicaron LMT (NICE 2010).

- AAP 2004 no se expide.

- 2 valores en descenso ???

≥ 25 mg / dL

EMERGENCIA

¿Con qué niveles de bilirrubina sérica debemosconsiderar a la ictericia una emergencia médica?

ExTr SIN DEMORA

ANTE SIGNOS DE

ENCEFALOPATÍA BILIRRUBÍNICA

Metabolismo

(Gordon, 1999)

Trends Mol Med 2016;22 (9): 758-768

Catabolismo de los GR: Hemo

Biliverdina

Bilirrubina

Hemoxigenasa

Biliverdin Reductasa

Citocromo P450

The Yellow Players

Reduce el estrés oxidativo

Hipertensión arterial

Inmunomodulación

Modulación de funciones plaquetarias y hemostasia

Antiinflamatorio

The Yellow Players

Antioxidante - Oxidante

BiS LMT

Diferentes beneficios y riesgos en la población de prematuros más pequeños y enfermos

BiSAntioxidante (Stocker y col, 1987)

• Capta especies de oxígeno y nitrógeno reactivos Regula la actividad de la NADPH oxidasa adhesión de neutrófilos y las cascadas inflamatorias.

Oxidante • Estimula receptores de glutamato• Libera citoquinas pro-inflamatorias (por

astrocitos y microglía) • Aumenta la actividad de la citocromo C

oxidasa (induce la liberación de ATP y disrupción de glutatión reductasa en neuronas inmaduras)

BiSBiS

LMT

Oxidante• Daño de membranas celulares• Aumento de eritrocitos micronucleados

(marcadores de daño en el ADN) proporcional al tiempo de exposición (Zúñiga-González y cols)

• Reducción de los beneficios antioxidantes y citoprotectores asociados a ciertos niveles de BiS

Antioxidante• Previene la neurotoxicidad por BiS

LMT

LMT

LMT

BiS

A AO O

Falta mucha evidencia científica para resolver el “problema”. Mientras tanto… usemos la que existe.

Muchas gracias!