Monografia do Produto - Portal Novartis · 4 Enablex® bromidrato de darifenacina Monografia do produto 5 ... cardiovascular e do sistema nervoso comparável ao placebo.1,2,5,7 Enablex

Monografia do Produto

4 Enablex® bromidrato de darifenacina Monografia do produto 5

Enablex®

Monografia do Produto

Enablex® – Monografia do Produto

ÍNDICE

Enablex® – Visão Geral 6

Capítulo 1: Impacto da bexiga hiperativa 9Definição de BHa 9Custos da BHa 9Prevalência da BHa 11Referências 12

Capítulo 2: Bases científicas da bexiga hiperativa 13Fisiopatologia da BHa 13Receptores muscarínicos – fisiologia e função 16Implicações do antagonismo do receptor muscarínico 18Referências 20

Capítulo 3: Enablex® – Farmacocinética e seletividade para o receptor M3 22Farmacodinâmica do Enablex® 22Estudos clínicos com o Enablex® 24Referências 26

Capítulo 4: Enablex® – Revisão da Eficácia 27Enablex® uma vez ao dia é efetivo no tratamento da BHa 27Eficácia do Enablex® em estudos com doses fixas 27Eficácia do Enablex® em estudos com doses flexíveis 32Eficácia do Enablex® em pacientes Idosos 33Referências 35

Capítulo 5: Enablex® – foco na tolerabilidade e segurança 36Enablex® é bem tolerado: estudos fase III com doses fixas 36Segurança 38Referências 44

Capítulo 6: Tratamento integral do paciente – melhorando a qualidade de vida 46Qualidade de vida dos pacientes com BHa 46Enablex® melhora a qualidade de vida de pacientes com BHa 48Referências 49

Capítulo 7: Bula do produto 50

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Enablex®

Visão Geral

IMPACTO DA BEXIGA HIPERATIVA

A bexiga hiperativa (BHa) é definida comouma urgência miccional, com ou sem urge-incontinência, usualmente com aumento dafreqüência de micções e noctúria, que nãopode ser explicada por fatores patológicos,sejam metabólicos ou locais.1

A BHa está associada a consideráveiscustos econômicos, sociais e prejuízos parao paciente.2

Todos os aspectos da qualidade de vida (QV)são adversamente afetados pela BHa,incluindo as dimensões física, social, ocupa-cional, doméstica e sexual.3

A BHa é altamente prevalente, afetando16,5% da população adulta.4

A prevalência total de BHa é similar entrehomens e mulheres. A BHa com urge-incontinência é mais comum em mulheres,enquanto a BHa sem urge-incontinência émais comum nos homens.4,5

Todos os grupos etários são afetados pelaBHa, mas a prevalência aumenta com aidade.4,5 A BHa afeta 10% das pessoas commenos de 45 anos, chegando a 30% naspessoas com 75 anos ou mais.4,5

A BHa é uma condição crônica,5 masaproximadamente três quartos dos indivíduoscom BHa não são medicados e cerca de 40%nem mesmo consultam um médico.5

BASES CIENTÍFICASDA BEXIGA HIPERATIVA

O controle da função vesical envolve umcomplexo padrão de sinais aferentes e efe-rentes em nervos autonômicos e somáticos.1

A contração normal da bexiga ocorre atravésda liberação de acetilcolina (ACh) por nervosparassimpáticos e da estimulação de re-ceptores muscarínicos no músculo lisodetrusor da bexiga.1

A contração do detrusor é mediada pela ACh,predominantemente através da interação comreceptores M3.2,3

São conhecidos 5 subtipos do receptormuscarínico e cada um deles é encontrado emdiversos tecidos do corpo. Entre essestecidos estão as glândulas salivares, o tratogastrointestinal, os olhos, o coração e osistema nervoso central (SNC).4

Bexiga hiperativa (BHa) é a expressão quedescreve os sintomas de urgência miccional,com ou sem urge-incontinência, usualmentecom aumento da freqüência de micções enoctúria.

A BHa resulta de contrações anormais e invo-luntárias do músculo detrusor, que ocorremdurante o enchimento da bexiga.5

A hiperatividade do detrusor é uma observaçãourodinâmica caracterizada por contrações invo-luntárias desse músculo durante a fase deenchimento da bexiga, que podem serespontâneas ou provocadas:

• A hiperatividade do detrusor é chamada deidiopática quando não tem causa definida;

• A hiperatividade é chamada de neurogênicaquando há uma condição neurológicarelevante associada.

Como as contrações são primariamentemediadas pela ativação colinérgica dosreceptores muscarínicos M3, os antago-nistas do receptor muscarínico constituem abase do tratamento da BHa.1

O antagonismo dos receptores muscarínicospode provocar efeitos em todo o organismo eacarretar problemas de tolerabilidade esegurança, como por exemplo:4

• Boca seca (mediada pelos receptores M1 eM3);

• Taquicardia e palpitações (mediadasprimariamente pelo receptor M2);

• Comprometimento cognitivo (mediadoprimariamente pelo receptor M1).

A relevância clínica da seletividade peloreceptor M3 ainda não foi completamenteestabelecida.

EFICÁCIA

Enablex®, nas doses de 7,5 ou 15 mg uma vezao dia, é efetivo no tratamento dos sintomasda bexiga hiperativa (BHa) em pacientes deambos os sexos, como demonstraram quatroestudos clínicos fase III, duplo-cegos, rando-mizados e controlados com placebo.1–7

Enablex® 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia reduzsignificativamente os episódios de urge-incontinência (UI). Além disso, Enablex® 7,5 ou15 mg uma vez ao dia reduz a freqüência demicções, reduz o número e a gravidade dosepisódios de urgência e aumenta o volumemédio de urina eliminada por micção, queconstitui uma representação clínica dacapacidade vesical.1–4

Enablex® 7,5 ou 15 mg uma vez ao diaproporciona um rápido alívio dos sintomas deBHa, com melhoras significativas evidentesapós apenas 2 semanas de tratamento.2–4

Enablex® resulta na quase normalização dossintomas de BHa para muitos pacientes,incluindo reduções substanciais da freqüência

dos episódios de incontinência. Além disso,um em cada três pacientes obtém umafreqüência miccional diária normal (< 8micções por dia).8

O esquema posológico flexível permite aospacientes com menor sensibilidade aoEnablex® titular a dose e obter resultados deeficácia similares aos de pacientes maissensíveis ao Enablex® 7,5 mg e que optam porpermanecer com essa dose, com tole-rabilidade e segurança comparáveis.5

Enablex® 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia efeti-vamente trata os sintomas da BHa empacientes idosos. Além disso, a eficácia doEnablex® em pacientes idosos é similar àobservada na população total de pacientestratados com Enablex®.6,9

TOLERABILIDADE

Enablex® 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao diapossui um perfil de tolerabilidade e segurançabem estabelecido.

Enablex® é igualmente bem tolerado quandoutilizado em esquemas posológicos fixos ouflexíveis, com doses de 7,5 mg ou 15 mg umavez ao dia.1–4

Como é típico dessa classe de agentes, oseventos adversos (EAs) relacionados aotratamento mais comuns são a boca seca e aconstipação.1,5 Entretanto, ambos são repor-tados como predominantemente leves oumoderados, com baixas taxas de interrupçãodo tratamento. Além disso, a proporção depacientes que procuraram laxantes, emo-lientes de fezes ou suplementes à base defibras para a constipação intestinal foi similarcom Enablex® e com placebo.

Enablex® é também muito bem tolerado empacientes idosos com bexiga hiperativa (BHa),

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Monografia do produto 9

Enablex®

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8 Enablex® bromidrato de darifenacina

Impacto daBexiga Hiperativa

com taxas de EAs similares às observadas napopulação total de pacientes com BHaestudada.5,6

Grandes estudos fase III confirmaram que oEnablex® possui um perfil de segurançacardiovascular e do sistema nervosocomparável ao placebo.1,2,5,7

Enablex® 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia nãocausa comprometimento do aprendizado ouda memória, mesmo em idosos, como de-monstraram estudos clínicos desenhadosespecificamente para avaliar as funçõescognitivas.8,9

Enablex® 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao diapossui um perfil de EAs cardiovascularessimilar ao placebo. Em um estudo fase II nãose observaram efeitos sobre a freqüênciacardíaca ou a variabilidade da freqüênciacardíaca em doses terapêuticas10 e, emestudos fase II/III, a alteração na freqüênciacardíaca mediana após o tratamento comEnablex® não foi diferente da observada como placebo.11 Além disso, uma dose supratera-pêutica (75 mg uma vez ao dia) de Enablex®

não aumentou o prolongamento do intervaloQT/QTc em comparação com o placebo.12

QUALIDADE DE VIDA

A bexiga hiperativa (BHa) comprometesignificativamente a qualidade de vida (QV)dos pacientes, afetando o seu funcionamentosocial, profissional, físico e emocional.1

Dados de estudos recentes evidenciaram aconsiderável sobrecarga emocional que aBHa impõe aos pacientes.2

Poucos pacientes com BHa procuramatendimento médico para a sua condição,usualmente por constrangimento, por consi-derarem equivocadamente tratar-se de uma

conseqüência natural do envelhecimento oupor falta de conhecimento a respeito deterapias efetivas.3

Enablex® melhora significativamente a QV,como se depreende da análise conjugada detrês estudos fase III com doses fixas empacientes com BHa.4

Os benefícios do Enablex® sobre a QV incluemmelhoras nos parâmetros mais relevantes paraos pacientes com BHa.4

Cap

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lo 1

DEFINIÇÃO DE BHa

A ICS redefiniu a terminologia da BHa em2002, caracterizando-a como umasíndrome de urgência miccional, com ousem urge-incontinência, usualmente comaumento da freqüência de micções e noc-túria, na ausência de fatores patológicosmetabólicos ou locais (por exemplo,diabetes ou infecção do trato urinário) quepossam explicar os sintomas (figura 1).1

Urgência miccional é um súbito e prementedesejo de urinar, sendo difícil adiar a micção.

Incontinência urinária é qualquer perdainvoluntária de urina. Deve ser descrita emmais detalhes, especificando-se outrosfatores relevantes, como o tipo, a freqüênciae a gravidade.

Urge-incontinência (UI) é o escape invo-luntário de urina, acompanhado ou ime-diatamente precedido da urgência. Ela podeestar presente em diferentes formas sinto-matológicas, por exemplo como pequenasperdas entre as micções ou o completoesvaziamento vesical.

Polaciúria diurna é a queixa da pessoa queprecisa urinar muitas vezes durante o dia.

Noctúria é a queixa de uma pessoa queprecisa levantar-se à noite uma ou mais vezespara urinar.

Volume miccional máximo é o maior volumede urina eliminado durante uma únicamicção, um sinal que pode ser determinado apartir de um gráfico freqüência / volume oude um diário das micções.

Outros tipos comuns de incontinência urinária:

• Incontinência urinária de esforço (IUE) é oescape involuntário aos esforços ouexercícios, ao espirrar ou ao tossir.

• Incontinência urinária mista (IUM) é umescape involuntário associado à urgência etambém aos exercícios, esforços, espirrosou tosse, ou seja, uma combinação dasurge-incontinência e de esforço.

A síndrome da BHa refere-se aos sintomasdescritos acima. A hiperatividade do detrusoré o achado urodinâmico de contraçõesvesicais involuntárias que ocorrem durante oenchimento da bexiga, apesar da tentativa dopaciente de suprimi-las.4

Figura 1: Espectro da BHa.5,6

CUSTOS DA BHa

Os custos da BHa para o sistema de saúde eos prejuízos para as pessoas que apresentamBHa e seus cuidadores incluem os custoseconômicos diretos e indiretos, além decustos intangíveis relacionados a benefíciosprevidenciários, qualidade de vida (QV) e inca-pacidade (Figura 2).7

IUE UI •Urgência

•Freqüência

•Noctúria

Bexiga Hiperativa

Mista(UI+IUE)

IUE = incontinência urinária de esforço

UI = urge-incontinência



Cap

ítu

lo 1

A BHa impõe significativos custoseconômicos e sociais e também prejuí-zos para o paciente, com impactos emtoda a sociedade.

Figura 2: Composição dos custos da BHa.7

O custo econômico total da BHa inclui oscustos diretos e indiretos (Figura 3). São fato-res que contribuem de maneira significativapara esses custos as infecções do tratourinário (ITU), as infecções cutâneas, asquedas (com o conseqüente aumento do riscode fraturas ósseas) e as internações em casasde repouso, muitas vezes determinadasprimariamente pela presença de incontinênciaurinária em idosos.2,3,8

As pessoas com BHa fazem 20% maisconsultas médicas, apresentam 138% maisITUs e têm uma probabilidade duas vezesmaior de sofrer uma queda, em comparaçãocom os controles.8 Estima-se que US$ 1,79bilhão sejam gastos em ITUs e quedasassociadas à BHa.8

O custo econômico da BHa nos EUA éestimado em US$ 12,6 bilhões (2000).2

Figura 3: Fatores econômicos no diagnósticoe tratamento da BHa nos EUA, em 2000.2

Um tratamento efetivo para a BHapoderia representar uma significativaeconomia nos seus custos totais.3,8

Num estudo populacional, 66% dos indivíduoscom BHa referiram que os sintomas afetavamadversamente o seu dia-a-dia.5 Observou-seque somente os sintomas de freqüência eurgência, mesmo na ausência de urge-incon-tinência, afetam a QV.9,10

Os estudos da QV em indivíduos com BHarevelaram um significativo comprometimentode todas as funções avaliadas, sendo a urge-incontinência associada ao comprometimentomais grave (Figura 4).4,10 A baixa qualidade dosono pode ser ainda pior nas pessoas comnoctúria, que relatam falta de energia, fadigacrônica e dificuldade para realizar as ativi-dades cotidianas.9

Além dos custos econômicos, a BHaprovoca profundas influências negativasem todos os aspectos da QV, incluindo ofuncionamento físico, social, ocupacional,doméstico e sexual.3

Figura 4: Comprometimento da QV em pessoascom BHa, com e sem urge-incontinência.10

PREVALÊNCIA DA BHa

O Programa Nacional de Avaliação da BexigaHiperativa (programa NOBLE) reportou umaprevalência total de BHa de 16,5% numaamostra de 5.204 adultos nos EUA.4 Aextrapolação e a comparação com dados doCentro Nacional de Estatísticas em Saúde,também dos EUA, indicam que cerca de 33milhões de adultos naquele país apresen-tariam sintomas da BHa.12,13 Portanto, a BHa étão prevalente quanto outras condiçõescrônicas, como a artrite, a rinite alérgica e asinusite, e mais prevalente que as doençascardíacas, a asma, o diabetes e a úlcerapéptica (Figura 5).

Figura 5: Prevalência de doenças crônicas nosEUA.4,12,13

A BHa é uma condição clínica altamenteprevalente, afetando aproximadamente16% a 17% da população adulta.4,5

Prevalência similar foi encontrada numapesquisa populacional européia com 16.776pessoas de seis países, que verificou umaprevalência total da BHa de 16,6% napopulação com 40 anos ou mais.5 Essa cifraequivale a mais de 22 milhões de pessoassomente nos seis países do estudo.5

A maioria dos indivíduos (79%) apresentavasintomas havia mais de um ano e 49% deles jáexibiam sintomas havia mais de 3 anos,5

evidenciando a natureza crônica da BHa. Osdados obtidos em estudos populacionaisconduzidos nos EUA e na Europa indicam umaumento da prevalência de BHa com oaumento da idade, similar entre homens emulheres (Figura 6).4,5 Ao menos 20% dapopulação com 70 anos ou mais relatasintomas de BHa, chegando a pelo menos30% nas pessoas com 75 anos ou mais.4,5

A BHa afeta todos os grupos etários,embora a prevalência aumente com aidade.4,5

Figura 6: Prevalência da BHa por sexo eidade.4

Homens

Mulheres

40

30

20

10

018-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+ Global

Pre

valê

ncia

(%)

16,9%16,0%

Custosdiretos

Custosindiretos

CustosIntangíveis

• Custos sem cuidados de rotina• Custos de t ratamento• Custos com diagnóstico• Custos de conseqüência

• Perdas salariais do paciente• Perdas salariais do cuidador• Tempo dedicado pelo cuidador• Perda de produtividade• Mortalidade indireta

• Previdência social• QV• Incapacidade• Produtividade

Custos totais diretos e indiretos da BHa nos EUAUS$12,6 bilhões no ano de 2000

US$ 3,5 bilhões US$ 2,8 bilhões

US$ 1,5 bilhõesUS$ 77 milhões

US$ 827 milhões

US$ 3,9 bilhões

DiagnósticoTratamentoCuidados de rotinaConseqüências

Indiretos

Custos Institucionais

BHa com incontinência BHa sem incontinência Controles

Desempenhofísico

Desempenhode papéis

Dor corporal

Percepção da saúde

Desempenho social

Saúde mental

Pontuação mais baixa = pior QV

Pon

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100

90

80

70

60

50

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33 milhões

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Bases Científicas daBexiga Hiperativa

Cap

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As baixas taxas de tratamento da BHaprovavelmente refletem uma combinação deconstrangimento do paciente quanto aos seussintomas, conceitos equivocados sobre adisponibilidade de tratamento e uma abor-dagem passiva da síndrome por parte demuitos médicos.3 Os dados de um estudopopulacional europeu indicaram que 60% daspessoas com sintomas de BHa haviamconsultado um médico.5 Entre os outros 40%,a razão mais comum para não procuraratendimento para os seus sintomas era acrença de que não haveria um tratamentoefetivo (~24% de todos os entrevistados).

Entretanto, entre as pessoas que relatavam terconsultado um médico, somente 27% haviampassado a tomar alguma medicação para ossintomas da BHa, o que representa somentecerca de 16% do número total de pacientesque referiam sintomas crônicos e incômodosde BHa na pesquisa.5

Dos indivíduos que não estavam tomandonenhuma medicação após uma consultamédica (73% dos que procuraram aten-dimento), somente 27% haviam iniciado umtratamento, depois interrompido.

Apesar da alta prevalência de BHa, umaproporção significativa dos indivíduos afe-tados continua sem tratamento. Os dadosdisponíveis indicam, portanto, que umnúmero substancial de pessoas comsintomas crônicos da BHa não procurouatendimento ou não recebeu nenhumamedicação.

REFERÊNCIAS

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6. Abrams P. Describing bladder storage function:overactive bladder syndrome and detrusor overactivity.Urology 2003;62(Suppl. 5B):28–37.

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9. Nitti VW. Clinical impact of overactive bladder. RevUrol 2002;4(Suppl. 4):S2–6.

10. Liberman JN, Hunt TL, Stewart WF, et al. Health-related quality of life among adults with symptoms ofoveractive bladder: results from a community-basedsurvey. Urology 2001;57:1044–50.

11. Abrams P, Kelleher CJ, Kerr LA, Rogers RG.Overactive bladder significantly affects quality of life. AmJ Manag Care 2000;6(11 Suppl.):S580–90.

12. Kelleher CJ. Economic and social impact of OAB.Eur Urol Suppl 2002;1:11–16.

13. Benson V, Marano MA. Current estimates from theNational Health Interview Survey, 1995. National Centerfor Health Statistics. Vital Health Stat 1998;10(199).

FISIOPATOLOGIA DA BHa

Fisiologia da bexiga normal

O enchimento da bexiga e o armazenamentoda urina são obtidos através do relaxamentodo músculo liso detrusor da bexiga (permitindoo armazenamento da urina com baixa pressãointravesical) e da supressão de sua contraçãoprematura.1 Reflexos sensoriais durante oenchimento e armazenamento são integradosno SNC, iniciando-se um reflexo miccionalquando necessário.5 A micção voluntáriaocorre então através da contraçãocoordenada do músculo liso detrusor dabexiga e do relaxamento da região ao longo dofluxo miccional.1

Os nervos autonômicos e somáticos queinervam a bexiga compõem vias reflexas quemantêm a bexiga em estado de relaxamento,durante o enchimento e armazenamento, ouiniciam a micção através da contração domúsculo detrusor.1 Nervos somáticos regulamas contrações voluntárias dos músculosesqueléticos do assoalho pélvico, enquantonervos parassimpáticos e simpáticos operamuma regulação autonômica do músculodetrusor e do colo vesical.

A bexiga humana tem duas funçõesprincipais: o armazenamento (funçãoprimária) e a eliminação da urina.1 A con-tração normal da bexiga ocorre atravésda liberação de ACh por nervos pa-rassimpáticos e da estimulação de re-ceptores muscarínicos no músculo lisodetrusor da bexiga.1

Vias do controle vesicalOs mecanismos neuronais de controle dafunção vesical e da micção envolvem umacomplexa interação de mecanismos neuraisvoluntários e reflexos autonômicos involun-

tários.5 A bexiga é inervada por fibras pa-rassimpáticas através dos nervos pélvicos, porfibras simpáticas através do nervo hipo-gástrico e por fibras somáticas através donervo pudendo (Figura 1).5

Figura 1: Controle vesical: vias efetoras,sensoriais e centrais.5

O controle da função vesical envolve umcomplexo padrão de sinais aferentes eeferentes em nervos autonômicos esomáticos.1

Durante o enchimento e o armazenamento,mecanismos reflexos medulares ativam viassimpáticas e somáticas para aumentar o tônusdo colo vesical e do esfíncter uretral, ativamnervos simpáticos para mediar a supressão datransmissão parassimpática e podem tambémcausar diretamente o relaxamento do músculodetrusor.6,7 Sistemas inibitórios do cérebro su-primem o fluxo excitatório parassimpático paraa bexiga,7 permitindo assim o relaxamento domúsculo detrusor.

A ativação de sensores da distensão e demicromovimentos na bexiga e a subseqüenteativação de fibras sensoriais aferentesmielinizadas A-ß iniciam a contração invo-luntária do músculo detrusor.5 Esses sinaissensoriais aferentes, originados no urotélio, nosuburotélio e no próprio detrusor enviam

Nervo hipogástrico(simpático)Cérebro

T10-L2

S2-S4

Nervo pélvico(parassimpático)

Nervo pudendo(somático)

Músculo lisodetrusor da bexiga

Músculo lisoesfíncter interno

Músculo esquelético intramural

Músculo esquelético extramural

Músculo liso uretral



Cap

ítu

lo 2


informações ao SNC sobre o enchimento e adistensão da bexiga,5 que são integradas nocérebro, no centro da micção localizado notronco cerebral rostral.5 Um reflexo miccional édesencadeado por sinais sensoriais aferentes,seguidos por um aumento dos impulsosparassimpáticos para o músculo detrusor,através dos nervos pélvicos.5

A ativação da via reflexa parassimpática, emresposta a sinais sensoriais aferentes para ocentro da micção no tronco cerebral, resultaem aumento dos impulsos parassimpáticospara a bexiga, levando à contração domúsculo detrusor e à micção.6 Vias simpáticase somáticas são inibidas para permitir orelaxamento das vias de saída durante amicção.7

O entendimento da fisiologia vesical continuaa evoluir e, além do controle “clássico” dafunção vesical resumido acima, já foramdescritos outros mecanismos.

A bexiga pode possuir também uma atividaderítmica inerente (autônoma) durante o enchi-mento e o armazenamento, gerada por célulasintersticiais de “marcapasso”. Essas contra-ções autônomas, cuja intensidade seria regu-lada parcialmente pela estimulação autonômicacentral, pode ser necessária para o moni-toramento sensorial do volume da bexiga.8

Além disso, vários mediadores estãoenvolvidos na transmissão sensorial (porexemplo, a substância P, o peptídeo rela-cionado ao gene da calcitonina e agonistaspurinérgicos e vanilóides, além da própriaACh) e o papel desses fatores no controle dabexiga ainda não foi completamenteelucidado.9

Sinais de fibras sensoriais aferentes nabexiga são integrados no SNC e iniciam acontração involuntária do músculo de-trusor.5 A micção ocorre após um aumen-to coordenado dos impulsos paras-simpáticos e uma redução dos impulsossimpáticos do SNC para a bexiga.6

O papel completo da ACh e outrosprocessos e mediadores no controle dafunção vesical ainda não é conhecido.

Os distúrbios do controle normal dafunção vesical e a falência da função dearmazenamento levam aos sintomas daBHa.5

Os sintomas de sensação de urgência eperda de urina na BHa podem seratribuídos à hiperatividade do músculodetrusor.5

Quando a pressão na bexiga supera apressão na uretra, pode ocorrer umescape.

ETIOLOGIA DA BHa

O mecanismo em que se baseia a maioriados casos de hiperatividade do detrusor nãofoi totalmente esclarecido e é chamado dehiperatividade idiopática do detrusor. Asteorias sobre a patogênese da BHaconcentram-se na perda da inibição ou naexcitabilidade anormal em vários níveis doSNC, do sistema nervoso periférico e damusculatura lisa da bexiga.10 A hiperatividadeneurogênica do detrusor é secundária a umacausa neurológica conhecida – seja peri-férica ou central.

Considera-se que os sintomas da BHa sejamdecorrentes de contrações involuntárias domúsculo detrusor durante o enchimento dabexiga. Além disso, o aumento da sensi-bilidade do músculo detrusor ou anor-malidades do urotélio podem ter uma par-ticipação. Essas causas aumentam a sen-sação de urgência (o súbito e prementedesejo de urinar, difícil de adiar), às vezescom aumento da freqüência de micções.Quando a urgência não pode ser suprimida,ocorre a incontinência.

Figura 2: Teorias neurogênica e miogênica daetiologia da hiperatividade idiopática do mús-culo detrusor.

Além do importante papel da ACh comoefetora da contração do músculo detrusormediada por nervos parassimpáticos, aliberação basal de ACh na fase de arma-zenamento poderia contribuir para o desen-volvimento dos sintomas da BHa.1

Dessa maneira, a ACh aumentaria a atividadeaferente da bexiga durante o enchimento earmazenamento, através do aumento dacontratilidade do detrusor (aumentando assima sua hiperatividade) ou exercendo um efeitodireto sobre nervos aferentes para iniciar oreflexo miccional.

A incontinência de esforço, uma perdainvoluntária de urina após o aumento dapressão abdominal induzida pela atividade

física, é causada por um defeito no esfíncteruretral.5 Os pacientes podem sofrer de urge-incontinência e de incontinência de esforço(a coexistência dos dois tipos é chamada deincontinência mista) e necessitar de trata-mento para as disfunções da bexiga e dauretra.5

Figura 3. Distribuição dos receptores musca-rínicos pelo corpo.4

Há duas teorias clássicas para a etiologiada hiperatividade idiopática do detrusor: aneurogênica e a miogênica (Figura 2).7

A importância da ACh em possíveismecanismos da BHa ilustra a base teóricapara o tratamento da BHa com agentesantimuscarínicos.4

As funções da ACh são mediadas pelainteração com diferentes subtipos dereceptores muscarínicos. As localizações e ospapéis funcionais de todos esses subtipos nocorpo humano ainda não foram elucidados emtoda a sua extensão.

Entretanto, já está claro que esses receptorespossuem papéis variáveis, mas vitais dentrodo mesmo sistema orgânico, com possíveisinter-relações dos efeitos mediados pelosdiferentes subtipos.

Etiologia da hiperatividade idiopática do detrusor

Teoria neurogênica

- Inibição suprapontina reduzida- Lesão de vias axonais na medula espinhal- Aumento dos sinais aferentes- Perda de inifição periférica- Aumento da neurotransmissão excitatória na via reflexa da micção

Teoria miogênica

Denervaçãoparcial

ExcitabilidadeAcoplamento elétrico

entre miócitos

Propagação de contraçõescoordenadas

Localização Função

M1

M2

M3

M4

M5

Córtex cerebral, hipocampo, glândulassalivares, gânglios simpáticos

Músculos lisos, rombencéfalo,músculo cardíaco

Músculo liso, glândulas salivares, olhos

Corpo estriado do prosencéfalo basal,glândulas salivares

Substância negra, olhos (músculos ciliares)

Memórias e funções cognitivas, secreção salivar, secreção ácida do estômago

Freqüência cardíaca, tônus doesfíncter gástrico

Contração da bexiga, motilidade intestinal,secreção salivar e lacrimal, acomodação visual

Desconhecida

Desconhecida

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Tecido-alvo Função mediada Subtipo depela ACh receptor muscarínico

implicado na resposta

Músculo detrusor Contração M32,3 eda bexiga possivelmente M26

Cérebro Funções cognitivas, M122–24

ou seja, memória eaprendizado

Coração:

Nó sinoatrial, átrios, Bradicardia M225–27

ventrículos

Artérias coronárias Possível dilatação M2 e M328

dependente doendotélio(modelo animal)

Glândulas salivares:

Células serosas Secreção de baixa M329

viscosidade / volumeda saliva

Células mucosas Lubrificação de M1 e M329

superfície c/ secreçãode alta viscosidade

Trato gastrointestinal Contração peristáltica M3 (M2)30–32

gigante (propulsão); contração fásica (não propulsiva)

Olho Acomodação visual M3 e M533–35

Os receptores muscarínicos estãoamplamente distribuídos pelo corpohumano e medeiam efeitos da ACh sobredistintas funções fisiológicas, conforme asua localização e o subtipo de receptor(Figura 3).4

Cinco subtipos de receptor muscarínico,chamados M1 a M5, já foram clonados efarmacologicamente definidos em tecidoshumanos.11 A contração do músculodetrusor humano é mediada pelo subtipoM3 de receptor muscarínico.2,3,15

DISTRIBUIÇÃO DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Bexiga

Já se identificaram receptores muscarínicosno músculo liso detrusor (subtipos M3 e M2),em terminais nervosos pré-juncionais (M1,M2, M4) e no mRNA do urotélio (M1, M2,M3, M4, M5).12–14

Os receptores muscarínicos do músculo lisodetrusor, em humanos, são predominan-temente do subtipo M2 (70% a 80% do total)e M3 (20% a 30% do total).13 Entretanto, acontração do músculo detrusor humano émediada por essa menor população dereceptores M3.2,3,15 Na verdade, estudosrecentes demonstraram que o receptor M3 éresponsável por mediar as respostascontráteis do tecido muscular do detrusor emseres humanos, em amostras tomadas depacientes com hiperatividade neurogênica ouidiopática do detrusor, e de pacientes comfunção vesical normal. Especula-se que umpapel do receptor M2 no detrusor seja ainibição do relaxamento mediado por nervossimpáticos, aumentando assim a contração ea eficácia do esvaziamento vesical.1,6,16,17

Alguns estudos sugeriram que um papelfuncional dos receptores M2 poderia semanifestar em estados patológicos, tais comoa obstrução ao fluxo miccional ou a bexiganeurogênica.18,19 Entretanto, os resultadosparecem depender dos modelos usados.18

Além disso, estudos que avaliaram o músculodetrusor humano in vitro demonstraram umacontração mediada por receptores M3 emtecidos de pacientes com hiperatividade dodetrusor, tanto idiopática como neurogênica.20,21

A ACh medeia diversos efeitos no orga-nismo através da interação com diferen-tes subtipos de receptores muscarínicos(Tabela 1).

Tabela 1: Exemplos de importantes efeitos daACh em tecidos humanos e dos receptoresimplicados nessas respostas.

Glândulas salivares

Já se estabeleceu, através de estudos, queos receptores M1 e M3 desempenham umpapel importante no controle da secreçãosalivar.4,36

A secreção da glândula submandibular(células serosas e mucosas) ocorreatravés de receptores M1 e M3,enquanto a secreção da glândula paró-tida (somente células serosas) é medi-ada por receptores M3.37

O uso de antagonistas com baixaafinidade pelo receptor M1 pode ajudara reduzir a sensação de boca seca,quando comparado a antagonistas quetêm como alvos os dois subtipos dereceptor, M1 e M3.4

Trato gastrointestinal

O trato gastrointestinal expressa todos oscinco subtipos de receptor muscarínico.38

Embora os receptores M2 sejam encon-trados em maior número que os receptoresM3 (proporção de 4:1),39 é o receptor M3que está primariamente envolvido na con-tração colinérgica.31

Ainda estão surgindo informações sobre asfunções de outros subtipos do receptormuscarínico no trato gastrointestinal.31 Alémdisso, extensos sistemas de sinalização emediadores não colinérgicos influenciam asfunções da musculatura lisa gastrointestinale, conseqüentemente, é provável que ocorraalguma redundância entre diferentesmecanismos. Essa observação poderiaexplicar a ausência de problemas gastroin-testinais manifestos em camundongosmutantes que não possuem receptores M3.15

Embora o bloqueio dos receptores M3 seja

necessário para se obter o efeito desejado nabexiga, é provável que ele seja responsávelpor uma redução da motilidade do cólon.

Os receptores M3 medeiam as contra-ções peristálticas gigantes (propulsivas)do cólon e a contração fásica.30 Osreceptores M2 contribuem para a con-tração, provavelmente através do relaxa-mento da musculatura lisa.31

Olhos

O olho humano também expressa todos oscinco subtipos de receptor muscarínico (M3:60% a 75%; M2: 5% a 10%; M1: 7%; M5:5%),40 com predomínio do subtipo M3,encontrado no esfíncter da íris e nosmúsculos ciliares.

Os receptores M3 e M5 aparentemente têmum papel na contração de músculos ciliaresisolados, mediada por vias colinérgicas,enquanto que o subtipo M2 pode ter umafunção de auto-receptor na regulação daconstrição pupilar e na contratilidade da malhatrabecular,31,46-48 mas o papel dos receptoresM1 e M4 no olho ainda não está claro.

A contração colinérgica dos músculosciliares (modulação da acomodaçãovisual) é mediada através dos receptoresM3 e M5.33,34,40,43 O olho humano expres-sa todos os cinco subtipos de recep-tores muscarínicos e os seus respec-tivos papéis funcionais ainda não foramesclarecidos completamente.

Coração

Os efeitos cardíacos da ACh são mediadospor receptores M2 no nó sinoatrial



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(despolarização espontânea mais lenta), noátrio (redução da duração do potencial deação e redução da força contrátil) e noventrículo (redução da força contrátil).27 Opapel central dos receptores M2 no controledas funções cardíacas foi demonstradoatravés da abolição das respostas cardíacascolinérgicas em camundongos mutantes quenão possuem esse subtipo de receptor.49

O coração expressa outros subtipos dereceptor muscarínico (M1, M3 e M5),50–53 masos detalhes quanto aos seus papéisfuncionais ainda estão sendo descobertos.Os receptores M1 podem aumentar afreqüência cardíaca ao estimular a liberaçãode catecolaminas pelos nervos simpáticos.54

Receptores M3 funcionais foramidentificados em tecido cardíaco animal55–57 eem tecido atrial humano,51 embora estudoscom camundongos mutantes que nãopossuem receptores M3 tenham sugeridonão haver um papel significativo dessesubtipo de receptor nas funções cardíacasfisiológicas.58

O receptor M2 predomina funcional-mente no coração, mediando abradicardia determinada pelo sistemaparassimpático.26,27

Sistema nervoso central

O cérebro também expressa todos os cintosubtipos de receptor muscarínico, queapresentam uma distribuição diferenciada notecido cerebral (Tabela 2).60 A memória detrabalho está comprometida em camundon-gos mutantes que não possuem os recep-tores M1,22 e o bloqueio do receptor M1compromete a memória em modelos animais(ratos).23 Coerentemente com essesachados, a administração de agonistas doreceptor M1 reduz o déficit de memória em

modelos animais e humanos com doença deAlzheimer.24 Um estudo com camundongosmutantes que não possuem os receptoresM2 mostrou que esses receptores sãonecessários para a preservação da memóriade trabalho, da flexibilidade comportamentale da plasticidade sináptica do hipocampo.61

Em estudos clínicos, relatou-se que umagonista dos receptores M1/M4 melhora acognição em pacientes com doença deAlzheimer, medida através da escala deImpressão de Mudança Baseada em entre-vista com o Médico (escala CIBIC).62

Receptores M1 pós-sinápticos possuemum papel primário na mediação deefeitos colinérgicos sobre as funçõescognitivas, em particular a memória.4

Tabela 2: Localização dos receptores musca-rínicos no cérebro humano.60

IMPLICAÇÕES DO ANTAGONISMO DORECEPTOR MUSCARÍNICO

O atual entendimento da etiologia da BHasugere um papel fundamental da ACh na

Subtipo de receptor Expressão no cérebromuscarínico

M1 Abundante no neocórtex, hipocampo e neo-estriado

M2 Todo o cérebro

M3 Baixos níveis em todo o cérebro

M4 Abundante no neo-estriado,córtex e hipocampo

M5 Projeções neuronais da substância negra (pars compacta),área tegmentar ventral e hipocampo

mediação dos sintomas vesicais. Comoconseqüência, o uso de antagonistas doreceptor muscarínico tornou-se o padrão-ouro no tratamento da BHa.

A ACh medeia uma grande variedade deefeitos em todo os organismo, atravésde ações em cada um dos subtipos dereceptor muscarínico (M1 a M5). Assim,o antagonismo do receptor muscarínicopode produzir efeitos em diversos locaise muitos órgãos diferentes (Figura 4).

Figura 4: Efeitos do bloqueio dos receptoresmuscarínicos em diversos locais do organismo.63

O bloqueio de receptores muscarínicospotencialmente comprometeria a secreçãosalivar, resultando num sintoma intenso deboca seca, produziria visão borrada, afetariaas funções cognitivas, particularmente amemória através do antagonismo do receptorM1 no SNC, e induziria uma taquicardiaatravés do antagonismo de receptores M2 nocoração (Figura 5).

Figura 5: Possíveis efeitos adversos antimus-carínicos e suas conseqüências.

Minimizar o risco de disfunções cognitivasem pacientes idosos com BHa, ou empacientes com BHa e condições comórbidascrônicas, é particularmente importante. Osrelatos mostram que, em tais grupos, abarreira hemato-encefálica (BHE) poderomper-se e “vazar”.64–66 Portanto, sob taiscircunstâncias, todos os agentes antimus-carínicos, independentemente de suaspropriedades fisioquímicas, poderiam atra-vessar uma BHE “permeável”.

TonturaSonolênciaComprometimentocognitivo, especialmenteda memória

Íris / corpo ciliar - visão borradaGlândulas lacrimais - olhos secos

Glândulas salivares - boca seca

Coração - taquicardia

Vesícula biliar

Estômago dispepsia

Cólon - constipação intestinal

Bexiga (músculo detrusor)

SNC

M1

M2

M3/5

M1/3

SNC ( comprometimento cognitivo)- capacidade de cuidar de si (perda da independência), acidentes, quedas

Cardíacos (taquicardia / palpitações)- piora da doença, ansiedade

Visão (borrada)- atividades da vida diária, acidentes, quedas

Cavidade oral (boca seca)- comunicação, infecções, cáries, estado nutricional (idosos)



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Enablex® - Farmacologia da darifenacinae resultados dos estudos preliminares

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FARMACODINÂMICA DO ENABLEX®

Seletividade dos antagonistas do receptormuscarínico

Enablex® [(S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida] éuma amina terciária moderadamentelipofílica, com um centro estereoquímico(Figura 1).8 Ele é fornecido na forma de umsal de hidrobrometo, um sólido cristalinomonomórfico com solubilidade em água de6,03 mg/ml a 37ºC e pH resultante de 5,5; asolubilidade dentro dos limites fisiológicosde pH é > 0,6 mg/ml. A afinidade de ligaçãoao receptor e a seletividade do Enablex®

foram demonstradas através de estudos invitro, que incluíram comparações com outrasdrogas antimuscarínicas para a BHa.

Figura 1. Estrutura química do Enablex®.

ENABLEX® POSSUI ALTA AFINIDADEE SELETIVIDADE RELATIVA PELOSRECEPTORES M3

A afinidade de ligação (pKi) do Enablex® pelosvários subtipos recombinantes humanos doreceptor muscarínico foi comparada à deoutras drogas antimuscarínicas, em diversosestudos. Na primeira série de estudos, aseletividade do Enablex® foi comparada à datolterodina, da oxibutinina, da propiverina edo trospium.1

Entre os cinco subtipos de receptormuscarínico, Enablex® mostrou a mais altaafinidade de ligação relativa pelo subtipo M3,em comparação com os outros subtipos doreceptor (Tabela 1). A avaliação das razõesentre as afinidades de ligação mostrou que aseletividade do Enablex® pelo receptor M3sobre os outros subtipos é significante (Tabela2).1 Dentre os agentes antimuscarínicosavaliados, Enablex® teve o mais elevado graude perfil de ligação seletiva pelo receptor M3(Figura 2a).1,3

Tabela 1. Afinidade de ligação (pKi) do Enablex®

pelos vários subtipos de receptoresmuscarínicos.1

Tabela 2. Seletividade relativa do Enablex®

entre os vários subtipos de receptoresmuscarínicos.1

Este braço confere a seletividade pelo receptor M3

hidrobrometo de (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida

C28 H30 N2 O2 HBr

O

N

O

Ph

Ph

.HBr

NH2

pKi M1 M2 M3 M4 M5

Enablex® 8,2 7,4 9,1 7,3 8,0Tolterodina 8,8 8,0 8,5 7,7 7,7Oxibutinina 8,7 7,8 8,9 8,0 7,4Propiverina 6,6 5,4 6,4 6,0 6,5Trospium 9,1 9,2 9,3 9,0 8,6

Dados referentes à pKi apresentados na forma de médias (n = 3 a 6).

M3 x M1 M3 x M2 M3 x M4 M3 x M5

Enablex® 9,3*** 59,2*** 59,2*** 12,2***

Tolterodina 0,6*a 3,6*** 7,3*** 6,3***

Oxibutinina 1,5*a 12,3*** 6,9*** 27,0***

Propiverina 0,6*a 9,6*** 2,8*** 0,8

Trospium 1,5 1,3 2,0*a 4,6***As relações entre as constantes Ki, calculadas através do antilogaritmo dadiferença dos valores médios da pKi na Tabela 1, foram comparadas com o usode uma ANOVA; *p < 0,05; ***p < 0,001; a relevância biológica improvável.

Figura 2. Agentes antimuscarínicos e suas(a) afinidades de ligação relativas pelossubtipos M1 a M5 de receptor e (b)seletividades pelos receptores M3 x M1.1,3

A solifenacina, um novo agenteantimuscarínico para o tratamento da BHa,possui um grau mais elevado de seletividadepelo receptor M3 em relação ao receptor M2do que os agentes mais antigos, mas tambémpossui moderada afinidade pelo receptorM1.3 A razão entre as inibições dosreceptores M3:M1 é marcadamente mais altapara o Enablex® do que para a solifenacina, aoxibutinina, a tolterodina ou o trospium (Figura2b). A seletividade do Enablex® pelo receptorM3 foi confirmada em outros estudossimilares sobre a afinidade de ligação.2,9,10

Estudos funcionais in vitro e in vivoconfirmaram a potência antagonista doEnablex® no receptor muscarínico M3.12,13

Enablex® e a responsividade da bexiga

As propriedades farmacodinâmicas doEnablex® foram extensamente investigadas emestudos pré-clínicos. Enablex® é um potenteantimuscarínico.11 Estudos funcionais in vitroconfirmaram a seletividade do Enablex® peloreceptor M3 observada em pesquisas daafinidade de ligação e demonstraram umantagonismo maior da contração damusculatura lisa mediada por receptores M3,em comparação com a contração mediada porreceptores M1, M2 ou M4.12,13 Por exemplo, osestudos mostraram que Enablex® é um inibidormais potente de contrações induzidas por umagonista na bexiga de cobaias (M3) do quenos átrios de cobaias (M2) ou na veia safenade cães (M1).12,14 Estudos in vivo com ratos eminiporcos mostraram que o Enablex® e aoxibutinina causam reduções relacionadas àsdoses nas pressões de pico miccionais, masque a oxibutinina foi 13 vezes menos potenteem relação aos efeitos sobre essas pressõesde pico miccionais.15,16

Pesquisas usando tecido vesical humanoconfirmaram a relevância em seres humanosdos estudos animais, confirmando a potênciado Enablex® como antagonista do receptorM3, incluindo comparações com outrasdrogas antimuscarínicas.17,18 Um dessesestudos investigou os efeitos de váriosagentes antimuscarínicos (incluindo oEnablex®, a atropina, a oxibutinina e atolterodina) sobre a resposta contrátilinduzida por agonistas em bexigas urináriashumanas isoladas.18 Tiras de musculatura lisaforam removidas das bexigas de 59pacientes (dos quais 55 eram homens, commédia de idades de 66,4 anos) submetidos acistectomia radical por carcinoma de bexiga.O desenvolvimento isométrico da tensão dotecido foi então medido, enquanto as tiras detecido eram suspensas num banho orgânico.A ordem de classificação dos valores de pA2encontrados foi: Enablex® ≥ KRP-197 ≥

Napier C, et al. Neurol Urodyn 2002;21(4):Abstract 445

Adaptado de (1) Napier C, et al. Neurourol Urodyn 2002;21(4):Abstract 445 and (2) Ikeda K, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002;366:97–103

M1 M2 M3 M4 M5

Darifenacina1

Relativamenteseletivo pelo M1

Relativamenteseletivo pelo M3

9,3

Tolterodina1,7

Oxibutinina1

Trospium1

1,5

1,5

Solifenacina2 2,5

figura a

figura b


Farmacologia da darifenacina e resultados dos estudos preliminares

Cap

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atropina = tolterodina ≥ oxibutinina ≥vamicamida > propiverina = temiverina,indicando que o Enablex® apresentou a maiselevada potência em termos de antagonismoda contração da musculatura lisa da bexigamediada pelo receptor M3.Estudos cistométricos conduzidos empacientes com contrações involuntárias dabexiga demonstraram que o Enablex®

aumenta a capacidade da bexiga, aumenta olimiar de volume para contrações instáveis ereduz a freqüência de contrações instáveisdo músculo detrusor.6 O tratamento comEnablex® melhorou significativamente váriosparâmetros urodinâmicos ambulatoriais após7 dias, entre os quais a duração dahiperatividade do detrusor, o índice deatividade e o número de contrações fásicasdo detrusor. [Adaptado da referência 19]

Enablex® e a resposta salivarAs secreções das glândulas salivares sãomediadas por receptores M3 e M1. Oreceptor M3 está associado a secreções debaixa viscosidade da glândula parótida e osreceptores M1 e M3 estão associados aocontrole de secreções de alta viscosidade dasglândulas submandibulares. É possível,portanto, que o bloqueio dos receptores M3reduza a resposta salivar e induza um estadode boca seca. De qualquer maneira, umagente com seletividade pelo receptor M3 eque poupe o receptor M1, como Enablex®,poderia estar associado a um fluxo salivarmenos comprometido e a menos efeitos deboca seca do que um agente com afinidadepelos receptores M1 e M3. Esta conclusão éapoiada por dados de estudos com animais.Um estudo com camundongos geneticamentealterados, que não possuem receptores M1ou M3, mostrou que os dois subtiposcontribuem para o fluxo salivar e que um certograu de lubrificação oral era mantido naausência de receptores M3.4 É relevanteobservar também que o Enablex® demonstroude maneira consistente uma seletividade pela

bexiga urinária em relação à glândula salivar –tanto in vitro2,13 como in vivo.16,20

Enablex® – efeitos gastrintestinaisO músculo liso intestinal contém todos oscinco subtipos de receptor muscarínico, emdiferentes proporções. 21 Em seres humanos,os receptores M2 superam numericamenteos receptores M3, numa proporção de 4:1.22

Dados de estudos animais sugerem que oreceptor M3 desempenhe um papelproeminente na estimulação da motilidadegastrintestinal.23–25 Assim, o antagonismodesses receptores poderia contribuir para umaredução do trânsito intestinal. Entretanto, umpapel funcional dos outros subtipos doreceptor muscarínico está começando a seevidenciar.26,27 Em estudos clínicos com oEnablex®, observou-se um aumento naincidência relatada de constipação, emcomparação com o placebo.8,28 Entretanto, abaixa taxa de interrupção do tratamento e abaixa utilização de laxantes, emolientes dasfezes e suplementos à base de fibras sugereque os pacientes poderiam estarapresentando uma mudança nos seus hábitosintestinais normais, mais do que propriamenteuma constipação intestinal.

Enablex® – efeitos cardíacos e cognitivosO antagonismo dos receptores M1 e M2poderia causar problemas de tolerabilidade esegurança no sistema nervoso central e nosistema cardiovascular.Estudos clínicos indicaram que o Enablex® nãoestá associado a efeitos cognitivos deletérios29 eestá associado a uma taxa de eventos adversoscardiovasculares similar à do placebo.28,30

ESTUDOS CLÍNICOS COM O ENABLEX®

Enablex® comparado a agentesantimuscarínicos já estabelecidos

Embora os estudos clínicos controlados com

placebo envolvendo cada uma das drogasantimuscarínicas proporcionem clarasevidências quanto à sua eficácia,tolerabilidade e segurança, é necessáriorealizar estudos que comparem diretamenteos efeitos dessas drogas para se avaliar seusbenefícios e desvantagens relativos.

Estudos fase II comparando o Enablex®

à oxibutininaNum estudo controlado com placebo,randomizado, duplo-cego e multicêntrico,comparou-se o tratamento com Enablex® àoxibutinina em pacientes adultos com BHaverificada urodinamicamente.39 Após umperíodo preparatório de 2 semanas, ospacientes (n=76; 93% de mulheres) foramrandomizados num desenho cruzado para otratamento de 2 semanas com Enablex® 15 mguma vez ao dia, oxibutinina 5 mg três vezes aodia ou placebo. Foram analisados os dadosobtidos a partir de um diário anotado em papele dos relatos de eventos adversos (EAs)referentes aos pacientes que preencheram oscritérios de ‘casos completos’:• Caso completo de eficácia = valor da variável

de eficácia na 2ª semana registrado emtodos os períodos de tratamento;

• Caso completo de tolerabilidade = pacienteexposto a todos os tratamentos por 7 diasou mais ou por períodos menores, casoeventos adversos antimuscarínicos tenhamdeterminado a suspensão da medicação.

Tabela 5. Eficácia do Enablex®, da oxibutininae do placebo num estudo cruzado fase II.39

Comparados ao placebo, o Enablex® e aoxibutinina reduziram o número semanal deepisódios de incontinência, o número e agravidade de episódios de urgência na 2ªsemana (todos com p < 0,05; Tabela 5). Nãose observaram diferenças estatisticamentesignificativas de eficácia entre o Enablex® 15mg uma vez ao dia e a oxibutinina 5 mg trêsvezes ao dia.

Nos 61 pacientes avaliáveis quanto àtolerabilidade, a oxibutinina causou umaproporção significativamente mais alta deboca seca (36%) do que o Enablex® (13%)ou o placebo (5%, ambos com p < 0,05).Sintomas de visão borrada e tontura foramreportados somente no tratamento comoxibutinina (3% e 2%, respectivamente). Aconstipação intestinal ocorreu em númerossimilares de pacientes nos grupos doEnablex®v e da oxibutinina (10% x 8%) e emambos tendeu a ser mais freqüente do queno grupo-placebo (3%). Embora a maioriados EAs tenha sido de gravidade leve oumoderada, quatro pacientes interromperam otratamento por causa da boca seca induzidapela oxibutinina. Não houve alteraçõesclinicamente relevantes nos sinais vitais ouem parâmetros laboratoriais.

Em outro estudo comparando o Enablex® 15mg uma vez ao dia à oxibutinina 5 mg trêsvezes ao dia, não houve diferença estatísticaentre os tratamentos nos parâmetros deeficácia, registrados através de examesambulatoriais de urodinâmica. A redução dofluxo salivar após 7 dias de tratamento foisignificativamente menor com o Enablex® doque com a oxibutinina. A boca seca foireportada por 54% dos pacientes tratadoscom Enablex® e por 71% dos pacientestratados com oxibutinina.7,19

Pacientes avaliáveis quanto à eficácia (n = 58)EEnnaabblleexx®® OOxxiibbuuttiinniinnaa

VVaarriiáávveeiiss aavvaalliiaaddaass 1155 mmgg 11xx//dd 55 mmgg 33xx//dd PPllaacceebboo

Episódios de incontinência por semana 10,93* 9,45* 14,64Episódios de urgênciapor dia 7,95* 8,12* 8,71Gravidade da urgênciaa 1,93* 1,89* 2,03Micções por dia 9,33 9,24 9,62Todos os valores referem-se às médias diárias ou semanais na 2ª semana,ajustadas quanto à seqüência e ao período a partir do cruzamento, segundo aanálise da variância; * p < 0,05 x placebo; a gravidade foi registrada de acordo coma seguinte classificação: 1 = leve, 2 = moderada, 3 = grave.


Farmacologia da darifenacina e resultados dos estudos preliminares

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Enablex®

Revisão da Eficácia

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Cap

ítu

lo 4

ENABLEX® UMA VEZ AO DIA É EFETIVO NO TRATAMENTO DA BHa

Os resultados de quatro estudos fase III,duplo-cegos, randomizados, controlados complacebo e multicêntricos, que utilizaramesquemas posológicos fixos ou flexíveis,demonstraram que o Enablex® uma vez ao diaé eficaz no tratamento de homens e mulherescom BHa.1–3,5

Quatro estudos clínicos fase III, duplo-cegos, randomizados, controlados complacebo e multicêntricos avaliaram aeficácia do Enablex® em pacientes comBHa.1–3,5

EFICÁCIA DO ENABLEX® EM ESTUDOS COM DOSES FIXAS

Uma análise conjugada dos dados de trêsgrandes estudos (totalizando uma populaçãotratada de 1.049 adultos com sintomas deBHa durante no mínimo 6 meses) avaliou asdoses fixas de 7,5 ou 15 mg de Enablex® umavez ao dia.1 Todos os três estudos incluídos naanálise conjugada tinham um desenho similar,incluindo um período de preparação de 2semanas, seguido pela randomização dospacientes elegíveis para doses únicas diáriasde Enablex® 7,5 mg, Enablex® 15 mg ouplacebo, durante o período de tratamentoduplo-cego de 12 semanas.

Os critérios de inclusão (5 a 50 episódiosde UI por semana e freqüência média ≥ 8micções / 24 horas) garantiram que a popu-lação do estudo refletisse a população depacientes com BHa do “mundo real”.1,2

Avaliações de eficácia

A eficácia terapêutica foi avaliada através dosdados referentes aos sintomas registrados pelospacientes em diários eletrônicos, no período deuma ou duas semanas prévias a cada uma dasconsultas clínicas, agendadas para imediata-mente após o período de preparação do estudo(consulta inicial) e após 2, 6 e 12 semanas.

Os registros em diários eletrônicos validadospermitiram a alimentação de dados pelospacientes em tempo real. O parâmetro primáriode eficácia foi a alteração mediana em relaçãoao valor inicial no número de episódios deincontinência por semana após 12 semanas.

Os parâmetros secundários de eficáciaincluíram a alteração mediana em relação aovalor inicial no número de micções por dia, nacapacidade vesical (avaliada através do volumemédio de urina eliminada por micção), nonúmero de episódios de urgência por dia, nagravidade da urgência (usando-se uma escalavisual analógica, na qual 0 = leve e 100 = grave)e no número de episódios de incontinência queresultaram em troca de roupas ou fraldas.1,2

O parâmetro primário de eficácia nosestudos fase III com doses fixas deEnablex® foi a alteração mediana nonúmero de episódios de incontinênciapor semana entre o valor inicial e após12 semanas.1,2


Enablex®

Revisão da EficáciaC

apít

ulo

4 Análise conjugada Estudo de Haab et al.

Enablex® Enablex®

7,5 mg 15 mg Placebo 7,5 mg 15 mg Placebo(n=337) (n=334) (n=388) (n=229) (n=115) (n=164)

Mulheres, n 288 281 331 194 100 138(%) (85,5) (84,1) (85,3) (84,7) (87,0) (84,1)

Média de idade,em anos 57 58 56 58 57 57(variação) (22-88) (24-85) (19-88) (22-88) (24-81) (19-81)

Tratamento prévio paraBHA (%) 20,2 21,0 24,7 20,5 19,1 21,3

Nº de episódios deincontinência / semana 16,0 16,9 16,6 16,3 17,0 16,6

Nº de micções por dia 10,2 10,6 10,2 10,1 10,1 10,1

Capacidade vesical(volume médio eliminadopor micção, ml) 161 155 157 160 152 162

Nº de episódios deurgência por dia 8,0 8,4 8,4 7,7 8,0 8,3

Gravidade dosepisódios de urgência(EVA de 100 mm:0 = leve; 100 = grave) 54,4 58,5 56,5 54,7 56,4 58,0

Nº de episódios deincontinência / semanaque resultaram emtroca de roupa ou fralda 8,1 8,0 7,2 8,0 8,0 7,0

Características iniciais expressas na forma de valores medianos para a populaçãorandomizada; EVA = escala visual analógica.

Tabela 1: Dados demográficos e característicasiniciais. [Adaptado das referências 1,2]

Enablex® 7,5 ou 15 mg uma vez ao diaefetivamente reduz os episódios deincontinência, com significativos benefíciosevidenciados após somente 2 semanas detratamento, com qualquer uma das duasdoses estudadas.2,3

Resultados de eficácia

Enablex® efetivamente trata urge-incontinência.

Enablex® 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia reduziusignificativamente o número de episódios deincontinência por semana em comparação como placebo (Tabela 2).1–3

Esses efeitos benéficos foram observados jáa partir da segunda semana e se mantiveram

durante todo o período de 12 semanas dosestudos (Figura 1).2,3

Enablex® reduz a freqüência de micções.Pacientes com BHa usualmente apresentamum aumento da freqüência miccional. O au-mento da freqüência miccional diurna é definidocomo a queixa de ter que urinar muitas vezesdurante o dia. Para fins de padronização dosestudos clínicos, uma freqüência de até 8 mic-ções por dia tem sido tradicionalmente consi-derada normal.10 Portanto, nos estudos clínicoscom Enablex®, considerou-se que a freqüênciamiccional estava elevada quando os pacientesurinavam mais de 8 vezes em 24 horas.

Na análise conjugada e no estudo de Haab etal., Enablex® 7,5 e 15 mg uma vez ao diaproduziu melhoras significativas na freqüênciamiccional em 12 semanas, medida pelospróprios pacientes (Figura 2).1,2 No estudoreportado por Haab et al. Enablex® 7,5 e 15 mguma vez ao dia resultou em reduçõessignificativas da freqüência miccional já a partirda segunda semana.2

Tabela 2: Número de episódios de inconti-nência apresentados por pacientes com BHanos estudos fase III com doses fixas.1–3

Nº de episódios de incontinência por semanaAlteração Alteraçãomediana mediana (%) Valor de p*

Análise conjugada1

Enablex® 7,5 mg –8,8 –68,4 <0,01Placebo –7,0 –53,8 –Enablex® 15 mg –10,6 –76,8 <0,001Placebo –7,5 –58,3 –

Estudo de Haab et al,2

Enablex® 7,5 mg –9,0 –67,7 0,010Enablex® 15 mg –10,4 –72,8 0,017Placebo –7,6 –55,9 –

Estudo de Khullar3

Enablex® 7,5 mg –8,1 –68,7 0,007Enablex® 15 mg –10,4 –76,5 <0,001Placebo –5,9 –46,0 –

Resultados expressos na forma de alteração mediana (e %) entre o valorinicial e após 12 semanas; *na comparação com o placebo.

Figura 1: Redução mediana nos episódios deincontinência por semana observada com ouso de Enablex® em comparação com oplacebo na 2ª e na 12ª semanas.2,9

Enablex® reduz significativamente afreqüência miccional, o sintoma maiscomumente relatado da BHa.1,2,10

Figura 2: Freqüência miccional após 12semanas de tratamento com Enablex® ouplacebo: a) análise conjugada,1 b) estudo deHaab et al.2

Enablex® reduz o número e a gravidade dosepisódios de urgência miccional.

Demonstrou-se que a urgência miccional,sintoma particularmente incômodo da BHa, foireduzida pelo Enablex® na análise conjugada eno estudo de Haab et al.1,2 Os pacientestratados com Enablex® 7,5 ou 15 mg uma vezao dia apresentaram uma reduçãosignificativamente maior no número deepisódios de urgência do que o grupo-placebo, após 12 semanas (Figura 3).1,2

Enablex® também reduziu a gravidade da urgênciaem comparação com o placebo (Figura 3).1,2 Osdados do estudo de Haab et al. revelaram que asmelhoras do número e da gravidade dosepisódios de urgência já se tornaram evidentesdepois de apenas 2 semanas de tratamento comEnablex® (p<0,001).2

Figura 3: Número e gravidade de episódios deurgência após 12 semanas em pacientestratados com Enablex® e placebo: a) análiseconjugada,1 b) estudo de Haab et al.2

-7,8

-7,8

-14,3 -14,2

-29,0-29,0

-8,0

-16,7

-12,8

-17,1

-28,7

-14,2

-28.8

-16,1

0

10

30

20

n=270

n=163 n=115

n=271 n=335 n=335 n=383 n=384 n=329 n=330

Enablex 7,5 mg

Enablex 7,5 mg

Enablex 15 mgPlacebo

Placebo

Placebo

Enablex(b)

(a)

**p<0,01;***p<0,001 x placebo (teste de Wilcoxon)


7,5 mg 15 mg0

10

30

20***

***

***

**

** **

Gravidade da urgência Nº de episódios de urgência /dia

Gravidade da urgência Nº de episódios de urgência /dia

Alte

raçã

o m

edia

na e

m re

laçã

oao

val

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icia

l (%

)A

ltera

ção

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ial (

%)

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

Tempo (semanas)2 6 12

Red

ução

med

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(95%

) CI

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ênci

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ana

na li

nha

de b

ase

Enablex 7,5 mgEnablex 15 mgPlacebo

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs placebo (teste de Wilcoxon)

–9,1

–16,6 –17,4

–9,9

0

–5

–10

–15

–20

n=271 n=235 n=385 n=330

Grupo de Enablex 7,5 mg Grupo de Enablex 15 mg

Alte

raçã

o m

édia

em

rela

ção

ao v

alr i

nici

al (%

)

(a)

***p<0,001 x placebo (teste de Wilcoxon)

0

–5

–10

–15

–20

n=163 n=228 n=115

Alte

raçã

o m

edia

na e

m re

laçã

oao

val

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cial

(%)

–8,0

–16,3–15,3

******

Enablex

Placebo(b)

***p<0,001 x placebo (teste de Wilcoxon)

7,5 mg 15mg

Enablex 7,5 mgEnablex 15 mg

Placebo


Enablex®


apít

ulo

4

A urgência miccional é um sintomaparticularmente incômodo e pode levar aoreceio de um episódio de incontinência.Enablex® 7,5 ou 15 mg uma vez ao diareduz significativamente o número e agravidade dos episódios de urgência empacientes com BHa.1,2

Enablex® aumenta a capacidade vesical.

A capacidade reduzida da bexiga (medidaatravés do volume de urina eliminada pormicção) é uma importante característicada BHa e contribui para aumentar afreqüência miccional.

Enablex® 7,5 ou 15 mg uma vez ao diaaumentou significativamente a capacidadevesical, medida através do volume de urinaeliminado por micção, em comparação com oplacebo, após 12 semanas (Figura 4).1,2 Essesbenefícios foram observados também noestudo de Haab et al. (p<0,01).2

Uma capacidade vesical comprometidacontribui para aumentar o número de mic-ções do paciente. Enablex® 7,5 ou 15 mguma vez ao dia melhora significativamentea capacidade da bexiga em comparaçãocom o placebo.1,2

Enablex® reduz os episódios de incontinênciaque resultam em troca de fralda ou roupa.

Enablex® 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia reduziusignificativamente o número de episódios deincontinência que resultaram em troca de fraldaou de roupas (“escapes significativos”) em 12semanas. Na análise conjugada, a redução foide -77,1% com a dose de 7,5 mg comparada a-47,7% para o placebo e de -78,6% com adose de 15 mg comparada a -55,1% para o

placebo (p<0,001 para as duas doses).1 Noestudo de Haab et al., os resultados foram de -79,6% para a dose de 7,5 mg (p<0,001) e -78,1% para a dose de 15 mg (p=0,002)comparados a -53,9% para o placebo.2

Figura 4: Capacidade vesical (ml) após 12semanas de tratamento com Enablex® ouplacebo: (a) análise conjugada,1 (b) estudode Haab et al.2

Enablex® 7,5 ou 15 mg uma vez ao diareduz significativamente o número deepisódios de incontinência que resultamem troca de roupa ou de fralda.1,2

Análise da taxa de resposta ao tratamento

Os dados conjugados dos três estudos faseIII de doses fixas controlados com placeboforam analisados em relação aos pacientesque responderam ou não ao tratamento, parase obter uma medida alternativa da eficáciaclínica do Enablex®.8 A resposta foi avaliadaem termos de redução do número deepisódios de incontinência e de urgência emrelação ao valor inicial (≥30%, ≥50%, ≥70%ou ≥90%) e de normalização da freqüênciamiccional (<8 micções por dia, na média).

Para apoiar a relevância clínica dessasalterações, o efeito do Enablex® sobre aproporção de pacientes com 3 ou mais dias“secos” por semana ou com 7 ou mais dias“secos” consecutivos nas últimas duassemanas do tratamento do estudo (11ª e 12ªsemanas) foi também avaliado.

Enablex® 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia mostrouuma melhora significativa em relação aoplacebo, em todas as taxas de resposta daincontinência analisadas (todas com p<0,005;Figura 5). Uma proporção significativamentemais alta de pacientes tratados com Enablex®

obteve redução ≥50% nos episódios deincontinência por semana: 66% para a dosede 7,5 mg e 70% para a dose de 15 mg(p<0,001 x placebo).1,8 Além disso, 27% e28% dos pacientes obtiveram uma redução ≥90% no número de episódios de incontinênciaapós a administração de Enablex® 7,5 ou 15mg uma vez ao dia, respectivamente.8

A avaliação de parâmetros como o númerode episódios de incontinência por semanaou o número de episódios de urgênciapode ser útil na compreensão da eficáciade uma droga, mas em última instância éimportante saber qual é o impacto dasalterações desses parâmetros para opaciente. Uma maneira de se obter essainformação é através do exame das taxasde resposta.8

De maneira similar, reduções ≥30%, ≥50%,≥70% e ≥90% no número de episódios deurgência foram obtidas com freqüênciasignificativamente maior no uso de qualqueruma das doses de Enablex® em comparaçãocom o placebo (todas com p<0,005), sendoque 21% (7,5 mg) e 23% (15 mg) dospacientes tratados com Enablex® obtiveramredução ≥70%. A normalização das micções(< 8 vezes ao dia, na média) também ocorreu

em proporções significativamente mais altasde pacientes tratados com Enablex® 7,5 mg emcomparação com o placebo (34% x 27%,respectivamente; p<0,05) e 15 mg emcomparação com o placebo (35% x 28%,respectivamente; p<0,01).

A proporção de pacientes com 3 ou mais dias“secos” por semana (entre aqueles que nãotinham nenhum dia “seco” no início do estudo)aumentou 6,4 e 7 vezes, para 43% e 49%, como uso de Enablex® 7,5 e 15 mg, respectivamente,comparados a somente 4,4 vezes, comaumento para 38%, com o placebo.2

Um em cada três pacientes obtevefreqüência diária normal de micçõesapós o tratamento com 7,5 mg ou 15 mgde Enablex®.8

Figura 5: Reduções no número de episódios deincontinência por semana (análise conjugada).8

Uma proporção significativamente maior depacientes tratados com Enablex® 15 mg umavez ao dia também obteve 7 ou mais dias“secos” consecutivos, em comparação com ogrupo-placebo (24% x 16%, respectivamente;p = 0,011, Figura 6). Embora não significativa,uma porcentagem numericamente mais altade pacientes do grupo de Enablex® 7,5 mg umavez ao dia obteve 7 ou mais dias “secos”

n=271 n=335 n=385 n=330

Enablex 7,5 mg

Enablex 7,5 mg

Enablex 15 mg

PlaceboPlacebo

(a)**p<0,01;***p<0,001 xplacebo (teste de Wilcoxon)

20

15

10

5

0

5

10

4

18***

**

Alte

raçã

o m

édia

em

rela

ção

ao v

alor

inic

ial (

%)

n=153 n=220 n=110

Placebo

Enablex

(b)


20

15

10

5

19,5

9,3

5,4

***

*

7,5 mg 15mg

Alte

raçã

o m

édia

em

rela

ção

ao v

alor

inic

ial (

%)


Redução em relação ao valor inicial do número de episódios de incotinência por semana (%)

**p<0,01;***p<0,001 vs placebo ( teste de Wilcoxon)

0

20

40

60

80

100

64

7768

82

52

6656

70

33

4839

57

17 17

2827

≥30 ≥50 ≥70 ≥90

******

******

***

***

** ***

Pac

ient

es (%

)


Enablex®


apít

ulo

4


Pac

ient

es (%

)

p=0,001

p=0,108 p=0,011

p<0,001

43,2

55,448,3

61,2

14,519,2 16,2

23,6

Pacientes que obtiveram ≥3 dias "secos"

Pacientes que obtiveram ≥7 dias "secos" consecutivos

70

60

50

40

30

20

10

0

consecutivos, em comparação com o placebo(19% x 15%, respectivamente).11 Essesresultados indicam que muitos pacientes comBHa podem obter a quase normalização dosseus sintomas dentro de 12 semanas detratamento com Enablex®.

Figura 6: Pacientes que obtiveram diferentesníveis de continência durante o período finaldos diários de micções (análise conjugada dastaxas de resposta).11

A análise das taxas de respondedoresmostra que Enablex® 15 mg uma vez ao diaresulta em proporção significativamentemais alta de pacientes que obtêm 7 ou maisdias ‘secos’ comparados ao placebo.8,11

EFICÁCIA DO ENABLEX® EM ESTUDOSCOM DOSES FLEXÍVEIS

Além dos estudos fase III com doses fixas,investigou-se também a eficácia de Enablex®

num esquema posológico flexível.5 O estudo,randomizado, duplo-cego, controlado complacebo e multicêntrico, incluiu 395pacientes (de 22 a 89 anos de idade; 84%dos quais eram mulheres) com sintomas deBHa havia 6 meses ou mais. Após umperíodo de preparação de 2 semanas, ospacientes foram randomizados para receber

Enablex® 7,5 mg uma vez ao dia (n=268) ouplacebo (n=127) durante 12 semanas. Após2 semanas, a dose de Enablex® podia seraumentada para 15 mg uma vez ao dia, sefosse necessária uma eficácia adicional,segundo o médico e o paciente, e otratamento estivesse sendo bem tolerado. Asproporções de pacientes submetidos a essaescalada na dose foram de 59,0% no grupode Enablex® e 67,7% no grupo-placebo.

Após 2 semanas de tratamento, Enablex® 7,5mg uma vez ao dia reduziu significativamenteo número de episódios de incontinênciacomparado ao placebo (42,9% x 28,6%,respectivamente; p=0,042), com melhoraadicional observada após 12 semanas(62,9% x 48,1%, respectivamente; p =0,035; Figura 7).

Figura 7: Melhoras nos parâmetros da BHaapós tratamento com Enablex® 7,5 mg ouplacebo por 12 semanas.5

Melhoras significativas com Enablex® em 12semanas foram observadas também emrelação às variáveis secundárias de eficácia(Figura 7). A análise da taxa de resposta aotratamento reforçou esses achados, mostran-do que uma proporção significativamentemaior de pacientes no grupo do Enablex®

obteve redução ≥50% no número de episó-dios de incontinência (61,5% x 49,2%,respectivamente; p<0,05) e a normalizaçãodas micções (38,6% x 22,9%, respectiva-

Enablex 7,5 mg Placebo

20

0

-20

-40

-60

-80

*p<0,05;**p<0,01;***p<0,001 vs placebo (teste de Wilcoxon)

Alte

raçã

o m

édia

em

rela

ção

ao v

alor

inic

ial (

%)

Episódios de incontinência

/semanaEscapes

significativos Micções / dia

Episódios de urgência

/diaGravidade da urgência

Capacidade vesical

-48,1

-62,9-67,3

-10,0

-18,9

-11,0

-28,2

-5,6

-16,8

5,410,5

-42,9

*

***

***

***

mente; p<0,001), em comparação com ogrupo-placebo após 12 semanas.

A abordagem flexível no tratamento comEnablex® permitiu aos pacientes que haviamobtido a eficácia desejada após 2 semanas deEnablex® 7,5 mg uma vez ao dia, continuassemusando a mesma dose até a 12ª semana. Ospacientes restantes, que necessitavam de umaeficácia adicional (e haviam tolerado bem otratamento) puderam aumentar a sua dosepara 15 mg uma vez ao dia.

O grupo submetido à titulação da doseobteve resultados de eficácia na 12ª semanacomparáveis ao grupo que continuou comEnablex® 7,5 mg (Figura 8). Além disso, osparâmetros de segurança e tolerabilidadeapós as 12 semanas foram similares entre osdois grupos.

Figura 8: Alteração percentual mediana, emrelação ao valor inicial, do número semanalde episódios de incontinência durante otratamento com Enablex® na 2ª e na 12ªsemanas, nos pacientes que tiveram suadose mantida ou aumentada.5

O esquema posológico flexível permiteum aumento da dose dos pacientescom menor sensibilidade ao Enablex® e aobtenção de resultados de eficáciasimilares aos observados em pacientessensíveis ao Enablex® 7,5 mg. Após 12semanas, os perfis de eventos adversosentre os pacientes que continuaramcom a dose de 7,5 mg ao dia e aquelesque tiveram a sua dose aumentadaforam similares.5

EFICÁCIA DO ENABLEX® EM PACIENTES IDOSOS

A prevalência de BHa aumenta com a idade,mas o tratamento de pacientes idosos podeser problemático, devido à presença decomorbidade e da polifarmacoterapia associ-ada.12 O uso de múltiplas drogas para taiscondições pode resultar numa sobrecargaanticolinérgica, ou seja, num risco maior deinterações farmacodinâmicas e farmacoci-néticas que intensifiquem os efeitos anticoli-nérgicos, variando da exacerbação da bocaseca e da constipação intestinal até ocomprometimento visual, o estado confusi-onal, o delirium e o declínio cognitivo grave.13,14

Portanto, é importante que os agentes anti-muscarínicos ofereçam um equilíbrio idealentre a eficácia e a tolerabilidade/segurançanessa população de pacientes.

Uma análise de dados conjugados de trêsestudos clínicos fase III, duplo-cegos,randomizados e multicêntricos, com 12semanas de duração, avaliou os efeitos doEnablex® em 317 pacientes (≥65 anos) comBHa durante 6 meses ou mais.6

Após um período de 2 semanas depreparação com placebo, os pacientesforam randomizados para o tratamento comEnablex® 7,5 mg uma vez ao dia (n=97), o

2ª semana 12ª semana

Pacientes cuja dose foi mantida (7,5 mg > 7,5 mg)

Pacientes cuja dose aumentou (7,5 mg > 15 mg)

n=104 n=104 n=156 n=1570

-25

-50

-75

-49,2

-61,3

-35,7

-64,8

Alte

raçã

o m

edia

na e

m re

laçã

oao

val

or in

icia

l (%

)


Enablex®

Revisão da Eficácia

REFERÊNCIAS

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14. Tune LE. Anticholinergic effects of medication inelderly patients. J Clin Psychiatry 2001;62:11–14.

Cap

ítu

lo 4

Variável de Enablex® Placebo Enablex® Placeboeficácia 7,5 mg 15 mg

Pacientes idosos (≥ 65 anos)

Nº de episódios de incontinência / semana–11,2 (–66,7)* –4,8 (–34,8) –10,8 (–75,9)* –6,8 (–44,8)

Nº de micções / dia–1,8 (–18,2)* –0,6 (–6,5) –1,8 (–16,9)* –1,0 (–9,1)

Capacidade vesical (volume eliminado médio, ml)14 (10,4)* 2 (1,3) 27 (18,0)* 2 (1,3)

Nº de episódios de urgência / dia–2,1 (–25,7)* –0,6 (–6,6) –2,4 (–25,7)* –0,8 (–10,4)

População total (19 a 88 anos)

Nº de episódios de incontinência / semana–8,8 (–68,4)** –7,0 (–53,8) –10,6 (–76,8)*** –7,5 (–58,3)

Nº de micções / dia–1,6 (–16,6)*** –0,9 (–9,1) –1,9 (–17,4)*** –1,0 (–9,9)

Capacidade vesical (volume eliminado médio, ml)15 (9,6)** 8 (4,9) 27 (17,5)*** 6 (3,9)

Nº de episódios de urgência / dia–2,0 (–29,0)*** –1,0 (–14,3) –2,3 (–29,0)*** –1,2 (–16,7)

Resultados expressos na forma de alteração mediana (%)entre os valores iniciais e os valores observados na 12ª semana;

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 x placebo.

placebo correspondente (n=72), Enablex®

15 mg uma vez ao dia (n=109) ou oplacebo correspondente (n=108) durante12 semanas.

O tratamento com Enablex® foi associado auma melhora significativa dos principaissintomas de BHa nos pacientes idosos.Enablex® 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao diaresultou em redução maior do número deepisódios de incontinência por semana doque o placebo (Tabela 3).

As duas doses de Enablex® foram tambémsignificativamente superiores ao placeboquanto à melhora em outros parâmetros deeficácia, incluindo maiores reduções nonúmero diário de micções e episódios deurgência e aumento da capacidade vesical(volume eliminado por micção) em relação aoplacebo (Tabela 3).

Tabela 3: Parâmetros de eficácia em pacientesidosos e na população total de pacientestratados com Enablex® ou placebo.1,6

Em face da crescente população deidosos e da alta prevalência de BHa e decondições co-mórbidas nos pacientesidosos, é importante que os tratamentosantimuscarínicos ofereçam o equilíbrioideal entre eficácia, tolerabilidade e se-gurança nesse grupo suscetível de paci-entes. Em pacientes idosos, Enablex® 7,5ou 15 mg/dia oferece eficácia similar àobservada na população geral.6

Pode-se observar que os efeitos do Enablex®

independem da idade ao se comparar osubgrupo de pacientes idosos (≥ 65 anos;média de idade: 72 anos) com a populaçãototal do estudo (idade variando entre 19 e 88anos; média de idade: 57 anos).1,6 Embora onúmero mediano inicial de episódios deincontinência por semana tenha sido discre-tamente mais alto no subgrupo de pacientesidosos (21,0 episódios por semana no grupode 7,5 mg e 17,2 episódios por semana nogrupo de 15 mg) do que na população total doestudo (16,0 episódios no grupo de 7,5 mg e16,6 episódios no grupo de 15 mg), aalteração percentual mediana em relação aonúmero inicial de episódios de incontinênciapor semana foi comparável (Tabela 3).

Também não se observaram diferençasacentuadas nos resultados do tratamentoentre o subgrupo de pacientes idosos e apopulação total de pacientes com respeito aonúmero de micções por dia, à capacidadevesical e ao número de episódios de urgênciapor dia (Tabela 3). Enablex® é, portanto, tãoeficaz nos pacientes idosos quanto napopulação total de pacientes com BHa.


Enablex®

Foco na Tolerabilidade e SegurançaC

apít

ulo

5

ENABLEX® É BEM TOLERADO:ESTUDOS FASE III COM DOSES FIXAS

A tolerabilidade do Enablex® nas doses de 7,5mg ou 15 mg uma vez ao dia foi extensamenteinvestigada. Os dados de tolerabilidade (EAs)foram analisados numa série de estudosclínicos fase III e avaliados numa análiseconjugada desses estudos.1–3,5 Foram coleta-dos os EAs de todos os estudos, nas consul-tas clínicas ou em outros momentos, se opaciente se oferecesse para a coleta, e asinterrupções dos tratamentos foram tambémavaliadas quanto à possível relação com otratamento do estudo.

Tolerabilidade do esquema posológicocom doses fixas

Enablex® foi bem tolerado nas duas doses e amaioria dos EA foi apenas de gravidade leve oumoderada. Coerentemente com seu perfilfarmacológico, os EAs mais comumentereportados com o Enablex® foram boca seca econstipação intestinal. Eles também forampredominantemente leves a moderados e, emconjunto, resultaram em baixas taxas deinterrupção do tratamento; os dados da análiseconjugada desses dados são apresentados naTabela 1.11 [Adaptado da referência 5]

Enablex® é bem tolerado nas doses de 7,5ou 15 mg uma vez ao dia.1,2,5

Tabela 1a: Resumo dos EAs por todas ascausas nos três estudos fase III com dosesfixas: eventos que ocorreram em ≥ 2% dospacientes tratados com Enablex® e com maiorfreqüência com o Enablex® do que com oplacebo.11

Tabela 1b: Resumo dos EAs relacionados aotratamento nos três estudos fase III comdoses fixas: eventos que ocorreram em ≥ 1%dos pacientes tratados com Enablex® e commaior freqüência com o Enablex® do que como placebo.5

Embora a constipação intestinal tenhaocorrido com maior freqüência nos gruposdo Enablex® do que com o placebo, o uso delaxantes, emolientes de fezes e suplementosà base de fibras foi reportado emproporções similares de pacientes nosvários grupos de tratamento do estudo.1,2 Ouso de laxantes no estudo com a maiorpopulação de pacientes tratados comEnablex® (o estudo de Haab et al.) foi de4,8% e 6,1% nos pacientes tratados comEnablex® 7,5 mg e 15 mg, respectivamente, ede 6,1% no grupo-placebo.1

Enablex® Enablex® Placebo7,5 mg 15 mg

EA (n = 337) (n = 334) (n = 388)

EAs por todas as causas (%)

Boca seca 20,2 35,3 8,2Constipação intestinal 14,8 21,3 6,2Dispepsia 2,7 8,4 2,6Dor abdominal 2,4 3,9 0,5Náusea 2,7 1,5 1,5Diarréia 2,1 0,9 1,8Infecção do trato urinário 4,7 4,5 2,6Tontura 0,9 2,1 1,3Astenia 1,5 2,7 1,3Olhos secos 1,5 2,1 0,5


EA (n = 337) (n = 334) (n = 388)

EAs relacionados ao tratamento (%)

Boca seca 20,2 35,0 8,0Constipação intestinal 14,8 21,1 5,4Dispepsia 1,8 7,5 1,5Cefaléia 1,2 2,7 2,6Olhos secos 1,2 2,1 0,5Dor abdominal 0,9 2,1 0,5Rinite 0,0 1,8 0,3Pele seca 0,0 1,8 0,3Visão anormal 0,6 1,2 0,3Distúrbio do trato urinário 0,0 1,2 0,5

Embora a constipação intestinal tenhasido reportada com maior freqüência nosgrupos do Enablex® do que com oplacebo, não se relataram diferenças nouso de laxantes, emolientes de fezes ousuplementos à base de fibras.1,2

O uso de Enablex® 15 mg uma vez ao dia foiassociado a taxas de constipação intestinalsimilares às da oxibutinina 5 mg três vezes aodia, num estudo fase II (10% para o Enablex®

e 8% para a oxibutinina).13

Tolerabilidade do esquema posológicocom dose flexível

A tolerabilidade do Enablex® usado numesquema posológico com doses flexíveis foiinvestigada num estudo fase III duplo-cego,randomizado, controlado com placebo emulticêntrico, envolvendo 395 pacientes.4

No geral, Enablex® foi bem tolerado e a maioriados EAs foi leve ou moderada. Como seria dese esperar a partir das suas propriedadesfarmacológicas, os EAs por todas as causasmais comumente reportados no uso deEnablex® (resultados combinados das doses de7,5 mg e 15 mg) foram a boca seca (18,7% x8,7% para o placebo) e a constipação intestinal(20,9% x 7,9% para o placebo).

Entretanto, o uso de laxantes, emolientes defezes e suplementos à base de fibras com oEnablex® foi baixo e similar ao do grupo-placebo, reforçando os achados dos estudoscom doses fixas.

As interrupções do tratamento devidas a EAsrelacionados ao tratamento foram infreqüen-tes, tanto para o Enablex® (5,6%) como para oplacebo (2,4%), e os EAs do sistema ner-voso central (SNC) e cardiovasculares foramsimilares entre os dois grupos de tratamento.

Enablex® 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao diaé bem tolerado quando utilizado emdoses flexíveis.4

Portanto, Enablex® foi bem tolerado numesquema posológico com doses flexíveis,abordagem que permite aos pacientespersonalizar o uso da sua medicação paraobter o equilíbrio ideal entre a tolerabilidadee a eficácia. Ao final do estudo, aproxima-damente a metade de todos os pacienteshavia voluntariamente aumentado a sua dosepara 15 mg uma vez ao dia.

Nos pacientes que optaram por aumentar adose, o nível de eficácia e os EAs observadosno final do estudo foram comparáveis aos dospacientes que continuaram com a dose de 7,5mg uma vez ao dia. Essas observaçõesexemplificam que, com o Enablex®, o equilíbrioideal entre a eficácia e a tolerabilidade pode serobtido com as diferentes sensibilidades aosantimuscarínicos observadas em pacientescom BHa.

Tolerabilidade em pacientes idosos

O tratamento de pacientes idosos com BHatende a ser difícil, devido à freqüente pre-sença de comorbidades e ao uso conco-mitante de outras medicações.

A tolerabilidade do Enablex® nessa populaçãode pacientes idosos foi investigada numaanálise de subgrupo dos dados conjugadosde três estudos fase III randomizados eduplo-cegos.6 Após um período de 2semanas de preparação com placebo, 317pacientes idosos (65 a 88 anos) comsintomas de BHa durante 6 meses ou maisforam randomizados para um tratamento de12 semanas com Enablex® 7,5 mg (doisestudos), 15 mg (três estudos) ou placebouma vez ao dia. Os relatos de EAs demons-


Enablex®

Foco na Tolerabilidade e SegurançaC

apít

ulo

5

traram que o Enablex® foi bem tolerado nessapopulação de pacientes idosos. A boca seca,a constipação intestinal e a dispepsia foramos EAs mais comuns, geralmente leves oumoderados (Tabela 2). Esses resultadosforam comparáveis aos da população totaldos estudos.5

Enablex® é bem tolerado em pacientesidosos com BHa, apresentando taxas deinterrupção do tratamento comparáveisàs do placebo.6

Tabela 2a: Resumo dos EAs por todas ascausas em pacientes idosos: eventos queocorreram em ≥2% dos pacientes tratadoscom Enablex® e com maior freqüência com oEnablex® do que com o placebo. [Adaptadoda referência 6]

Tabela 2b. Resumo dos EAs relacionados aotratamento em pacientes idosos: eventos queocorreram em ≥1% dos pacientes tratadoscom Enablex® e com maior freqüência com oEnablex® do que com o placebo. [Adaptadoda referência 6]

Como se observou na população adulta total,as taxas de interrupção do tratamento devidoa EAs relacionados ao tratamento, nospacientes tratados com Enablex®, foramsimilares às do placebo: menos de 3% dospacientes interromperam o tratamento devidoa boca seca ou constipação intestinaldurante o tratamento com Enablex®.

SEGURANÇA

Enablex® e as funções cognitivas

O cérebro expressa todos os cinco subtiposde receptor muscarínico, distribuídos demaneira diferenciada. Os receptores M1 pós-sinápticos possuem um papel primário namediação de efeitos colinérgicos sobre asfunções cognitivas, em particular a memó-ria.14 A memória de trabalho está compro-metida em camundongos mutantes que nãopossuem receptores M115 e o bloqueio doreceptor M1 compromete a memória emmodelos com ratos.16 Por outro lado, a


EA (n = 97) (n = 110) (n = 110)

EAs por todas as causas, n (%)

Boca seca 20 (20,6) 34 (30,9) 5 (4,5)

Constipação 18 (18,6) 26 (23,6) 7 (6,4)

Infecção do trato urinário 7 (7,2) 5 (4,5) 7 (6,4)

Infecção do trato respiratório 3 (3,1) 9 (8,2) 7 (6,4)

Diarréia 3 (3,1) 1 (0,9) 2 (1,8)

Dispepsia 2 (2,1) 10 (9,1) 3 (2,7)

Astenia 2 (2,1) 4 (3,6) 2 (1,8)

Edema periférico 2 (2,1) 3 (2,7) 1 (0,9)

Náusea 2 (2,1) 2 (1,8) 2 (1,8)

Dor abdominal 2 (2,1) 1 (0,9) 1 (0,9)

Rash cutâneo 2 (2,1) 0 2 (1,8)

Bloqueio AV 2 (2,1) 0 0

Cefaléia 1 (1,0) 3 (2,7) 3 (2,7)

Rinite 1 (1,0) 3 (2,7) 1 (0,9)

Visão anormal 0 3 (2,7) 0


EA (n=97) (n=110) (n=110)

EAs por todas as causas, n (%)

Boca seca 20 (20,6) 34 (30,9) 5 (4,5)

Constipação intestinal 18 (18,6) 26 (23,6) 7 (6,4)

Dispepsia 2 (2,1) 8 (7,3) 1 (0,9)

Olhos secos 1 (1,0) 2 (1,8) 0

Rinite 0 3 (2,7) 0

Visão anormal 0 3 (2,7) 0

Astenia 0 2 (1,8) 0

Pele seca 0 2 (1,8) 0

Náusea 1 (1,0) 1 (0,9) 0

Edema periférico 1 (1,0) 1(0,9) 0

Bloqueio AV 1 (1,0) 0 0

Angina pectoris 1 (1,0) 0 0

Hipertensão 1 (1,0) 0 0

Diarréia 1 (1,0) 0 0

Insônia 1 (1,0) 0 0

Rash cutâneo 1 (1,0) 0 0

Sudorese excessiva 1 (1,0) 0 0

Retenção urinária 1 (1,0) 0 0

administração de agonistas do receptor M1reduz o déficit de memória em modelosanimais e em seres humanos com doença deAlzheimer.17 Um estudo com camundongosmutantes, que não possuem receptores M2,mostrou que os receptores M2 são neces-sários para a integridade da memória detrabalho, da flexibilidade comportamental eda plasticidade sináptica do hipocampo.18

Todos os agentes antimuscarínicos, indepen-dentemente das suas propriedades fisio-químicas, têm o potencial de cruzar a barreirahemato-encefálica (BHE) e interagir comreceptores no cérebro. Portanto, os efeitosdesses agentes sobre a cognição constituemuma preocupação e têm sido investigadosem estudos com Enablex® desenhadosespecificamente para avaliar as funçõescognitivas.

Enablex® não compromete as funçõescognitivas em indivíduos sadios

Os efeitos do Enablex® sobre as funçõescognitivas foram avaliados num estudorandomizado, controlado com placebo, duplo-cego e com double-dummy em 27 voluntáriossadios (18 a 45 anos, média de idade: 28anos), que utilizou a diciclomina, um anta-gonista seletivo do receptor M1, comocontrole positivo dos efeitos sobre o SNC.8

Depois das avaliações médicas pré-estudo edo treinamento para a bateria de testescomputadorizados das funções cognitivas,os participantes elegíveis foram randomi-zados de maneira cruzada para quatrobraços de tratamento: Enablex® 7,5 mg umavez ao dia, Enablex® 15 mg uma vez ao dia,diciclomina 20 mg em cápsulas quatro vezesao dia ou placebo.

Cada 7 dias de tratamento foram separadospor um período de washout de 7 dias paraexcluir efeitos residuais. As funções

cognitivas foram avaliadas no início doestudo (pré-dose) e 2, 4, 6, 8, 10 e 12 horasapós a dose no último dia de cada período detratamento. A bateria de avaliação dasfunções cognitivas compunha-se de 12testes (Tabela 3).

Além disso, um questionário computadorizadoavaliou alterações auto-referidas na atenção,tranqüilidade e satisfação, utilizando 16 es-calas visuais analógicas (EVA).

As funções cognitivas em voluntáriossadios foram diretamente avaliadasatravés de uma bateria de testes dasfunções cognitivas.8

Enablex® 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dianão produziu efeito deletério nas funçõescognitivas, enquanto o comparador ativo,o antagonista M1 diciclomina, causou umsignificativo comprometimento cognitivoem cinco testes cognitivos. [Adaptado dareferência 8]

Nenhum efeito deletério nos testes defunções cognitivas foi produzido porqualquer dose do Enablex® em qualquermomento do 7º dia do estudo.

A diciclomina, entretanto, comprometeusignificativamente o desempenho em cincodos 12 testes, com as alterações maispronunciadas após 2 horas no tempo dereação simples, na velocidade da memória detrabalho espacial e numérica e da sensi-bilidade e velocidade do reconhecimento defiguras (Figura 1).


Foco na Tolerabilidadee Segurança

Tabela 3: Testes incluídos na bateria detestes para funções cognitivas realizadosdurante um estudo farmacodinâmico comEnablex®. [Adaptado da referência 8]

Os achados deste estudo indicam que oEnablex® (7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia)não afeta de maneira adversa as funçõescognitivas, enquanto a diciclomina, umantagonista seletivo do receptor M1, causaum significativo comprometimento cognitivo,em particular uma disfunção da memóriacompatível com o bloqueio central do subtipoM1 do receptor muscarínico.

Enablex® não compromete as funçõescognitivas em idosos.

Pacientes idosos com BHa freqüentementesofrem de múltiplas comorbidades, sendoportanto provável que façam uso de múltiplasmedicações, incluindo os agentes antico-linérgicos.19 Juntamente com alteraçõesfisiológicas e patológicas relacionadas àidade,20 o aumento da permeabilidade daBHE21 ou o relativo déficit colinérgico queacompanha o envelhecimento,22 essassituações aumentam o risco de disfunçãocognitiva nessa população.

Cap

ítu

lo 5

Bateria de testes computadorizados das funções cognitivasa

Recordação imediata de palavrasApresentação de figurasTempo de reação simplesTarefa de vigilância de dígitosTempo de reação de escolhaRastreamento visualMemória de trabalho espacialMemória de trabalho numéricaRecordação tardia de palavrasReconhecimento tardio de palavrasReconhecimento tardio de figurasLimiar crítico de fusão intermitentea Realizados na ordem apresentada.

*p<0,05;**p<0,01 x placebo

Enablex 7,5 mg

Enablex 15mg Diciclomina 20 mg

Placebo

30

20

15

10

5

0

Mem

ória

Pio

ra

Alte

raçã

o m

édia

em

re

laçã

o ao

val

or in

icia

l (m

s)

2,0 3,3

12,5

22,6Tempo de reação simples

Mem

ória

Pio

ra

Alte

raçã

o m

édia

em

re

laçã

o ao

val

or in

icia

l (m

s)

-10,2

-24,2-30,4

24,5Velocidade da memóriade trabalho numérica

30

20

10

0

-10

-20

-30

-40

Mem

ória

Pio

ra

Alte

raçã

o m

édia

em

re

laçã

o ao

val

or in

icia

l (m

s)

0,02

-0,039-0,049

-0,084

Sensibilidade no reconhecimento de figuras0,05

0

-0,05

-0,1

Mem

ória

Pio

ra

Alte

raçã

o m

édia

em

re

laçã

o ao

val

or in

icia

l (m

s)-10,0

9,9

-26,6

47,5Velocidade da memóriade trabalho espacial

50

40

30

20

10

0

-10

-20

-30

Mem

ória

Pio

ra

Alte

raçã

o m

édia

em

re

laçã

o ao

val

or in

icia

l (m

s)

-12,9-9,5

8,5

29,6Velocidade no reconhecimentode figuras30

20

10

0

-10

-20

Um estudo duplo-cego, cruzado em trêsperíodos, avaliou os efeitos do Enablex® sobre asfunções cognitivas de voluntários idosos (≥65anos) sem demência clínica.9 Foram admitidosno estudo os participantes com pontuação ≤10no teste Blessed de Informação-Memória-Concentração (BIMC), o que inclui aquelescom comprometimento cognitivo leve(pontuação no BIMC entre 4 e 10). Foramcritérios de exclusão: doença hematológica,renal, hepática ou cardíaca, o uso de cimetidina,drogas psicotrópicas, anticolinérgicos, anti-histamínicos ou outros agentes quesabidamente afetam as funções cognitivas,história de alergia grave ou outras contra-indicações ao uso de agentes antimuscarínicose o tratamento com outra droga em fase deinvestigação dentro dos últimos 3 meses.

Avaliações físicas de rotina e um treinamentonos testes computadorizados de funçõescognitivas precederam a randomização dospacientes elegíveis (n=129) para três entrecinco braços de tratamento: Enablex® 3,75 mg,7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia, Enablex® IR 5mg três vezes ao dia ou placebo. Cada períodode tratamento de 14 dias foi separado por umperíodo de washout de 7 dias. As funçõescognitivas foram avaliadas no início do estudoe no final do tratamento, com o uso da seguintebateria de testes computadorizados:

Parâmetros primários:

sensibilidade na varredura de memória;velocidade do tempo de reação de escolha;sensibilidade no reconhecimento de palavras.

Parâmetros secundários:

tempo de reação simples;velocidade na tarefa de vigilância de dígitos;acurácia na tarefa de vigilância de dígitos;velocidade na varredura de memória;velocidade na varredura de reconhecimentode palavras.

A população de idosos com BHa éparticularmente vulnerável ao comprome-timento cognitivo mediado pelo bloqueiodo receptor M1 devido à degeneraçãonatural da barreira hematoencefálica e aorelativo déficit colinérgico que acompanhao envelhecimento sadio.

A atenção, a satisfação e a tranqüilidadesubjetivas foram avaliadas com o uso de umquestionário baseado em EVA.

Para todos os parâmetros primários dasfunções cognitivas, não se observaramdiferenças estatisticamente significativasentre o Enablex®, em qualquer dose ouformulação, e o placebo (Figura 2). Achadossimilares foram observados em relação aosparâmetros secundários, exceto quanto àsmelhoras na velocidade de varredura damemória, que ocorreram em todos os grupos,mas foram significativamente maiores com oplacebo do que com o Enablex® 3,75 mg trêsvezes ao dia. Nenhuma alteração na atenção,satisfação ou tranqüilidade auto-avaliadas foiconsiderada clinicamente significativa.

Portanto, pacientes idosos tratados comEnablex® mostraram desempenho cognitivovirtualmente idêntico ao daqueles quereceberam placebo. A manutenção das fun-ções cognitivas em qualquer tratamento éuma importante consideração na populaçãode pacientes idosos.

Em comparação com o placebo, Enablex®

não comprometeu medidas cognitivas damemória, do tempo de reação, doreconhecimento de palavras ou davigilância de dígitos num estudo comparticipantes idosos no maior estudo dasfunções cognitivas com um tratamentopara a BHa já realizado até o momento.9



Cap

ítu

lo 5 Enablex CR

3,75 mg 1x/d

Enablex CR7,5 mg 1x/d

Enablex CR15mg 1x/d

Enablex iR5mg 3x/d

CR= formulação de lberação controlada; IR= formulação de liberação imediata

Sensibilidade da varredura de memória

Diminuição / Melhora Diminuição / Melhora Diminuição / Melhora

Velocidade do tempo de reação da escolha

Sensibilidade do reconhecimentotardio das palavras

Sem efeito Sem efeito Sem efeito

-0,0

6

-0,0

6

-0,0

4

-0,0

4

-0,0

2

-0,0

2

0,02

0,0

40,

06

0,0

8

-0,0

80

0,02

0,0

40,

06

0,0

80

-20

-15

-10 -5 0 5 10 15 20

Figura 2: Efeito do Enablex® sobre variáveisprimárias das funções cognitivas medidas emindivíduos idosos.9

Agentes antimuscarínicos podem causarEAs cardíacos, como por exemplotaquicardia ou palpitações, mediadosprimariamente pelo antagonismo doreceptor M2.4

PERFIL DE SEGURANÇACARDIOVASCULAR DO Enablex®

Alguns agentes antimuscarínicos usados notratamento da BHa podem produzir efeitosindesejáveis no sistema cardiovascular, comopor exemplo taquicardia e palpitações,primariamente mediados pelo bloqueio dosreceptores M2, o subtipo predominante nocoração.14 Esses efeitos são particularmenteproblemáticos nessa área terapêutica, porqueuma grande proporção de pacientes com BHaé composta de idosos, predispostos, portanto,a apresentar cardiopatias concomitantes.

Num estudo cruzado randomizado, duplo-cegoe controlado com placebo, envolvendo 27participantes sadios, os efeitos cardíacos deEnablex® 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia e da

diciclomina 20 mg quatro vezes ao dia foramavaliados através de registros quantitativos deeletrocardiogramas (ECG) com 12 derivações[adaptado da referência 10]. A freqüênciacardíaca e a variabilidade da freqüência cardíacaforam calculadas a partir de registros feitos noinício do estudo e 4 horas após a dose, nosétimo dia de cada período de tratamento.

Nenhuma das doses de Enablex® produziuefeito significativo sobre a freqüência cardíacaou a variabilidade da freqüência cardíaca emcomparação com o placebo. Por outro lado, adiciclomina reduziu a freqüência cardíacamédia em 4,8 b.p.m. e aumentou a varia-bilidade da freqüência cardíaca em 11,9%,comparada ao placebo (Figura 3). Estaobservação referente à diciclomina, verificadaapesar da sua marcada seletividade pelosreceptores M1 sobre os receptores M2, podeestar relacionada a achados in vitro de que osaumentos transitórios de cálcio nos miócitosventriculares induzidos pelo carbacol seriammediados pelos receptores M1, que seriamantagonizados pela diciclomina.23

Figura 3. Efeitos do Enablex® e da diciclominasobre a freqüência cardíaca e a variabilidade

Enablex 7,5 mg Enablex 15 mg Diciclomina Placebo

Bat

imen

tos

por m

inut

o

65

60

55

50

0

60,6 59,758,6

55,8**

Freqüência cardíaca

0

10

20

30

40

50Variabilidade de freqüência cardíaca

32,435,3

32,8

44,7

**p<0,01 x placebo

Varia

bilid

ade

(%)

***p<0,001 x placebo

Alte

raçã

o m

edia

na e

m re

laçã

o ao

val

or in

icia

l (m

s)

12

10

8

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

-2.6 -2.6

-6.3

-10.3***

Enablex 7,5 mgEnablex 15 mgMoxifloxacina 400 mgPlacebo

da freqüência cardíaca 4 horas após a dose emindivíduos sadios (médias ajustadas quanto aotratamento, n=25) no sétimo dia de tratamento.[Adaptado da referência 10]

Enablex® não produziu efeitos sobre afreqüência cardíaca ou a variabilidade dafreqüência cardíaca em voluntários sadios,num estudo fase II.10

O prolongamento do intervalo QT devido aobloqueio dos canais do íon de cálcio é umefeito colateral cardíaco de certos medica-mentos que causa preocupações, porque estáassociado ao desenvolvimento de taqui-arritmias potencialmente fatais, do tipotorsades de pointes.24 Como esses efeitospodem ser causados por muitos agentes, dediferentes classes terapêuticas, é importantegarantir que eles não ocorram com novasdrogas, particularmente aquelas usadas empopulações com fatores de risco para oprolongamento do intervalo QT (por exemplo,pacientes do sexo feminino ou idosos).24,25

Assim, num estudo randomizado, controladocom placebo, de grupos paralelos comparticipantes sadios (n=179), foram investiga-dos os efeitos do Enablex® uma vez ao dia emdoses terapêuticas e supraterapêuticas (15 e75 mg) sobre o intervalo QT/QTc, utilizando-sea moxifloxacina 400 mg, um agente antibac-teriano do grupo das fluoroquinolonas, comocontrole positivo.12 Cada participante recebeuplacebo por um dia, seguido por um período detratamento de 6 dias, sendo realizadosregistros de ECG com 12 derivações antes dadose (exame inicial) e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10,12, 14 e 24 horas após a dose. O intervaloQTcF foi o parâmetro primário do estudo.

Não se observou efeito significativo doEnablex® em nenhuma medida do intervaloQT/QTc em comparação com o placebo,

mesmo nos participantes com baixo metabo-lismo pela enzima CYP2D6 (Figura 4). Emcontraste, a moxifloxacina aumentou significa-tivamente o intervalo QTc no Tmáx, em 11,6ms, quando comparado ao placebo (p<0,001).Neste estudo, as doses de 15 mg e de 75 mgdo Enablex® demonstraram uma alteraçãomédia na freqüência cardíaca de 3,1 e 1,3b.p.m., respectivamente, quando comparadasao placebo. Entretanto, a análise dos estudosfase II/III (n=6.001) mostrou que a alteraçãomediana na freqüência cardíaca após otratamento com Enablex® não foi diferente doplacebo.11 Tomados em conjunto, essesachados indicam que o Enablex® não causaprolongamento do intervalo QT/QTc.

Em dose terapêutica e numa dose supra-terapêutica, de 75 mg uma vez ao dia,Enablex® não causou prolongamento dointervalo QT/QTc.12

Figura 4: Prolongamento do intervalo QT/QTcQTcF no Tmáx após o tratamento com Enablex®,moxifloxacina ou placebo. [Adaptado dareferência 12]

É essencial garantir que novas drogas nãoprolonguem o intervalo QT/QTc – efeitoindicador de uma taquiarritmia poten-cialmente fatal, a torsades de pointes.24



5. Chapple C, Steers W, Norton P, et al. A pooledanalysis of three phase III studies to investigate theefficacy, tolerability and safety of darifenacin, amuscarinic M3 selective receptor antagonist, in thetreatment of overactive bladder. BJU Int 2005. In press.

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Cap

ítu

lo 5

Perfil de EAs cardiovasculares e do SNC

A segurança do Enablex® no sistema nervosocentral e no sistema cardiovascular, em dosesfixas de 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia, foiavaliada em vários estudos fase III duplo-cegose randomizados, em pacientes de ambos ossexos (acima de 18 anos de idade) comsintomas de BHa por 6 meses ou mais, e foiincluída numa análise conjugada de três estudorandomizados fase III que envolveu 1.059pacientes adultos com BHa.1–3,5,7

Em cada estudo, todos os EA observados ourelatados voluntariamente foram avaliados pelopesquisador e pelo paciente em termos deintensidade; o pesquisador também avaliou agravidade e a possível relação com otratamento. Exames laboratoriais de rotina(hematologia, bioquímica e função renal) foramtambém conduzidos na triagem, no início e nofinal do estudo.

Todas as análises observaram que o perfil desegurança do Enablex® no sistema nervosocentral e no sistema cardiovascular foicomparável ao placebo; os resultados emtermos de EAs do sistema nervoso central ecardiovasculares relacionados ao tratamentosão mostrados na Tabela 4. Além disso, osexames laboratoriais não revelaram nenhummotivo de preocupação com a segurança enenhuma alteração clinicamente relevante foiobservada quanto à freqüência cardíaca.

A segurança cardiovascular e no sistemanervoso do Enablex® foi monitorada emdiversos estudos fase III, de grandeporte e bem conduzidos.1,2,5

Enablex® possui um perfil de EAs dosistema nervoso e cardiovascularescomparável ao do placebo.1,2,5

Tabela 4: Perfil de segurança cardiovascular edo SNC do Enablex® e do placebo. [Adaptadoda referência 5]

Pacientes idosos

Uma subanálise dos dados conjugados de trêsestudos clínicos fase III, randomizados e duplo-cegos, com duração de 12 semanas, foiconduzida para examinar a eficácia, atolerabilidade e a segurança do Enablex® 7,5 mgou 15 mg uma vez ao dia num subgrupo de 317pacientes idosos (≥ 65 anos).6 A incidência deEAs do sistema nervoso ou cardiovascularesdurante o tratamento com Enablex® (emqualquer uma das duas doses) foi baixa,comparável à do placebo e similar à reportadapara a população total de adultos dos estudos,com idade entre 21 e 88 anos.2,5,7

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Relacionados ao tratamento (n=337) (n=334) (n=388)

EAs do SNC (%) 1,5 2,7 2,3

EAs cardiovasculares (%) 2,1 0,9 0,3


Enablex® - Tratamento integral do paciente –melhorando a qualidade de vida

Cap

ítu

lo 6

QUALIDADE DE VIDA (QV)DOS PACIENTES COM BHa

Os sintomas de BHa estão associados a umgrande comprometimento da QV, afetandoaspectos sociais, profissionais, físicos eemocionais da vida cotidiana dos pacientes.1

Esses efeitos foram demonstrados atravésde instrumentos genéricos de avaliação daQV, como o Breve Formulário 36 para Estudode Resultados Clínicos (SF-36) e o EQ-5D,da EuroQoL, bem como de instrumentosespecíficos, como o Questionário sobre o Im-pacto da Incontinência (IIQ), o OAB-q (paraBHa com ou sem incontinência) e o Ques-tionário de Saúde King’s (KHQ, recomen-dado pela Consultoria Internacional sobreIncontinência, da OMS, para disfunções dotrato urinário inferior, incluindo a BHa).5–7

Pesquisas demonstraram que os pacientescom BHa apresentam uma QV significati-vamente mais baixa, comparados a popu-lações pareadas quanto à idade, com outrascondições crônicas. Por exemplo, observou-seque os pacientes com BHa possuem uma QVpior, nos domínios social e funcional doquestionário SF-36, que a de pacientes comdiabetes, e que somente pacientes deprimi-dos foram considerados consistentementepiores (Figura 1).8 Comparados a indivíduossadios, os pacientes com BHa mostraramdiferenças mais acentuadas nos domínios defuncionamento físico, limitações de papéis(físicas), funcionamento social e limitações depapéis (emocionais) do questionário SF-36(Figura 1).5,8

De maneira similar, observou-se que homens emulheres com BHa, com ou sem urge-inconti-nência, apresentam pontuações significativa-mente piores no SF-36 do que controlespareados quanto ao sexo e à idade (Figura 2).9

Figura 1: Impacto da BHa sobre a QV.5,8

Figura 2: Pontuações no questionário SF-36 em pacientes com BHa, com ou semurge-incontinência.9

Em mulheres jovens (20 a 45 anos), relatou-se que a BHa produz um efeito muito maisnocivo sobre a QV do que a incontinência deesforço.6 O questionário KHQ usa umsistema de pontuação similar ao do SF-36 einclui os domínios de maior variância entre apopulação com BHa e a população sadia(limitações físicas, limitações de papéis,limitações sociais e emoções), além de doisdomínios específicos para a BHa (medidasdo impacto e gravidade da incontinência).

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Controle

BHa sem urge-incontinência

BHa com urge-incontinência

Alterações nesses seis domínios podem,portanto, ser consideradas as mais relevantesna avaliação do impacto do tratamento sobrea QV de pacientes com BHa.

A BHa produz um efeito debilitante sobrea vida cotidiana, afetando o funciona-mento social, profissional, físico eemocional do paciente.1 A BHa podecomprometer mais a QV do que outrascondições crônicas, como o diabetes.8

Embora os pacientes com sintomas de BHasofram um considerável comprometimento dasua QV, poucos procuram tratamento para asua condição.

A proporção relatada de pacientes queprocuram atendimento médico para ossintomas da BHa é consistentemente abaixode 50%.6,10,11 Esta relutância usualmenteresulta de uma combinação de constran-gimento por parte do paciente sobre os seusproblemas urinários, fazendo-os relutar emfalar a respeito com seus cuidadores oumédicos, juntamente com o conceitoequivocado de que os seus sintomas seriamuma conseqüência natural do envelhe-cimento e com a falta de conhecimento sobretratamentos disponíveis.3

Assim, os indivíduos com BHa procuramcontrolar os seus problemas vesicais ado-tando várias estratégias de enfrentamento,limitando a ingestão de líquidos, evitandoatividades físicas, reduzindo a interaçãosocial e mapeando a localização detoaletes, entre outras medidas queacabam contribuindo para reduzir a suaQV (Tabela 1).1,3,9

Poucos indivíduos com BHa procuramtratamento, adotando em vez dissoestratégias para lidar com o problema:mapeando toaletes, evitando atividadessociais ou físicas e restringindo a ingestãode líquidos.1,3,9

Tabela 1: Estratégias adotadas pelos pacien-tes com BHa para esconder e controlar osseus sintomas.1,3,9

Sobrecarga emocional da BHa

Embora estudos sobre a QV de pacientescom BHa tenham indicado que os sintomasproduzem um impacto deletério sobre o bem-estar dos pacientes, os questionários deavaliação da QV, genéricos ou específicospara incontinência, não proporcionam umaavaliação completa do impacto emocional.5,6,8

Estratégias:

Mapear toaletes, ou seja, tentar localizar ativamente ostoaletes em locais novos.

Limitar deslocamentos durante o dia a locais ecaminhos com localização conhecida de toaletes.

Reduzir a ingestão de fluidos.

Micção defensiva.

Limitar atividades sociais, físicas e externas.

Evitar intimidade sexual.

Uso de fraldas ou absorventes adultos para incontinência.

Preferência por dirigir o veículo para qualquer destino,de forma a controlar as paradas para ir ao toalete.

Levar roupas extras e fraldas sobressalentes a qualquerlocal, preparando-se para acidentes “úmidos”.

Usar roupas escuras e folgadas para esconder pontosde umidade e/ou ocultar fraldas para adultos.

Sentar em locais de fácil saída em teatros, cinemas ouaviões, permitindo o fácil acesso ao toalete.


Tratamento integral do paciente –melhorando a qualidade de vida

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REFERÊNCIAS

1. Abrams P, Kelleher CJ, Kerr LA, Rogers RG.Overactive bladder significantly affects quality of life. AmJ Manag Care 2000;6(Suppl.):S580–90.2. Kelleher C, Westphalen T, Ellsworth P. The emotionalburden of overactive bladder (OAB) symptoms onsufferers. Abstract accepted for presentation atEuropean Association of Urology Meeting 2005.

3. McGhan WF. Cost effectiveness and quality of lifeconsiderations in the treatment of patients withoveractive bladder. Am J Manag Care 2001;7:S62–75.

4. Chapple C, Kelleher C, Perrault L. Darifenacin, an M3selective receptor antagonist, improves quality of life inpatients with overactive bladder. Progrès en Urologie2004;14(Suppl. 3):22 (Abstract 67).

5. Kobelt G, Kirchberger I, Malone-Lee J. Quality-of-lifeaspects of the overactive bladder and the effect oftreatment with tolterodine. BJU Int 1999;83:583–90.

6. Van Der Vaart CH, De Leeuw JRJ, Roovers JPWR,Heintz APM. The effect of urinary incontinence andoveractive bladder symptoms on quality of life in youngwomen. BJU Int 2002;90:544–9.

7. Kelleher CJ, Cardozo LD, Khullar V, Salvatore S. Anew questionnaire to assess the quality of life of urinaryincontinent women. Br J Obstet Gynaecol1997;104:1374–9.

8. Komaroff AL, Fagioli LR, Doolittle TH, et al. Healthstatus in patients with chronic fatigue syndrome and ingeneral population and disease comparison groups. AmJ Med 1996;101:281–90.

9. Stewart K, McGhan WF, Offerdahl T, Corey R.Overactive bladder patients and the role of thepharmacist. J Am Pharm Assoc 2002;42:469–78.

10. Burgio KL, Ives DG, Locher JL, Arena VC, Kuller LH.Treatment seeking for urinary incontinence in olderadults. J Am Geriatr Soc 1994;42:208–12.

11. Ricci JA, Baggish JS, Hunt TL, et al. Copingstrategies and health care–seeking behaviour in a USnational sample of adults with symptoms suggestive ofoveractive bladder. Clin Ther 2001;23:1245–59.

Um recente estudo foi conduzido paraidentificar as dimensões emocionais maisrelevantes relacionadas à BHa. Foi um estudopopulacional de coorte, transversal, conduzidonos EUA e no Reino Unido, envolvendo 63pacientes com BHa.2

Essa pesquisa encontrou altos níveis deconstrangimento, ansiedade, estigmatização efrustração relacionados à BHa. Observou-seque o medo de um episódio de incontinênciachega a dominar os pensamentos e ocomportamento dos pacientes. A BHa grave,em particular, causou emoções extremascomo vergonha, depressão e raiva. A comu-nicação com médicos foi considerada difícil eas expectativas quanto ao tratamento, baixas.Além disso, nos casos em que o paciente eratratado, os efeitos colaterais muitas vezesreduziam a adesão ao tratamento e, conse-qüentemente, a eficácia geral.

Portanto, essa pesquisa demonstra que,assim como produz um substancial impactona vida cotidiana, a BHa impõe umaconsiderável sobrecarga emocional aospacientes. Um efetivo tratamento medica-mentoso dos sintomas da BHa pode ajudar amelhorar o bem-estar emocional dospacientes e reduzir os sentimentos defrustração e constrangimento.

ENABLEX® MELHORA A QUALIDADEDE VIDA DE PACIENTES COM BHa

Os agentes antimuscarínicos são o tratamentode primeira linha para a BHa, produzindosignificativas melhoras em sintomas comoepisódios de incontinência, freqüência dasmicções e urgência miccional. Entretanto,poucos estudos examinaram se o tratamentoantimuscarínico tem um efeito positivo sobre aQV dos pacientes, ou seja, se as melhoras emtermos de eficácia são clinicamente signifi-cativas para os pacientes. Para proporcionar

uma visão abrangente dos efeitos benéficosdo tratamento com Enablex®, a QV foiativamente avaliada numa análise de dadosconjugados do programa de estudos clínicosfase III, utilizando-se o KHQ.4

Após 12 semanas de tratamento com Enablex®

7,5 ou 15 mg uma vez ao dia, observaram-semelhoras significativas (reduções) em relaçãoàs pontuações iniciais no KHQ comparadasao placebo em todos os seis domíniosprimários considerados os mais relevantespara pacientes com BHa (Figura 3). Essesachados indicam que o tratamento comEnablex® produz significativas melhoras nossintomas clínicos e também na QV dospacientes.

O impacto emocional da BHa poderesultar num impacto sobre a QV dospacientes maior do que os sintomas em si.2

Enablex® melhorou significativamente a QVem pacientes com BHa numa análiseconjugada, beneficiando em particular asfacetas da QV consideradas mais compro-metidas em pacientes com BHa.4

Figura 3: Efeito do Enablex® na QV de paci-entes com BHa, medida através do KHQ.4

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sociais

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Enablex®

Bula do Produto

ENABLEX®,BROMIDRATO DE DARIFENACINA.

Forma farmacêutica, via de administração e apresentação comercializada:Comprimidos de liberação prolongada com 7,5mg. Caixas com 28 comprimidos. Comprimidosde liberação prolongada com 15 mg. Caixascom 14 ou 28 comprimidos. Uso adulto.

Composição:Cada comprimido de 7,5 mg contém: 8,929mg de bromidrato de darifenacina (corres-pondente a 7,5 mg de darifenacina base).Excipientes: fosfato de cálcio hidrogenadoanidro, hipromelose, estearato de magnésio,Opadry® branco (hipromelose, macrogol, talcoe dióxido de titânio).

Cada comprimido de 15 mg contém: 17,857 mgde bromidrato de darifenacina (correspondentea 15 mg de darifenacina base). Excipientes:fosfato de cálcio hidrogenado anidro,hipromelose, estearato de magnésio, Opadry®

branco (hipromelose, macrogol, talco e dióxidode titânio), Opadry® amarelo (hipromelose,macrogol, talco e óxido de ferro amarelo) eOpadry® vermelho (hipromelose, macrogol, talcoe óxido de ferro vermelho).

INFORMAÇÕES AO PACIENTE:COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Enablex® pertence a uma classe demedicamentos denominada antimuscarínicos,que relaxa os músculos da bexiga. Ele permitea você segurar-se mais antes de ir ao banheiroe aumenta a quantidade de líquido que suabexiga pode segurar.

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

Enablex® é utilizado para o tratamento dossintomas da bexiga hiperativa, como vontadesúbita de ir ao banheiro, necessidade de ir ao

banheiro freqüentemente e/ou não chegar aobanheiro a tempo e molhar-se (urge incon-tinência – não segurar a urina).

Este medicamento somente deve ser usadosob a supervisão de um médico.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Enablex® será prescrito a você somente por ummédico. Siga todas as orientações do médicocuidadosamente, mesmo se estas foremdiferentes das informações gerais contidasnesta bula.

Não use Enablex® nos seguintes casos:• se você é sensível (alérgico) a darifenacina oua qualquer um dos componentes de Enablex®;• se você tem dificuldades de urinar devido auma obstrução da bexiga;• se você tem retenção gástrica (problemaspara esvaziar o conteúdo do estômago);• se você sofre de glaucoma de ângulo estreitonão controlado (pressão alta nos olhos comperda gradual da visão).Se qualquer um destes itens se aplica a você,informe ao seu médico antes de tomarEnablex®.

Tome cuidado com Enablex® especialmente:• se você tem dificuldades na eliminação daurina ou um fluxo de urina fraco;• se você tem constipação;• se você tem um problema gastrintestinalobstrutivo que afeta a passagem e digestãoda comida, devido a uma obstrução ou outrascausas - seu médico terá informado se vocêtem isso;• se você está recebendo tratamento paraglaucoma de ângulo estreito;• se você tem problemas no fígado.Se qualquer um destes itens se aplica a você,informe ao seu médico antes de tomar Enablex®.

Idosos: Enablex® pode ser usado por pessoas

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acima de 65 anos. Se você tem mais de 65anos, receberá a mesma dose de adultos.

Crianças (menores de 18 anos): nenhumestudo foi realizado em crianças. Dessa forma,até que se tenha mais informaçõesdisponíveis, o Enablex® não é recomendadopara ser usado em crianças.

Gravidez: se você está grávida ou acha queestá grávida, informe ao seu médico. Enablex®

não deve ser usado durante a gravidez, a menosque seja claramente necessário. Seu médico irádiscutir com você os riscos potenciais de tomarEnablex® durante a gravidez.

Amamentação: se você está amamentando,peça orientação a seu médico. Enablex® deveser tomado com cuidado durante aamamentação.

Dirigir e/ou operar máquinas: não foramrealizados estudos sobre os efeitos nahabilidade de dirigir e operar máquinas.Entretanto, o Enablex®, como outros medica-mentos antimuscarínicos, pode causartontura ou visão borrada. Se você tiver umdesses sintomas enquanto estiver tomando oEnablex®, consulte o seu médico paramodificação da dose ou para considerar umtratamento alternativo. Você não deve dirigire/ou operar máquinas se for afetado poresses sintomas.

Uso de outros medicamentos com Enablex®:Informe ao seu médico se você está tomandoou tomou recentemente qualquer outromedicamento. Alguns medicamentos podeminteragir com Enablex®, inclusive algunsantibióticos (ex.: troleandomicina), antifúngi-cos (ex.: cetoconazol, itraconazol e miconazol),antivirais (ex.: ritonavir), antipsicóticos (ex.: tio-ridazina), antidepressivos (ex.: imipramina,nefazodona), medicamentos para tratarproblemas no coração (ex.: flecainida edigoxina) e outros antimuscarínicos (ex.:

tolterodina, oxibutinina).

Enablex® não deve ser utilizado durante agravidez e a amamentação, exceto soborientação médica. Informe ao seu médico seocorrer gravidez ou iniciar amamentaçãodurante o uso deste medicamento.

Não há contra-indicação relativa a faixasetárias. Informe ao seu médico o aparecimentode reações indesejáveis.

Informe ao seu médico se você está fazendouso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimentodo seu médico. Pode ser perigoso para asua saúde.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Os comprimidos de liberação prolongada de7,5 mg de Enablex® são redondos e brancos eos comprimidos de liberação prolongada de15 mg de Enablex® são redondos e cor depêssego claro.

Sempre tome Enablex® exatamente comoorientado pelo seu médico. Você deveverificar com seu médico se tem dúvidas. Sevocê tem a impressão de que o efeito deEnablex® é muito forte ou muito fraco,converse com seu médico.

Quanto tomar de Enablex®:Enablex® é para uso de adultos (≥18 anos).Para todos os pacientes, a dose inicialrecomendada é de 7,5 mg ao dia.

Dependendo da sua resposta e tolerabilidadeao Enablex®, seu médico pode aumentar adose para 15 mg ao dia, a partir de duassemanas do início do tratamento.

Enablex® deve ser usado com cuidado especial


Enablex®

Bula do Produto

em pacientes com problemas de fígado.Informe ao seu médico se você tem qualquertipo de problema no fígado. Dependendo dagravidade do problema, seu médico decidirá sevocê pode tomar Enablex® e quanto deve tomar.

Pacientes que estejam tomando certosmedicamentos (ex.: alguns antibióticos,antifúngicos ou agentes antiretrovirais) nãodevem tomar mais do que 7,5 mg ao dia. Estesmedicamentos estão listados acima em“Tomando outros medicamentos com Enablex®”.

Quando e como tomar Enablex®:Tome o comprimido de Enablex® uma vez ao diacom água, aproximadamente na mesma horatodos os dias. O comprimido pode ser tomadocom ou sem alimentação e deve ser engolidointeiro, não deve ser mastigado, dividido ouesmagado.

Por quanto tempo tomar Enablex®:Seu médico irá informá-lo sobre o tempo deduração do seu tratamento com Enablex®. Sevocê não está vendo um efeito imediato, nãopare o tratamento antecipadamente. Suabexiga precisará de um tempo para seadaptar. Termine o período de tratamentoprescrito pelo seu médico.

Se você esquecer de tomar Enablex®:Se você esquecer de tomar uma dose deEnablex®, comece a tomar Enablex® de novo nodia seguinte. Não tome duas doses deEnablex® no mesmo dia para compensar adose que você perdeu, pois isso podeaumentar a chance de você ter um efeitoindesejado.

Siga a orientação de seu médico, respeitandosempre os horários, as doses e a duração dotratamento.

Não interrompa o tratamento sem oconhecimento do seu médico. Não use omedicamento com o prazo de validade

vencido. Antes de usar observe o aspecto domedicamento. Este medicamento não podeser partido ou mastigado.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Como todos os medicamentos, Enablex® podeter efeitos indesejáveis em algumas pessoas.Os efeitos indesejáveis causados por Enablex®

são geralmente leves ou moderados etemporários.

Enablex® pode causar o seguinte:Efeitos indesejáveis muito comuns (afetando10 ou mais em cada 100 pacientes): bocaseca e constipação.

Efeitos indesejáveis comuns (afetando menosde 10 em cada 100 pacientes): dor decabeça, dor abdominal, indigestão, mal estar eolhos secos.

Efeitos indesejáveis não comuns (afetandomenos de 1 em cada 100 pacientes): fadiga,injúria acidental, suor no rosto, pressão arterialalta, diarréia, flatulência, inflamação damembrana mucosa da boca, enzimas dofígado aumentadas, inchaço, vertigem,alteração do sono, sonolência, pensamentoalterado, nariz escorrendo (rinite), tosse,encurtamento da respiração, pele seca,coceira, erupção na pele, sudorese, alteraçãona visão, alteração no tato, alteração ouinfecção no trato urinário, secreção e coceirana vagina, dor na bexiga.

Se qualquer um destes efeitos persistir ou setornar incômodo, informe ao seu médico.

Seu médico pode observar pressão alta ouaumento das enzimas do fígado durante osexames de rotina ou testes laboratoriais e issotambém é comum. Se você observar qualqueroutro efeito colateral não mencionado nestabula, informe ao seu médico.

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ATENÇÃO:Este produto é um novo medicamento e,embora as pesquisas tenham indicadoeficácia e segurança aceitáveis para comer-cialização, podem ocorrer efeitos indesejáveisnão conhecidos. Se isso ocorrer, o médicoresponsável deve ser comunicado.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?

Se você tomou mais comprimidos do quevocê deveria, ou se outra pessoa aciden-talmente tomou seus comprimidos, procureimediatamente seu médico ou um hospitalpara uma consulta e mostre a embalagem doscomprimidos.

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

O produto deve ser armazenado emtemperatura entre 15 e 30° C.

Não utilize após a data de vencimentoindicada no cartucho.

Não utilize se o produto estiver danificado oumostrar sinais de violação.

Todo medicamento deve ser mantido fora doalcance das crianças.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDECARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica:A darifenacina é um potente antagonistaseletivo do receptor muscarínico M3, queapresenta seletividade 9 a 59 vezes maiorpelo receptor M3 em relação aos receptoresM1, M2, M4 e M5 humanos. O receptor M3 é

o principal subtipo que controla a contraçãodo músculo detrusor da bexiga urinária.

Estudos cistométricos realizados comdarifenacina em pacientes com contraçõesinvoluntárias da bexiga mostraram, após otratamento com darifenacina, capacidade dabexiga aumentada, como demonstrado por umaumento do limiar volumétrico para contraçõesinstáveis e freqüência diminuída de contra-ções instáveis do detrusor. Estes dados sãoconsistentes com as observações clínicas deque a darifenacina aumenta a capacidade dabexiga e diminui a urgência e a freqüência daincontinência e da micção.

De acordo com o perfil de seletividade, aincidência de reações adversas relacionadas aosistema nervoso central, em todas as doses, foisimilar a do placebo. A incidência de reaçõesadversas cardiovasculares, como taquicardia,foi menor do que 1% em todas as doses e nãoaumentou com a dose. Como é esperado destaclasse de drogas, foram observados trânsito docólon prolongado e fluxo salivar diminuído, deforma dependente da dose.

A tabela a seguir mostra os resultados deeficácia primária e secundária, após 12semanas, para darifenacina 7,5 mg e 15 mgem dose fixa, uma vez ao dia.

Pode-se esperar um efeito do tratamentodentro de duas semanas. Em duas semanas,tanto 7,5 mg quanto 15 mg de darifenacinaproduziram melhoras estatisticamentesignificativas no número de episódios deincontinência por semana, comparado aoplacebo. Essas melhoras foram mantidasdurante o período de tratamento.

Em um estudo clínico de 12 meses deduração, a melhora no número de episódiosde incontinência por semana, em relação ao


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Nesse estudo, as doses de darifenacina 15mg e 75 mg demonstraram uma alteração nosbatimentos cardíacos de 3,1 e 1,3 bpm,respectivamente, quando comparadas com oplacebo. Entretanto, nos estudos clínicos FaseII/III, a alteração mediana do batimentocardíaco seguida do tratamento com Enablex®

não foi diferente do placebo.

Farmacocinética:

AbsorçãoA biodisponibilidade média oral de darife-nacina no estado de equilíbrio é estimada em15% e 19% para os comprimidos de 7,5 e 15mg, respectivamente. A darifenacina érapidamente e completamente absorvida apósadministração oral (>98%), embora a disponi-bilidade oral seja limitada pelo metabolismo deprimeira passagem (ver Metabolismo). Osníveis plasmáticos máximos são alcançados 7horas após a administração dos comprimidosde liberação prolongada e os níveisplasmáticos no estado de equilíbrio sãoalcançados pelo sexto dia de administração.No estado de equilíbrio, as flutuações pico-vale das concentrações de darifenacina sãopequenas (picos durante a flutuação: 0,87para 7,5 mg e 0,76 para 15 mg), mantendo,portanto, níveis plasmáticos terapêuticosdurante o intervalo da dose. Alimentos nãoafetam a farmacocinética da darifenacinadurante a administração de doses múltiplasdos comprimidos de liberação prolongada.

Distribuição:A darifenacina é uma base lipofílica e 98%dela se liga a proteínas plasmáticas(principalmente à glicoproteína alfa-1-ácida).O volume de distribuição no estado deequilíbrio (Vss) é estimado em 163 litros.

Com base nos níveis de droga livre no plasmae fluido cerebroespinhal, a darifenacinaapresenta uma penetração insignificante pelabarreira hematoencefálica.

Metabolismo:A darifenacina é extensivamente metabolizadapelo fígado após administração oral.

O metabolismo é mediado pelas enzimas docitocromo P450: CYP2D6 e CYP3A4. As trêsprincipais vias metabólicas são as seguintes:• monoidroxilação do anel diidrobenzofurano;• abertura do anel diidrobenzofurano;• N-desalquilação do nitrogênio da pirrolidina.Os produtos iniciais das vias de hidroxilação eN-desalquilação são principalmente metabó-litos circulantes, mas nenhum contribuisignificativamente para o efeito clínico geral dadarifenacina.

Variabilidade no metabolismo: algumaspessoas têm deficiência na atividade daenzima CYP2D6 (aproximadamente 7% dapopulação caucasiana). Assim, o metabolismoda darifenacina nestes metabolizadores fracosserá mediado principalmente pela viaCYP3A4. Indivíduos com atividade normal daCYP2D6 são denominados metabolizadoresextensivos. As taxas da darifenacina (metabo-lizadores pobres: metabolizadores extensivos)para Cmáx e AUC após 15 mg de darifenacinauma vez ao dia no estado de equilíbrio foi 1,9e 1,7, respectivamente.

A biodisponibilidade oral média da darife-nacina no estado de equilíbrio, estimada emmetabolizadores extensivos, é de 15% e 19%para os comprimidos de liberação prolongadade 7,5 mg e 15 mg, respectivamente.

A análise de dados de Fase 3 de farmaco-cinética na população indicou que, na média, aexposição no estado de equilíbrio é 66% maiorem metabolizadores pobres do que emmetabolizadores extensivos. Entretanto, há umasobreposição considerável entre as faixas deexposição observadas nestas duas populaçõese a experiência clínica confirma que não hánecessidade de uma dose especial parametabolizadores pobres. A meia-vida de

basal, manteve-se. A melhora, em relação aobasal, nos parâmetros secundários deeficácia, número de micções por dia,episódios de urgência por dia e volume médiode urina eliminada, também foi mantida.

Na medição de qualidade de vida, a darifenacina(7,5 e 15 mg), foi associada com melhorasestaticamente e clinicamente significativas, emrelação ao placebo, no impacto daincontinência, nas limitações no desempenho deum papel, limitações sociais e na gravidade dosdomínios medidos, conforme definido peloKing’s Health Questionnaire (KHQ). Adarifenacina 15 mg também foi associada commelhora no domínio das emoções do KHQ.

Eletrofisiologia:O efeito no intervalo QT/QTc de umtratamento de seis dias com 15 mg e 75 mgde Enablex® foi avaliado em estudo dose-múltipla, duplo-cego, randomizado, placebo- e

ativo-controlado (moxifloxacina 400 mg) combraços paralelos com 179 adultos sadios(44% homens, 56% mulheres) com idade de18 a 65 anos. Desses voluntários 18% erammetabolizadores pobres e 82% metaboli-zadores extensivos. O intervalo QT foi medidodurante um período de 24 horas antes dadose e no estado de equilíbrio.

A dose de 75 mg de Enablex® foi escolhidaporque produz uma exposição similar àquelaobservada nos metabolizadores pobres deCYP2D6 quando a maior dose recomendadade darifenacina é administrada (15 mg) napresença de um potente inibidor de CYP3A4.Nas doses estudadas, o Enablex® não mostrou,em nenhum momento durante o estado deequilíbrio, o prolongamento do intervaloQT/QTc, enquanto o tratamento commoxifloxacino resultou em um aumento médiodo QTcF inicial de cerca de 7,0 mseg quandocomparado com o placebo.

N Média Alteração em Diferença dabasal relação à média em relação IC 95% Valor (p)

média basal ao placeboNº de episódios de incontinência por semana:Placebo (Estudos 1002 & 1041) 271 16,6 –7,0 – – –darifenacina 7,5 mg 335 16,0 –8,8 –2,0* (–3,6; –0,7) 0,004Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 384 16,6 –7,5 – – –darifenacina 15 mg 330 16,9 –10,6 –3,2* (–4,5; –2,0) < 0,001Nº de episódios de urgência por dia:Placebo (Estudos 1002 & 1041) 271 8,2 –1,0 – – –darifenacina 7,5 mg 335 8,0 –2,0 –0,8* (–1,3; –0,4) < 0,001Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 384 8,4 –1,2 – – –darifenacina 15 mg 330 8,4 –2,3 –0,9* (–1,3; –0,5) < 0,001Nº de micções por dia:Placebo (Estudos 1002 & 1041) 271 10,1 –0,9 – – –darifenacina 7,5 mg 335 10,2 –1,6 0,8* (–1,1; –0,4) < 0,001Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 385 10,2 –1,0 – – –darifenacina 15 mg 330 10,6 –1,9 0,8* (–1,1; –0,4) < 0,001Volume de urina eliminado (mL):Placebo (Estudos 1002 & 1041) 255 162 8 – – –darifenacina 7,5 mg 322 161 15 10* (3; 17) 0,007Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 366 157 6 – – –darifenacina 15 mg 320 155 27 20* (14; 27) < 0,001Nº de episódios de incontinência por semana resultando em troca de roupas ou uso de fralda:Placebo (Estudos 1002 & 1041) 270 7,4 –2,0 – – –darifenacina 7,5 mg 333 8,1 –4,0 –1,8* (–2,8; –0,9) < 0,001Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 378 7,2 –2,7 – – –darifenacina 15 mg 324 8,0 –4,8 –2,0* (–3,0; –1,1) < 0,001

Tabela 1: Análise dos resultados coletados dos três estudos clínicos fase III com doses fixas de 7,5 mg e 15 mg de Enablex®.

*A diferença entre a darifenacina e o placebo foi estatisticamente significativa (p < 0,05, teste de Wilcoxon estratificado)


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eliminação da darifenacina seguida de dosa-gem crônica é aproximadamente 13-19 horas.

Excreção:Após administração de uma dose oral desolução de darifenacina-14C, a voluntáriossaudáveis, aproximadamente 60% da radio-atividade foi recuperada na urina e 40% nasfezes. Apenas uma pequena porcentagem dadose foi excretada como darifenacina inal-terada (3%). A depuração estimada dedarifenacina é de 40 litros/hora para metaboli-zadores extensivos e de 32 litros/hora parametabolizadores pobres.

Raça:O efeito da raça sobre a farmacocinética doEnablex® não foi completamente caracterizado.

Gênero:Nenhuma dosagem especial é necessáriacom base no gênero. Uma análise defarmacocinética dos dados da população depacientes indicou que a exposição àdarifenacina foi 23% menor em homens queem mulheres. Nos estudos clínicos, os perfisde segurança e eficácia não foram afetadospelo gênero.

Pacientes idosos:Não há necessidade de doses especiais paraidosos. Uma análise de farmacocinética dosdados da população de pacientes indicou umatendência de diminuição da depuração com aidade (19% por década, baseada na análisefarmacocinética fase III da população depacientes de 60-89 anos de idade). Os perfisde segurança e eficácia não foram afetadospela idade.

Pacientes pediátricos:A farmacocinética da darifenacina não foiestabelecida na população pediátrica.

Insuficiência renal:Não há necessidade de doses especiais para

pacientes com insuficiência renal. Um estudode indivíduos com diferentes graus deinsuficiência renal (depuração de creatininaentre 10 e 136 mL/min), recebendo 15 mg dedarifenacina uma vez ao dia, até o estado deequilíbrio, não demonstrou relação entre afunção renal e a depuração de darifenacina.

Insuficiência hepática:A farmacocinética da darifenacina foiinvestigada em indivíduos com insuficiência dafunção hepática leve (Child Pugh A) oumoderada (Child Pugh B), receberam 15 mgde darifenacina uma vez ao dia até o estado deequilíbrio. Insuficiência hepática leve não teveefeito na farmacocinética da darifenacina.Entretanto, a ligação da darifenacina àsproteínas foi afetada pela insuficiênciahepática moderada. Após ajuste para ligaçãoàs proteínas plasmáticas, a exposição àdarifenacina não ligada foi estimada comosendo quatro a sete vezes maior em indivíduoscom insuficiência hepática do que emindivíduos com função hepática normal.

Dados de segurança pré-clinica:Dados pré-clínicos não revelaram riscoespecial para seres humanos com base emestudos convencionais de farmacologia sobresegurança, toxicidade de dose repetida,genotoxicidade, potencial carcinogênico etoxicidade na reprodução.

Estudos de carcinogenicidade com darife-nacina foram conduzidos em camundongos eratos. Não foi revelada evidência decarcinogenicidade relacionada à droga emum estudo de 24 meses em camundongos,com doses de até 100 mg/kg/dia ou seja,aproximadamente 32 vezes a AUC0-24h livreestimada em humanos, alcançada com 15mg, a dose máxima recomendada emhumanos (DMRH) (AUC na DMRH). Omesmo ocorreu em um estudo de 24 mesesem ratos, com doses de até 15 mg/kg/dia ouaté, aproximadamente, 12 vezes a AUC na

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DMRH em fêmeas e aproximadamente 8vezes a AUC na DMRH em ratos machos.

A darifenacina não foi mutagênica em ensaiosde mutação bacteriana (teste de Ames) eensaio de ovário de hamster chinês e, não foiclastogênica em ensaio de linfócito humano eensaio citogenético de medula óssea decamundongo in vivo.

Não foram encontradas evidências de efeitosna fertilidade de ratos (machos ou fêmeas)tratados com doses orais de até 50 mg/kg/dia.As exposições neste estudo correspondem aaproximadamente 78 vezes a AUC na DMRH.

A darifenacina não foi teratogênica em ratos ecoelhos, com doses de até 50 e 30 mg/kg/dia,respectivamente. Na dose de 50 mg/kg emratos houve um atraso na ossificação davértebra sacral e caudal, que não foiobservada com doses mais baixas de 3 e 10mg/kg. A exposição neste estudo, na dose de50 mg/kg, corresponde a aproximadamente59 vezes a AUC na DMRH. Na dose de 30mg/kg em coelhos, a darifenacina aumentou aperda pós-implantação, mas não em dosesmais baixas testadas (3 e 10 mg/kg).

A exposição à droga não ligada com 30 mg/kgneste estudo corresponde a aproximadamente28 vezes a AUC na DMRH.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

O programa de desenvolvimento dadarifenacina demonstrou eficáciareprodutível em casos de bexiga hiperativa,para as doses de 7,5 mg e 15 mg. Adarifenacina demonstrou uma respostaproporcional à dose, clara e significante, naavaliação de eficácia primária, ou seja,episódios de incontinência por semana.

Adicionalmente, a darifenacina comprovoueficácia na urgência e freqüência de micção.

Em um estudo, a darifenacina reduziu odespertar noturno devido à hiperatividade dabexiga, em comparação com o placebo. Adose fixa de 15 mg foi numericamentesuperior à tolterodina 2 mg, duas vezes ao dia.

Devido ao início de eficácia rápido esignificante, em duas semanas, com uma dosede 7,5 mg, um estudo foi conduzido paraavaliar um regime de dose mais alta paraindivíduos que necessitavam maior eficácia (A1371047). Esse estudo mostrou que foiobtida melhora adicional na eficácia devido aoaumento opcional de dose para 15 mg.

Os dados também mostraram que a eficáciaalcançada nos estudos pivotais foi mantidapor até 1 ano.

A relevância da eficácia demonstrada peladarifenacina nas avaliações clínicas primáriase secundárias é suportada por melhoras nosresultados relatados pelos pacientes, pelasatisfação com o tratamento, pela prefe-rência pelo tratamento e disposição para umnovo tratamento e pela melhora nosparâmetros de qualidade de vida, medidospor vários critérios estabelecidos e validadospara incontinência urinária.

INDICAÇÕES

Enablex® é indicado para o tratamento dahiperatividade vesical (bexiga hiperativa ouinstável). Os sintomas de bexiga hiperativaincluem urgência, urge-incontinênciaurinária e aumento da freqüência demicção e noctúria.

CONTRA-INDICAÇÕES

Enablex® é contra-indicado em pacientes com:hipersensibilidade à darifenacina ou aqualquer um dos excipientes do produto; comretenção urinária; retenção gástrica ouglaucoma de ângulo estreito não-controlado.


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MODO DE USAR E CUIDADOS COM ACONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

Enablex® comprimido de liberação prolongadadeve ser tomado uma vez ao dia com líquido.Pode ser ingerido com ou sem alimentação edeve ser engolido inteiro. Não deve sermastigado, dividido ou pulverizado.

O blister deve ser mantido dentro do cartuchoa fim de proteger o produto da luz.

POSOLOGIA

Enablex® deve ser utilizado por via oral.Adultos: para todos os pacientes, a dose inicialrecomendada é de 7,5 mg ao dia. Parapacientes que necessitam de maior alívio desintomas, a dose pode ser aumentada para 15mg ao dia, a partir de duas semanas do início dotratamento, com base em respostas individuais.

Idosos: não é necessário ajuste da dose empacientes idosos (ver Farmacocinética).

Crianças: nenhum estudo foi realizado emcrianças. Dessa forma, até que maisinformações estejam disponíveis, Enablex® nãoé recomendado para uso em crianças.

Insuficiência renal: não é necessário ajuste dadoses em pacientes com insuficiência renal(ver Farmacocinética).

Insuficiência hepática: há um risco deexposição aumentada nessa população (verFarmacocinética); entretanto, nenhum ajustede dose é requerido em pacientes cominsuficiência hepática moderada (Child PughA). A dose diária de Enablex® não deve exceder7,5 mg em pacientes com insuficiênciahepática moderada (Child Pugh B). Enablex®

não é recomendado para pacientes cominsuficiência hepática grave (Child Pugh C).

ADVERTÊNCIAS

Enablex® deve ser administrado comprecaução a pacientes com obstrução dofluxo urinário da bexiga clinicamentesignificativo, risco de retenção urinária,constipação grave (definida como doisepisódios de evacuação por semana oumenos) ou alterações obstrutivas do tratogastrintestinal, como estenose pilórica (vercontra-indicações) ou com risco de diminuiçãoda motilidade gastrintestinal.

Enablex® deve ser utilizado com precaução empacientes sendo tratados devido a glaucomade ângulo estreito (ver contra-indicações).

Efeito na habilidade de dirigir e/ou operarmáquinas: não foram realizados estudos sobreos efeitos na habilidade de dirigir e/ou operarmáquinas. Entretanto, antimuscarínicos como oEnablex® podem causar tontura ou visãoborrada. Pacientes que tiverem essas reaçõesadversas não deve dirigir e/ou operar máquinas.

GRUPOS DE RISCO

Gravidez e lactação:Uso na gravidez: não há estudos de darifenacinaem mulheres grávidas. Enablex® somente deveser usado durante a gravidez se os benefíciospara a mãe superarem o risco potencial para ofeto (ver Dados de segurança pré-clinica).

Uso na lactação: a darifenacina é excretadano leite de ratas. Não se sabe se adarifenacina é excretada no leite humano e,portanto, deve-se ter cautela antes deadministrar Enablex® a lactantes.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos de outros medicamentos sobre a darifenacina:O metabolismo da darifenacina é mediadoprincipalmente pelas enzimas do citocromo

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P450: CYP2D6 e CYP3A4. Portanto, inibi-dores destas enzimas podem alterar a farma-cocinética da darifenacina.

Não foram observadas maiores questõesrelacionadas à segurança em qualquer dosestudos clínicos e não foram observadoseventos adversos sérios relacionados aotratamento.

Inibidores da CYP2D6: não é necessário ajusteda dose na presença de inibidores da CYP2D6.A exposição à darifenacina à dose de 30 mguma vez ao dia (duas vezes maior que a dosediária recomendada) no estado de equilíbrio foi33% maior na presença do potente inibidor daCYP2D6, paroxetina 20 mg.

Inibidores da CYP3A4: não é necessárioajuste da dose na presença de inibidoresmoderados da CYP3A4 (ex.: fluconazol,eritromicina). A dose diária de darifenacina nãodeve exceder 7,5 mg quando administradocom inibidores potentes da CYP3A4 (ex.:cetoconazol, itraconazol, miconazol, trolean-domicina, nefazodona ou ritonavir).

Efeitos da darifenacina sobre outros medicamentos:Substrato de CYP2D6: deve-se ter cuidadoquando a darifenacina é usada juntamentecom medicamentos que são predominan-temente metabolizados pela CYP2D6 e quepossuem uma janela terapêutica estreita,como a flecainida, tioridazina ou antide-pressivos tricíclicos como a imipramina.

Substrato de CYP3A4: a darifenacina nãoapresentou efeito clinicamente relevante nosubstrato de CYP3A4 durante a exposição aomidazolam e não teve efeito sobre afarmacocinética dos contraceptivos oraislevonorgestrel ou etinilestradiol.

Outros medicamentos:Varfarina: a terapêutica padrão de monitorar o

tempo de protrombina para varfarina deve sermantida. O efeito da varfarina no tempo deprotrombina não foi alterado quandoadministrado com darifenacina.

Digoxina: a terapêutica padrão de monitorar adigoxina deve ser mantida. A darifenacina emdose de 30 mg uma vez ao dia (duas vezesmaior que a dose diária recomendada)administrada com digoxina resultou, no estadode equilíbrio, em um pequeno aumento naexposição à digoxina.

Deve-se monitorar a terapêutica da digoxinaquando se iniciar e terminar o tratamentoassim como ao alterar a dose de darifenacina.

Agentes antimuscarínicos: o uso conco-mitante de Enablex® com outros agentesantimuscarínicos pode aumentar a freqüênciae/ou gravidade dos efeitos farmacológicosantimuscarínicos, como boca seca,constipação e visão borrada.

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

De acordo com o perfil farmacológico, asreações adversas relacionadas à droga (ADRs)mais comuns em três estudos fase III foramboca seca (20,2% e 35,0% para as doses de7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 8,0%do placebo) e constipação (14,8% e 21,0%para as doses de 7,5 mg e 15 mg,respectivamente versus 5,4% do placebo).Entretanto, as taxas de descontinuação devidoa essas reações adversas foram baixas (bocaseca: 0% e 0,9% para 7,5 mg e 15 mg dedarifenacina, respectivamente; constipação:0,6% e 1,2% para 7,5 mg e 15 mg dedarifenacina, respectivamente).

Nos estudos clínicos pivotais com doses de7,5 mg e 15 mg de darifenacina, as reaçõesadversas relacionadas à droga foram relatadasconforme a tabela a seguir. A maioria foi leve


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a moderada e não resultou em descon-tinuação, para a maioria dos pacientes. Aincidência de eventos adversos graves comdarifenacina 7,5 mg e 15 mg, uma vez ao dia,foi similar ao placebo.

Em um estudo com dose titulada flexível(n=395) que avaliou o regime de doseaprovado para comercialização, o perfil geralda ADR foi comparável ao observado naanálise dos três estudos pivotais com dosefixas, com a diferença mais relevante nasADRs mais comuns. Boca seca foi reportadaem 18,7% dos pacientes tratados comdarifenacina e em 8,7% daqueles tratadoscom placebo. Foi reportada constipação em

20,9% e 7,9% dos pacientes com darifenacinae placebo, respectivamente. As taxas dedescontinuação devido a essas ADRs empacientes tratados com darifenacina forambaixas (boca seca: 0,7%; constipação: 2,2%).A incidência de reações adversas com asdoses de Enablex® de 7,5 mg e 15 mgdiminuíram durante o período de tratamentomaior do que 6 meses. Uma tendência similaré também observada para as taxas dedescontinuação.

SUPERDOSE

A superdose com darifenacina podepotencialmente levar a efeitos antimuscarínicosgraves e deve ser tratada de acordo. O objetivodo tratamento deve ser a reversão dossintomas antimuscarínicos, sob supervisãomédica. O uso de agentes como fisostigminapode ajudar na reversão destes sintomas.

ARMAZENAGEM

O produto deve ser armazenado entre 15°e 30°C.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.Reg. M.S.: 1.0068.1049Farm. Resp.: Marco A. J. SiqueiraCRF-SP 23.873

Fabricado por:Novartis Pharma Stein AG, Stein - SuíçaImportado e distribuído por:Novartis Biociências S.A.Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3Taboão da Serra - SP

CNPJ: 56.994.502/0098-62Indústria Brasileira.Lote, data de fabricação e de validade:vide cartucho.

®=Marca registrada de Novartis AG, Basiléia,Suíça. BPI 05.04.06 + ANVISA

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ANOTAÇÕES

Gerais:Comum Dor de cabeça, dor abdominalIncomum Astenia, injúria acidental, edema de faceCardiovascular:Incomum HipertensãoDigestivo:Muito comum Boca seca, constipaçãoComum Dispepsia, náuseaIncomum Diarréia, flatulência, estomatite ulcerativaMetabolismo e nutrição:Incomum Aumento de enzimas hepáticas

(TGO e/ou TGP), edema periférico, edemaNervoso:Incomum Tontura, insônia, sonolência,

alteração do pensamentoRespiratório:Incomum Rinite, tosse aumentada, dispnéiaPele e anexos:Incomum Aumento de enzimas hepáticas

(TGO e/ou TGP), edema periférico, edemaNervoso:Incomum Pele seca, erupção cutânea, prurido, sudoreseSentidos especiais:Comum Olhos secosIncomum Alterações visuais, alteração do paladarUrogenital:Incomum Distúrbios do trato urinário, impotência,

infecção do trato urinário, vaginite, dor na bexiga

Tabela 2: Reações adversas ao fármacocom comprimidos de liberação prolongadaEnablex® 7,5 e 15 mg (dados coletados em

três estudos Fase III – A1371041,A1371002 e A1371001)

(Freqüência estimada: muito comum ≥10%, comum≥1% a <10%, incomum ≥0,1% a < 1%)

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