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UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
ERICK DE LIMA RODRIGUES
UM OLHAR CRÍTICO SOBRE A CRIPTOCOCOSE
RECIFE, PE
2010
1
ERICK DE LIMA RODRIGUES
UM OLHAR CRÍTICO SOBRE A CRIPTOCOCOSE
Trabalho de conclusão de curso apresentado junto a
Disciplina de Estágio Curricular Supervisionado do Curso
de Ciências Biológicas, como requisito parcial para a
obtenção do título de Bacharel em Ciências Biológicas.
Orientador: Prof. Dr. Bruno Severo Gomes
RECIFE, PE
2010
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Parecer da comissão examinadora da monografia de:
ERICK DE LIMA RODRIGUES
Intitulada:
UM OLHAR CRÍTICO SOBRE A CRIPTOCOCOSE
Aprovada em 16/ 12/ 2010
MEMBROS TITULARES:
___________________________________
Bruno Severo Gomes, Doutor, (CCB/UFPE)
___________________________________
Lenira Lima Guimarães, Mestre, (ICB/UPE)
___________________________________
Lânia Ferreira da Silva, Doutora, (ICB/UPE)
CONCEITO FINAL: _____________________
3
DEDICATÓRIA
À Deus, a minha esposa Ana Claudia, a meus pais Erivaldo e Jaciara, a meus amigos e
principalmente a meu filho que nas horas de fraqueza e desânimo estava sorrindo ao meu
lado.
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AGRADECIMENTOS
Muitas pessoas foram importantes para que esse momento chegasse, uma delas foi meu Tio
Fred (in memorian) que diante de tantas dificuldades de saúde, conseguia um tempo extra
para dar aulas de biologia em sua casa, aulas tão cansativas e demoradas, mas que me deram
uma oportunidade de ter um futuro melhor.
Aos meus pais que enfrentaram épocas difíceis, e se esforçaram bastante para que eu não
trabalhasse e terminasse meus estudos.
A tia Lora que tantas vezes esteve ao meu lado perguntando o que precisava pra terminar o
curso.
A minha maninha Tata e a Dr. Rafinha que alegravam os meus dias de stress e trocavam
idéias construtivas.
Aos amigos que apareceram no decorrer dos cursos e da faculdade que sempre incentivaram o
meu crescimento intelectual.
Ao clube dos Bolinhas que tantas vezes jogaram um pouco de tempo fora batendo papo e
discutindo assuntos sem fundamento.
Aos meus colegas de trabalho no estágio do Hemope e Restauração que mostravam sempre o
dever de um bom profissional.
Aos colegas de trabalho no Hospital Dom Helder Câmara que todos os dias compartilhavam
conhecimentos e convenciam-me a concluir o curso.
Ao meu orientador e amigo Bruno Severo Gomes que sempre se dispôs a me ajudar, mesmo
acreditando não ter tempo para isso.
A minha família (Aninha e Cauê) que juntos deram força e apoiaram as minhas decisões.
Meus sinceros agradecimentos a todos vocês que estiveram ao meu lado neste período de
quatro anos e nove meses.
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“Se soubesse que o mundo se desintegraria amanhã, ainda assim plantaria a minha macieira. O que me assusta não é a violência de poucos, mas a omissão de muitos. Temos aprendido a voar como os pássaros, a nadar como os peixes, mas não aprendemos a sensível arte de vivermos como irmãos”
Martin Luther King
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RESUMO
A Criptococose é uma micose de distribuição mundial causada por alguns espécimes do
gênero Cryptococcus, que geralmente acometem indivíduos imunodeprimidos. No entanto,
nos últimos anos vem sendo notado um número incidente de casos, decorrentes do aumento
de soropositivos e de medicamentos imunodepressores, além da presença do agente etiológico
cada vez mais próximo do ambiente domiciliar. Os agentes etiológicos mais conhecidos na
literatura são C. neoformans e C. gattii, ambos sapróbios e cosmopolitas. O principal
reservatório do fungo é o pombo urbano (Columba livia), o qual libera através das fezes
leveduras encapsuladas. Entre os fatores que predispõem à doença estão: AIDS;
hipoglobulinemia; transplantados e corticoterapia. Quando as fezes desidratam as leveduras se
desprendem podendo ser veiculadas pelo ar, chegando assim às vias respiratórias de
indivíduos sadios. Na maioria das vezes a infecção não se desenvolve, mas, quando isso
acontece, o fungo aloja-se nos alvéolos e ganha a corrente sanguínea. Ganhando as vias
sanguíneas, a micose passa a ser chamada de Criptococose sistêmica e atinge outros órgãos
como: tecido ósseo, pele, próstata e Sistema Nervoso Central (SNC). O fungo possui grande
tropismo pelo SNC, podendo levar a uma meningite criptocócica. Quando estão presentes nos
pulmões podem gerar sintomas parecidos com o de outras doenças, ocasionando geralmente
erros de medicações. O diagnóstico laboratorial é de suma importância para um tratamento
eficaz. O diagnóstico tardio pode levar o paciente a óbito. As Políticas públicas ainda deixam
a desejar quando se trata de doenças causadas por fungo, no entanto, é de grande importância
a contribuição acadêmica nesta área com a finalidade de alertar sobre a enfermidade crescente
que é a Criptococose.
Palavras chaves: Criptococose, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii.
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ABSTRACT
The Cryptococcosis is a fungal infection of worldwide distribution caused by a few specimens
of the genus Cryptococcus, which generally affect immunocompromised patients. However,
in recent years has been noted a number of incident cases due to the increase of HIV positive
and immunosuppressive drugs, and the presence of the agent ever closer to their homes. The
bacterial pathogens are known in the literature C. neoformans and C. gattii, both saprophytic
species, cosmopolitan. The main reservoir of disease is the urban pigeon (Columba livia),
which releases via faeces encapsulated yeasts. Among the factors that predispose to disease
are: AIDS; hypoglobulinemia; transplant and steroids. When stools dehydrate yeasts give off
can be transmitted through the air, thus reaching the airways of healthy individuals. Most
often the infection does not develop but when it happens the fungus lodges itself in the pitches
and wins the bloodstream. Winning ways blood, mycosis is now called systemic
cryptococcosis and affects other organs such as bone, skin, prostate and Central Nervous
System (CNS). The fungus has a wide tropism for CNS, leading to a cryptococcal meningitis.
When they are present in the lungs may cause symptoms similar to those of other diseases,
often causing medication errors. The laboratory diagnosis is of paramount importance for
effective treatment. Delayed diagnosis may lead patients to death. The Public policies still fall
short when it comes to diseases caused by fungus, however, is of great importance to
academic contribution in this area in order to warn the disease cryptococcosis is growing.
Key words: Cryptococcosis, Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii.
8
SÚMARIO
1.0 INTRODUÇÃO 09
1.1 OBJETIVOS 11
1.1.1 OBJETIVO GERAL 11
1.1.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 11
2.0 MATERIAIS E MÉTODOS 12
2.1 TIPOLOGIA DO ESTUDO 12
2.2 PERIODO DE REALIZAÇÃO DA PESQUISA 12
2.3 DESCRITORES UTILIZADOS 12
3.0 EMBASAMENTO TEÓRICO 13
3.1 HISTÓRICO 13
3.2 ETIOLOGIA 14
3.2.1 DISTRIBUIÇÃO DOS SOROTIPOS 16
3.3 VIRULÊNCIA 17
3.4 SINTOMATOLOGIA 18
3.5 ECOLOGIA 19
3.6 DIAGNÓSTICO 20
3.7 TRATAMENTO 23
3.8 FATORES DE RISCO E EPIDEMIOLOGIA 25
4.0 RESULTADOS E DISCUSSÃO 27
5.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS 28
6.0 REFERÊNCIAS 29
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1.0 INTRODUÇÃO
A Criptococose é uma micose que acomete geralmente indivíduos imunodeprimidos e
raramente causam infecções em indivíduos hígidos, mas nos últimos tempos tem se destacado
bastante devido à pandemia gerada pelo vírus HIV (CASALI et al., 2001).
Seus agentes etiológicos descritos usualmente na literatura pertencem ao grupo dos
basidiomicetos (Quadro 1) e as duas espécies responsáveis pelas manifestações micóticas
mais comuns em humanos são Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii que diferem
um do outro genética, bioquímica e ecologicamente (KWON-CHUNG, 2006; VARMA,
2006). Apresentam-se geralmente como leveduras monomórficas tanto em cultura quanto em
tecido (SIDRIM; MOREIRA, 2007).
Quadro 1. Classificação Taxonômica (LOGUERCIO, 2006)
C. neoformans é um fungo onipresente e atualmente existem vários estudos clínicos
que comprovam sua presença em todo o mundo, enquanto o C. gattii era encontrado apenas
em regiões subtropicais e tropicais (CASADEVALL, 1998; LAZERA, 2000). Quanto ao C.
gattii, logo foi evidenciado surto de criptococose na ilha de Vancouver, implicando também, a
presença deste fungo em regiões temperadas (KIDD et al., 2004) .
C. neoformans é amplamente encontrado no solo, nas fezes de pássaros,
principalmente pombos e também podem locar-se em madeiras em decomposição e ocos de
árvores (LEVITZ, 1991).
As fezes dos pombos constituem uma importante fonte ambiental de transmissão para
a população, inclusive a poeira domiciliar (LAZERA, 2000).
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A infecção é adquirida por meio da inalação de esporos e leveduras e, por via
hematogênica pode atingir o sistema nervoso central. Os sinais neurológicos estarão presentes
de acordo com o envolvimento das meninges ou aumento da pressão intracraniana (KIDD et
al., 2007; QUEIROZ et al., 2008).
Diversos fatores estão implicados na patogenia da levedura, dentre os quais
encontram-se termotolerância a 37ºC, síntese de melanina, presença de cápsula e produção de
exoenzimas. O componente polissacarídeo capsular atua inibindo a fagocitose; consome
fatores do complemento; absorve e neutralizam opsoninas, anticorpos protetores e promove
ainda a inibição da quimiotaxia de neutrófilos. O tamanho da cápsula e a habilidade de
crescimento a 37ºC parecem ter relação direta com a produção de fosfolipase e promovem
maior atividade enzimática. A fosfolipase produzida é considerada um fator de virulência já
que pode digerir membranas celulares e promover lise celular, além de destruir substância
surfactante nos pulmões, facilitando, a adesão da levedura (KARKOWSKA et al, 2009).
Com o surgimento da AIDS e a utilização de drogas imunossupressoras, houve um
aumento significativo dos casos de criptococose. Além de haver um número bastante
expressivo de pacientes aparentemente imunocompetentes que são acometidos por esta
enfermidade (MURRAY, 2004).
Os casos de criptococose vêm sendo progressivamente identificados no mundo graças
ao avanço no conhecimento e melhoria de condições para o diagnóstico laboratorial. Por outro
lado, a emergência desta micose está também relacionada às mudanças ambientais derivadas
do aquecimento global, desmatamentos desenfreados, queimadas e outras atividades humanas,
propiciando expansão de seus agentes e maior interação com hospedeiros humanos e outros
(LAZÉRA, 2007).
O tratamento segue uso de medicações antifúngicas endovenosas como Anfotericina
B durante algumas semanas, exigindo acompanhamento hospitalar ou medicações via oral
como Fluconazol (ANVISA, 2004).
Para prevenir a contaminação causada pelo Cryptococcus, devem-se umidificar os
locais onde há acúmulo de fezes de pombos, evitando que o fungo se disperse no ar (LEVITZ,
1991).
O que precisa ser feito, para que micoses como esta sejam colocadas como um perigo
constante a saúde pública, sabido que os agentes etiológicos estão presentes no ar?
Despertar a curiosidade da população e dos pesquisadores é apenas o começo para
chegar à “cura”.
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1.1 OBJETIVOS
1.1.1 OBJETIVO GERAL
Analisar a criptococose quanto a seus descritos bibliográficos, demonstrando a
importância do aprofundamento científico sobre o assunto.
1.1.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Caracterizar os fatores predisponentes;
Avaliar os danos causados e a qualidade de vida dos portadores;
Caracterizar bioquimicamente os fatores implicados na virulência da criptococose;
Identificar a relevância da patogenia na sociedade;
Sistematizar o tratamento e o diagnóstico da micose.
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2.0 MATERIAIS E MÉTODOS
A pesquisa bibliográfica de 1998 a 2008, consistiu na procura de referências teóricas
publicadas em documentos, tomando conhecimento e analisando as contribuições científicas
ao assunto em questão. Por ser de natureza totalmente teórica, é parte obrigatória de outros
tipos de pesquisa. Na pesquisa bibliográfica, tivemos a oportunidade de conhecer o que foi
escrito e debatido sobre o referencial teórico da pesquisa, assim como as pesquisas anteriores
sobre o tema pesquisado, permitindo um trabalho circunstanciado para a tese no campo de
pesquisa relativo.
2.1 TIPOLOGIA DO ESTUDO
A pesquisa foi desenvolvida dentro de uma abordagem descritiva retrospectiva,
exploratória do tipo qualitativa de corte transversal tratando-se do estudo e da descrição das
características, propriedades ou relações existentes na comunidade, grupo ou realidade
pesquisada (BERVIAN, 2002).
2.2 PERIODO DE REALIZAÇÃO DA PESQUISA
O levantamento foi realizado no período de 01/10/2010 à 14/12/2010.
2.3 DESCRITORES UTILIZADOS
Foi realizada uma revisão bibliográfica utilizando fontes de pesquisa bibliográfica
(livros, artigos científicos) e pesquisa eletrônica, utilizando os seguintes descritores:
Cryptococcus PDF; Cryptococcus neoformans PDF; Cryptococcus gatti PDF; Criptococose
PDF; Doenças causadas por fungos PDF; Cryptococcus e HIV PDF; Meningite Criptocócica
PDF; Doenças transmitidas por pombos PDF.
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3.0 EMBASAMENTO TEÓRICO
3.1 HISTÓRICO
O primeiro registro sobre C. neoformans foi em 1894 na Itália, onde Francesco
Sanfelice isolou o fungo de um suco de frutas. No mesmo ano, médicos germânicos isolaram
o mesmo fungo de lesões ósseas simulando um sarcoma. Sanfelice chamou a levedura de
Saccharomyces neoformans enquanto Busse (médico germânico) a chamou de
Saccharomyces hominis e a doença, de sacaromicose.
Em 1895, um patologista francês Ferdinand Curtis descrevia uma levedura isolada de
tumores de partes moles e pele, sendo chamada de S. subcutaneus tumefasciens ou
Megalococcus myxoides.
Em 1901, o micologista francês Jean-Paul Vuillemin classificou essa levedura isolada
por Busse e Curtis no gênero Cryptococcus, denominando-a C. neoformans (LACAZ et al.,
2002).
Posteriormente, foi descrita uma variedade distinta, C. neoformans var. gattii, a partir
de isolado obtido de um menino na África Central. Kwon-Chung et al (1982) após
descobrirem, a forma sexuada, Filobasidiella neoformans, reconheceram duas variedades para
a espécie: C. neoformans var. neoformans (sorotipo A e D), correspondente a F. neoformans)
e C. neoformans var. gattii (sorotipo B e C, correspondente a F. neoformans var.
bacillispora) (LAZÉRA, 2007).
De acordo com recente revisão filogenética, diferentes genes (URA5, CNLAC1,
CAP59, CAP64, IGS e ITS RNA, mtLrRNA) de ambas as variedades foram analisados.
Independente do marcador utilizado, a variedade gattii constitui grupo filogenético distinto e
divergente da variedade neoformans. Estudos de polimorfismo de DNA por AFLP (Amplified
Fragment Lenght Polimorphism) diferenciam a variedade gattii, atualmente reconhecida
como espécie distinta. Atualmente, Cryptococcus gatti (antes C. neofromans var. gattii) e
Cryptococcus neoformans (antes C. neoformans var. neoformans) (LAZÉRA; GAMS, 2008).
14
3.2 ETIOLOGIA
A criptococose é uma infecção fúngica causada pela forma encapsulada da levedura C.
neoformans (BIVANCO et al., 2006). O agente é envolto numa cápsula polissacarídica, que
apresenta espessura variável; em ambiente natural a cápsula é fina e pequena, enquanto em
tecidos infectados revela-se espessa. Os maiores fatores de virulência estão relacionados à
cápsula polissacarídica, à enzima fenoloxidase, à fosfolipase e a capacidade de crescimento a
37ºC (LACAZ et al., 2002).
C. neoformans é um fungo oportunista, ocorrendo geralmente em indivíduos
imunodeprimidos, de distribuição cosmopolita, encontrado em solos contaminados com fezes
de pombo. A levedura não causa infecção ou doença nas aves, presumivelmente devido à alta
temperatura (40-42ºC) destes hospedeiros. O fungo foi encontrado no papo das aves, mas não
no trato intestinal inferior, sugerindo-os como portadores transitórios (FILIÚ, 2002).
C. gatti, ocorre em indivíduos imunocompetentes, distribuído geralmente em zonas de
clima tropical e subtropical, encontrado associado a eucaliptos, Eucalyptus camaldulensis, no
período de floração. Porém, através de estudos ambientais, no Brasil foi demonstrado um
novo habitat natural para ambas às espécies, relacionado à madeira em decomposição de oco
de árvores vivas (BIVANCO, 2006).
Estes fungos têm morfologia esférica ou ovóide de aproximadamente 4 a 12µm de
diâmetro e é cercado por uma cápsula espessa de polissacarídeos. Cresce em culturas no meio
de ágar Sabouraud à temperatura ambiente (28ºC ± 1ºC) e a 37ºC, formando colônias de cor
creme, brilhosas e mucóides (ELLIS, 1990).
A infecção inicia-se no pulmão após a inalação de propágulos leveduriformes
desidratados que nos espaços alveolares, são inicialmente confrontados com os macrófagos,
podendo disseminar-se sistemicamente para o tecido ósseo, a pele, a próstata, com predileção
pelo Sistema Nervoso Central (SNC). A interação primária entre o macrófago alveolar e a
célula da levedura inalada pode ser um fator determinante para saber se a doença irá
desenvolver-se ou não (MITCHELL; PERFECT, 2006).
A criptococose é mais comum em pacientes com AIDS, apresentando-se como
meningoencefalite. Os fatores anticriptococócicos solúveis séricos não são encontrados no
líquido cefalorraquidiano (LCR). O LCR é um bom meio de cultura, e a resposta inflamatória
15
do SNC é mínima, em parte devido à ausência de complemento no LCR (SIDRIM;
MOREIRA, 2006).
Sabe-se, que existem vários sorotipos de C. neoformans e C. gatti. De acordo com
Franzot et al., 1999 foram verificados três variedades e cinco sorotipos, no entanto, GAMS,
2008 demonstrou após pesquisa genética que existem apenas duas variedades sendo o C. gatti
uma espécie distinta. Desta forma seguem: Sorotipo A (chamado de C. neoformans variedade
grubii); Sorotipo D (C. variedade neoformans); Sorotipos B e C (C. gatti); e recentemente, o
sorotipo AD (anteriormente incluído na variedade neoformans) ( XIUJIAO, 2005) (tabela 1).
O meio de disseminação dos fungos em humanos é o sangue, que serve como
veiculador para outros órgãos como pele, linfonodos, ossos/articulações, olhos, coração,
fígado, baço, rins, tireóide, supra-renais e até a próstata – podendo ser considerada como
reservatório para a recidiva da doença (KUMAR et al., 2005).
Tabela 1. Diferenças observadas entre as três variedades de C. neoformans
Fonte: FRANZOT, 1999.
Obs.: Na tabela acima o C. gatti ainda era considerado uma variedade do C. neoformans o que atualmente já foi modificado e classificado como espécie distinta de acordo com (LAZÉRA, 2007; GAMS, 2008).
16
3.2.1 DISTRIBUIÇÃO DOS SOROTIPOS:
- Sorotipo A (C. neoformans variedade grubii): possui uma distribuição global e um
acentuado dermotropismo. Segundo Lacaz & Rodrigues, no Brasil este é o grupo dominante
(BIVANCO, 2006);
- Sorotipo D (C. neoformans): encontrado principalmente no norte da Europa em solo
contaminado por fezes de pombos (Figura 1);
- sorotipos B e C (C. gatti): Limitam-se as áreas tropicais e subtropicais podendo ser
encontrados geralmente em árvores de Eucalyptus camaldulensis (Figura 2);
Obs.: sobre os sorotipos B e C, já foram descritas na literatura presenças desses espécimes em
regiões temperadas (KIDD et al., 2004).
- Sorotipo AD: foi isolado na Europa e América do Norte de solos contaminados com
fezes de pombos e de outros tipos de aves (FILIU, 2002; XIUJIAO, 2005).
Como já foi mencionado, o patógeno é
classificado entre os basidiomicetos, e suas
formas sexuadas perfeitas são denominadas: Filobasidiella neoformans (sorotipo A e D); e
Filobasidiella bacillispora (sorotipo B e C). In vitro as duas são iguais (tabela 1). (ZANINI
et al., 2001; LACAZ et al., 2002).
Figura 1. Foto do hospedeiro urbano do C. neoformans vulgarmente conhecido como pombo (Columba livia)
Fonte: http://www.amparo.sp.gov.br/noticias/agencia/2005/fev/050218_vigilancia_pombos.htm
Figura 2. Foto do hospedeiro do C. neoformans variedade gatti.
Fonte: http://www.canalciencia.ibict.br/pesquisas/pesquisa.php?ref_pesquisa=193
17
O C. neoformans possui duas formas de reprodução e a. Ambas têm como produto
final do ciclo reprodutivo o basidiósporo (Figura 3), no entanto, por algum motivo o fenótipo
se apresenta com mais virulência do que o “a” (ZANINI et al., 2001).
Figura 3. Ciclo de vida do C. neoformans.
Fonte: http://museodelaciencia.blogspot.com/2009_11_01_archive.html
3.3 VIRULÊNCIA
A principal estrutura da levedura que confere atividade patogênica aos animais é a
cápsula, a qual contém glucuronoxilomanana (GXM) – presente em todos os sorotipos; além
de manose, polímeros de xilose e ácido glucurônico. A cápsula é capaz de inibir a fagocitose,
consumir complemento, absorver e neutralizar opsoninas e outros anticorpos protetores, além
de poder bloquear a quimiotaxia de neutrófilos e monócitos. Há também a produção de
fenoloxidase que está presente no crescimento do C. neoformans em meio a base de ágar
contendo extratos de batata, cenoura e determinadas sementes (Vicia faba ou Guizotia
abyssinica); e também em meios que contêm tirosina e ácido clorogênico. Quando atua sobre
os mesmos por oxidação, produz pigmentos tipo melanina, dando às colônias uma coloração
escura – não observada em outras colônias (ZANINI et al, 2001; LACAZ et al, 2002).
18
A levedura não fermenta carboidratos, mas assimila glicose, maltose, sacarose e
galactose, hidrolisa uréia e no tecido do hospedeiro, apresenta-se como levedura encapsulada,
fato que o torna único entre os fungos patogênicos (REOLON et al., 2006).
Os fatores implicados na virulência de Cryptococcus são a capacidade de crescer a
37ºC, cápsula composta por material mucopolissacarídico com propriedades antifagocitária,
produção de fenoloxidases e proteases em grande quantidade e produção de melanina com
provável papel antioxidante, este pigmento dá coloração escura às colônias, não observado em
outras leveduras. Em imunocompetentes o C. neoformans tenta escapar da resposta
imunológica produzindo substâncias como a melanina, que favorece a virulência do fungo. A
afinidade pelo Sistema Nervoso Central (SNC) se deve a grande concentração de
catecolaminas, hormônios importantes para a produção da melanina, que os protege da ação
de radicais livres. A produção de melanina confere às células que a produz menor
susceptibilidade a ação da medicação anfotericina B, promovendo maior reação no sistema
nervoso central (RODRIGUES, 1999; BIVANCO, 2006).
3.4 SINTOMATOLOGIA
Com a inalação do agente podem ocorrer respostas sintomáticas ou assintomáticas, e é
bastante freqüente que se resolvam espontaneamente (KUMAR et al., 2005).
Os sintomas após inalação vão desde tosse, febre, dor torácica como pneumonia, há
insuficiência respiratória grave, principalmente em pessoas com AIDS; ou de infecção crônica
com presença de nódulos, massas, cavidades, derrame pleural, infiltrado intersticial ou
linfoadenopatías, devendo excluir doenças como neoplasia pulmonar e até tuberculose, dentre
outras (KUMAR, 2005; BIVANCO, 2006).
19
3.5 ECOLOGIA
A principal forma de contágio é através da inalação de leveduras encapsuladas
presentes nas fezes secas do pombo. Existe também a possibilidade de transmissão entre
humanos apesar de ser rara, mas já foram descritos casos de contaminação durante
transplantes (BIVANCO, 2006).
A levedura pode viver saprofiticamente em animais, principalmente aves e pombos,
atuando como reservatório. O agente pode ser isolado em fezes de pombos, jandaias (Aratinga
mitrata), frutas deterioradas, árvores (Eucalyptus camaldulensis), leite bovino (em casos de
mastite) e em escarros de indivíduos sadios. Epidemiologicamente falando, esta última
ocorrência possui certo grau de risco, pois mostra a presença comensal deste fungo em
humanos, onde a qualquer momento pode ser desencadeada uma infecção micótica decorrente
de imunossupressão (PEREIRA, 2006; BIVANCO, 2006).
Por ser uma levedura de distribuição mundial, Cryptococcus neoformans, já foi isolada
em diversas regiões: na África, Caribe, Ilhas do Pacífico, na Ásia, especialmente na China, no
Japão, na Europa, América do Norte e América do Sul (CASADEVALL; PERFECT, 1998).
Hubaleck (1975) estudou a distribuição de C. neoformans em torres de igreja,
evidenciando uma correlação positiva com o conteúdo de ácido úrico e creatinina nas
excretas. Em vários locais urbanos associados ao acúmulo de excretas de pombos, como as
torres de igrejas, já foram isoladas amostras de C. neoformans.
No Brasil, Baroni (2001) e Baroni et al (2006), realizaram um levantamento da
ocorrência de C. neoformans em torres de igreja, na cidade do Rio de Janeiro. A presença da
levedura foi demonstrada em 100% das igrejas e em 38% do total de amostras de excretas
coletadas (além de ovos, penas, ninho de pombos e solo).
Em Manaus, também foram isolados de excretas de pombos em torres de igrejas o C.
neoformans (BARONI et al., 2004).
Montenegro e Paula (2000) isolaram a variedade neoformans em 21% dos parques
municipais pesquisados na cidade de São Paulo, trabalhando com excretas de pombos e
materiais de eucalipto e, em duas ocasiões isolaram a variedade gattii, no parque do
Ibirapuera, onde havia Eucaliptus tereticornis.
20
3.6 DIAGNÓSTICO
Diagnóstico laboratorial: O líquor pode ser obtido por punção lombar, sendo retirados
de 3a 5 ml (distribuídos em frascos estéreis). Durante a coleta do líquor pode-se perceber
pressão liquórica normal ou ligeiramente elevada, o aspecto é freqüentemente claro ou
opalescente. A contagem de células é baixa e, na citologia, observa-se predomínio
mononuclear. A dosagem de proteína tende a ser moderadamente elevada e a glicose
diminuída. A pesquisa direta do fungo com tinta da China (nanquin) ou nigrosina tem tido
uma positividade de mais de 80% em pacientes com AIDS e meningoencefalite criptocócica,
e 30 a 50% nos pacientes com criptococose sem AIDS. Sempre, parte do material deve ser
encaminhada ao laboratório de micologia para cultura do líquor para fungos em meio Agar
Sabouraud (LACAZ, 2002).
Livramento (1992), estudou o líquor de 85 pacientes com AIDS e neurocriptococose,
comparando tal estudo com um grupo de 50 pacientes com neurocriptococose, porém sem
AIDS. Nos pacientes do grupo AlDS predominavam no LCR: detecção da levedura ao exame
direto (câmara de Fuchs-Rosenthal de contagem de células), culturas da levedura positivas e
aumento do teor de gama globulinas. No grupo não AIDS predominaram: pleocitose, presença
de polimorfonucleares neutrófilos e aumento da concentração protéica total. As diferenças
encontradas entre os dois grupos são discutidas, salientando-se as modificações imunes
induzidas no SNC/LCR pelo vírus da AIDS. Conclui-se que na neurocriptococose em
pacientes com AlDS o LCR evidenciou mais a infecção pelo fungo que a resposta
inflamatória à infecção. Esta última predominou no LCR de pacientes do grupo
neurocriptococose não AIDS. O exame laboratorial deverá incluir urina, de preferência após
massagem prostática, para monitorar a presença do agente na próstata que constitui seu órgão
de reserva.
Staib; Seibold (1990), verificaram que a próstata é um nicho para o C. neoformans,
podendo ser um ponto de partida para a recidiva da infecção. Por essa razão, o líquido
prostático representa importante material para a pesquisa desse fungo no controle da
criptococose. A prova de aglutinação do látex no líquor, quando disponível, pode ajudar no
diagnóstico específico. O teste tem aproximadamente 95% de sensibilidade e especificidade.
Em casos de criptococose pulmonar, a prova do látex pode ser negativa, recomendando-se
21
sempre o cultivo do material (escarro, biópsia ou aspirado brônquico)(CHANOCK et al.,
1994).
Segundo Lacaz (2002), a radiografia simples de tórax pode mostrar comprometimento
pulmonar, com nódulos subpleurais, derrame pleural ou cavitações, bem como a presença de
linfoadenopatia hilar e para-hilar. Radiografia de seios anteriores da face pode evidenciar
sinusopatia e lesões osteolíticas.
Ultrassonografia abdominal se faz necessária para definir a presença de
linfoadenomegalias abdominais ou retroperitoneais, presença de massas, nódulos ou
visceromegalias na cavidade abdominal. Tomografia computadorizada de tórax nos casos
sugestivos de criptococoma. Tomografia computadorizada de crânio nos casos sugestivos de
massa encefálica compressiva, com aumento da pressão intracraniana, dilatação ventricular ou
hidrocefalia. Ressonância nuclear magnética de crânio está indicada quando houver indecisão
sobre os achados da tomografia computadorizada. A broncoscopia com lavado brônquico
deve ser realizada nos pacientes com suspeita de criptococose pulmonar, sendo o lavado
bronco-alveolar coletado em frasco estéril e encaminhado para análises micológicas e
bacteriológicas. Hemocultura, mielograma e mielocultura também são úteis para o
diagnóstico. O material deve igualmente ser enviado para os laboratórios de micologia e
bacteriologia. Provas imunológicas não são realizadas sistematicamente, mas podem ser
tentadas reações de aglutinação, de fixação do complemento e de imunofluorescência, bem
como a intradermorreação com a criptococina, preparada de preferência a partir da amostra
isolada. Vários tipos de antígenos têm sido utilizados (LACAZ, 2002).
A pesquisa do antígeno polissacarídico circulante no soro e no liquor é o método ideal
para diagnóstico de criptococose. O antígeno circulante pode ser detectado com partículas de
látex sensibilizadas por antiglobulina específica. Provas quantitativas podem ser realizadas.
Em casos de neurocriptococose por AIDS, o antígeno circulante pode persistir por muito
tempo (LACAZ et al., 2002).
Teste de aglutinação com nitrocelulose: Zancopé-Oliveira, (1994) empregando
partículas de nitrocelulose sensibilizados com anticorpos anti-Cryptococcus neoformans,
obtido em coelhos, verificaram, elevado valor deste reagente para detectar antígeno circulante
no líquor de 42 pacientes com meningite por Cryptococcus. Resultados negativos foram
obtidos em 100 controles. O teste de aglutinação com nitrocelulose mostrou l00% de
22
sensibilidade e especificidade, levando em consideração os resultados obtidos com o reagente
de látex comercial.
Paschoal (2004), verificou através de prova de PCR, na meningite criptocócica, seu
grande valor no diagnóstico dessa infecção, com sensibilidade de 92,9%, superior à da cultura
(85,7%) e à prova da tinta da China (76,8%). A análise comparativa dos diversos métodos
diagnósticos mostrou ser aquela reação de grande valor para o diagnóstico da
neurocriptococose.
Contraimunoeletroforese, látex e ELISA: Peraza et al. (1998), obteve um
polissacarídeo capsular a partir do C. neoformans, utilizando-o em coelhos para produção de
anticorpos, e em provas de contraimunoeletroforese, látex e ELISA, com finalidade
diagnóstica. Na criptococose está demonstrada que a mais importante das opsoninas que
promovem o reconhecimento do fungo ao macrófago é o complemento, principalmente, a
fração C3 em meios de cultura na temperatura ideal. Culturas em ágar sangue e ágar
Sabouraud (sem cicloeximida) são incubadas, respectivamente, a 37ºC e à temperatura
ambiente. As colônias sugestivas são examinadas por preparações em lâminas com tinta
nanquim. Se o achado consistir em leveduras encapsuladas, é confirmada a presença de C.
neoformans por demonstração de atividade da uréase (PEREIRA, 2006).
A prova de urease, disponível em todo laboratório de microbiologia é muito utilizada
em micologia. A reação positiva para urease, junto com análise morfológica permite
identificação presuntiva de Cryptococcus (ANVISA, 2004).
São utilizados meios seletivos que incorporam drogas antibacteriana e antifúngicas,
creatinina e difenil para isolamento ambiental (PEREIRA J. R., 2006).
Sangue e aspirado de medula óssea não necessitam de preparação, sendo que o exame
microscópico tem baixa sensibilidade e, portanto a cultura é importante para identificação do
agente. Para cultura, as amostras são semeadas imediatamente, após a coleta, em frascos
contendo meio de cultura. O meio pode ser bifásico (15 ml de ágar inclinado sob 50 ml de
caldo) composto de infusão de cérebro-coração (meio BHI) ou Sabouraud. Meios contendo
saponina para lise e posterior centrifugação da amostra são indicados. Na prática, frascos para
hemocultura bacteriológica (simples ou automatizada), proporcionam isolamento adequado de
fungos, desde que respeitado os períodos necessários ao seu desenvolvimento (ANVISA,
2004).
23
O meio básico em laboratório de micologia é o ágar Sabouraud dextrose (ASD) (Figura 4),
chamado simplesmente, ágar Sabouraud. Em regra, usa-se um antibiótico para impedir o
crescimento de bactérias que poderiam prejudicar o isolamento de fungos.
Figura 4. Ágar Sabouraud dextrose 4% com colônias cremosas claras características de cultura recente de levedura. Fonte: (PEREIRA, 2006)
3.7 TRATAMENTO
Segundo orientações da Sociedade de Doenças Infecciosas das Américas (IDSA), ao
ser instituída a terapia, deve ser levada em consideração a forma clínica da doença, as
condições predisponentes à micose, bem como a biodisponibilidade da droga. A relação
custo-benefício é outro fator a ser considerado, principalmente nos pacientes que necessitam
de tratamento prolongado ou de esquema de manutenção e supressão à longo prazo. Em
pacientes com AIDS é indicada terapia antifúngica de supressão prolongada (BIVANCO,
2006).
O tratamento com antiretrovirais pode aumentar a resposta imunológica, ao suprimir a
replicação viral e, conseqüentemente, a infecção oportunista poderá ser controlada sem que o
desfecho final seja a morte (DINIZ, 2006).
Anfotericina B (0,7-1mg/kg/dia, com dose máxima diária de 50mg).
A duração do tratamento deve se estender até que duas culturas consecutivas do líquor
(com intervalo de um mês entre elas) sejam negativas para fungo ou dose máxima acumulada
de 3g, a dose de manutenção deve ser feita continuamente com fluconazol, nos pacientes com
AIDS (6mg/dia 1x/dia, até 300mg/dia) Anfotericina B em dose de ataque (1mg/kg/dia) por 15
24
dias, continuada com fluconazol (6mg/dia 1x/dia, até 400mg/dia) por 45 dias ou até a
negativação das culturas.
Fluconazol (6-12mg/dia 1x/dia, 400-800mg/dia) para os casos em que não haja condições de
uso de anfotericina B.
O fluconazol é um novo derivado triazólico que se apresenta com boas perspectivas no
tratamento da criptococose. O produto pode ser usado por via oral e venosa.
Itraconazol (200-400mg/dia, 6-12 semanas) nos casos de criptococose exclusivamente
pulmonar, devem ser mantidos nos pacientes com AIDS (100mg/dia). Nos casos em que for
necessário suspender a anfotericina B, por conta de seus inúmeros efeitos colaterais, quando
disponível, deve-se utilizar a anfotericina B lipossomal.
Os efeitos colaterais mais significativos da Anfotericina B são: hipocalemia, febre,
calafrios, náuseas, vômitos, tremores e cefaléia os efeitos mais tardios são insuficiência renal,
anemia, flebotrombose, arritmia cardíaca e até parada cardíaca. Conclusão: As infecções
fúngicas podem ser consideradas como um pequeno desvio no ciclo vital natural de alguns
fungos, os quais, na maioria das vezes, necessitam de determinantes que possibilitem seu
desenvolvimento no hospedeiro. Esses determinantes são fatores de virulência que propiciam
aos microrganismos transpor as defesas do hospedeiro. Apesar do número relativamente
pequeno de espécies envolvidas em infecções, a incidência de doenças causadas por fungos
patogênicos e oportunistas tem aumentado ao longo da última década. Este aumento é
principalmente decorrente da epidemia da AIDS e dos avanços na medicina moderna que
mantém ou prolongam a vidas de muitos pacientes imunodebilitados. Além disso, devemos
nos dar conta da real abrangência das doenças fúngicas que é certamente substimada devido
as limitações de diversos métodos diagnósticos atuais (ANVISA, 2004).
25
3.8 FATORES DE RISCO E EPIDEMIOLOGIA
Com o aparecimento da AIDS, a incidência de criptococose aumentou e a micose
passou a ser uma das primeiras indicações de imunodeficiência (PAPPALARDO; MELHEM,
2006).
A associação desta levedura com outros patógenos como Mycobacterium tuberculosis,
Toxoplasma gondii, Streptococcus pneumoniae, Prototheca wickerhamii, Plasmodium, entre
outros, já foi documentada. O denominador comum entre os mesmos é a presença de
imunodepressão, especialmente a AIDS (ZARAGOZI, 2006).
Acúmulo de excretas secas e envelhecidas de pombos (Columba livia) bem como os
solos contaminados com estes excrementos como fontes saprofíticas, é uma fonte de
contaminação importante nos ambientes urbanos. Existe uma correlação significativa entre a
existência de aves cativas no ambiente domiciliar e a probabilidade de contaminação destas
residências por C. neoformans. Conseqüentemente, pacientes com AIDS apresentam risco
aumentado em adquirir a doença quando residentes em domicílio positivo para o fungo
(FILIÚ, 2006).
Estes achados alertam sobre a questão de minimizar os riscos de exposição a
microfocos de C. neoformans em locais de circulação pública e em domicílios de pacientes
imunodeprimidos através da vigilância das condições de higiene e limpeza de excretas,
aeração, iluminação e ventilação adequadas, bem como monitoramento de locais de risco.
O cultivo de sedimento urinário (exame direto e cultura) é um importante diagnóstico
para detectar forma disseminada que não apresente meningite em pacientes com AIDS. A
realização de exame micológico rotineiro da urina semeada em meio de cultivo NSA (ágar
Sementes de Niger) se mostrou de grande utilidade para o diagnóstico da criptococose,
principalmente porque é de mais fácil obtenção e menor risco biológico quando comparado ao
sangue e ao LCR. A presença desta levedura na urina, sem evidência de lesão no trato
urinário, pode ser relacionada à fungemia, pois o acometimento geniturinário é raro.
(JÚNIOR, 2006).
Atualmente, a infecção por HIV é um fator predisponente em aproximadamente 80-
90% das infecções criptocócicas (LEVITZ, 1991; BIVANCO, 2006).
26
Alguns autores relatam que a criptococose ocorre em cerca de 6 a 13% dos pacientes
com AIDS, e é a causa mais freqüente de meningite nesses pacientes (BARAIA et al., 1996;
VICHKOVA et al., 2004).
As lesões de criptococose cutânea, geralmente são secundárias ao acometimento
sistêmico e ocorrem em 10% dos indivíduos com AIDS (BIVANCO, 2006).
27
4.0 RESULTADOS E DISCUSSÃO
A criptococose pode servir como uma possível indicação da existência de AIDS,
considerando-se as taxas de co-infecção da região. A maior dificuldade neste tipo de controle
é o baixo índice de produção acadêmica sobre epidemiologia de criptococose.
O diagnóstico a partir de exame micológico realizado na urina torna-se eficiente,
seguro e de baixo custo na detecção da forma disseminada em pacientes aos quais pode ser
difícil a realização de coleta de amostras para hemocultura.
Há vários casos onde o paciente não permite a massagem prostática, acreditando ser
procedimento desmoralizante, o que poderia ser resolvido com o simples fato de educar em
saúde.
Alguns pontos pouco explorados sobre a micose:
- Mecanismo de ação dos fungos quanto à evasão da resposta imunológica dos
imunocompetentes;
- A classificação taxonômica que não ficou bem clara para a espécie C. neoformans
var. grubii, pouco comentada na pesquisa pela irrelevância em micoses;
- A correta designação para o grupo AD ainda não está bem estabelecida, o que abre as
portas para novas pesquisas;
- Poucos estudos referentes a taxas mensais e anuais sobre a micose em humanos;
- Medicamentos com alta eficácia e baixa toxicidade.
Alguns cuidados são:
- Higienização adequada na manipulação de aves;
- Sempre umidificar os locais onde há acúmulo de fezes de pombos evitando que o
fungo se disperse pelo ar;
- Evitar a presença desses animais em ambientes domésticos;
- Lavar os alimentos;
- Não realizar automedicação;
- Não alimentar os pombos;
- Ao sentir sintomas característicos desta micose, procurar um médico e informar
sobre o contato com pombos, pois a consulta médica sem o exame laboratorial confirmatório
ou o diagnóstico tardio, pode tornar a criptococose uma micose fatal.
28
5.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS
A pesquisa mostra que todos os casos desta micose aumentam gradativamente e os
indivíduos continuam desprovidos de cuidados na saúde. Diante de uma pandemia de
imunodeprimidos, seja por doença ou por medicamentos imunossupressores, estamos todos
desprotegidos de uma micose que está presente no ar, no solo, nos vegetais, no leite, etc. e a
todo o momento aumenta seu espectro de contaminação. A falta de informação da população
sobre os possíveis hospedeiros e suas formas de disseminação da doença ainda são a maior
causa de surtos epidemiológicos.
A alta prevalência do Cryptococcus neoformans na natureza e a freqüência
relativamente baixa de criptococose decorre do fato de muitas pessoas estarem provavelmente
expostas sem desenvolver os sintomas da doença. Este fato contribui bastante para o
aparecimento de surtos, nos locais onde há aparecimento de viroses imunodepressoras.
Ainda existe uma grande falta de informação sobre a criptococose. Isto acontece pela
falta de incentivo governamental em investir nas pesquisas acadêmicas.
É preciso que os governantes alertem a população sobre um perigo iminente que é a
criptococose, tomando como base medidas profiláticas de contenção dos hospedeiros urbanos,
tentando assim minimizar as infecções decorrentes deste fungo.
Sabendo que a criptococose pode acometer indivíduos sadios, o que impede as
políticas públicas de informar a população sobre a micose?
29
6.0 REFERÊNCIAS
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