2013/2014

Daniela Filipa Martins Duarte da Silva

Monitorização Terapêutica de Fármacos:

relevância clínica e forense

março, 2014

Trabalho organizado de acordo com as normas da revista

Mestrado Integrado em Medicina

Área: Medicina Legal

Trabalho efetuado sob a Orientação de:

Professor Doutor Ricardo Dinis Oliveira

Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:

Acta Médica Portuguesa

Daniela Filipa Martins Duarte da Silva Monitorização Terapêutica de Fármacos:

relevância clínica e forense

março, 2014

Aos meus pais,

ao Bruno e aos meus queridos filhos

1

TÍTULO: MONITORIZAÇÃO TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS – RELEVÂNCIA

CLÍNICA E FORENSE

TITLE: FORENSIC AND CLINICAL RELEVANCE OF THERAPEUTIC DRUG MONITORING

1Daniela DUARTE*, 1,2,3Ricardo Jorge DINIS-OLIVEIRA*

1Departamento de Medicina Legal e Ciências Forenses, Faculdade de Medicina,

Universidade do Porto, Porto, Portugal.

2IINFACTS - de Investigação e Formação Avançada em Ciências e Tecnológica,

Departamento de Ciências, Instituto Superior de Ciências da Saúde Norte, CESPU,

CRL, Gandra, Portugal. 3REQUIMTE, Laboratório de Toxicologia, Departamento de Ciências Biológicas,

Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Porto, Portugal.

*Autor da correspondência: Ricardo Jorge Dinis-Oliveira Email: ricardinis@med.up.pt Departamento de Medicina Legal e Ciências Forenses, Instituto de Medicina Legal, Faculdade de Medicina, Universidade do Porto Jardim Carrilho Videira, 4050-167 Porto, Portugal. Telefone: 00351 222073850

2

RESUMO

A monitorização terapêutica de fármacos (TDM) é uma área de farmacocinética

clínica que visa a individualização posológica, com o objetivo de alcançar a máxima

eficácia terapêutica com a mínima incidência de efeitos adversos. Mais do que a

determinação de um parâmetro analítico, é um processo que se inicia numa fase pré-

analítica, em que se coloca uma questão clínica, continua numa fase de planeamento,

colheita e análise laboratorial de amostras, a que se segue uma fase de interpretação

farmacocinética dos dados e elaboração de uma recomendação posológica, que auxiliará

a decisão médica. Justifica-se a sua aplicação, por exemplo, a fármacos com margem

terapêutica estreita, fármacos com elevada variabilidade farmacocinética e em grupos de

doentes particulares, como neonatos ou insuficientes renais. O presente estudo pretende

rever os princípios da prática de TDM, os argumentos clínicos e forenses que a

fundamentam e conhecer o estado da arte nos hospitais do Sistema Nacional de Saúde

português. Resumem-se os fármacos monitorizados e respetivas margens terapêuticas e

a descrição do processo, desde a colheita da amostra à interpretação das concentrações

plasmáticas e notificação do médico prescritor. Apresenta-se ainda a evidência atual de

custo-efetividade, que justifica a TDM de aminoglicosídeos, vancomicina,

anticonvulsivantes e psicofármacos, quer pela melhoria da assistência aos doentes, quer

pela redução de custos e otimização de recursos. Tanto quanto é do nosso

conhecimento, é o primeiro estudo que dá a conhecer a realidade Portuguesa da prática

de TDM.

Palavras-chave: monitorização terapêutica de fármacos, farmacocinética, custo-

efetividade, toxicologia.

ABSTRACT

Therapeutic drug monitoring (TDM) is a pharmacokinetics tool to optimize drug

dosage in order to achieve maximum therapeutic efficacy with minimal adverse effects.

Rather than determining an analytic parameter, it is a process that begins at a pre-

analytical phase, in which a clinical question is raised, continues with collection of

samples and laboratory analysis, and ends with pharmacokinetic data interpretation.

3

This allows providing an individualized dosage recommendation, which will support

medical decision. TDM is justified, for example, to drugs with narrow therapeutic

index, to drugs with high pharmacokinetic variability and in special populations, such as

newborns or patients with renal insufficiency. This study aims to review the principles

of TDM practice, the clinical and forensic arguments for drug monitoring and to know

the state of the art of the public Portuguese hospitals. It also summarizes drugs usually

monitored and their therapeutic range and elucidates the process, from sample collection

until analytical results interpretation and report. Moreover, this study also highlights the

TDM as a valuable approach to improve patients care with cost-effectiveness evidence,

at least for aminoglycosides, vancomycin, anticonvulsants and psychiatric drugs. To the

best of our knowledge, is the first study that uncovers the reality of TDM in Portugal.

Keywords: therapeutic drug monitoring, pharmacokinetics, cost effectiveness,

toxicology.

4

INTRODUÇÃO

O número crescente de moléculas ativas, a contrafação e a facilidade de aquisição

de medicamentos (e.g. prescrição médica, mercado de rua, internet, etc.), potenciam a

automedicação e a utilização de fármacos de prescrição como drogas de abuso, com

consequente aumento do risco de intoxicações 1-3. Nos EUA, o número de casos graves

reportados aos centros de controlo antivenenos aumenta 4,6% ao ano, particularmente o

grupo das intoxicações por analgésicos (8,8%/ano) e sedativos/hipnóticos/antipsicóticos

(7,1%/ano). A maioria (83,2%) dos casos fatais resulta da ingestão de medicamentos.

Os sedativos/hipnóticos/antipsicóticos, fármacos do sistema cardiovascular, opioides e o

paracetamol causam mais mortes que os estimulantes e as drogas ilícitas 4. 78,9% das

mortes são por exposição intencional (suicídio, abuso ou uso incorreto do fármaco) e

7,9% são acidentais (exposição ambiental, erro terapêutico, uso incorreto ou reação

adversa ao medicamento). Em todas as circunstâncias, o diagnóstico faz-se por análise

toxicológica, nas suas vertentes forenses, médico-legais ou clínicas. Na toxicologia

forense o doseamento de substâncias tem como objetivo esclarecer sobre questões

judiciárias e judiciais que possam estar relacionadas com intoxicações e suas potenciais

consequências, fatais ou não fatais, no âmbito dos diversos domínios do Direito (Penal,

Civil, do Trabalho ou outros) 5,6. Na toxicologia clínica visa reconhecer, prevenir e

tratar efeitos tóxicos dessas substâncias. Esta análise expandiu-se ao despiste de drogas

de abuso em ambiente militar, ocupacional ou no desporto de alta competição e à

melhoria da prática assistencial aos doentes, com a Monitorização Terapêutica de

Fármacos (Therapeutic Drug Monitoring - TDM) 7,8.

A TDM é uma área de farmacocinética clínica que visa a individualização

posológica e a otimização dos tratamentos farmacológicos, com o objetivo de alcançar a

máxima eficácia terapêutica com a mínima incidência de efeitos adversos. Foi proposta

pela primeira vez em 1950, aplicada ao tratamento de arritmias cardíacas com quinidina

9. A sua utilização vulgarizou-se desde a segunda metade da década de 60, com a

evolução das técnicas analíticas e dos fundamentos farmacocinéticos da ação dos

fármacos 8. Atualmente, a melhoria dos cuidados de saúde cria situações clínicas

complexas que tornam a TDM relevante na decisão e gestão terapêutica 10-13.

No editorial de 1996 da Acta Médica Portuguesa, Cândida Fonseca e colegas

descrevem a prática da Farmacocinética Clínica em Portugal como recente e reduzida 14.

Contudo, evidenciam-na como um instrumento indispensável na melhoria da qualidade

5

da prática clínica diária e na redução dos gastos hospitalares. Desde então o que mudou

na nossa realidade? Com o progresso da farmacologia em áreas emergentes como a

infeção por VIH/SIDA, oncologia ou transplantação, novos desafios se colocaram na

monitorização dos doentes. Além disso, sendo a TDM uma prática clínica não

obrigatória é possível que existam diferenças territoriais na sua implementação, que

consequentemente criam heterogeneidade na qualidade dos serviços de saúde prestados.

O nosso propósito é rever as determinantes laboratoriais, clínicas e forenses que

justificam a TDM e conhecer o estado da arte em Portugal.

A pesquisa bibliográfica foi realizada em livros da especialidade e através da

PubMed, utilizando como palavras-chave therapeutic drug monitoring,

pharmacokinetics, cost-effectiveness, fatal OR forensic intoxication. A pesquisa

estendeu-se à consulta direta de artigos citados nas publicações encontradas.

APLICABILIDADE DA TDM

As técnicas de TDM aplicam-se para garantir a segurança e eficácia de um

tratamento farmacológico e nos estudos de farmacocinética. A Tabela 1 resume as

principais razões a favor da realização da TDM 1,15-17. Justifica-se a sua aplicação a

fármacos com margem terapêutica estreita, fármacos com elevada variabilidade

farmacocinética e em grupos de doentes com características farmacocinéticas

particulares, como neonatos ou insuficientes renais. É também relevante a TDM de

fármacos sem especificidade clínica de eficácia ou toxicidade. Isto é, quando o objetivo

clínico é a prevenção ou a ausência de sintomas, a curto prazo só é possível garantir que

esse efeito advém da terapêutica através da certificação por TDM da existência e

manutenção de concentrações plasmáticas eficazes. São exemplos a utilização do lítio

na doença bipolar ou a ausência de crises convulsivas com os anticonvulsivantes. Ao

invés, quando o doente apresenta sinais e sintomas de toxicidade inespecíficos, por

exemplo, distúrbios gastrointestinais numa intoxicação por digitálicos, o

estabelecimento de um nexo de causalidade com a terapêutica pode ser estabelecida pela

verificação da existência de concentrações plasmáticas excessivas.

Será candidato a TDM, o fármaco em que não é seguro estabelecer uma relação

dose-resposta, mas em que exista uma relação concentração plasmática-resposta

farmacológica que permita o ajuste posológico. Os fármacos mais frequentemente

6

monitorizados e respetivas margens terapêuticas são apresentados na Tabela 2 15. Note-

se que em alguns indivíduos é possível existir eficácia terapêutica com concentrações

plasmáticas abaixo da margem terapêutica da população em geral. Os intervalos

propostos não são por isso vinculativos, sendo que para um indivíduo em particular a

melhor dose de fármaco será aquela que garantir eficácia com o mínimo de toxicidade.

Nas situações em que os fármacos têm ampla margem terapêutica (e.g. penicilinas),

efeitos farmacológicos facilmente identificáveis (e.g. efeito analgésico) ou modifiquem

parâmetros biológicos passíveis de monitorização (e.g. tensão arterial, glicemia,

coagulação sanguínea) a TDM não está indicada, por implicar custos económicos para o

sistema de saúde e procedimentos invasivos para o doente, sem acrescentar informação

relevante para a decisão clínica.

METODOLOGIA DA TDM

A TDM não é só a determinação de um parâmetro analítico, mas um processo que

se desenvolve em etapas: inicia-se numa fase pré-analítica, em que se coloca uma

questão clínica (“qual a dose ou posologia mais indicada para o meu doente?”), se faz o

ajuste posológico do medicamento às necessidades e características do doente, continua

numa fase analítica de planeamento, colheita e tratamento de amostras pelo laboratório

de Patologia Clínica, a que se segue uma fase de interpretação farmacocinética dos

dados e elaboração de recomendação posológica pelos Serviços Farmacêuticos, que

auxiliará a decisão médica 18. A qualidade dos resultados obtidos depende da técnica de

amostragem, da validação das metodologias analíticas, do conhecimento prévio das

características farmacocinéticas dos fármacos e da definição de janelas terapêuticas,

idealmente através de ensaios clínicos controlados e randomizados, que permitam

conhecer as condições ideais de amostragem.

Amostragem

Na rotina clínica, o número de amostras que se podem obter é naturalmente

limitado. Por isso, é necessário planear o momento da amostragem, de forma a obter a

máxima informação farmacocinética e clínica. Visto que os fármacos são geralmente

administrados a intervalos regulares, as concentrações plasmáticas variam nesse

7

intervalo de tempo, influenciadas pelos processos farmacocinéticos de absorção,

distribuição, metabolismo e eliminação. Destes, a absorção é o que mais contribui para

esta variação e a análise das concentrações plasmáticas nesta fase pré-distributiva

reveste-se de dificuldades de interpretação e não tem relação com a resposta clínica 19.

Assim, na avaliação da eficácia terapêutica, a amostra deve ser obtida após alcançado o

equilíbrio de distribuição (steady state), ou seja, quando a velocidade de absorção iguala

a velocidade de eliminação e as concentrações variam de maneira constante entre um

valor mínimo e máximo, dependentes da semivida de eliminação do fármaco. Na

prática, à exceção das formulações de libertação controlada, atinge-se o estado de

equilíbrio ao fim de 5 tempos de semivida (97% do fármaco absorvido) 15. No caso dos

psicofármacos, atinge-se o equilíbrio ao final de uma semana de administração regular

do fármaco 16. Frequentemente, o pedido de TDM é realizado inapropriadamente antes

deste tempo 20.

Atingido o estado de equilíbrio, dependendo da cinética do fármaco e da via de

administração, colhe-se a amostra antes da próxima administração, monitorizando assim

a concentração plasmática mínima (vale), ou algum tempo após a administração,

monitorizando as concentrações plasmáticas máximas (pico). Para a maioria dos

fármacos monitoriza-se a concentração vale por se correlacionar melhor com a

concentração plasmática em equilíbrio. Já no caso dos aminoglicosídeos, em que a

eficácia depende das concentrações plasmáticas máximas atingidas, colhe-se também

uma amostra 30-60 minutos após a administração intramuscular ou imediatamente após

a infusão endovenosa. No caso da administração de uma dose única diária de

aminoglicosídeo não existem orientações estabelecidas, mas devem ser monitorizadas

da mesma forma as concentrações vale e pico e pode ser colhida uma amostra 6 a 14

horas após a primeira dose para cálculo do regime posológico 15. Para determinação de

concentrações pico de fármacos administrados por via oral em fórmulas farmacêuticas

convencionais, a colheita da amostra deve ser realizada 30 a 180 minutos após a

administração (e.g. monitorização da ciclosporina em transplantados renais 21).

Para imunossupressores, antineoplásicos e alguns antimicrobianos a abordagem é

diferente. A determinação da exposição total do doente ao fármaco pelo cálculo da área

sobre a curva da concentração plasmática versus tempo (area under the curve - AUC)

relaciona-se melhor com a resposta clínica e reprodutibilidade dos resultados 22-25.

Assim, estão em desenvolvimento estudos de validação de métodos abreviados de

8

determinação da AUC, recorrendo a um mínimo de amostras ao longo do tempo, que

permitam implementar a prática de TDM destes fármacos 26.

Na suspeita de toxicidade, como nos casos de intoxicação ou na administração de

doses de carga, faz-se a amostragem no imediato ou no intervalo de tempo estimado

para serem atingidas as concentrações pico, pela eventual necessidade de intervenção

urgente.

Fica assim claro que, no pedido de TDM, é mandatório fornecer informação sobre o

momento exato da colheita relativamente à hora de administração do fármaco e

respetiva posologia.

Seleção e colheita de amostras

Para além do momento da colheita, o fluido biológico (plasma, soro, sangue total,

saliva, líquido cefalorraquidiano, urina, manchas de sangue) também deverá ser o que

melhor se relaciona com a resposta terapêutica.

Em geral, os doseamentos são feitos em plasma ou soro obtidos a partir de sangue

venoso (Tabela 2). No caso dos imunossupressores ciclosporina, tacrolimus, sirolimus e

everolimus, a análise deverá ser feita em sangue total (usando o EDTA como

anticoagulante), atendendo a que estes fármacos se concentram nos eritrócitos 18.

Usualmente é doseada a concentração total de fármaco, que se correlaciona com a

atividade terapêutica, porque existe equilíbrio entre a fração de fármaco na forma livre

(farmacologicamente ativa) e a fração ligada às proteínas plasmáticas 27. Todavia,

existem inúmeras situações em que este equilíbrio está perturbado e a fração livre do

fármaco pode estar significativamente aumentada, especialmente para fármacos com

ligação extensa às proteínas plasmáticas (> 80%). Para a fenitoína e ácido valproico, o

doseamento sérico da fração livre é mandatório na hipoalbuminemia, uremia, no uso

concomitante de fármacos que competem para as proteínas plasmáticas e nas situações

de toxicidade inesperada com concentrações plasmáticas totais dentro da janela

terapêutica 17. O nível de suspeição deve ser elevado nestas situações clínicas, sob o

risco de variações farmacocinéticas não serem detetadas e poderem culminar em

eventos tóxicos, potencialmente fatais 28. Assim, nas condições que causam diminuição

da concentração plasmática de albumina (e.g., desnutrição, insuficiência renal ou

hepática) ou deslocamento do fármaco a partir de locais de ligação (e.g. administração

concomitante de outro fármaco ou na uremia), a concentração total do fármaco pode

9

subestimar a fração do fármaco na forma livre (ativa). Da mesma forma, a diminuição

dos níveis da alfa 1-glicoproteína ácida nos neonatos, gravidez e insuficiência renal ou

hepática levam ao aumento da fração livre de fármacos básicos, como a lidocaína ou a

imipramina. Ao contrário, os níveis desta proteína de fase aguda estarão aumentados

após queimadura, trauma ou enfarte agudo do miocárdio 29.

Acondicionamento e armazenamento das amostras

Todos os procedimentos de transporte, armazenamento e processamento das

amostras devem estar protocolados. Os componentes dos tubos de soro com gel

separador, como o silicone, podem adsorver fármacos e afetar o seu doseamento 6,30. Em

geral, os fármacos afetados são a fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, lidocaína,

quinidina e antidepressivos tricíclicos. No entanto, se a análise for realizada nas duas

horas a seguir à colheita, a adsorção é mínima e a interferência não é significativa 31.

Por outro lado, amostras para doseamento de lítio não podem ser conservadas em tubos

contendo heparinato de lítio, sob pena de resultarem erros por excesso 32. Pode também

existir a necessidade de congelação/refrigeração das amostras antes de serem analisadas.

Por exemplo, amostras para doseamento de ácido micofenólico devem ser colocadas em

gelo e devem ser analisadas de imediato ou congeladas, por causa da rápida hidrólise do

profármaco micofenolato de mofetil à temperatura ambiente 18,33.

Metodologia analítica e interferências na análise

O desenvolvimento dos imunoensaios na década de 70 permitiu a automatização e

generalização da TDM 7,8, mas a Cromatografia Líquida de Alta pressão (HPLC) e a

Cromatografia Gasosa (GC) são a referência na validação de ensaios de TDM. Em

particular, a Cromatografia Líquida acoplada a Espetrometria de Massa (LC-MS, LC-

MS-MS) é o gold standard da TDM pela elevada sensibilidade e especificidade,

virtualmente livre de interferentes 31. No entanto, os imunoensaios continuam a ser os

testes mais utilizados, pela rapidez, simplicidade de execução e pela disponibilidade de

instrumentação analítica. Contudo, há que considerar a eventual baixa especificidade

quando existe reatividade cruzada dos anticorpos ou na presença de substâncias

interferentes.

10

A bilirrubina interfere nos imunoensaios devido às suas propriedades químicas,

fotométricas e fluorométricas. Por exemplo, está descrita a interferência negativa da

bilirrubina (>20 mg/dL) no doseamento de vancomicina por imunoensaio de

fluorescência polarizada (FPIA) 34. Também a elevação da hemoglobina em amostras

hemolisadas é uma fonte de erro, pelas suas propriedades fotométricas, fluorométricas e

quimioluminescentes. A hiperlipidemia 35 e a elevação de paraproteínas no mieloma

múltiplo 36, afetam particularmente os ensaios turbidimétricos. Se os resultados forem

suspeitos, a análise deve ser repetida com outra técnica ou após tratamento da amostra

para eliminar a interferência 37. Os imunoensaios para doseamento da digoxina são

afetados por interferentes endógenos (digoxin-like immunoreactive substances – DLIS) 38,39 detetáveis em situações de expansão de volume (e.g. pré-eclampsia, insuficiência

cardíaca, neonatos) e por interferentes exógenos como a espironolactona e o canrenoato

de potássio, anticorpos antidigoxina (DigiFab®, Digibind®) e componentes de algumas

terapias tradicionais 40. Estas interferências geram falsos positivos, mas podem ser

eliminadas doseando a fração livre de digoxina após ultra-centrifugação da amostra. A

intoxicação pela planta ornamental oleandro (Nerium oleander) mimetiza a intoxicação

por digitálicos (dores abdominais, diarreia, náuseas, vómitos, taquicardia, coma e

morte) e os seus glicosídeos cardiotónicos também têm reatividade cruzada com a

digoxina 41. Por outro lado os imunoensaios de doseamento da digoxina podem ser

usados na deteção de intoxicação por oleandro.

Outro aspeto a considerar no doseamento e interpretação da concentração

plasmática de um fármaco é a possibilidade de interações medicamentosas. Embora o

risco de interação farmacológica, particularmente por indutores ou inibidores

enzimáticos, ser amplamente reconhecida, continuam a ser descritos casos fatais de

intoxicação por falha no ajuste terapêutico 42. No caso da carbamazepina, para além da

alteração na sua concentração plasmática, a coadministração de ácido valproico ou

quetiapina, aumenta a concentração do metabolito ativo carbamazepina 10,11-epóxido

(CBZ-E), por inibição da epóxido hidrolase 43. Um aumento 3 a 4 vezes no rácio

carbamazepina/CBZ-E pode provocar ataxia e agitação 44. Nesta situação, deve ser

monitorizada também a concentração plasmática de CBZ-E.

11

Interpretação dos dados laboratoriais

Na fase pós-analítica, os dados laboratoriais obtidos interpretam-se recorrendo a

metodologia estatística, que conjuga:

a) Um modelo farmacocinético que melhor descreva o comportamento da substância

no organismo, sendo o modelo monocompartimental o mais utilizado;

b) Parâmetros inerentes ao fármaco: tempo de amostragem, via de administração,

duração do tratamento, etc.;

c) Parâmetros inerentes ao doente: idade, peso, género, função renal, terapia

farmacológica, etc.

Estão disponíveis no mercado diversos programas informáticos de Farmacocinética

Clínica, que usam a regressão linear, a regressão não linear ou a estimativa bayesiana

(gold standard no ajuste de dados) 45. A metodologia bayesiana estima a probabilidade

de obter um parâmetro farmacocinético a partir da concentração plasmática do fármaco

e da farmacocinética populacional, isto é, considera a distribuição desse parâmetro na

população a que pertence o doente (e.g., neonatos, insuficientes renais). O uso dos

métodos bayesianos facilita a TDM por diminuir o peso das variáveis analíticas, como o

número de amostras ou o tempo de amostragem, flexibilizando o cálculo dos parâmetros

necessários à individualização terapêutica 46. Possibilita até a estimativa com apenas

uma única concentração plasmática, mesmo que, por imperiosidade da rotina hospitalar,

seja obtida fora do tempo de amostragem ideal. A estimativa bayesiana permite a

simplificação da amostragem e melhora a relação custo-efetividade da TDM, o que

justifica a sua ampla utilização na prática clínica. Contudo, a necessidade de

informações da farmacocinética populacional impede o recurso a esta metodologia na

monitorização de novos fármacos e de doentes pertencentes a grupos populacionais com

perfil não estudado. Note-se que, o recurso a dados populacionais obtidos de fontes

bibliográficas não representativas do doente monitorizado afetará a fiabilidade dos

resultados.

Esta cadeia de procedimentos gera uma notificação ao médico prescritor e garante a

melhor prática assistencial ao doente 47-49. Com base no relatório de TDM, o clínico

toma a decisão terapêutica, faz a avaliação da resposta do doente (eficácia, ineficácia,

toxicidade), de novas condicionantes da cinética do fármaco (e.g. deterioração da

função renal) e da necessidade de novas determinações das concentrações plasmáticas.

12

CUSTO-EFETIVIDADE DA TDM

Os constrangimentos financeiros e a necessidade de otimização dos recursos

fundamentam os estudos de custo-efetividade da atividade de farmacocinética clínica na

rotina hospitalar. Contudo, os estudos de custo-efetividade da TDM são escassos. Existe

também uma elevada heterogeneidade nos parâmetros avaliados. Podem ser

considerados benefícios diretos – relacionados, por exemplo, com custos do processo

analítico e os resultados clínicos esperados, como a redução da mortalidade, de dias de

internamento ou de efeitos adversos; ou indiretos, como o custo socioeconómico da

morbilidade do doente; o que dificulta a comparação de resultados e o delineamento de

orientações clínicas 50-52.

O custo-efetividade da TDM de aminoglicosídeos é amplamente reconhecida, com

benefícios económicos, redução da mortalidade e do risco de nefrotoxicidade,

especialmente em neonatos, doentes sob terapêutica concomitante com furosemida,

vancomicina, cefalosporinas ou anfotericina B, doentes em unidades de cuidados

intensivos ou em tratamentos prolongados 10,11,50,51,53.

Também a TDM na prevenção de nefrotoxicidade da vancomicina associa

benefícios clínicos a uma redução dos custos económicos 54. A vancomicina continua a

ser a primeira linha de tratamento em infeções por Staphylococcus aureus meticilino-

resistente, sendo o rácio AUC/MIC (area under the concentration curve/ minimum

inhibitory concentration) de 400 o parâmetro farmacocinético preditivo de eficácia (se

CIM <1mg/L). Para alcançar este objetivo, as orientações clínicas atuais recomendam a

utilização de doses elevadas de vancomicina, com manutenção de concentrações

plasmáticas mínimas (vale) entre 15 a 20 mg/L 55,56. Contudo, está descrito um aumento

do risco de nefrotoxicidade nestas condições 56-59. Nos doentes sob este esquema

terapêutico intensivo, em tratamento com duração superior a 5 dias, sob efeito de outros

fármacos nefrotóxicos ou em doentes em cuidados intensivos, a TDM deverá ser usada

no cálculo da dose inicial ajustada ao peso corporal e a concentração plasmática em

“vale” determinada quando atingido o steady-state (geralmente determinada antes da 4ª

dose) 55.

A TDM dos fármacos anticonvulsivantes clássicos – fenobarbital e primidona,

fenitoína, carbamazepina, ácido valproico - é uma prática comum, pela sua variabilidade

farmacocinética. Está indicada em doentes polimedicados, na epilepsia de difícil

controlo, nas faixas etárias limite, em grávidas ou na suspeita de toxicidade 17. Para

13

outros anticonvulsivantes mais recentes, como a gabapentina, levetiracetam ou

topiramato, a TDM não está recomendada por rotina. No entanto, a análise toxicológica

(clínica e forense) destas substâncias deve estar disponível, por poderem ser

responsáveis por eventos tóxicos fatais 60-65. A sobredosagem provoca depressão do

sistema nervoso central, de sedação a coma, com necessidade de suporte ventilatório. O

levetiracetam provoca também diminuição generalizada do tónus muscular e reflexos

tendinosos; o topiramato provoca acidose metabólica. A intoxicação acidental com

gabapentina é mais frequente em insuficientes renais, o que demonstra a importância da

TDM neste grupo particular de doentes 61,62. Nos casos reportados de intoxicação não

fatal, foram necessárias medidas de suporte hemodinâmico e ventilação assistida, mas

os doentes recuperaram sem sequelas.

Alguns anticonvulsivantes estão associados a eventos adversos psiquiátricos, como

depressão, psicose e labilidade emocional, que potenciam o risco de suicídio 66.

Contudo, o tratamento da epilepsia nunca deve ser descontinuado, pelo risco de crise

convulsiva fatal na omissão de tratamento.

A morte súbita inesperada em epilepsia (SUDEP - sudden unexpected death in

epilepsy) é a morte súbita que ocorre no decurso de epilepsia não controlada, com

autópsia não esclarecedora. Nos epilépticos, o risco global de morte súbita é mais de 20

vezes superior ao da população em geral 28. Ocorre geralmente no decurso de crise

tónico-clónica, com depressão respiratória central, arritmia cardíaca e disfunção

autonómica67. A evidência atual sugere não existir uma relação causal entre o uso da

generalidade dos anticonvulsivantes e o risco de SUDEP. Contudo, a carbamazepina e a

lamotrigina estão associados a prolongamento do intervalo QT e a arritmia cardíaca.

Continua por esclarecer se este efeito se associa a aumento do risco de SUDEP 28. Esta é

uma condição rara, o que dificulta o desenho de ensaios robustos que permitam

demonstram com clareza qual o papel dos anticonvulsivantes na sua etiologia, contudo a

TDM provou ser uma ferramenta eficaz na redução do risco. Os doentes sob tratamento

com carbamazepina sem controlo por TDM têm um risco relativo de SUDEP de 3,7

comparativamente àqueles com 1 a 3 monitorizações séricas nos últimos 2 anos. Além

disso, o risco relativo sobe para 9,5 quando os valores de carbamazepina estão acima do

limite terapêutico 68.

Embora exista evidência de benefícios custo-efetividade da TDM no tratamento de

adultos com epilepsia tónico-clónica 69, o único estudo controlado e randomizado sobre

a vantagem da TDM no tratamento inicial da epilepsia não encontra benefícios

14

relativamente ao seguimento dos doentes tendo por base apenas os aspetos clínicos 70.

Ainda assim, a TDM dos anticonvulsivantes continua em desenvolvimento, com recurso

a novas técnicas analíticas 71 e pesquisa dos mecanismos farmacocinéticos dos novos

anticonvulsivantes, sendo de particular interesse a TDM da lamotrigina, oxcarbazepina,

estiripentol e zonisamida 72.

No caso dos psicofármacos a Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie

und PharmakopsyChiatrie (AGNP), organização que reúne especialistas em TDM de

instituições académicas e não académicas da Alemanha, Suíça, Áustria e Itália,

recomenda a TDM para o lítio, amitriptilina, clomipramina, imipramina, nortriptilina,

amisulpride, clozapina, olanzapina, flufenazina, haloperidol e perfenazina, a cada 3-6

meses para prevenir recaídas/rehospitalizações. Para outros psicofármacos a TDM pode

ser usada para avaliar a adesão à terapêutica, identificar variações no metabolismo

(relacionadas com polimorfismos genéticos) ou para investigar potenciais interações

farmacológicas 16. Contudo, o mesmo grupo reconhece a inexistência de estudos que

comprovem o custo-efetividade da monitorização dos psicofármacos. Embora a maioria

dos casos fatais descritos na literatura sejam de intoxicações intencionais 73,74, existem

relatos forenses de intoxicações acidentais decorrentes do uso destes fármacos em doses

terapêuticas, que poderiam ter sido evitados com a TDM 75-77. Estudos recentes

mostram que, mesmo para os inibidores seletivos da recaptação da serotonina,

considerados antidepressivos de baixa toxicidade e boa tolerabilidade, a TDM pode ser

vantajosa. Por exemplo, o ajuste posológico do citalopram por TDM tem vantagens

económicas por reduzir o tempo de hospitalização 78, a TDM de citalopram, paroxetina

ou sertralina em doentes idosos com depressão, permite uma redução dos custos com a

terapêutica de 10,2% 79.

Os estudos farmacoeconómicos da TDM são ainda escassos ou inexistentes, tanto

para fármacos vulgarmente monitorizados, como a teofilina ou a digoxina 51, como para

outros ainda não monitorizados por rotina, como os antirretrovíricos 51,80,81. Os estudos

de custo-efetividade de imunossupressores não são eticamente aceitáveis desde que

existe evidência que a TDM aumenta a sobrevida dos doentes transplantados 51,82.

Independentemente dessas observações, é boa prática a otimização dos

procedimentos de TDM. Ao nível administrativo, as estratégias passam por: 1.

informatizar o processo, com pedidos on-line que incluam os parâmetros

farmacocinéticos do doente, criação de algoritmos para cálculo de doses e introdução de

alertas de segurança (situações passíveis de TDM); 2.centralizar a análise laboratorial,

15

com definição de protocolos e otimização de recursos humanos e materiais; 3.integrar

profissionais capazes de interpretar os dados e gerar as recomendações posológicas

(geralmente na alçada dos Serviços Farmacêuticos/Farmacologia Clínica). Ao nível do

corpo clínico, as estratégias passam pela formação (divulgar guidelines para nivelar o

número de pedidos analíticos pela evidência científica, promover a adesão a protocolos

de amostragem) e pela consultadoria de apoio à decisão clínica 83.

A REALIDADE PORTUGUESA

Nos dados publicados pela Associação Europeia de Farmacêuticos Hospitalares, a

percentagem média de hospitais que realizam TDM na Europa é de 25% 84,85. A nível

nacional, o mesmo estudo revelou que 35,7% dos hospitais portugueses realizam TDM,

resultado só ultrapassado pela Irlanda, Itália, Lituânia e Holanda 84,85. Estes dados,

relativos às práticas de Farmácia Hospitalar no ano de 2010, reportam a prática de TDM

em que o farmacêutico hospitalar interpreta os dados analíticos de doseamento

plasmático, faz o ajuste farmacocinético e elabora o relatório de TDM. Não contemplam

as situações em que este processo se realiza unicamente nos serviços de Patologia

Clínica nem tão pouco especifica quais os fármacos monitorizados.

Com o objetivo de estudar a prática clínica de TDM no território nacional, foram

contactados via-email todos os hospitais nacionais pertencentes ao Sistema Nacional de

Saúde para recolha de informação sobre: existência de TDM nos serviços de Patologia

Clínica e/ou Serviços Farmacêuticos, metodologias usadas (incluindo software de

farmacocinética) e fármacos monitorizados.

Foram considerados para contacto 55 centros hospitalares (CH)/hospitais, que

agrupam 104 estabelecimentos hospitalares públicos, através da informação

institucional do Ministério da Saúde apresentada no Portal da Saúde

(www.portaldasaude.pt). Efetuou-se um primeiro contacto em outubro de 2013 e um

segundo contacto em dezembro, do mesmo ano, aos hospitais não respondedores.

Obtivemos 35 (64%) respostas de CH/hospitais, correspondente a 68

estabelecimentos hospitalares. Destes, 5 estabelecimentos não fazem doseamentos

plasmáticos de fármacos e 4 declinaram a participação no estudo (2 hospitais e um

centro hospitalar que agrupa dois hospitais). Nos restantes, 7 CH/hospitais (18

estabelecimentos hospitalares) fazem monitorização terapêutica de fármacos. A Tabela

16

3 resume os fármacos sujeitos a TDM no território nacional. Em todos estes

CH/hospitais monitoriza-se vancomicina e aminoglicosídeos. O Centro Hospitalar e

Universitário de Coimbra, o Centro Hospitalar de Lisboa Norte e o Hospital do Divino

Espírito Santo de Ponta Delgada alargam a prática de TDM a outros grupos

farmacoterapêuticos, nomeadamente digoxina e anticonvulsivantes. Os doseamentos

plasmáticos são realizados pelo serviço de Patologia Clínica através de imunoensaios e

o ajuste farmacocinético é assegurado pelos Serviços Farmacêuticos ou pelo Serviço de

Patologia Clínica, utilizando-se na maioria destes serviços o programa informático de

farmacocinética clínica AbbottBase Pharmacokinetics System® (PKS) (Tabela 1S).

Nos restantes hospitais é feito o doseamento plasmático de fármacos, sem

interpretação ou ajuste farmacocinético (Tabela 2S). Os dados laboratoriais são

reportados diretamente ao médico assistente, que decide o regime posológico.

No Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra têm sido ainda desenvolvida

investigação na área da farmacocinética clínica, com determinação de parâmetros

farmacocinéticos populacionais e desenvolvimento de equações de farmacocinética, que

permitem calcular os regimes posológicos tão corretamente quanto possível à população

a que se destinam 86,87.

A percentagem de resposta foi superior à de outros estudos que investigaram este

tema84,88,89. Por outro lado, embora não tenham sido incluídos no estudo os

estabelecimentos hospitalares privados, esse facto não desvirtua os resultados, porque

os hospitais públicos assistem a generalidade da população portuguesa. Consideramos,

por isso, que estes resultados refletem, de forma muito próxima, a realidade nacional de

TDM. Contudo, tanto a realidade nacional como a europeia continuam distantes da

realidade americana, onde a TDM é realizada em 95% dos hospitais 89.

Torna-se também evidente que existem diferenças nas capacidades de TDM entre

hospitais do Sistema Nacional de Saúde português. Consideramos da máxima

pertinência a realização de novos estudos que investiguem esta problemática e o seu

impacto na qualidade dos serviços prestados.

17

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O desenvolvimento de técnicas de monitorização fiáveis e de fácil utilização e a

compreensão da farmacocinética, em especial em grupos particulares de doentes,

possibilitaram o desenvolvimento de TDM na rotina clínica. O presente estudo pretende

rever os princípios da prática de TDM, os argumentos clínicos e forenses que a

fundamentam e conhecer a sua implementação na realidade portuguesa hospitalar.

Pelo que expusemos, a TDM tem nítidas vantagens para o sucesso da terapêutica.

Nomeadamente, sustenta as decisões clínicas de individualização da terapêutica,

melhorando a assistência ao doente, com redução de custos, do tempo de internamento e

diminuição do risco de toxicidade. Permite também identificar e resolver erros na

medicação, reações adversas e/ou interações farmacológicas e a falha na adesão à

terapêutica.

Mais ainda, a determinação de concentrações plasmáticas sem planeamento prévio

nem posterior interpretação farmacocinética leva a um aumento dos custos e consumo

de recursos, sem benefícios clínicos 20,51.

Com a informatização de registos clínicos e da prescrição é possível parametrizar as

situações clínicas em que a TDM se justifica e gerar sinais de alerta aos diferentes

intervenientes no processo, numa comunicação em rede. Se tal não for possível, o

médico deve estar atento para as situações em que a monitorização possa ter interesse e

efetivar o pedido. O enfermeiro deve registar rigorosamente o horário de administração

do fármaco, a colheita de amostras deve estar protocolada, os parâmetros de qualidade

analítica e de interpretação dos resultados devem ser assegurados pelo Laboratório e/ou

Serviços Farmacêuticos. Em resumo, a prática de TDM requer uma formação sólida em

farmacologia e comunicação interdisciplinar entre os diferentes profissionais

intervenientes no processo.

O futuro da TDM continuará a assentar na inovação tecnológica dos métodos

analíticos e na farmacogenómica (área praticamente insipiente em Portugal), sendo

inúmeros os exemplos de polimorfismos genéticos que se relacionam com a resposta

clínica 90,91. Num próximo estudo, pretenderemos conhecer a realidade da prática da

farmacogenómica em Portugal. A TDM e a farmacogenómica são 2 instrumentos de

farmacovigilância, que poderão - e deverão - nas situações em que existir custo-

efetividade – servir de apoio à decisão clínica 92,93. A TDM deve continuar a ser

18

implementada visando a melhoria assistencial aos doentes, mas o progresso desta

prática dependerá sobretudo da sua aceitação como um meio de otimização de recursos.

AGRADECIMENTOS

Ricardo Dinis-Oliveira agradece à Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) pela

sua bolsa de investigador (IF/01147/2013). Os autores agradecem também aos profissionais

dos Serviços Farmacêuticos e Serviços de Patologia Clínica, das entidades hospitalares

participantes: Centro Hospitalar Entre Douro e Vouga, EPE; Centro Hospitalar Cova da

Beira, EPE; Centro Hospitalar de Entre Douro e Vouga, EPE; Centro Hospitalar de Lisboa

Central, EPE; Centro Hospitalar de Lisboa Norte, EPE; Centro Hospitalar de Lisboa

Ocidental, EPE; Centro Hospitalar de Setúbal, EPE; Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e

Alto Douro, EPE; Centro Hospitalar do Algarve, EPE; Centro Hospitalar do Alto Ave, EPE;

Centro Hospitalar do Baixo Vouga, EPE; Centro Hospitalar do Médio Ave, EPE; Centro

Hospitalar do Nordeste, EPE; Centro Hospitalar do Porto, EPE; Centro Hospitalar e

Universitário de Coimbra, EPE; Centro Hospitalar Póvoa de Varzim Vila do Conde, EPE;

Centro Hospitalar Psiquiátrico de Lisboa; Centro Hospitalar Tâmega e Sousa, EPE; Centro

Hospitalar Tondela-Viseu, EPE; Hospital de Santarém, EPE; Hospital do Divino Espírito

Santo de Ponta Delgada, EPE; Hospital Dr. Francisco Zagalo – Ovar; Instituto Nacional de

Saúde Dr. Ricardo Jorge, IP; Instituto Português Oncologia de Lisboa Francisco Gentil,

EPE; Instituto Português Oncologia do Porto Francisco Gentil, EPE; Unidade Local de

Saúde de Matosinhos, EPE; Unidade Local de Saúde do Nordeste, EPE.

CONFLITOS DE INTERESSE

Os autores declaram não existirem potenciais conflitos de interesse, particularmente

quaisquer relações financeiras ou pessoais que possam enviesar este trabalho.

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93. Jaquenoud Sirot E, van der Velden JW, Rentsch K, Eap CB Baumann P. Therapeutic drug monitoring and pharmacogenetic tests as tools in pharmacovigilance. Drug Saf 2006;29:735-68.

25

LEGENDA DAS TABELAS

Tabela 1 – Razões a favor da Monitorização Terapêutica de Fármacos.

Tabela 2 - Fármacos frequentemente monitorizados, respetivas margens terapêuticas e

tipo de amostra, baseadas na literatura publicada (artigos científicos e livros) e

adaptações de laboratórios de referência. Os valores são apresentados a título de

exemplo, podendo variar consoante a população ou a técnica analítica utilizada.

*Metabolito ativo.

Tabela 3 - Fármacos sujeitos a Monitorização Terapêutica de Fármacos em Portugal.

Tabela 1S (suplementar) - Monitorização Terapêutica de Fármacos em Portugal

(entidades hospitalares que realizam TDM, fármacos monitorizados e métodos

analíticos utilizados). CMIA - Chemiluminescent Microparticle Immunoassay; EMIT -

Enzyme Multiplied Immunoassay Technique: FPIA - Fluorescence Polarization

Immunoassay; LC-MS-MS - Liquid chromatography/tandem mass spectrometry; LOCI

- Luminescent oxygen channeling assay; PETINIA - Particle-enhanced turbidimetric

inhibition immunoassay.

Tabela 2S (suplementar) - Fármacos doseados pelos Serviços de Patologia Clínica em

Portugal sem ajuste farmacocinético através da Monitorização Terapêutica de Fármacos.

CDIA - Cloned Enzyme Donor Immunoassay; CLIA - Chemiluminescent immunoassay

CMIA - Chemiluminescent Microparticle Immunoassay; EMIT - Enzyme Multiplied

Immunoassay Technique; FPIA - Fluorescence Polarization Immunoassay; HPLC –

High-Performance Liquid Chromatography; KIMS - Kinetic interaction of

microparticles in solution; LC-MS-MS - Liquid chromatography/tandem mass

spectrometry; LOCI - Luminescent oxygen channeling assay; QMS - Quantitative

Microsphere System.

26

TABELA 1

SEGURANÇA Fármaco com margem terapêutica estreita Suspeita de reação adversa (tipo A)/toxicidade/intoxicação Prevenção de efeitos secundários (em particular se resultar em hospitalização, irreversibilidade da lesão ou morte)

EFICÁCIA Otimizar a terapêutica no início do tratamento ou após mudança da dose Resposta clínica não imediatamente observada Mudança inesperada na resposta clínica Necessário conhecer a janela terapêutica individual Suspeita de ineficácia (persistência de sintomas com doses terapêuticas recomendas) Modificação das variáveis do doente

-Fisiológicas (e.g. gravidez, extremos etários) -Fisiopatológicas (e.g. Insuficiência hepática, renal, cardíaca, obesidade) -Variabilidade inter-individual farmacocinética e/ou farmacodinâmica -Variabilidade intra-individual farmacocinética e/ou farmacodinâmica -Polimorfismos genéticos -Suspeita de má adesão à terapêutica

Modificação das variáveis do medicamento -Politerapia -Suspeita de interação fármaco-fármaco ou fármaco-alimento -Alteração formulação farmacêutica (e.g. substituição de medicamento original por cópia/ genérico e vice versa)

INVESTIGAÇÃO Ensaios clínicos Estudos de farmacocinética (e.g. farmacocinética populacional) Investigação médico-legal/forense

TABELA 2

Grupo

farmacológico Fármaco Margens terapêuticas (Vale) Amostra

Anticonvulsivantes

Fenitoína 10-20 µg/mL

Soro ou plasma

Carbamazepina 4-12 µg/mL Fenobarbital 15-40 µg/mL Primidona 5-12 µg/mL Ácido valproico 50-100 µg/mL Clonazepam 10-75 ng/mL Lamotrigina 3-14 µg/mL

Antibióticos

Amicacina 20-35 µg/mL (pico) / 4-8 µg/mL (vale)

Soro ou plasma

Gentamicina 5-10 µg/mL (pico) / <2 µg/mL (vale)

Netilmicina 5-10 µg/mL (pico) / <2 µg/mL (vale)

Tobramicina 5-10 µg/mL (pico) / <2 µg/mL (vale)

Vancomicina 20-40 µg/mL (pico) / 5-

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15 µg/mL (vale)

Antidepressivos

Amitriptilina + nortriptilina* 120-250 ng/mL

Soro ou plasma Nortriptilina 50-150 ng/mL Doxepina + nordoxepina* 150-250 ng/mL Imipramina + desipramina* 150-250 ng/mL Lítio 0.8-1.2 mEq/L

Imunossupressores

Ciclosporina 100-400 ng/mL Sangue total (EDTA)

Tacrolimus 5-15 ng/mL Sirolimus (rapamicina) 4-20 ng/mL Everolimus 3-8 ng/mL Ácido micofenólico 1-3.5 µg/mL Soro ou plasma

Antineoplásico Metotrexato Varia com a indicação terapêutica Soro ou plasma

Cardiotónicos e antiarrítmicos

Digoxina 0.8-1.8 ng/mL

Soro ou plasma Procainamida 4-10 µg/mL N-acetil-procainamida 4-8 µg/mL Quinidina 2-5 µg/mL Lidocaína 1.5-5 µg/mL

Antiasmáticos Teofilina 10-20 µg/mL Soro ou plasma Cafeína 5-15 µg/mL

TABELA 3

Fármacos Centro

Hospitalar do Porto

Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

Centro Hospitalar da Cova da Beira

Centro Hospitalar de Lisboa

Norte

Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental

IPO Lisboa

Hospital do Divino

Espírito Santo de Ponta Delgada

Ácido micofenólico Ácido valproico Amicacina Carbamazepina Ciclosporina Digoxina Everolimus Fenitoína Fenobarbital Gentamicina Lamotrigina Metotrexato Netilmicina Sirolimus (rapamicina) Tacrolimus Teofilina Tobramicina Vancomicina

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TABELA 1S

Estabelecimento

Hospitalar Fármacos Método analítico de doseamento

Análise farmacocinética

Serviço responsável pelo ajuste farmacocinético

Centro Hospitalar do Porto

Amicacina Gentamicina Tobramicina Vancomicina

FPIA AbbottBase Pharmacokinetics System ®

Patologia Clínica

Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

Ácido micofenólico Ácido valproico Amicacina Carbamazepina Ciclosporina Digoxina Everolimus Fenitoína Fenobarbital Gentamicina Lamotrigina Netilmicina Sirolimus Tacrolimus Tobramicina Vancomicina

FPIA e LC-MS-MS

AbbottBase Pharmacokinetics System ® e equações adequadas a cada fármaco

Serviços Farmacêuticos

Centro Hospitalar da Cova da Beira

Gentamicina Vancomicina

Quimioluminescência

AbbottBase Pharmacokinetics System®

Serviços Farmacêuticos

Centro Hospitalar de Lisboa Norte

Ácido micofenólico EMIT

AbbottBase Pharmacokinetics System®

Serviços Farmacêuticos

Ácido valproico CMIA Amicacina EMIT Carbamazepina CMIA Ciclosporina CMIA

Digoxina Magnetic Particle Immunoassay

Fenitoína CMIA Fenobarbital CMIA Gentamicina PETINIA Metotrexato FPIA Sirolimus CMIA

Tacrolimus CMIA e Magnetic Particle Immunoassay

Teofilina CMIA Tobramicina PETINIA Vancomicina CMIA

Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental

Amicacina EMIT AbbottBase Pharmacokinetics System® e Kinetidex®

Patologia Clínica Gentamicina Tobramicina Vancomicina

EMIT e PETINIA

Instituto Português Oncologia de Lisboa Francisco Gentil (IPO Lisboa)

Amicacina Quimioluminescência AbbottBase Pharmacokinetics System®

Serviços Farmacêuticos Vancomicina Imunoturbidimetria

Hospital do Divino Espírito Santo de Ponta Delgada

Ácido valproico Carbamazepina Digoxina Fenitoína Fenobarbital Gentamicina Teofilina Vancomicina

LOCI T.D.M.S. 2000® Patologia Clínica

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TABELA 2S

Estabelecimento Hospitalar Fármacos Técnica de doseamento

Unidade Local de Saúde do Nordeste

Ácido valproico CMIA Benzodiazepinas FPIA Carbamazepina Fenitoína Fenobarbital Digoxina Teofilina Vancomicina

CMIA

Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro

Acetaminofeno Enzimático Acido valproico Benzodiazepinas Carbamazepina

FPIA

Ciclosporina Quimioluminescência Digoxina KIMS Fenitoína Fenobarbital Gentamicina

FPIA

Sirolimus Quimioluminescência Tacrolimus Teofilina Vancomicina

FPIA FPIA

Centro Hospitalar do Alto Ave

Acetaminofeno Ácido valproico Antidepressivos tricíclicos Barbitúricos Benzodiazepinas Carbamazepina Digoxina Fenitoína Fenobarbital Gentamicina Lítio Teofilina Vancomicina

LOCI

Centro Hospitalar do Médio Ave

Ácido valproico Carbamazepina Difenilhidantoína

Imunoturbidimetria

Digoxina Imunoensaio por micropartículas magnéticas Fenitoína Imunoturbidimetria Lítio Colorimétrico Teofilina Vancomicina Imunoturbidimetria

Centro Hospitalar Tâmega e Sousa

Ácido valproico Carbamazepina Imunoturbidimetria

Digoxina Quimioluminescência Fenitoína Fenobarbital Gentamicina Vancomicina

Imunoturbidimetria

Centro Hospitalar do Porto

Ácido micofenólico Enzimático - Espectrofotométrico Amiodaroma e Desetilamiodarona HPLC e LC-MS-MS Ácido valproico FPIA Cafeína EMIT Carbamazepina FPIA Ciclosporina CMIA Digoxina KIMS Etossuximida EMIT Everolimus HPLC e LC-MS-MS Fenitoína Fenobarbital FPIA

Lamotrigina HPLC e LC-MS-MS

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Lítio Potenciometria direta Metotrexato EMIT Primidona FPIA Sirolimus Tacrolimus

CMIA CMIA

Teofilina FPIA

Instituto Português Oncologia do Porto Francisco Gentil (IPO Porto)

Amicacina Ácido valproico Benzodiazepinas Carbamazepina

FPIA

Ciclosporina CMIA Digoxina Imunoturbidimetria Fenitoína Fenobarbital Gentamicina Metotrexato

FPIA

Tacrolimus CMIA Teicoplanina Teofilina Vancomicina

FPIA

Centro Hospitalar Entre Douro e Vouga

Ácido valproico CMIA e CLIA Amicacina Digoxina CMIA e Imunoturbidimetria

Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Teofilina Vancomicina

CMIA e CLIA

Centro Hospitalar do Baixo Vouga

Ácido valproico Amicacina Carbamazepina Digoxina Fenitoína Fenobarbital Teofilina Vancomicina

Quimioluminescência

Hospital Distrital Figueira da Foz

Ácido valproico Carbamazepina Digoxina Teofilina Vancomicina

FPIA

Centro Hospitalar de Lisboa Central

Acetaminofeno Turbidimetria Ácido valproico CEDIA Amicacina QMS Antidepressivos tricíclicos Barbituratos Benzodiazepinas

EMIT

Carbamazepina CEDIA Digoxina Quimioluminescência Fenitoína Fenobarbital Gentamicina

CEDIA

Lítio Salicilatos Espectrofotometria

Teofilina Tobramicina CEDIA

Vancomicina QMS Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental Cafeína EMIT

Centro Hospitalar Psiquiátrico de Lisboa Ácido valproico Carbamazepina Quimioluminescência

Lítio Potenciometria

Instituto Nacional de Saúde Dr Ricardo Jorge

Ciclosporina Everolimus LC-MS-MS

Lítio Fotometria de chama Sirolimus Tacrolimus LC-MS-MS

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Centro Hospitalar de Setúbal

Acetominofeno Ácido valproico Antidepressivos tricíclicos Carbamazepina Digoxina Fenitoina Fenobarbital Gentamicina Lítio Teofilina Tobramicina Vancomicina

Imunoturbidimetria

Hospital do Divino Espírito Santo de Ponta Delgada

Ciclosporina Tacrolimus CMIA

Etanol Paracetamol LOCI

AGRADECIMENTOS

A presente monografia, mais que o resultado do trabalho desenvolvido na unidade

curricular Projeto de Opção, é um símbolo da conclusão do Mestrado Integrado em

Medicina e do meu percurso na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.

Teve início pela minha vontade de ensinar mais e melhor e, principalmente, pela

motivação de aprender. Hoje, passados seis anos, reconheço também a vontade de usar

esse conhecimento em prol do próximo, seja no cuidar da pessoa doente ou na

promoção da Ciência na área dos cuidados de saúde.

Estes anos foram, a título pessoal e profissional, repletos de experiências e

ensinamentos. Tal só foi possível graças ao apoio das pessoas que me rodeiam, figuras

sempre presentes na minha vida.

Assim, agradeço aos meus pais a dedicação, a ajuda e o amparo, que permitiram que

completasse este trajeto com sucesso. São desde sempre, para mim, os maiores modelos

de vida. No meu querido marido reconheço o exemplo, a resiliência e o compromisso

em nós, que todos os dias me anima a continuar. Agradeço também à minha restante

família - minha rede de suporte, aos meus amigos e colegas todo o companheirismo e

amizade.

Não posso deixar de agradecer à Cooperativa de Ensino Superior Politécnico e

Universitário (CESPU), de modo especial ao Sr Prof. Doutor Jorge Brandão Proença,

com quem tenho o prazer de trabalhar, o voto de confiança ao longo de todos estes anos.

Por fim, agradeço ao meu orientador e amigo, Ricardo Dinis, pelo apoio e parceria na

elaboração deste trabalho. O seu gosto e dedicação à Ciência são para mim uma fonte de

inspiração.

A todos, muito obrigada.

Revista Científica da Ordem dos Médicos www.actamedicaportuguesa.com 1

Normas de Publicação da Acta Médica Portuguesa

Acta Médica Portuguesa’s Publishing Guidelines

Conselho Editorial ACtA MédiCA PORtuguEsAActa Med Port 2013, 5 de Novembro de 2013

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1. MISSÃO Publicar trabalhos científicos originais e de revisão na área biomédica da mais elevada qualidade, abrangendo várias áreas do conhecimento médico, e ajudar os médicos a tomar melhores decisões. Para atingir estes objectivos a Acta Médica Portuguesa publica artigos originais, artigos de revisão, casos clínicos, editoriais, entre outros, comentando sobre os factores clí-nicos, científicos, sociais, políticos e económicos que afec-tam a saúde. A Acta Médica Portuguesa pode considerar artigos para publicação de autores de qualquer país.

2. VALOReS Promover a qualidade científica. Promover o conhecimento e actualidade científica. independência e imparcialidade editorial. ética e respeito pela dignidade humana. Responsabilidade social.

3. VISÃO ser reconhecida como uma revista médica portuguesa de grande impacto internacional. Promover a publicação científica da mais elevada quali-dade privilegiando o trabalho original de investigação (clíni-co, epidemiológico, multicêntrico, ciência básica). Constituir o fórum de publicação de normas de orienta-ção. Ampliar a divulgação internacional. Lema: “Primum non nocere, primeiro a Acta Médica Portuguesa”

4. INfORMAÇÃO GeRAL A Acta Médica Portuguesa é a revista científica com revisão pelos pares (peer-review) da Ordem dos Médicos. é publicada continuamente desde 1979, estando indexa-da na PubMed / Medline desde o primeiro número. desde 2010 tem Factor de impacto atribuído pelo Journal Citation Reports - thomson Reuters. A Acta Médica Portuguesa segue a política do livre acesso. todos os seus artigos estão disponíveis de for-ma integral, aberta e gratuita desde 1999 no seu site www.actamedicaportuguesa.com e através da Medline com interface PubMed. A taxa de aceitação da Acta Médica Portuguesa é apro-

ximadamente de 55% dos mais de 300 manuscritos recebi-dos anualmente. Os manuscritos devem ser submetidos online via “submissões Online” http://www.atamedicaportuguesa.com / revista/ index.php/amp/about/submissions#onl ine submissions. A Acta Médica Portuguesa rege-se de acordo com as boas normas de edição biomédica do international Com-mittee of Medical Journal Editors (iCMJE), do Committee on Publication Ethics (COPE), e do EQuAtOR Network Resource Centre guidance on good Research Report (de-senho de estudos). A política editorial da Revista incorpora no processo de revisão e publicação as Recomendações de Política Edi-torial (Editorial Policy Statements) emitidas pelo Conselho de Editores Científicos (Council of science Editors), dispo-níveis em http://www.councilscienceeditors.org/i4a/pages/index.cfm?pageid=3331, que cobre responsabilidades e direitos dos editores das revistas com arbitragem científica.Os artigos propostos não podem ter sido objecto de qual-quer outro tipo de publicação. As opiniões expressas são da inteira responsabilidade dos autores. Os artigos publica-dos ficarão propriedade conjunta da Acta Médica Portugue-sa e dos autores. A Acta Médica Portuguesa reserva-se o direito de co-mercialização do artigo enquanto parte integrante da revis-ta (na elaboração de separatas, por exemplo). O autor de-verá acompanhar a carta de submissão com a declaração de cedência de direitos de autor para fins comerciais. Relativamente à utilização por terceiros a Acta Médica Portuguesa rege-se pelos termos da licença Creative Com-mons ‘Atribuição – uso Não-Comercial – Proibição de Rea-lização de Obras derivadas (by-nc-nd)’. Após publicação na Acta Médica Portuguesa, os auto-res ficam autorizados a disponibilizar os seus artigos em repositórios das suas instituições de origem, desde que mencionem sempre onde foram publicados.

5. CRItéRIO de AUtORIA A revista segue os critérios de autoria do “international Commitee of Medical Journal Editors” (iCMJE). todos designados como autores devem ter participado significativamente no trabalho para tomar responsabilidade

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pública sobre o conteúdo e o crédito da autoria. Autores são todos que:1. têm uma contribuição intelectual substancial, directa, no desenho e elaboração do artigo2. Participam na análise e interpretação dos dados3. Participam na escrita do manuscrito, revendo os rascu-nhos; ou na revisão crítica do conteúdo; ou na aprovação da versão final As condições 1, 2 e 3 têm de ser reunidas. Autoria requer uma contribuição substancial para o ma-nuscrito, sendo pois necessário especificar em carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. ser listado como autor, quando não cumpre os critérios de elegibilidade, é considerado fraude. todos os que contribuíram para o artigo, mas que não encaixam nos critérios de autoria, devem ser listados nos agradecimentos. todos os autores, (isto é, o autor correspondente e cada um dos autores) terão de preencher e assinar o “Formulá-rio de Autoria” com a responsabilidade da autoria, critérios e contribuições; conflitos de interesse e financiamento e transferência de direitos autorais / copyright. O autor Correspondente deve ser o intermediário em nome de todos os co-autores em todos os contactos com a Acta Médica Portuguesa, durante todo o processo de sub-missão e de revisão. O autor correspondente é responsável por garantir que todos os potenciais conflitos de interesse mencionados são correctos. O autor correspondente deve atestar, ainda, em nome de todos os co-autores, a origi-nalidade do trabalho e obter a permissão escrita de cada pessoa mencionada na secção “Agradecimentos”.

6. CoPyriGht / dIReItOS AUtORAIS Quando o artigo é aceite para publicação é mandatório o envio via e-mail de documento digitalizado, assinado por todos os Autores, com a partilha dos direitos de autor entre autores e a Acta Médica Portuguesa. O(s) Autor(es) deve(m) assinar uma cópia de partilha dos direitos de autor entre autores e a Acta Médica Portu-guesa quando submetem o manuscrito, conforme minuta publicada em anexo:Nota: Este documento assinado só deverá ser enviado quando o manuscrito for aceite para publicação.

Editor da Acta Médica PortuguesaO(s) Autor(es) certifica(m) que o manuscrito intitulado: ____________________________________________ (ref. AMP________) é original, que todas as afirmações apre-sentadas como factos são baseados na investigação do(s) Autor(es), que o manuscrito, quer em parte quer no todo, não infringe nenhum copyright e não viola nenhum direi-to da privacidade, que não foi publicado em parte ou no todo e que não foi submetido para publicação, no todo ou em parte, noutra revista, e que os Autores têm o direito ao copyright. todos os Autores declaram ainda que participaram no trabalho, se responsabilizam por ele e que não existe, da

parte de qualquer dos Autores conflito de interesses nas afirmações proferidas no trabalho. Os Autores, ao submeterem o trabalho para publicação, partilham com a Acta Médica Portuguesa todos os direitos a interesses do copyright do artigo.todos os Autores devem assinardata:__________________________________________Nome (maiúsculas):______________________________Assinatura:_____________________________________

7. CONfLItOS de INteReSSe O rigor e a exactidão dos conteúdos, assim como as opiniões expressas são da exclusiva responsabilidade dos Autores. Os Autores devem declarar potenciais conflitos de interesse. Os autores são obrigados a divulgar todas as relações financeiras e pessoais que possam enviesar o trabalho. Para prevenir ambiguidade, os autores têm que explici-tamente mencionar se existe ou não conflitos de interesse. Essa informação não influenciará a decisão editorial mas antes da submissão do manuscrito, os autores têm que assegurar todas as autorizações necessárias para a publicação do material submetido. se os autores têm dúvidas sobre o que constitui um re-levante interesse financeiro ou pessoal, devem contactar o editor.

8. CONSeNtIMeNtO INfORMAdO e APROVAÇÃO étICA todos os doentes (ou seus representantes legais) que possam ser identificados nas descrições escritas, fotogra-fias e vídeos deverão assinar um formulário de consenti-mento informado para descrição de doentes, fotografia e vídeos. Estes formulários devem ser submetidos com o manuscrito. A Acta Médica Portuguesa considera aceitável a omis-são de dados ou a apresentação de dados menos específi-cos para identificação dos doentes. Contudo, não aceitare-mos a alteração de quaisquer dados. Os autores devem informar se o trabalho foi aprovado pela Comissão de ética da instituição de acordo com a de-claração de Helsínquia.

9. LíNGUA Os artigos devem ser redigidos em português ou em inglês. Os títulos e os resumos têm de ser sempre em por-tuguês e em inglês.

10. PROCeSSO edItORIAL O autor correspondente receberá notificação da recep-ção do manuscrito e decisões editoriais por email. todos os manuscritos submetidos são inicialmente re-vistos pelo editor da Acta Médica Portuguesa. Os manus-critos são avaliados de acordo com os seguintes critérios: originalidade, actualidade, clareza de escrita, método de estudo apropriado, dados válidos, conclusões adequadas e apoiadas pelos dados, importância, com significância e

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ÃOcontribuição científica para o conhecimento da área, e não

tenham sido publicados, na íntegra ou em parte, nem sub-metidos para publicação noutros locais. A Acta Médica Portuguesa segue um rigoroso processo cego (single-blind) de revisão por pares (peer-review, exter-nos à revista). Os manuscritos recebidos serão enviados a peritos das diversas áreas, os quais deverão fazer os seus comentários, incluindo a sugestão de aceitação, aceitação condicionada a pequenas ou grandes modificações ou re-jeição. Na avaliação, os artigos poderão ser: a) aceites sem alterações; b) aceites após modificações propostas pelos consulto-res científicos; c) recusados. Estipula-se para esse processo o seguinte plano tem-poral: •Após a recepção do artigo, o Editor-Chefe, ou um dos Editores Associados, enviará o manuscrito a, no mínimo, dois revisores, caso esteja de acordo com as normas de publicação e se enquadre na política editorial. Poderá ser recusado nesta fase, sem envio a revisores. •Quando receberem a comunicação de aceitação, os Autores devem remeter de imediato, por correio electróni-co, o formulário de partilha de direitos que se encontra no site da Acta Médica Portuguesa, devidamente preenchido e assinado por todos os Autores. •No prazo máximo de quatro semanas, o revisor de-verá responder ao editor indicando os seus comentários relativos ao manuscrito sujeito a revisão, e a sua sugestão de quanto à aceitação ou rejeição do trabalho. O Conselho Editorial tomará, num prazo de 15 dias, uma primeira deci-são que poderá incluir a aceitação do artigo sem modifica-ções, o envio dos comentários dos revisores para que os Autores procedam de acordo com o indicado, ou a rejeição do artigo. Os Autores dispõem de 20 dias para submeter a nova versão revista do manuscrito, contemplando as modifica-ções recomendadas pelos peritos e pelo Conselho Edito-rial. Quando são propostas alterações, o autor deverá en-viar, no prazo máximo de vinte dias, um e-mail ao editor respondendo a todas as questões colocadas e anexando uma versão revista do artigo com as alterações inseridas destacadas com cor diferente. •O Editor-Chefe dispõe de 15 dias para tomar a deci-são sobre a nova versão: rejeitar ou aceitar o artigo na nova versão, ou submetê-lo a um ou mais revisores externos cujo parecer poderá, ou não, coincidir com os resultantes da primeira revisão. •Caso o manuscrito seja reenviado para revisão exter-na, os peritos dispõem de quatro semanas para o envio dos seus comentários e da sua sugestão quanto à aceitação ou recusa para publicação do mesmo. •Atendendo às sugestões dos revisores, o Editor-Chefe poderá aceitar o artigo nesta nova versão, rejeitá-lo ou vol-tar a solicitar modificações. Neste último caso, os Autores dispõem de um mês para submeter uma versão revista, a qual poderá, caso o Editor-Chefe assim o determine, voltar

a passar por um processo de revisão por peritos externos. •No caso da aceitação, em qualquer das fases ante-riores, a mesma será comunicada ao Autor principal. Num prazo inferior a um mês, o Conselho Editorial enviará o ar-tigo para revisão dos Autores já com a formatação final, mas sem a numeração definitiva. Os Autores dispõem de cinco dias para a revisão do texto e comunicação de quais-quer erros tipográficos. Nesta fase, os Autores não podem fazer qualquer modificação de fundo ao artigo, para além das correcções de erros tipográficos e/ou ortográficos de pequenos erros. Não são permitidas, nomeadamente, alte-rações a dados de tabelas ou gráficos, alterações de fundo do texto, etc. •Após a resposta dos Autores, ou na ausência de res-posta, após o decurso dos cinco dias, o artigo considera-se concluído. •Na fase de revisão de provas tipográficas, alterações de fundo aos artigos não serão aceites e poderão implicar a sua rejeição posterior por decisão do Editor-Chefe. Chama-se a atenção que a transcrição de imagens, quadros ou gráficos de outras publicações deverá ter a pré-via autorização dos respectivos autores para dar cumpri-mentos às normas que regem os direitos de autor.

11. PUBLICAÇÃO FAst-trACk A Acta Médica Portuguesa dispõe do sistema de publi-cação Fast-Track para manuscritos urgentes e importantes desde que cumpram os requisitos da Acta Médica Portu-guesa para o Fast-Track. a) Os autores para requererem a publicação fast-track devem submeter o seu manuscrito em http://www.actame-dicaportuguesa.com/ “submeter artigo” indicando clara-mente porque consideram que o manuscrito é adequado para a publicação rápida. O Conselho Editorial tomará a decisão sobre se o manuscrito é adequado para uma via rápida (fast-track) ou para submissão regular; b) Verifique se o manuscrito cumpre as normas aos au-tores da Acta Médica Portuguesa e que contém as informa-ções necessárias em todos os manuscritos da Acta Médica Portuguesa. c) O gabinete Editorial irá comunicar, dentro de 48 ho-ras, se o manuscrito é apropriado para avaliação fast-track. se o Editor-Chefe decidir não aceitar a avaliação fast-track, o manuscrito pode ser considerado para o processo de re-visão normal. Os autores também terão a oportunidade de retirar a sua submissão. d) Para manuscritos que são aceites para avaliação fast-track, a decisão Editorial será feita no prazo de 5 dias úteis. e) se o manuscrito for aceite para publicação, o objecti-vo será publicá-lo, online, no prazo máximo de 3 semanas após a aceitação.

12. ReGRAS de OURO ACtA MédICA PORtUGUeSA a) O editor é responsável por garantir a qualidade da revista e que o que publica é ético, actual e relevante para os leitores.

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b) A gestão de reclamações passa obrigatoriamente pelo editor-chefe e não pelo bastonário. c) O peer review deve envolver a avaliação de revisores externos. d) A submissão do manuscrito e todos os detalhes asso-ciados são mantidos confidenciais pelo corpo editorial e por todas as pessoas envolvidas no processo de peer-review. e) A identidade dos revisores é confidencial. f) Os revisores aconselham e fazem recomendações; o editor toma decisões. g) O editor-chefe tem total independência editorial. h) A Ordem dos Médicos não interfere directamente na avaliação, selecção e edição de artigos específicos, nem directamente nem por influência indirecta nas decisões edi-toriais. i) As decisões editoriais são baseadas no mérito de tra-balho submetido e adequação à revista. j) As decisões do editor-chefe não são influenciadas pela origem do manuscrito nem determinadas por agentes exteriores. k) As razões para rejeição imediata sem peer review ex-terno são: falta de originalidade; interesse limitado para os leitores da Acta Médica Portuguesa; conter graves falhas científicas ou metodológicas; o tópico não é coberto com a profundidade necessária; é preliminar de mais e/ou espe-culativo; informação desactualizada. l) todos os elementos envolvidos no processo de peer review devem actuar de acordo com os mais elevados pa-drões éticos. m) todas as partes envolvidas no processo de peer re-view devem declarar qualquer potencial conflito de interes-ses e solicitar escusa de rever manuscritos que sintam que não conseguirão rever objectivamente.

13. NORMAS GeRAISeStILO todos os manuscritos devem ser preparados de acordo com o “AMA Manual of style”, 10th ed. e/ou “uniform Re-quirements for Manuscripts submitted to Biomedical Jour-nals”. Escreva num estilo claro, directo e activo. geralmente, escreva usando a primeira pessoa, voz activa, por exemplo, “Analisámos dados”, e não “Os dados foram analisados”. Os agradecimentos são as excepções a essa directriz, e deve ser escrito na terceira pessoa, voz activa; “Os auto-res gostariam de agradecer”. Palavras em latim ou noutra língua que não seja a do texto deverão ser colocadas em itálico. Os componentes do manuscrito são: Página de título, Resumo, texto, Referências, e se apropriado, legendas de figuras. inicie cada uma dessas secções em uma nova página, numeradas consecutivamente, começando com a página de título. Os formatos de arquivo dos manuscritos autorizados in-cluem o Word e o WordPerfect. Não submeta o manuscrito em formato PdF.

SUBMISSÃO Os manuscritos devem ser submetidos online, via “sub-missão Online” da Acta Médica Portuguesa http://www.actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/about/submissions#onlinesubmissions. todos os campos solicitados no sistema de submissão online terão de ser respondidos. Após submissão do manuscrito o autor receberá a con-firmação de recepção e um número para o manuscrito.

Na primeira página/ página de título: a) título em português e inglês, conciso e descritivo b) Na linha da autoria, liste o Nome de todos os Autores (primeiro e último nome) com os títulos académicos e/ou profissionais e respectiva afiliação (departamento, institui-ção, cidade, país) c) subsídio(s) ou bolsa(s) que contribuíram para a rea-lização do trabalho d) Morada e e-mail do Autor responsável pela corres-pondência relativa ao manuscrito e) título breve para cabeçalho

Na segunda página a) título (sem autores) b) Resumo em português e inglês. Nenhuma informa-ção que não conste no manuscrito pode ser mencionada no resumo. Os resumos não podem remeter para o texto, não podendo conter citações nem referencias a figuras. c) Palavras-chave (Keywords). um máximo de 5 Keywords em inglês utilizando a terminologia que consta no Medical subject Headings (MesH), http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html, devem seguir-se ao resumo.

Na terceira página e seguintes: editoriais: Os Editoriais serão apenas submetidos por convite do Editor. serão comentários sobre tópicos actuais. Não de-vem exceder as 1.200 palavras nem conter tabelas/figuras e terão um máximo de 5 referências bibliográficas. Não pre-cisam de resumo.

Perspectiva: Artigos elaborados apenas por convite do Conselho Editorial. Podem cobrir grande diversidade de temas com interesse nos cuidados de saúde: problemas actuais ou emergentes, gestão e política de saúde, história da medici-na, ligação à sociedade, epidemiologia, etc. um Autor que deseje propor um artigo desta categoria deverá remeter previamente ao Editor-Chefe o respectivo resumo, indicação dos autores e título do artigo para ava-liação. deve conter no máximo 1200 palavras (excluindo as re-ferências e as legendas) e até 10 referências bibliográficas. só pode conter uma tabela ou uma figura. Não precisa de resumo.

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ÃO Artigos Originais:

O texto deve ser apresentado com as seguintes sec-ções: introdução (incluindo Objectivos), Material e Méto-dos, Resultados, discussão, Conclusões, Agradecimentos (se aplicável), Referências, tabelas e Figuras. Os Artigos Originais não deverão exceder as 4.000 pa-lavras, excluindo referências e ilustrações. deve ser acom-panhado de ilustrações, com um máximo de 6 figuras/tabe-las e 60 referências bibliográficas. O resumo dos artigos originais não deve exceder as 250 palavras e serão estruturados (com cabeçalhos: intro-dução, Materiais e Métodos, Resultados, discussão e Con-clusão). A Acta Médica Portuguesa, como membro do iCMJE, exige como condição para publicação, o registo de todos os ensaios num registo público de ensaios aceite pelo iCMJE (ou seja, propriedade de uma instituição sem fins lucrativos e publicamente acessível, por ex. clinicaltrials.gov). todos os manuscritos reportando ensaios clínicos têm de seguir o CONsORt Statement http://www.consort-statement.org/. Numa revisão sistemática ou meta-análise de estudos randomizados siga as PRisMA guidelines. Numa meta-análise de estudos observacionais, siga as MOOsE guidelines e apresente como um ficheiro comple-mentar o protocolo do estudo, se houver um. Num estudo de precisão de diagnóstico, siga as stARd guidelines. Num estudo observacional, siga as stROBE guideli-nes. Num Guideline clínico incentivamos os autores a seguir a gRAdE guidance para classificar a evidência.

Artigos de Revisão: destinam-se a abordar de forma aprofundada, o estado actual do conhecimento referente a temas de importância. Estes artigos serão elaborados a convite da equipa edito-rial, contudo, a título excepcional, será possível a submis-são, por autores não convidados (com ampla experiência no tema) de projectos de artigo de revisão que, julgados relevantes e aprovados pelo editor, poderão ser desenvol-vidos e submetidos às normas de publicação. Comprimento máximo: 3500 palavras de texto (não in-cluindo resumo, legendas e referências). Não pode ter mais do que um total de 4 tabelas e / ou figuras, e não mais de 50-75 referências. O resumo dos artigos de revisão não deve exceder as 250 palavras e serão estruturados (com cabeçalhos: intro-dução, Materiais e Métodos, Resultados, discussão e Con-clusão.

Caso Clínico: O relato de um caso clínico com justificada razão de publicação (raridade, aspectos inusitados, evoluções atípi-cas, inovações terapêuticas e de diagnóstico, entre outras). As secções serão: introdução, Caso Clínico, discussão, Bi-bliografia. O texto não deve exceder as 1.000 palavras e 15 refe-

rências bibliográficas. deve ser acompanhado de figuras ilustrativas. O número de tabelas/figuras não deve ser su-perior a 5. inclua um resumo não estruturado que não exceda 150 palavras, que sumarie o objectivo, pontos principais e con-clusões do artigo.

Imagens em Medicina (Imagem Médica): A imagem em Medicina é um contributo importante da aprendizagem e da prática médica. Poderão ser aceites imagens clínicas, de imagiologia, histopatologia, cirurgia, etc. Podem ser enviadas até duas imagens por caso. deve incluir um título com um máximo de oito palavras e um texto com um máximo de 150 palavras onde se dê informação clínica relevante, incluindo um breve resumo do historial do doente, dados laboratoriais, terapêutica e con-dição actual. Não pode ter mais do que três autores e cinco referências bibliográficas. Não precisa de resumo. só são aceites fotografias originais, de alta qualida-de, que não tenham sido submetidas a prévia publicação. devem ser enviados dois ficheiros: um com a qualidade exigida para a publicação de imagens e outra que serve apenas para referência em que o topo da fotografia deve vir indicado com uma seta. Para informação sobre o envio de imagens digitais, consulte as «Normas técnicas para a submissão de figuras, tabelas ou fotografias».

Guidelines / Normas de orientação: As sociedades médicas, os colégios das especialida-des, as entidades oficiais e / ou grupos de médicos que desejem publicar na Acta Médica Portuguesa recomenda-ções de prática clínica, deverão contactar previamente o Conselho Editorial e submeter o texto completo e a versão para ser publicada. O Editor-Chefe poderá colocar como exigência a publicação exclusiva das recomendações na Acta Médica Portuguesa. Poderá ser acordada a publicação de uma versão resu-mida na edição impressa cumulativamente à publicação da versão completa no site da Acta Médica Portuguesa.

Cartas ao editor: devem constituir um comentário a um artigo da Acta Med Port ou uma pequena nota sobre um tema ou caso clínico. Não devem exceder as 400 palavras, nem conter mais de uma ilustração e ter um máximo de 5 referências bibliográficas. Não precisam de resumo. deve seguir a seguinte estrutura geral: identificar o arti-go (torna-se a referência 1); dizer porque está a escrever; fornecer evidência (a partir da literatura ou a partir de uma experiência pessoal) fornecer uma súmula; citar referên-cias. A(s) resposta(s) do(s) Autor(es) devem observar as mesmas características. uma Carta ao editor discutindo um artigo recente da Acta Med Port terá maior probabilidade de aceitação se for sub-metida quatro semanas após a publicação do artigo.

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Abreviaturas: Não use abreviaturas ou acrónimos no título nem no resumo, e limite o seu uso no texto. O uso de acrónimos deve ser evitado, assim como o uso excessivo e desnecessário de abreviaturas. se for imprescindível re-correr a abreviaturas não consagradas, devem ser defini-das na primeira utilização, por extenso, logo seguido pela abreviatura entre parenteses. Não coloque pontos finais nas abreviaturas. Unidades de Medida: As medidas de comprimento, al-tura, peso e volume devem ser expressas em unidades do sistema métrico (metro, quilograma ou litro) ou seus múlti-plos decimais. As temperaturas devem ser dadas em graus Celsius (ºC) e a pressão arterial em milímetros de mercúrio (mm Hg). Para mais informação consulte a tabela de conversão “units of Measure” no website da AMA Manual style. Nomes de Medicamentos, dispositivos ou outros Produtos: use o nome não comercial de medicamentos, dispositivos ou de outros produtos, a menos que o nome comercial seja essencial para a discussão.

IMAGeNS Numere todas as imagens (figuras, gráficos, tabelas, fotografias, ilustrações) pela ordem de citação no texto. inclua um título/legenda para cada imagem (uma frase breve, de preferência com não mais do que 10 a 15 pala-vras). A publicação de imagens a cores é gratuita. No manuscrito, são aceitáveis os seguintes formatos: BMP, EPs, JPg, PdF e tiF, com 300 dpis de resolução, pelo menos 1200 pixeis de largura e altura proporcional. As tabelas/Figuras devem ser numeradas na ordem em que são citadas no texto e assinaladas em numeração árabe e com identificação, figura/tabela. tabelas e figuras devem ter numeração árabe e legenda. Cada Figura e ta-bela incluídas no trabalho têm de ser referidas no texto, da forma que passamos a exemplificar: Estes são alguns exemplos de como uma resposta imunitária anormal pode estar na origem dos sintomas da doença de Behçet (Fig. 4). Esta associa-se a outras duas lesões cutâneas (tabela 1). Figura: Quando referida no texto é abreviada para Fig., enquanto a palavra tabela não é abreviada. Nas legendas ambas as palavras são escritas por extenso. Figuras e tabelas serão numeradas com numeração árabe independentemente e na sequência em que são re-feridas no texto. Exemplo: Fig. 1, Fig. 2, tabela 1

Legendas: Após as referências bibliográficas, ainda no ficheiro de texto do manuscrito, deverá ser enviada le-genda detalhada (sem abreviaturas) para cada imagem. A imagem tem que ser referenciada no texto e indicada a sua localização aproximada com o comentário “inserir Figura nº 1… aqui”. tabelas: é obrigatório o envio das tabelas a preto e

branco no final do ficheiro. As tabelas devem ser elabora-das e submetidas em documento word, em formato de ta-bela simples (simple grid), sem utilização de tabuladores, nem modificações tipográficas. todas as tabelas devem ser mencionadas no texto do artigo e numeradas pela ordem que surgem no texto. indique a sua localização aproximada no corpo do texto com o comentário “inserir tabela nº 1… aqui”. Neste caso os autores autorizam uma reorganização das tabelas caso seja necessário. As tabelas devem ser acompanhadas da respectiva le-genda/título, elaborada de forma sucinta e clara. Legendas devem ser auto-explicativas (sem necessida-de de recorrer ao texto) – é uma declaração descritiva. Legenda/título das tabelas: Colocada por cima do cor-po da tabela e justificada à esquerda. tabelas são lidas de cima para baixo. Na parte inferior serão colocadas todas as notas informativas – notas de rodapé (abreviaturas, signi-ficado estatístico, etc.) As notas de rodapé para conteúdo que não caiba no título ou nas células de dados devem conter estes símbolos *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡, §§, ||||, ¶¶,

figuras: Os ficheiros «figura» podem ser tantos quan-tas imagens tiver o artigo. Cada um destes elementos de-verá ser submetido em ficheiro separado, obrigatoriamente em versão electrónica, pronto para publicação. As figuras (fotografias, desenhos e gráficos) não são aceites em fi-cheiros word. Em formato tiF, JPg, BMP, EPs e PdF com 300 dpis de resolução, pelo menos 1200 pixeis de largura e altura proporcional. As legendas têm que ser colocadas no ficheiro de texto do manuscrito. Caso a figura esteja sujeita a direitos de autor, é res-ponsabilidade dos autores do artigo adquirir esses direitos antes do envio do ficheiro à Acta Médica Portuguesa. Legenda das Figuras: Colocada por baixo da figura, gráfico e justificada à esquerda. gráficos e outras figuras são habitualmente lidos de baixo para cima. só são aceites imagens de doentes quando necessá-rias para a compreensão do artigo. se for usada uma figura em que o doente seja identificável deve ser obtida e reme-tida à Acta Médica Portuguesa a devida autorização. se a fotografia permitir de forma óbvia a identificação do doente, esta poderá não ser aceite. Em caso de dúvida, a decisão final será do Editor-Chefe.

• Fotografias: Em formato tiF, JPg, BMP e PdF com 300 dpis de resolução, pelo menos 1200 pixeis de largura e altura proporcional.

• Desenhos e gráficos: Os desenhos e gráficos devem ser enviados em formato vectorial (Ai, EPs) ou em ficheiro bitmap com uma resolução mínima de 600 dpi. A fonte a utilizar em desenhos e gráficos será obrigatoriamente Arial. As imagens devem ser apresentadas em ficheiros se-parados submetidos como documentos suplementares, em condições de reprodução, de acordo com a ordem em que

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ÃOsão discutidas no texto. As imagens devem ser fornecidas

independentemente do texto.

AGRAdeCIMeNtOS (facultativo) devem vir após o texto, tendo como objectivo agrade-cer a todos os que contribuíram para o estudo mas não têm peso de autoria. Nesta secção é possível agradecer a todas as fontes de apoio, quer financeiro, quer tecnológico ou de consultoria, assim como contribuições individuais. Cada pessoa citada nesta secção de agradecimentos deve enviar uma carta autorizando a inclusão do seu nome.

RefeRêNCIAS Os autores são responsáveis pela exactidão e rigor das suas referências e pela sua correcta citação no texto. As referências bibliográficas devem ser citadas nume-ricamente (algarismos árabes formatados sobrescritos) por ordem de entrada no texto e ser identificadas no texto com algarismos árabes. exemplo: “dimethylfumarate has also been a systemic therapeutic option in moderate to severe psoriasis since 199413 and in multiple sclerosis14.” se forem citados mais de duas referências em sequên-cia, apenas a primeira e a última devem ser indicadas, sen-do separadas por traço5-9. Em caso de citação alternada, todas as referências de-vem ser digitadas, separadas por vírgula12,15,18. As referências são alinhadas à esquerda. Não deverão ser incluídos na lista de referências quais-quer artigos ainda em preparação ou observações não publicadas, comunicações pessoais, etc. tais inclusões só são permitidas no corpo do manuscrito (ex: P. Andrade, co-municação pessoal). As abreviaturas usadas na nomeação das revistas devem ser as utilizadas pelo National Library of Medicine (NLM) Title Journals Abbreviations http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nlmcatalog/journalsNotas: Não indicar mês da publicação.

Nas referências com 6 ou menos Autores devem ser nomeados todos. Nas referências com 7 ou mais autores devem ser nomeados os 6 primeiros seguidos de “et al”. seguem-se alguns exemplos de como devem constar os vários tipos de referências. Artigo: Apelido iniciais do(s) Autor(es). título do artigo. título das revistas [abreviado]. Ano de publicação;Volume: pági-nas. 1. Com menos de 6 autoresMiguel C, Mediavilla MJ. Abordagem actual da gota. Acta Med Port. 2011;24:791-8. 2. Com mais de 6 autoresNorte A, santos C, gamboa F, Ferreira AJ, Marques A, Lei-te C, et al. Pneumonia Necrotizante: uma complicação rara. Acta Med Port. 2012;25:51-5.

Monografia: Autor/Editor AA. título: completo. Edição (se não for a primeira). Vol.(se for trabalho em vários volumes). Local de publicação: Editor comercial; ano. 1. Com Autores:Moore, K. Essential Clinical Anatomy. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins; 2011. 2. Com editor:gilstrap LC 3rd, Cunningham Fg, Vandorsten JP, editors. Operative obstetrics. 2nd ed. New York: Mcgraw-Hill; 2002. Capítulo de monografia:Meltzer Ps, Kallioniemi A, trent JM. Chromosome altera-tions in human solid tumors. in: Vogelstein B, Kinzler KW, editors. the genetic basis of human cancer. New York: Mc-graw-Hill; 2002. p. 93-113. Relatório Científico/Técnico: Lugg dJ. Physiological adaptation and health of an ex-pedition in Antarctica: with comment on behavioural adap-tation. Canberra: A.g.P.s.; 1977. Australian government department of science, Antarctic division. ANARE scientific reports. series B(4), Medical science No. 0126 documento electrónico: 1.Cd-ROMAnderson sC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematology [Cd-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. 2. Monografia da internetVan Belle g, Fisher Ld, Heagerty PJ, Lumley ts. Biosta-tistics: a methodology for the health sciences [e-book]. 2nd ed. somerset: Wiley interscience; 2003 [consultado 2005 Jun 30]. disponível em: Wiley interscience electronic col-lection 3. Homepage/WebsiteCancer-Pain.org [homepage na internet]. New York: Asso-ciation of Cancer Online Resources, inc.; c2000-01; [consul-tado 2002 Jul 9].disponível em: http://www.cancer-pain.org/.

PROVAS tIPOGRáfICAS serão da responsabilidade do Conselho Editorial, se os Autores não indicarem o contrário. Neste caso elas deve-rão ser feitas no prazo determinado pelo Conselho Edito-rial, em função das necessidades editoriais da Revista. Os autores receberão as provas para publicação em formato PdF para correcção e deverão devolvê-las num prazo de 48 horas.

eRRAtA e RetRACÇõeS A Acta Médica Portuguesa publica alterações, emendas ou retracções a um artigo anteriormente publicado. Altera-ções posteriores à publicação assumirão a forma de errata.

NOtA fINAL Para um mais completo esclarecimento sobre este as-sunto aconselha-se a leitura do Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals do interna-tional Commitee of Medical Journal Editors), disponível em http://www.iCMJE.org.