Miastenia GraveMiastenia GraveMG MG ≈≈ debilidad intensa del mdebilidad intensa del múúsculosculoTrastorno de la funciTrastorno de la funcióón de la sinapsis entre neuronas n de la sinapsis entre neuronas motoras colinmotoras colinéérgicas y el mrgicas y el múúsculo esqueletalsculo esqueletalLa MG afecta la transmisiLa MG afecta la transmisióón en la sinapsis nervion en la sinapsis nervio--mmúúsculosculoIncidencia de 50 Incidencia de 50 --125 / mill125 / millóón de habitantesn de habitantes25,000 personas en USA25,000 personas en USAEstudios inmunolEstudios inmunolóógicos indican que MG es una gicos indican que MG es una enfermedad auto inmuneenfermedad auto inmuneProducciProduccióón de anticuerpos contra los receptores n de anticuerpos contra los receptores nicotnicotíínicos de ACHnicos de ACHLos anticuerpos interfieren en la transmisiLos anticuerpos interfieren en la transmisióón sinn sinááptica ptica reduciendo el nreduciendo el núúmero de receptores funcionales o mero de receptores funcionales o impidiendo la interacciimpidiendo la interaccióón de ACH con sus receptores.n de ACH con sus receptores.

Afecta los mAfecta los múúsculos craneales sculos craneales –– Parpados, mParpados, múúsculos oculares y bucofarsculos oculares y bucofarííngeosngeos–– MMúúsculos de las extremidadessculos de las extremidades

La enervaciLa enervacióón nerviosa no presenta ninguna sen nerviosa no presenta ninguna seññal al de muertede muerteLos mLos múúsculos estsculos estáán dn déébiles pero enervadosbiles pero enervadosPacientes con MG tienen menos receptores Pacientes con MG tienen menos receptores nicotnicotíínicosnicosEn MG hay una disminuciEn MG hay una disminucióón en la densidad de n en la densidad de receptores nicotreceptores nicotíínicos en las fibras musculares nicos en las fibras musculares humanashumanasFFáármacos que inhiben la ACHrmacos que inhiben la ACHEE mejoran la condicimejoran la condicióónn–– NeostigminaNeostigmina & & FisiostigminaFisiostigmina

Se ha descubierto que 15% de pacientes con MG Se ha descubierto que 15% de pacientes con MG tienen tumores en el timo.tienen tumores en el timo.Cuando los tumores son removidos los sCuando los tumores son removidos los sííntomas de ntomas de MG disminuyenMG disminuyenLa extirpaciLa extirpacióón del timo en pacientes sin tumores n del timo en pacientes sin tumores tambitambiéén atenn atenúúa la condicia la condicióónnTimectomTimectomííaa –– Tratamiento usual en pacientes con Tratamiento usual en pacientes con MG generalizadaMG generalizadaTimo Timo –– T Cells T Cells –– Cell mediated immunityCell mediated immunity

La Neostigmina aumenta la duración de la acción de ACH y por lo tanto puede compensar la disminución de la actividad de la ACH en MG

A. En una persona normal, la amplitud de los AP provocados por cuatro estímulos consecutivos permanece constante.

B. En MG la amplitud de los AP disminuye rápidamente

C. Luego de la inyección de 2 mg de Neostigmina se corrige parcialmente la disminución de la amplitud

Factor de seguridad

Diferencia entre el

umbral y la amplitud del

potencial real de la placa

motora

Potencial de acción compuesto (PAC)•Normal – Amplitud constante de PAC•MG – amplitud de los PAC disminuye rápidamente

La cantidad de ACH liberada durante la La cantidad de ACH liberada durante la transmisitransmisióón sinn sinááptica puede reducirse en un ptica puede reducirse en un 75% antes de que fracase el 75% antes de que fracase el desencadenamiento de un APdesencadenamiento de un APEl plegamiento normal hacia el interior de los El plegamiento normal hacia el interior de los pliegues de la unipliegues de la unióón estn estáá disminuidodisminuidoLa hendidura sinLa hendidura sinááptica se encuentra ptica se encuentra agrandada causando alteraciones agrandada causando alteraciones morfolmorfolóógicasgicas–– Aumenta la difusiAumenta la difusióón de ACH fuera de la n de ACH fuera de la

hendidura sinhendidura sináápticaptica–– Disminuye las probabilidades de que ACH Disminuye las probabilidades de que ACH

se enlace a los receptoresse enlace a los receptores

La transmisiLa transmisióón se bloquea con n se bloquea con facilidad a pesar de que las vesfacilidad a pesar de que las vesíículas culas de los terminales de los terminales presinpresináápticospticoscontienen cantidades normales de contienen cantidades normales de ACH y estan intactos los procesos de ACH y estan intactos los procesos de exocitosis y liberaciexocitosis y liberacióónnACHACHEE–– Aumenta la actividad de ACHAumenta la actividad de ACH–– ACH permanece mas tiempoACH permanece mas tiempo–– Aumenta la probabilidad de interacciAumenta la probabilidad de interaccióón n

con los receptorescon los receptores

•Disminución del número de receptores de ACH•Pliegues sinápticos simples•Espacio sináptico ensanchado•Pero una terminal nerviosa normal

La tasa de destrucción de receptores de ACH aumenta en MG

A. El recambio normal de receptores de ACH es de 5 – 7 d

B. En MG el recambio de receptores de ACH es alrededor de 2.5 d

DesDesóórdenes Neurolrdenes Neurolóógicosgicos

DesDesóórdenes de los ganglios brdenes de los ganglios báásalessales

Enfermedad de ParkinsonEnfermedad de ParkinsonEnfermedad de Enfermedad de HuntingtonHuntingtonOtros trastornos:Otros trastornos:

BalismoBalismoCoreaCoreaTardiveTardive dyskinesiadyskinesia

Tractos Tractos DopaminDopaminéérgicosrgicosNigrostriatalNigrostriatal–– Sustancia negra Sustancia negra →→ cuerpo estriadocuerpo estriado–– Enfermedad de ParkinsonEnfermedad de Parkinson

TuberoinfundibularTuberoinfundibular–– ArcuateArcuate nucleusnucleus →→ Hipotalamo Hipotalamo →→ PituitariaPituitaria–– Envuelto en control endocrinoEnvuelto en control endocrino

MesocorticalMesocortical–– Ventral Ventral tegmentaltegmental areaarea →→ neocortexneocortex–– EsquizofreniaEsquizofrenia

MesolimbicMesolimbic–– Ventral Ventral tegmentaltegmental areaarea →→ Limbic systemLimbic system–– EsquizofreniaEsquizofrenia

Enfermedad de ParkinsonEnfermedad de ParkinsonPrimera enfermedad asociada a un NTPrimera enfermedad asociada a un NTTercera enfermedad neurolTercera enfermedad neurolóógica mas comgica mas comúúnnAfecta 1,000, 000 personas en USAAfecta 1,000, 000 personas en USAInicio enfermedad 58 aInicio enfermedad 58 aññososDesarrollo de sDesarrollo de sííntomas es lento y aumenta con ntomas es lento y aumenta con la edadla edadEnfermedad difEnfermedad difíícil de investigarcil de investigarDisfunciDisfuncióón de los ganglios bn de los ganglios báásalessales80% DOPA CNS 80% DOPA CNS -- ganglios bganglios báásalessalesCausado por una reducciCausado por una reduccióón en DOPA, 5n en DOPA, 5--HT y HT y NENEPaciente pierde lentamente neuronas Paciente pierde lentamente neuronas dopamindopaminéérgicasrgicas

Parkinson’s Disease Phases

SSííntomas clntomas clíínicosnicosHipertHipertóónica nica –– Aumento en el tono muscularAumento en el tono muscular

HipocinHipocinééticatica–– Escasez de movimientos voluntariosEscasez de movimientos voluntarios

AcinesiaAcinesia–– Deterioro del inicio del movimientoDeterioro del inicio del movimiento

BradicinesiaBradicinesia–– Menor amplitud y velocidad del movimiento voluntarioMenor amplitud y velocidad del movimiento voluntario

Rigidez muscularRigidez muscular–– Aumento en la resistencia al desplazamiento pasivoAumento en la resistencia al desplazamiento pasivo

TembloresTembloresReposo 4Reposo 4--5 / segundo5 / segundoPostura flexionadaPostura flexionadaEquilibrio inestableEquilibrio inestableMarcha arrastrando los piesMarcha arrastrando los pies

En 1982, 7 estudiantes universitarios En 1982, 7 estudiantes universitarios utilizaron heroutilizaron heroíína sintna sintéética y mostraron tica y mostraron ssííntomas similares a la enfermedad de ntomas similares a la enfermedad de ParkinsonParkinson’’ssAl analizar la droga encontraron que:Al analizar la droga encontraron que:MPPMPP++ es una es una neurotoxinaneurotoxina especifica especifica para neuronas para neuronas dopamindopaminéérgicasrgicasEn el tratamiento de PD se utilizan:En el tratamiento de PD se utilizan:–– LL--DopaDopa–– Inhibidor de MAOInhibidor de MAO--BB

DeprenylDeprenyl o o PargylinePargyline

Postulatedmechanism ofneurotoxicity ofMPPP, MPTP, and MPP+

MPTP MPTP –– induce sinduce sííntomas parecidos a la ntomas parecidos a la EP en algunos animalesEP en algunos animalesDesarrollo de modelo animal para Desarrollo de modelo animal para estuduiarestuduiar la EPla EPMPTP es convertido a MPP el cual es MPTP es convertido a MPP el cual es altamente especifico destruyendo altamente especifico destruyendo neuronas neuronas dopamindopaminéérgicasrgicasLa enzima envuelta es MAOLa enzima envuelta es MAO--BBEl tratamiento con LEl tratamiento con L--DOPA y un inhibidor DOPA y un inhibidor de MAOde MAO--B para disminuir la progresiB para disminuir la progresióón de n de la enfermedadla enfermedad

There are two different pathways through the basal ganglia:

•The direct route from the striatum to the output nuclei• The indirect route through the subthalamic nucleus

This figure shows the possible interactions of different NT within the basal ganglia

Black Arrows - InhibitoryWhite Arrows -Excitatory

DirectPathway

IndirectPathway

Enfermedad de Enfermedad de HuntingtonHuntington

Enfermedad Enfermedad AutosAutosóómicamica Dominante Dominante Defecto genDefecto genéético en el cromosoma 4tico en el cromosoma 4Codifica proteCodifica proteíína na HuntingtinaHuntingtinaIncidencia: 5 Incidencia: 5 --10 / 100,00010 / 100,000Inicio es a cualquier edad usualmente entre los Inicio es a cualquier edad usualmente entre los 30 a 50 a30 a 50 añños de edados de edadMuerte ocurre de 10 a 15 aMuerte ocurre de 10 a 15 añños desde su inicioos desde su inicioEnfermedad progresiva asociada a trastornos Enfermedad progresiva asociada a trastornos del comportamiento o del comportamiento o siquisiquiáátricostricosDemencia (deterioro cognitivo)Demencia (deterioro cognitivo)

SSííntomas Clntomas Clíínicosnicos

HipercinHipercinééticatica & Hipot& HipotóónicanicaCaracterizada por actividad motora Caracterizada por actividad motora excesivaexcesivaDiscinesiaDiscinesia –– Movimientos involuntariosMovimientos involuntariosCorea Corea –– Movimiento excesivo e Movimiento excesivo e involuntarioinvoluntarioMovimientos violentos y de gran Movimientos violentos y de gran amplitud de la parte proximal de las amplitud de la parte proximal de las extremidadesextremidades

Causada por una reducciCausada por una reduccióón en n en CholineCholineAcetyltransferaseAcetyltransferase, , GlutamicGlutamic AcidAcid andand GABAGABANo existe terapia o cura especificaNo existe terapia o cura especificaSon utilizados los antagonistas de DOPASon utilizados los antagonistas de DOPA–– PhenothiazinesPhenothiazines

Antagonistas de receptores D2Antagonistas de receptores D2

Lost in HD↓ DisminuciDisminucióón de n de

GABA, causa GABA, causa menor menor estimulaciestimulacióón de n de los ganglios los ganglios bbáásalessales

Disminuye la Disminuye la producciproduccióón de n de los ganglios los ganglios bbáásalessales

Estimula el Estimula el ttáálamolamo

Aumenta el Aumenta el movimientomovimiento