Miopatias

MSc. Roberpaulo Anacleto

Miopatias Não-Inflamatórias

• Tóxicas

• Neurológicas

• Endócrino-metabólicas

Miopatias Tóxicas

Miopatia Tireotóxica

• A miopatia tireotóxica apresenta-se mais frequentemente como uma

fraqueza muscular proximal aguda ou crônica, que pode preceder o

aparecimento de outros sinais de disfunção tireoidiana.

• A oftalmoplegia exoftálmica é caracterizada por inchaço das

pálpebras, edema da conjuntiva e diplopia.

• No hipotireoidismo, pode haver cãibras ou dores musculares e os

movimentos e reflexos diminuem.

Miopatia Tireotóxica

• Outros achados incluem atrofia de fibras, um aumento do número de

núcleos internos, agregação do glicogênio e, ocasionalmente, a

deposição de mucopolissacarídeos no tecido conjuntivo.

• Na miopatia tireotóxica, existe necrose de miofibras, regeneração e

linfocitose intersticial.

• Na miopatia tireotóxica crônica, pode haver uma pequena variação

do tamanho da fibra muscular, bem como a hipertrofia mitocondrial e

a degeneração focal de miofibrilas; infiltrações gordurosas nos

músculos ocorrem nos casos mais graves.

• A oftalmoplegia exoftálmica é limitada aos músculos extraoculares,

os quais podem apresentar-se edematosos e mais alargados.

Miopatia Alcoólica (Etanol)

• O consumo excessivo de álcool produz uma síndrome tóxica e aguda de rabdomiólise, com mioglobinúria associada, que pode resultar em insuficiência renal.

• Clinicamente, o indivíduo afetado pode desenvolver dor aguda generalizada ou restrita a um único grupo muscular.

• Alguns pacientes apresentam uma complicada síndrome clinicopatológica, consistindo em fraqueza muscular proximal e evidências eletrofisiológicas de miopatias sobrepostas a neuropatias alcoólicas.

• Sob exame histológico, há inchaço dos miócitos, necrose das fibras, miofagocitose e regeneração.

• Pode haver, também, indícios de desnervação.

Miopatias Induzidas por Drogas

• A fraqueza muscular proximal e a atrofia podem ocorrer como resultado dos efeitos deletérios dos esteroides no músculo, tanto na Síndrome de Cushing como durante a administração terapêutica de esteroides, uma condição conhecida como miopatia esteroide.

• A gravidade da instabilidade clínica é variável e não está diretamente relacionada com o nível de esteroides ou com regime terapêutico.

• Caracteriza-se por atrofia das fibras musculares, com predominância daquelas do tipo 2.

• Quando a miopatia é grave, pode haver uma distribuição bimodal das fibras, devido à presença de fibras do tipo 1 de calibre quase normal e fibras do tipo 2 acentuadamente atróficas.

• A microscopia eletrônica demonstrou dilatação do retículo sarcoplasmático e espessamento da lâmina basal.

Doenças da Junção Neuromuscular

Miastenia Gravis

• A miastenia gravis é uma doença muscular autoimune causada pela

perda de receptores de acetilcolina.

• Revela uma prevalência de aproximadamente 30 casos para cada

100.000 indivíduos.

• Quando surge antes da idade de 40 anos, é observada com mais

frequência em mulheres, mas também ocorre em ambos os sexos, e

em pacientes mais idosos.

Miastenia Gravis

• A hiperplasia tímica é encontrada em 65% dos pacientes afetados e o

timoma em 15% destes.

• A análise da transmissão neuromuscular na miastenia gravis mostra

uma diminuição no número de receptores musculares da acetilcolina

(AChRs), sendo que, anticorpos circulantes para ACHR estão

presentes em quase todos os casos.

• A doença pode ser transferida passivamente aos animais através do

soro de indivíduos afetados.

Patogenia

• Na maioria dos casos, os autoanticorpos contra o AChR provocam a

perda funcional dos AChRs na junção neuromuscular por meio de:

• Fixação do sistema complemento;

• Causando prejuízo direto para a membrana pós-sináptica;

• Aumento da internalização e degradação dos receptores;

• Inibição da ligação da acetilcolina.

• Estudos eletrofisiológicos demonstram respostas motoras diminuídas

após repetidas estimulações, mesmo com condução nervosa normal.

Patogenia

• Tanto as funções sensoriais como as autônomas não são afetadas.

Apesar das evidências de que os anticorpos contra os AChR têm um

importante papel patogênico, nem sempre há uma correlação entre

os anticorpos titulares e os deficits neuromusculares.

• Curiosamente, à luz da etiologia da doença mediada de forma

autoimune, anormalidades tímicas são comuns nestes pacientes,

porém a relação precisa entre a função tímica e autoimunidade ainda

é incerta.

• Independente do tipo de patologia tímica, a maioria dos indivíduos

afetados melhoram após timectomia.

Síndrome Miastênica de Lambert-

Eaton • A síndrome miastênica de Lambert-Eaton é uma doença da junção

neuromuscular, distinta da miastenia gravis.

• Geralmente, apresenta-se como um processo paraneoplásico, na

maior parte das vezes com o carcinoma de células pequenas do

pulmão (60% dos casos), mas também pode ocorrer na ausência de

doença maligna subjacente.

Síndrome Miastênica de Lambert-

Eaton • Os indivíduos afetados desenvolvem fraqueza muscular proximal e

disfunção autonômica.

• Ao contrário da miastenia gravis, nenhuma melhora clínica é

produzida por agentes anticolinesterases; e estudos eletrofi

siológicos apresentam evidências de aumento da neurotransmissão

por meio da estimulação repetitiva.

• Essas características clínicas permitem a distinção entre esse

transtorno e a miastenia gravis.

Miopatias Inflamatórias

Miopatias inflamatórias:

Características • Existem três subgrupos de doenças musculares

inflamatórias:

Doenças infecciosas;

Doenças inflamatórias não infecciosas;

Doenças inflamatórias sistêmicas.

Miopatias Inflamatórias não

Infecciosas • As miopatias inflamatórias não infecciosas compõem um grupo

heterogêneo de doenças geralmente mediadas pelo sistema imune e

caracterizadas por lesão e inflamação do músculo esquelético.

• Há três distúrbios relativamente distintos incluídos nesta categoria:

A dermatomiosite;

A polimiosite;

A miosite por corpúsculos de inclusão.

• Estas podem ocorrer como uma miopatia isolada ou como um

componente de uma doença sistêmica mediada imunologicamente,

em particular na esclerose sistêmica. As características clínicas de

cada distúrbio serão apresentadas em primeiro lugar, a fim de facilitar

a discussão das alterações patogênicas

Dermatomiosite

• Distúrbio inflamatório na pele e no músculo esquelético.

• Ela é caracterizada por um exantema distinto na pele, a qual pode

acompanhar ou preceder o surgimento da doença muscular.

• O exantema clássico assume uma coloração púrpura heliotrópica das

pálpebras superiores, associada com edema periorbital.

• Ela é muitas vezes acompanhada por uma erupção eritematosa

escamosa ou por manchas vermelho-escuras sobre as articulações

dos dedos, cotovelos e joelhos.

• A disfagia resultante do envolvimento dos músculos esofágicos e

orofaríngeos ocorre em um terço dos indivíduos afetados.

Poliomiosite

• Esta miopatia inflamatória é caracterizada pelo envolvimento

simétrico da musculatura proximal, semelhante ao visto na

dermatomiosite.

• Ela difere da dermatomiosite pela falta de envolvimento cutâneo e

por ocorrer principalmente em adultos.

• Assim como na dermatomiosite, pode haver também o envolvimento

inflamatório do coração, pulmões e vasos sanguíneos.

Miosite por Corpúsculos de

Inclusão • Em contraste com os outros dois distúrbios, a miosite por

corpúsculos de inclusão começa com o envolvimento dos músculos

distais, principalmente dos extensores do joelho (quadríceps) e

flexores do punho e dedos.

• Além disso, a fraqueza pode ser assimétrica.

• Este é um distúrbio de desenvolvimento insidioso que afeta em geral

indivíduos com mais de 50 anos.

Miopatias Congênitas

• As miopatias congênitas compõe um grupo de distúrbios definidos

em sua maioria conforme os achados patológicos no interior do

músculo.

• A maior parte destas condições partilham características clínicas

comuns, incluindo o surgimento em uma fase precoce da vida, o

curso progressivo lento ou não progressivo, a fraqueza muscular

proximal ou generalizada e a hipotonia.

• Os indivíduos afetados ao nascimento ou na primeira infância podem

apresentar a “flacidez infantil”, em razão da hipotonia, ou podem,

também, apresentar graves contraturas articulares (artrogripose); no

entanto, tanto a hipotonia como a artrogripose podem ser causadas

por outras disfunções neuromusculares.

Miopatias Associadas a Alterações

Metabólicas Inatas • Muitas das miopatias associadas com doenças metabólicas

envolvem distúrbios na síntese e degradação do glicogênio.

• Combinações de informações clínicas, patológicas e moleculares são

utilizadas para conseguir chegar a um diagnóstico específico.

• As miopatias também podem resultar de distúrbios da função

mitocondrial.

Miopatias Lipídicas

• Anormalidades no transporte da carnitina ou deficiências nos sistemas da enzima desidrogenase mitocondrial podem provocar bloqueios na oxidação de ácidos graxos e causar o acúmulo de glóbulos lipídicos dentro dos músculos (miopatias lipídicas).

• Pacientes com esses transtornos desenvolvem dores musculares, contraturas e mioglobinúria depois de um exercício prolongado ou após o exercício em estado de jejum.

• Os ácidos graxos fornecem energia para a contração muscular, especialmente quando os estoques de glicogênio estão esgotados (como no jejum).

• Com o bloqueio metabólico na oxidação dos ácidos graxos, a energia necessária não fica disponível, resultando nos sintomas descritos. Miocardiopatias concomitantes e esteatose hepática também podem ocorrer.

Miopatias Mitocondriais (Doenças

da Fosforilação Oxidativa) • Aproximadamente um quinto das proteínas envolvidas na fosforilação

oxidativa são codificadas pelo genoma mitocondrial (mtDNA);

adicionalmente, este genoma mitocondrial circular codifica 22

espécies de genes mitocondriais de RNA de transferência e dois

tipos de RNA ribossomal.

• O restante dos complexos enzimáticos mitocondriais são codifi cados

no genoma nuclear.

• Mutações nos genes mitocondriais ou nucleares provocam as

chamadas miopatias mitocondriais.

Miopatias Mitocondriais (Doenças

da Fosforilação Oxidativa) • As doenças mitocondriais que envolvem o mtDNA apresentam

herança materna, uma vez que apenas os ovócitos contribuem com

as mitocôndrias do embrião.

• Existe uma elevada taxa de mutação do mtDNA comparada com o

DNA nuclear. As doenças mitocondriais podem surgir no início da

fase adulta e manifestar-se por meio de fraqueza muscular proximal,

às vezes com grave envolvimento dos músculos extraoculares

envolvidos nos movimentos dos olhos (oftalmoplegia externa).

• A fraqueza pode vir acompanhada por outros sintomas neurológicos,

por acidose lática e por miocardiopatias, de modo que este grupo de

doenças é, muitas vezes classificado como encefalomiopatias

mitocondriais.

Distrofias Musculares

• As distrofias musculares são um grupo heterogêneo de desordens

hereditárias do tecido muscular, muitas vezes com início na infância,

levando à fraqueza muscular progressiva e à destruição muscular.

• Histologicamente, nos casos mais avançados, as fibras musculares

sofrem degeneração e são substituídas por tecido fibroadiposo e

colágeno.

• Esta característica distingue as distrofias das miopatias (descritas

posteriormente), as quais também se apresentam com fraqueza

muscular.

Distrofias Musculares Ligadas ao X

(Distrofia Muscular de Duchenne e Distrofia

Muscular de Becker) • As duas formas mais comuns de distrofia muscular estão ligadas ao

cromossomo X e são denominadas como distrofia muscular de

Duchenne (DMD) e distrofia muscular de Becker (BMD).

• A DMD é a forma mais comum e mais grave de distrofia muscular,

com uma incidência de aproximadamente 1 para cada 3.500

nascidos vivos do sexo masculino.

• A DMD se manifesta clinicamente por volta dos cinco anos de idade.

Submete à dependência de cadeiras de rodas por volta dos 10 aos

12 anos de idade e, posteriormente, avança de forma intensa.

• Embora a BMD envolva o mesmo lócus genético, é menos comum e

bem menos grave do que a DMD.

Patogenia e Genética Molecular

• Tanto a DMD como a BMD são causadas por anormalidades no gene

DMD, localizado na região Xp21.

• Uma grande proporção das anormalidades genéticas está

relacionada com as deleções.

• Nas famílias afetadas, as portadoras são do sexo feminino e

clinicamente assintomáticas; no entanto, muitas vezes, elas

apresentam elevadas dosagens de creatina quinase sérica e exibem

mínimas anormalidades histológicas na biópsia muscular.

Distrofia Miotônica

• A Miotonia, referida como uma contração involuntária sustentada de

um grupo muscular, é o sintoma cardinal nesta doença.

• Os pacientes frequentemente se queixam de “rigidez” e apresentam

dificuldade para relaxar certos grupos musculares, tais quais os

músculos da mão por exemplo, após um aperto de mão.

• O fenômeno miotônico às vezes pode ser obtido através da

percussão da eminência tenar.

Patogenia

• Herdada com um traço autossômico dominante, a distrofia miotônica

está associada a uma expansão de trinucleotídeos CTG, repetidos no

cromossomo 19q13.2-q13.3.

• Essa expansão afeta o RNAm na síntese da proteína quinase

miotônica distrófica (DMPK).

• Em indivíduos normais, há menos de 30 destas repetições presentes.

• A doença evolui à medida que tais expansões se repetem, sendo que

alguns indivíduos gravemente afetados podem apresentar até

milhares dessas repetições.

Patogenia

• A mutação não é estável dentro de uma genealogia, visto que, com o

passar de cada geração, mais repetições se acumulam e a doença

se torna cada vez mais grave, fenômeno este chamado de

antecipação.

• A expansão dos trinucleotídeos repetidos influencia a concentração

do produto proteico final.

• No entanto, não está determinado se a doença é causada pela

anormalidade da proteína afetada por repetição dos trinucleotídeos

ou se isto altera o processamento de outros RNAs.

Miopatias do Canal Iônico

(Canalopatias) • As miopatias do canal iônico, ou canalopatias, são um grupo de

doenças pertencentes à mesma família, caracterizadas por miotonia,

por episódios recidivos de paralisias hipotônicas (induzida por

exercício vigoroso, frio ou alta ingestão de carboidratos) ou por

ambos.

• A oscilante hipotonia associada a níveis séricos de potássio

elevados, reduzidos ou normais no momento do ataque, são

chamados de paralisia periódica hipercalêmica, hipocalêmica ou

normocalêmica, respectivamente.

Patogenia

• Como o nome indica, estas doenças são causadas por mutações nos

genes que codificam os canais iônicos.

• A paralisia periódica hipercalêmica resulta de mutações no gene que

codifica uma proteína do canal de sódio do músculo esquelético

(SCN4A), a qual controla a entrada de sódio no músculo durante a

contração.

• O gene para a paralisia periódica hipocalêmica codifica um canal de

cálcio do tipo L voltagem-dependente.

Patogenia

• A hiperpirexia maligna (hipertermia maligna) é uma rara síndrome

clínica caracterizada por um acentuado estado hipermetabólico

(taquicardia, taquipneia, espasmos musculares e hiperpirexia tardia)

desencadeado por anestésicos, geralmente por agentes inalatórios

halogenados e pela succinilcolina.

• A síndrome clínica pode ocorrer em indivíduos com predisposição

hereditária para doenças musculares, incluindo miopatias congênitas,

distrofinopatias e miopatias metabólicas.

• Foram identificadas mutações em vários genes de famílias com

susceptibilidade para hipertermia maligna, incluindo genes que

codificam os canais de cálcio do tipo L voltagem-dependente,

especialmente o receptor de rianodina (RyR1).

Patogenia

• Após a exposição ao anestésico, o receptor mutado permite o

descontrolado efluxo de cálcio do sarcoplasma.

• Isto leva à tetania, aumenta o metabolismo muscular e a produção

excessiva de calor.

• O diagnóstico pode ser feito através da identificação da mutação

genética ou por meio de biópsia muscular expondo o músculo ao

agente anestésico e observando a contração.