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Hirsutismo
Deborah C. de L. A. Queiroz E1
Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE
Coordenador
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de DermatologiaDiretrizes de 2006
Hirsutismo
INTRODUÇÃO
� O hirsutismo é definido como a presença de pêlosterminais na mulher, em áreas anatômicascaracterísticas de distribuição masculina. Podemanifestar-se como queixa isolada, ou como parte deum quadro clínico mais amplo, acompanhado de outrossinais de hiperandrogenismo, virilização, distúrbiosmenstruais e/ou infertilidade.
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Azulay & Azulay - 4ª Edição
Fisiologia do Folículo Piloso
• Distribuição dos pêlos
• Pêlo VELAR X Pêlo TERMINAL
• Fases do ciclo:– Anágena: crescimento ativo (determinante)– Catágena: parada e regressão da matriz pilar– Telógena: queda
• Duração das fases:– Couro cabeludo: 3 anos♂ e 6 anos♀, 3 semanas e 3 meses– Corpo e face: 3-6 meses
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Azulay & Azulay - 4ª Edição
Hirsutismo
• HIPERTRICOSE: Crescimento excessivo de pêlosvelares ou sua transformação em terminais em áreasonde ocorrem normalmente na mulher (antebraçoes,coxas, pernas); não é mediada por andrógenos.
• Causas: congênita ou adquirida• Localizada ou generalizada
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Azulay & Azulay - 4ª Edição
Hirsutismo
• HIPERTRICOSE� Generalizada:o Hipertricose lanuginosa congênita: herança autossômica
dominante, assoc. a distúrbios dentários.o Síndrome de Cornélia Lange: hipertricose, cutis marmorata,
hipogenitalismo, retardo mental, anomalias ósseas, etco Leprechaunismo: hipertricose, orelhas protuberantes, olhos muito
afastados, hipertrofia ovariana, aumento do clitóris� Hipertricose lanuginosa adquirida:
Associada ou pode preceder neoplasias malignas
� Outros: Porfiria, desnutrição, dermatomiosite, medicamentos(minoxidil, ciclosporina, corticóides, penicilamina etc)
� Localizada: nevo de Becker.
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de DermatologiaDiretrizes de 2006
Fisiologia do Folículo Piloso
• Testosterona (T): estimula o crescimento, aumenta o tamanho e estimula a pigmentação do folículo piloso.
• Estrogênios: lentificam o crescimento e produzem pelos mais finos e menos pigmentados.
• Sensibilidade do folículo piloso aos androgênios: 5α-redutase: converte T em diidrotestosterona (DHT); forma folículo-ativa.
� Mulheres com concentrações androgênicas similares podem ter graus distintos de padrão e crescimento de pelos.
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de DermatologiaDiretrizes de 2006
Fisiologia do Folículo Piloso
• Unidade pilosebácea (UPS)• Papila dérmica: 5-α-redutase
IGF-1: influencia a fase anágena
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UpToDate19.2
Fisiologia do Folículo Piloso
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de DermatologiaDiretrizes de 2006
Hirsutismo
• Fisiopatologia:
1. excesso de androgênios produzido pelos ovários e/ou adrenais,
2. aumento na sensibilidade cutânea aos androgênios circulantes ( ↑ ativ. da 5α-redutase)
3. outras situações que envolvam alterações secundárias no transporte e/ou metabolismo de androgênios.
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UpToDate19.2
Causes of hirsutism in women
Common
Polycystic ovary syndrome
Idiopathic hirsutism
Uncommon
Drugs
Danazol
Congenital adrenal hyperplasia (most often 21-hydroxylase deficiency)
Hyperthecosis
Ovarian tumors
Sertoli-Leydig cell tumors
Granulosa-theca cell tumors
Hilus-cell tumors
Adrenal tumors
Severe insulin resistance syndromes
Hyperprolactinemia
Cushing's syndrome
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de DermatologiaDiretrizes de 2006
Etiologia
� Excesso de Androgênios
1. Síndrome dos ovários policísticos(SOP)2. Hiperplasia adrenal congênita forma não clássica ou de
início tardio3. Síndrome de Cushing4. Tumores produtores de androgênios ovarianos ou
adrenais
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de DermatologiaDiretrizes de 2006
Etiologia
� Aumento da sensibilidade da 5α-redutase
• Hirsutismo dito “idiopático”, caracterizado por hirsutismo isolado, na presença de ciclos menstruais regulares e ovulatórios
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de DermatologiaDiretrizes de 2006
Etiologia
� Outros• Doenças da tireóide• Hiperprolactinemia• Uso de drogas (fenotiazinas, danazol, metirapona,
ciclosporina, progestogênios 19-noresteróides,corticóides, anabolizantes, entre outras)
� Em pelo menos 95% das vezes, resulta do hiperandrogenismo funcional.
� Síndrome de Achard-Thiers- diabéticas, na pós menopausa + hirsutismo
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de DermatologiaDiretrizes de 2006
Etiologia
� SOP: causa mais freqüente de hirsutismo de origem glandular.
A prevalência : 4% a 8% para a população geral de mulheres.O quadro clínico associa hirsutismo ( 80% dos casos), oligo/amenorréia ( 70-80%) e infertilidade ( 35-94%).Obesidade( 30% a 60% dos casos).Estas pacientes apresentam maior risco para desenvolver intolerância à glicose e diabetes mellitus.� Síndrome HAIR-AN; caracterizada por
hiperandrogenismo ( HA), resistência insulínica (IR) e acantose nigricans (AN) é detectada em 2 a 5% das hirsutas.
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de DermatologiaDiretrizes de 2006
Etiologia
� SOP: consenso de Rotterdam – pelo menos 2 dos 3 critérios
1) disfunção ovulatória;2) evidência de hiperandrogenismo clínico (sinais e sintomas) ou laboratorial (concentrações aumentadas de androgênios séricos);3) aparência policística dos ovários à ultrasonografia, ou seja, 12 ou + foliculos 2-9mm e/ou volume ovariano> 10 cm³.
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de DermatologiaDiretrizes de 2006
Etiologia
• Hirsutismo Idiopático
– Junto com SOP, ± 95% dos casos– Ciclos menstruais regulares– Início puberal e progressão lenta– Aumento da atividade de 5α-redutase.
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Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Sociedade Brasileira de DermatologiaDiretrizes de 2006
Etiologia
• Hiperplasia Adrenal Congênita
Grupo de doenças de herança autossômica recessiva,caracterizadas por comprometimento da esteroidogêneseadrenal, secundário à deficiência de uma das cincoenzimas envolvidas na síntese do cortisol.
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Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição.
Etiologia
• Hiperplasia Adrenal Congênita
• Córtex adrenal– Glomerulosa → MINERALOCORTICÓIDE– Fasciculada → GLICOCORTICÓIDE– Reticular → ESTERÓIDES SEXUAIS
• Fonte: COLESTEROL• Proteína reguladora aguda da esteroidogênese – StAR→ transporte para a mitocôndria (etapa limitante)
• Cortisol: feedback negativo (ACTH e CRH)
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Etiologia
• Hiperplasia Adrenal Congênita
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Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição
Etiologia
�Tipos de HAC
• Deficiência de 21-hidroxilase (CYP21 A2) - >90%
• Deficiência de 11β-hidroxilase (CYP11 B1) – 5%• Deficiência de 17α-hidroxilase/17,20-liase (CYP17) –
rara• Deficiência de 3β-HSD – muito rara• Deficiência da proteína StAR (HAC lipóide)- forma mais
grave.
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Etiologia
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Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição
HAC-NC
Deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2)
• Gene da CYP21A2 – cromossomo 6 ( braço curto)• Pseudogene CYP21A1P• Ambos são homólogos 98% ; que favorece o
emparelhamento desigual durante a meiose, levando a duplicações e/ou deleções e conversões desses genes. diversidade gênica
• Mutações de ponto( as mais frequentes); também presentes no pseudogene - conversão gênica
• Gravidade da doença – grau de atividade residual
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Bandeira et al. Endocrinologia e Diabetes; 2ª Edição
HAC-NC
Diagnóstico / Manifestações clínicas
Período pós-puberal ( sexo feminino)
o Hirsutismo ( 60%)o Oligomenorréia ( 54%)o Acne ( 33%)o SOP e infertilidade ( 13%)
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UpToDate19.2
HAC-NC
Diagnóstico / Confirmação
HAC-NC por deficiência em 21-hidroxilase :Dosar no início da fase folicular – evitar secreção ovariana pelo corpo lúteo.
• 17-OHP sérica basal (valores <200 ng/dL) - exclui• >1400ng/dL – confirma• 200-800ng/dL: zona cinzenta – def heterozigótica>800ng/dL – teste da Cortrosina 250mcg : 17OHP pós ACTH > 1000 ng/dL
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UpToDate19.2
Etiologia
Tumores:1. Excesso de testosterona – origem ovariana2. SDHEA – origem adrenal3. Androstenediona – ou adrenal ou ovariana.
Embora DHEA e SDHEA têm atividade androgênica baixa.Um percentual pequeno é convertido a androstenediona eposteriormente a testosterona nas adrenais e tecidos periféricos.O hirsutismo e virilização que pode ser visto com ohiperandrogenismo adrenal são causados pela androstenediona etestosterona.
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UpToDate19.2
Etiologia
• Hipertecose - raro. Os ovários contém cels da teca espalhados no estroma e níveis aumentados de testosterona ( geralmente > 200ng/dL) e supressão de LH e FSH devido à elevação de testosterona.
• Síndrome de resistência severa a insulina –hiperinsulinemia causando hiperandrogenismo possivelmente agindo através de receptores para insulina nas cel da teca.
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UpToDate19.2
Etiologia
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UpToDate19.2
Quadro Clínico
• História: status menstrual ,época do surgimento,progressão, história familiar, atletas.
• Exame Físico: sinais de virilização (clitóris, voz,alopécia), obesidade, acantose nigricans, oleosidade depele, acne, musculatura.
• Escala de Ferriman & Gallwey
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UpToDate19.2
Escala de Ferriman & Gallwey
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UpToDate19.2
Investigação Laboratorial
• Guidelines Endocrine Society:1. Hirsutismo moderado ou severo2. Qualquer grau; se surgimento e/ou progressão rápidos3. Assoc. a irregularidade menstrual, obesidade ou evidência de
virilização
• Objetivo:1. Identificar tu secretores de androgênios2. Identificar SOP pelo compromentimento metabólico além do
hirsutismo
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UpToDate19.2
Investigação Laboratorial
� Testosterona total
� TT normal + outros fatores de risco de hiperandrogenismo ou progressão apesar de terapia : testosterona livre
� 17 OHP em história familiar ou grupos etnicos .
Outros:� Ciclos irregulares: testosterona, SDHEA, PRL.
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UpToDate19.2
Investigação Laboratorial
• Amenorréia: acrescentar β-hCG
• Teste de supressão com dexametasona: 2mg dexa/d por 4 dias� Supressão normal: exclui HAC-NC� Supressão incompleta: causa ovariana – SOP
• Teste do GnRH:� 17-OHP >260ng/dL após: nafarelina 100mcg SC
ouleuprolide 10mcg/Kg =
hiperandrogenismo ovariano.
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UpToDate19.2
Tratamento
• Resultados após 6 meses• Descontinuação?• Risco x Benefício• Efeitos psicossociais diferem entre as ♀• Tratar causa de base• SOP: co-morbidades; redução do peso• Medicamentoso• Cosmético
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso
• Inibição da Produção de Andrógeno– ACO– Agonistas do GnRH– Sensibilizadores de insulina (MET e GLIT.)
• Anti-androgênicos– Ciproterona/ Drospirenona– Espironolactona– Flutamida– Inibidor da 5α-redutase: Finasterida
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso
• FinasteridaInibe a 5α-redutase tipo 2
– 1-5 mg/dia
• Espironolactona– Compete com DHT pelo receptor androgênico– Reduz a atividade da 5α-redutase– Compete com androgênios pela ligação à SHBG– Diminui a síntese de androgênios estimulada pelo LH, na SOP– Progestágeno fraco / ação anti-androgênica moderada– Doses altas (100-200mg/dia); eficácia de 70%– Associar ACO: sinergia e controle dos ciclos (evita
sangramentos fora do ciclo)
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso
• Flutamida – liga-se aos receptores de androgênio e inibe o crescimento do pelo.
Em doses altas reduz a síntese de androgênios ou aumenta o metabolismo.
Isolado ou com ACOs– 125-250 mg 2x/dia (cara)
� Hepatotoxicidade
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso
• ACO– Mais utilizados; geralmente 1ª escolha– P: inibe secreção de LH; ↓produção de androgenios ovarianos
E:aumenta a SHBG; ↓[ ] de testosterona livreP:inibição da secreção de andrógenos da adrenal
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso
• Acetato de ciproterona (ativ. anti-androgênica) 1. Reduz a produção de androgênios ovarianos, por ↓ LH2. Aumenta a depuração metabólica da testosterona3. Compete com androgênios pelo receptor4. Diminui atividade da 5α redutase– Exs: Diane 35® ( 35mcg – etinilestradiol + 2mg ciproterona);
Selene®
• Drospirenona1. Progestágeno sintético análogo da espironolactona2. Anti-androgênica e anti-mineralocorticóide3. Melhora do hirsutismo, ↓ LH, T e ↑ SHBG– EX: Yasmin® (30 mcg + 3 mg)
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso
Normalization of the serum free testosterone concentrations in seven women with PCOS after the initiation of therapy with Loestrin® (estradiol 30 µg and norethindrone acetate 1.5 mg). To convert
serum free testosterone to pmol/L, multiple by 34.7. Data from Raj, SG, Raj, MHG, Talbert, LM, Obstet
Gynecol 1982; 60:15.
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UpTo Date 19.2
Tratamento Medicamentoso
• Agonistas do GnRH– Diminuição de secreção de androgenos ovarianos + deficiência
estrogênica– Caro. – Considerar para mulheres com hiperandrogenismo que não
respondem a ACO– Associar E e P– Incoveniente: parenteral– Guideline da Endocrine Society 2008 – não recomenda
• Glicocorticóides– HAC não-clássica (infertilidade).
• Sem eficácia para hirsutismo.
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso – Agonistas GnRH
Serum LH and FSH concentrations in an ovariectomized monkey. Pulsatile administration (given for six minutes every hour) of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) maintains serum FSH and LH concentrations. In comparison, a continuous infusion of GnRH (middle panel) leads to rapid and
reversible suppression of both LH and FSH release
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UpTo Date 19.2
Tratamento Medicamentoso
• Metformina:– SOP (infertilidade e hirsutismo); 1,5-2,5 g/dia– Diminui concentrações de insulina, LH, androstenediona e
testosterona.– Regular ciclo menstrual– Redução do IMC– Redução dos androgênios modesta
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso
• Terapia Tópica
� Cloridrato de eflornitina ( Vaniqa®) – inibe a enzima ornitina descarboxilase, bloqueando o crescimento do pelo. Paliativo: inerrompido o tratamento, o pelo retorna a sua taxa de crescimento.
� Laser de luz pulsada� Laser de Diodo (Light Sheer).
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UpToDate19.2
Tratamento Medicamentoso
Mulheres na pós-menopausa
�Afastar tumor secretor de androgênios antes do tratamento
Opções:1.Antiandrogênicos2.Estrogênio + antiandrogênico (drospirenona)
�Hipertecose - considerar ooforectomia bilateral.
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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3361–3366
Tratamento Medicamentoso
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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3361–3366
Tratamento Medicamentoso
• Critérios de inclusão:
• - Hiperinsulinemia
• - Presença clínica e bioquímica de excesso de andrógenos:
hirsutismo pontuação do Ferriman acima de 8, amenorréia
(sem menstruação por 3 meses) ou oligomenorréia (ciclos menstruais
com mais de 45 dias), e níveis elevados de androstenediona ou testosterona
na fase folicular (dias 3-7) ou após dois meses de amenorréia.
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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3361–3366
Tratamento Medicamentoso
• Receberam diariamente no jantar:
- Diane 35 (35 µg de EE + 2 mg de AC por 21 dias + placebo por 7 dias, a
cada 28 dias); ou
- PioFluMet (7,5mg de pioglitazona + 62,5 mg de flutamida + 850 mg de
metformina).
• Conclusão:
• EE-AC e PioFluMet tiveram efeitos semelhantes em 6 meses de uso sobre
os índices de excesso de andrógenos. Apresentaram efeitos opostos sobre
os marcadores cardiovasculares e na adiposidade visceral hepática, todas
essas diferenças apontando para a vantagem de baixas doses de PioFluMet.
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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3493–3501
Tratamento Medicamentoso
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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3493–3501
Tratamento Medicamentoso
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J Clin Endocrinol Metab, November 2011, 96(11):3361–3366
Tratamento Medicamentoso
• Pacientes receberam:
1. Sinvastatina 20mg/d
2. Metformina 850mg 2x/ dia
3. Ambos.
• Resultados:
1. Pacientes tratadas com sinvastatina tiveram redução progressiva do volume
ovariano e melhora do hiperandrogenismo
2. Sinvastatina promoveu regularização dos ciclos menstruais superior ao
grupo da metformina
3. A melhora dos parâmetros metabólicos ocorreu nos 1º 3 meses de
tratamento, sem nenhuma melhora adicional posterior.
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Tratamento Medicamentoso
Obrigada!