Nódulos pulmonares incidentais, do diagnóstico ao tratamentorevistaonco.com.br/wp-content/uploads/2017/09/ONCOTORAX_ED3.pdfturo de processos sem invasão”. Uma das pioneiras na

Apoio:

Agosto/Dezembro 2017 • Ano 1 • nº 3

EntrevistaA médica italiana Giulia Veronesi,referência em cirurgia robóticade tórax, almeja um futuro deprocessos sem invasão nocâncer de pulmão

Terapia-alvoOncologistas Tony Mok,Pasi Jäne e DavidGonzalez falam sobreavanços na era da biologia molecular

PulmãoAbordagemmultidisciplinarem pacienteborderline

DiagnósticoA importânciada novaclassificaçãoTNM

Nódulos pulmonaresincidentais, do diagnósticoao tratamento

CAPA-MOD 3.pdf 1 28/08/17 10:30

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c onselho editorial Ano 1 • número 3 • agosto/dezembro 2017

Nódulos pulmonares e odesafio da correta classificação

A descoberta de nódulos no pulmão, mesmoque eles sejam assintomáticos, é geradora de extrema angústia nos pacientes. Com maior acesso e melhora na

resolução dos exames de imagem, estima-se que 30% de todas as tomografias de tórax realizadas revelem nódulos pulmonares incidentais. A importância de uma análise multifatorial do achado, um dos temas do II Simpósio Nacional de Diagnós-tico em Câncer de Pulmão da Neotórax, do Grupo Oncologia D’Or, é a discussão central da reportagem de capa, que aborda também a hierarquia dos nódulos em relação a tamanho, tipo, suas margens, taxa de crescimento e localização.

Referência em cirurgia robótica para câncer de pulmão e um dos grandes nomes presentes no evento da Neotórax, a médica italiana Giulia Veronesi almeja “um fu-turo de processos sem invasão”. Uma das pioneiras na cirurgia robótica de tórax, a entrevistada é também pesquisadora atuante, responsável por estudos como o COS-MOS, que analisa a viabilidade da implantação de programas de rastreio de câncer de pulmão em populações de risco, um tema tão controverso quanto importante.

A Onco&Tórax abre espaço para outros três expoentes da oncologia, no especial Terapia-Alvo. Os oncologistas Tony Mok (Universidade de Hong Kong/China), Pasi Jänne (Instituto Dana-Farber/EUA) e David Gonzalez (Hospital Royal Mars-den/Reino Unido) falam sobre o desafio no manejo do paciente com câncer de pulmão na era da biologia molecular.

No espaço destinado aos artigos, destacamos a abordagem multidisciplinar do pa-ciente borderline com câncer de pulmão, escrito por Paula Werneck Steimback; os problemas do diagnóstico histológico do câncer de pulmão, de autoria de Vera Luiza Capelozzi; e a importância da nova classificação TNM para o câncer de pulmão, por Mauro Zamboni. Em Curtas, destacamos quatro novas opções terapêuticas para a neoplasia, aprovadas recentemente nos Estados Unidos e no Brasil.

Boa leitura!

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Carlos Gil Ferreira* Diretor institucional da Oncologia D’Or

| entrevista 4Câncer de pulmão e um futurode processos sem invasãoGiulia Veronesi

| capa 8Nódulos pulmonares, do diagnósticoao tratamento

| especial: terapia-alvo 14Referências no tema, os oncologistas Tony Mok, Pasi Jänne e David Gonzalez descrevem o cenário atual e as perspectivas da área

| pulmão 20Abordagem do paciente borderlinecom neoplasia pulmonarPaula Werneck Steimback

| diagnóstico 23A importância da nova classificaçãoTNM para o câncer de pulmãoMauro Zamboni

| histopatologia 26Problemas no rendimento diagnósticohistológico do câncer de pulmão no BrasilVera Luiza Capelozzi

| curtas 30Aprovações abrem novaspossibilidades terapêuticas

| institucional 34Veja quem se destacou nos principais eventos

e ditorial

Publisher: Simone [email protected]

Editorial: Jiane Carvalho (MTb 23.428/SP)[email protected]

Jornalista: Sofia [email protected]

Direção de arte/Prepress: Ione [email protected]

Revisão: Patrícia Villas Bôas Cueva

Comunicação e Marketing Oncologia D’Or: Fernando Jorge Miguel Lydianne Oliveira,Luisa Adão, Maria Eduarda CarvalhoMarcele Oliveira, Renata Canuta TenórioColaboraram nesta edição: David Gonzalez, Giulia Veronesi, Mauro Zamboni, Pasi Jänne, Paula Werneck Steimback, Tony Mok,Vera Luiza Capelozzi

A revista Onco&Tórax – Oncologia para todas as especialidades, com foco na abordagem do câncer de pulmão, é uma realização da Associação de Pesquisa Clínica (APC), com apoio da Oncologia D’Or NEOTÓRAX – Núcleo de Excelência em Oncologia Torácica e do IDOR – Instituto D´Or Pesquisa e Ensino. Traz informaçõessobre oncologia torácica a todos os interessados no tema, com periodicidade semestral, e tem distribuição nacional e gratui-ta por todo o território brasileiro. A reprodução do conteúdo da revista é permitida desde que citada a fonte. A opinião doscolaboradores não reflete necessariamente a posição da revista.

Impressão: Ipsis GráficaTiragem: 5.000 mil

Realização: Apoio:

www.institutodor.com.br | www.revistaonco.com.br(21) 2126 0150

Editores-chefes:

Carlos Gil Ferreira

Tatiane Montella

Alvaro GarcesBarros FrancoBruna CarvalhoDenis FerrazEduardo SaitoFelipe BragaFlavio BritoHumberto Alves de OliveiraJoão PantojaLuciano P. SantosLuiz Felipe Judice

Luiz Paulo LoivosMarcela BulcãoMarcelo KalizschteinMarkus GifoniMauro ZamboniPaula UgaldeRafael JacobRosana RodriguesRui HaddadSérgio AltinoVera Capelozzi

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Agosto/Dezembro 2017 • Ano 1 • nº 3

EntrevistaA médica italiana Giulia Veronesi,referência em cirurgia robóticade tórax, almeja um futuro deprocessos sem invasão nocâncer de pulmão

Terapia-alvoOncologistas Tony Mok,Pasi Jäne e DavidGonzalez falam sobreavanços na era da biologia molecular

PulmãoAbordagemmultidisciplinarem pacienteborderline

DiagnósticoA importânciada novaclassificaçãoTNM

Nódulos pulmonaresincidentais, do diagnósticoao tratamento

CAPA-MOD 3.pdf 1 28/08/17 10:30

4 agosto/dezembro 2017 Onco&Tórax

Referência em cirurgia robótica para câncer de pulmão, médica italiana almeja um futuro de processos sem invasão

Por um futuro com menos cirurgias

Giulia Veronesi

* Especialista em cirurgia robótica de tórax, responsável

pelo setor de robótica do Humanistas Research Hospital

(Milão, Itália)

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Ela carrega no sobrenome o reconhe-cimento médico na área da oncologia. Filha do médico italiano Umberto Ve-

ronesi (1925-2016), mundialmente conhecido por sua contribuição na prevenção e no trata-mento conservador do câncer de mama, Giulia Veronesi segue os passos do pai e se configura hoje como grande expoente da cirurgia onco-lógica. Especialista e uma das pioneiras na ci-rurgia robótica de tórax, à frente desse setor no Humanistas Research Hospital (Milão, Itália), a médica é também pesquisadora atuante, res-ponsável por diversos estudos, como o COS-MOS, que analisa a viabilidade da implantação de programas de rastreio de câncer de pulmão em populações de risco.

Se de um lado, por ora, Giulia investe na ampliação do uso da cirurgia robótica minima-

Por Sofia Moutinho

Onco&Tórax agosto/dezembro 2017 5

mente invasiva, por outro é defensora ferrenha da importância da prevenção e da detecção precoce do câncer de pulmão, o que nos levará a um futuro com tratamentos menos invasivos, no qual a cirurgia será a última opção.

Nesta entrevista, a médica comenta sobre as vantagens do uso da robótica na cirurgia na torácica, os resultados de seus últimos estudos na área, sua visão sobre o futuro da oncologia, a inspiração do pai sobre sua carreira e suas pers-pectivas futuras.

Onco&Tórax – A cirurgia robótica torácica está se tornando cada vez mais frequente em mui-tos países. No Brasil ainda é novidade. Como é o cenário atual na Itália?

Giulia Veronesi – Na Itália a cirurgia robótica está ficando cada vez mais popular, bem como nos demais países europeus, crescendo em tor-no de 50% ao ano. Temos cerca de 90 sistemas robóticos no país. No entanto, os centros que regularmente realizam cirurgia robótica para câncer de pulmão e timoma ainda são poucos. A maioria dos centros prefere usar a robótica para lesões do mediastino.

Onco&Tórax – A cirurgia robótica oncológica é uma tendência irrefreável, mas já temos estu-dos científicos sobre qualidade de vida, mor-talidade, morbidade e eficácia sobre esse tipo de abordagem? Em relação à cirurgia torácica especificamente, temos razões para priorizar a robótica sobre a videoassistida?

Giulia Veronesi – Temos vários estudos re-trospectivos com resultados promissores mas sem significância estatística que demonstre com evidência os benefícios para os pacientes. De fato, não existem estudos randomizados. Mas vamos começar em breve uma compara-ção prospectiva e randomizada entre cirurgias videoassistidas (VATs) e robótica para estágio inicial de câncer de pulmão. Será uma colabo-ração internacional e multicêntrica.

Hoje, tanto a cirurgia robótica quanto a ma-

nual videoassistida são opções válidas para es-tágios iniciais de câncer. O consenso é de que a abordagem robótica permite aos cirurgiões tratar casos mais avançados com mínima in-vasão em comparação com as VATs, pois ela permite uma dissecção dos linfonodos medias-tinais mais extensa e garante maior radicalida-de oncológica. De modo similar, mas oposto, para pacientes com doença bem inicial, quan-do a segmentectomia anatômica (ressecção su-blobar) é indicada para poupar o parênquima do pulmão, a cirurgia robótica tem vantagens, como aumento de precisão de dissecção e mo-vimentos, isolamento facilitado de pequenas estruturas do hilo segmentar e melhor visuali-zação para o cirurgião.

Onco&Tórax – O menor sangramento e o tem-po mais rápido de recuperação são comumente citados como vantagens da cirurgia robótica. Existem outras vantagens mais específicas da cirurgia robótica em tórax?

Giulia Veronesi – Sim, particularmente para doença localmente avançada essa abordagem é vantajosa porque permite iniciar a quimiote-rapia mais cedo em comparação com a cirur-gia aberta, e os pacientes geralmente toleram melhor o tratamento adjuvante. É claro que é importante selecionar os pacientes de modo adequado. Não são todos os casos localmente avançados que podem receber essa abordagem, alguns requerem cirurgia aberta.

Onco&Tórax – Qual é o principal desafio na cirurgia torácica oncológica hoje?

Giulia Veronesi – A detecção precoce é o grande desafio. A possibilidade de implemen-tar rastreamento em larga escala, aumentando a sua efetividade com redução de casos falso- positivos, e obter a autorização dos fumantes para que se submetam a exames periódicos de tomografia computadorizada tem o potencial de mudar o prognóstico dos pacientes com câncer de pulmão e reduzir a mortalidade da doença.

“Na Itália a cirurgia robótica está ficando cada vez mais popular, bem como nos demais países europeus, crescendo em torno de 50% ao ano. Temos cerca de 90 sistemas robóticos no país”


Onco&Tórax – Como os programas de ras-treio são vistos hoje na Europa? Em termos de custo-benefício, como política pública, é uma proposta aceita?

Giulia Veronesi – A aceitação ainda é bai-xa. Muitas instituições estão esperando re-sultados de estudos como o Nelson antes de decidir por implementar os programas de rastreio em larga escala.

Onco&Tórax – O custo da cirurgia robó-tica ainda é impeditivo? O que podemos esperar no sentido de popularização do procedimento?

Giulia Veronesi – Os altos custos da cirur-gia robótica ainda são uma limitação para a sua difusão em larga escala, mas esperamos que a introdução de novos dispositivos de companhias competitivas no mercado, nos próximos dois anos, vá reduzir os custos e permitir uma adoção mais ampla.

Onco&Tórax – Alguns estudos têm de-monstrado benefícios no uso da radiotera-pia estereotáxica (SBRT) como alternativa à cirurgia para câncer de pulmão periférico de não pequenas células em estágio inicial. Como a senhora vê essa tendência? Temos dados suficientes para essa abordagem?

Giulia Veronesi – Não temos dados dis-poníveis no momento para oferecer esse tratamento em pacientes em um primeiro diagnóstico como alternativa válida à cirur-gia. No entanto, acredito que a SBRT é uma realidade que os cirurgiões terão de enfren-tar no futuro. Os cirurgiões deveriam tomar parte desde o início nesse debate, promo-vendo estudos comparativos bem desenha-dos, especialmente quando o rastreamento se tornar padrão para indivíduos de alto ris-co e o número de casos de estágios iniciais aumentar. Hoje a SBRT é uma opção válida para pacientes com lobectomia prévia, nos

casos de doença multifocal ou limítrofe e em indivíduos de alto risco com risco cirúr-gico aumentado.

Onco&Tórax – A Senhora pode nos contar sobre o seu trabalho atual no Humanitas Hospital e as pesquisas que conduz?

Giulia Veronesi – Estamos trabalhando com dois laboratórios de imuno-oncologia e genômica no Humanitas e na Universida-de de Milão para verificar o papel da infla-mação das células do tumor e entender mais sobre o papel de linfócitos na infiltração tumoral para a progressão do câncer e das metástases. Também estamos explorando alguns métodos de biópsia líquida, buscan-do entender o papel diagnóstico das células tumorais circulantes na detecção precoce e na predição de resistência ao tratamento.

No aspecto cirúrgico, criamos um gru-po europeu de cirurgiões robóticos para estabelecer recomendações, treinamentos e currículos para cirurgia robótica. Nesse sentido, também estamos avaliando a qua-lidade de vida e o impacto psicológico nos pacientes após a abordagem cirúrgica.

Onco&Tórax – Por mais de 13 anos a se-nhora esteve à frente do maior estudo europeu de rastreamento de câncer de pulmão, o COSMOS 1 e 2. Pode nos contar sobre os objetivos desse projeto e as prin-cipais descobertas até o momento?

Giulia Veronesi – O estudo COSMOS 1 confirmou que o rastreamento com LDCT pode antecipar o diagnóstico de câncer de pulmão, produzindo importantes benefí-cios e diminuindo o risco para os pacien-tes, incluindo a redução do número de doenças benignas que são encaminhadas para cirurgia (falso-positivos) e produzin-do uma taxa aceitável de superdiagnóstico de tumores indolentes. Com uma equipe de epidemiologistas, desenvolvemos um

modelo de risco para melhor identificar a população em risco e moldar o intervalo de rastreamento de acordo com o risco in-dividual. Além disso, o COSMOS 1 permi-tiu acumular uma coorte de amostras séri-cas de indivíduos com alto risco de câncer de pulmão e de indivíduos com tumores detectados no rastreamento. Isso nos pos-sibilitou desenvolver uma assinatura de microRNA que agora está sendo testada no COSMOS 2. Os resultados desse segundo estudo, no entanto, podem demorar um pouco, pois os centros participantes infe-lizmente tiveram problemas com financia-mento e alguns tiveram de parar o rastrea-mento anual.

Onco&Tórax – A senhora também é líder de três ensaios clínicos financiados pelo Na-tional Cancer Institute (NCI) que estudam a quimioprevenção em câncer de pulmão. Que evidências já temos para dar suporte a essa prática? Que grupos de pacientes são candidatos?

Giulia Veronesi – Nosso grupo introduziu um novo modelo de pesquisa de prevenção (prevention trial) para câncer de pulmão com o objetivo principal de estudar o efeito de tratamentos em nódulos periféricos – potenciais precursores de adenocarcinoma de pulmão – em vez de focar a atenção nas lesões das vias aéreas centrais. Mostramos que o tratamento com budesonida inalável por um ano gerou uma redução significati-va em “lesões não sólidas nodulares” (GGO) detectadas via tomografia computadorizada de baixa dose (LDCT) em um follow-up de cinco anos. Nosso último ensaio clínico é um estudo randomizado, duplo-cego com placebo, para identificar o papel da aspirina como agente de quimioprevenção em indi-víduos com nódulos de pulmão subsólidos (não sólidos e parcialmente sólidos). Os primeiros resultados são esperados para o fim do ano.


“O que vislumbro para reduzir a mortalidade por câncer de pulmão no futuro é um no touch process (processo sem necessidade de invasão do paciente)”

Onco&Tórax – Os procedimentos minimamen-te invasivos ganham cada vez mais espaço na medicina. O tratamento do câncer segue a mesma tendência e está se tornando mais per-sonalizado e baseado em tratamentos quími-cos em oposição a cirúrgicos. Como a senhora vê o futuro da cirurgia oncológica? Estamos nos movendo em direção a um futuro em que a cirurgia não será mais necessária para tratar o câncer?

Giulia Veronesi – A direção da medicina mo-derna é implementar não só um tratamento personalizado, mas programas de prevenção para cada indivíduo, nos quais a abstinência do fumo, um estilo de vida saudável, incluin-do alimentação inteligente e atividade física, e exames de rastreio, como tomografia compu-tadorizada de baixas doses para o pulmão e também outros testes de rastreio para outras doenças, irão reduzir a incidência de tumores ou ao menos de tumores em estágio avançado que requerem ressecção cirúrgica agressiva ou quimioterapias devastadoras.

O que vislumbro para reduzir a mortalida-de por câncer de pulmão no futuro é um no touch process (processo sem necessidade de invasão do paciente). Um método de rastreio não invasivo como LDCT, biópsia líquida para o diagnóstico molecular de nódulos suspeitos e tratamentos não invasivos como SBRT para estágios bem iniciais, como tumores subcenti-métricos. A meu ver, a cirurgia ficará limitada a casos mais avançados nos quais a radioterapia tiver eficácia reduzida.

Onco&Tórax – Tomando em retrospecto a sua carreira como cirurgiã e pesquisadora, o que mais a senhora sonha em alcançar?

Giulia Veronesi – Pessoalmente eu gostaria de obter uma posição acadêmica, pois gosto muito de educação e de trabalhar com estudantes e jo-vens doutores. No Humanitas temos uma uni-versidade recém-criada e pode ser que eu tome esse caminho. Mas minha meta profissional é contribuir para a luta do câncer de pulmão de uma maneira significativa e encontrar um modo de antecipar o diagnóstico de forma eficaz que possa ser aplicado em larga escala. Também es-tou envolvida no desenvolvimento do progra-ma científico da Fondazione Umberto Veronesi, uma instituição de pesquisa e divulgação cien-tífica fundada pelo meu falecido pai em 2013.

Onco&Tórax – Seu pai, Umberto Veronesi, é um médico renomado na Itália e fora dela na área de câncer, conhecido por conceber a cura do câncer de mama sem mastectomia e por seus estudos com melanoma e radioterapia intraoperatória e quimioprevenção. Ele é uma inspiração para o seu trabalho?

Giulia Veronesi – Meu pai inspirou muitos médicos em nosso país e pelo mundo. O seu esforço e a sua determinação em levar adiante uma medicina focada na pessoa e não somen-te na cura da doença, em pôr o paciente no centro do cuidado, se tornaram essenciais na prática médica. É o que procuro seguir no meu dia a dia. G


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Nódulos pulmonares

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O paciente faz um exame de imagem do tórax em uma emergência e descobre ao acaso um nódulo no pulmão. Mes-

mo sem sintomas, a notícia logo gera angústia. Uma investigação é então iniciada para afastar a possibilidade do diagnóstico de um câncer. A situação descrita é cada vez mais comum,

resultado do maior acesso e da melhora na re-solução dos exames de imagem. Estima-se que 30% de todas as tomografias de tórax realiza-das revelem nódulos pulmonares incidentais.

“Os nódulos pulmonares estão hoje entre a primeira e a segunda colocação na procura do consultório do pneumologista, respondendo

Nódulos incidentais pedem por acompanha-mento multidisciplinar

Por Sofia Moutinho


“É preciso fazer uma análise multifatorial e pesar bem todos os elementos para avaliar o risco do paciente” Barros Franco pneumologista

por 30% a 40% dos atendimentos, em con-sequência do desenvolvimento dos exames de imagem sofisticados, que permitem identificar nódulos de poucos milímetros”, comenta o pneumologista Luiz Paulo Loivos, professor da Faculdade de Medicina da Universidade Fede-ral do Rio de Janeiro (UFRJ).

Esses nódulos podem ter diversas origens. A grande maioria dos casos (mais de 90%) apresenta natureza benigna decorrente de infecções pulmonares ou cicatrizes de infec-ções anteriores. Isso não significa, no entan-to, que a descoberta de um nódulo pulmonar não mereça atenção. O acompanhamento do nódulo pulmonar deve ser um processo mul-tidisciplinar importante, que pode contribuir

para a detecção precoce do câncer de pulmão – raridade no Brasil, onde 65% dos casos são diagnosticados com a doença já avançada. O primeiro ator importante na identificação e no diagnóstico do nódulo pulmonar é o radiolo-gista. Através dos exames de imagem, como a tomografia computadorizada, ele faz uma primeira análise da probabilidade de maligni-dade com base nas características radiológicas. Fatores como tamanho do nódulo, tipo (sóli-do, semissólido e não sólido), suas margens (lobuladas ou espiculadas), taxa de crescimen-to, densidade, quantidade e localização são determinantes.

De modo geral, margens espiculadas, tama-nho maior que 20 mm e presença de nódulo isolado são algumas características que suge-rem malignidade. Os nódulos sólidos são os mais comuns, representando 80% dos casos, e também os que possuem menor probabilidade de malignidade. Em seguida, nódulos subsóli-dos respondem por 20% dos casos, sendo sub-classificados em nódulos não sólidos (em vidro fosco), responsáveis por 16%, e em semissó-lidos, por 4% dos casos. “Os nódulos sólidos geralmente são benignos em pacientes jovens com múltiplas lesões e bordas maldefinidas”, explica a radiologista Rosana Rodrigues, do Instituo D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR). “Já os subsólidos têm alta probabilidade de malignidade, sendo representados por adeno-carcinomas e precursores em 75% dos casos reportados em um estudo recente de larga es-cala publicado na revista Radiology.”

A radiologista ressalta ainda a importância de tratar diferentemente os nódulos subsóli-dos. “Nódulos semissólidos são um subtipo es-pecífico de nódulo e devem ser conduzidos de forma diferente dos nódulos sólidos”, diz. “Os nódulos semissólidos têm maior risco de ser malignos, e esse risco aumenta quanto maior a parte sólida.”

O mais importante guideline sobre manejo de nódulos incidentais, o Fleischner Society Guidelines, foi publicado em 2005 e com-plementado com um apêndice sobre nódulos


“O papel do patologista no manuseio do nódulo

pulmonar é torná-lo não mais indeterminado”

Vera Capelozzi patologista

subsólidos em 2013. O guia foi revisado neste ano e sofreu algumas alterações. O tamanho mínimo para uma rotina de acompanhamento aumentou e o intervalo do seguimento ago-ra é uma faixa de tempo, e não um período preciso (Figura 1). Pela recomendação atual, nódulos sólidos menores que 6 mm não neces-sitam de acompanhamento de rotina mesmo em pacientes de alto risco. A exceção se faz em casos de morfologia suspeita e localização no lobo superior, quando a recomendação é fazer o follow-up com tomografia computadorizada em 12 meses. “Essa mudança foi muito impor-tante, porque reduz o número de exames des-necessários, bem como a consequente exposi-ção à radiação ionizante”, comenta Rosana.

Risco na balançaA avaliação de risco do paciente depende

de vários fatores, como estilo de vida, idade e histórico clínico. “Temos que usar essa reco-mendação junto com a probabilidade de risco individual do paciente e suas características morfológicas”, pontua a especialista. Entre os fatores ligados ao maior risco estão a idade avançada, o tabagismo, a exposição a carcino-gênicos como o asbesto e o histórico familiar ou caso prévio de câncer de pulmão.

O pneumologista Barros Franco explica que divide os pontos de corte de risco em baixo, médio e alto antes de seguir com a decisão de manejo. A probabilidade de nódulo maligno entre pacientes de 35 a 39 anos é baixa, de 3%. Já para pacientes entre 50 e 59 anos, essa taxa aumenta para 43%. “É preciso fazer uma análise multifatorial e pesar bem todos os ele-mentos para avaliar o risco do paciente”, diz o médico.

No Brasil, o diagnóstico pode ser ainda difi-cultado pela alta incidência de doenças infec-ciosas, como a tuberculose, que podem gerar nódulos parecidos com o câncer, que mime-tizam malignidade. Por ano são notificados cerca de 70 mil casos novos de tuberculose no país. “A preocupação com a tuberculose e outras doenças infecciosas deve estar sempre

presente quando avaliamos um paciente com nódulo pulmonar, pois os tratamentos são di-ferentes e dependem do diagnóstico preciso da causa do nódulo”, diz o pneumologista Luiz Paulo Loivos. “O papel do pneumologista é justamente submeter o paciente à investiga-ção com base na probabilidade de a lesão ter origem neoplásica ou não. Por exemplo: um paciente com idade próxima a 60 anos com história de tabagismo e nódulo maior do que 1 cm tem alta probabilidade de ter um câncer de pulmão, e provavelmente será submetido a ressecção cirúrgica do nódulo. Outro paciente mais jovem, sem história de tabagismo, que se apresente com febre e tosse produtiva e com nódulo pulmonar, provavelmente será investi-gado através de exame de escarro ou broncofi-broscopia, tendo em vista a alta probabilidade de tuberculose ou outra infecção respiratória.”

A avaliação de risco funciona como um pên-dulo que tende entre extremos de acordo com os fatores. Existem, porém, casos em que o pêndulo da avaliação não vai para os extremos, mas fica no meio da linha que divide maligni-dade e benignidade: são os chamados nódulos indeterminados.

“Quando você tem um nódulo indetermina-do, o ideal é acompanhar o paciente para ver se o quadro evolui ou não”, diz Barros Fran-co. “O acompanhamento pode ser realizado a cada seis meses ou anualmente, por meio de novos exames de imagem. Se depois de dois ou três anos o nódulo permanecer estável, não são necessários novos exames. Se ele evoluir, é necessário intervir com biópsia ou cirurgia.”

Multidisciplinaridade em toda a cadeia

O cirurgião de tórax Sergio Tadeu destaca a importância de um diagnóstico preciso para o cirurgião. “Hoje temos cirurgias minimamente invasivas por vídeo ou robótica, mas para a realização dessas cirurgias dependemos de um diagnóstico preciso”, diz. “Nódulos pulmona-res cujas características morfológicas muitas vezes se sobrepõem entre doença benigna e


Nódulos sólidos Tamanho

Tipo do nódulo < 6 mm (<100 mm3) 6–8 mm (100–250 mm3) > 8 mm (> 250 mm3) Comentários

ÚnicoBaixo risco† Sem follow-up de

rotinaCT entre 6 e 12 meses e então considerar CT entre 18 e 24 meses

Considerar CT aos 3 meses, PET/CT ou amostra de tecido

Nódulos < 6mm não requerem follow-up de rotina. Mas em pacientes com alto risco, nódulo de morfologia suspeita, localizado no lobo superior ou ambos, pode-se fazer o follow-up de 12 meses

Alto risco† CT opcional aos 12 meses

CT entre 6 e 12 meses e então CT entre 18 e 24 meses

Considerar CT aos 3 meses, PET/CT ou amostra de tecido

Nódulos < 6mm não requerem follow-up de rotina. Mas em pacientes com alto risco, nódulo de morfologia suspeita, localizado no lobo superior ou ambos, pode-se fazer o follow-up de 12 meses

MúltiplosBaixo risco† Sem follow-up

de rotinaCT entre 3 e 6 meses, então considerar CT entre 18 e 24 meses.

CT entre 3 e 6 meses e então considerar CT entre 18 e 24 meses

Use os nódulos mais suspeitos como guia de manejo. Os intervalos de follow-up podem variar de acordo com o tamanho e o risco

Alto risco† CT opcional aos 12 meses

CT entre 3 e 6 meses, então considerar CT entre 18 e 24 meses.

CT entre 3 e 6 meses e então repetir entre 18 e 24 meses

Use os nódulos mais suspeitos como guia de manejo. Os intervalos de follow-up podem variar de acordo com o tamanho e o risco

Nódulos subsólidos

Tamanho

Tipo do nódulo < 6 mm (<100 mm3) ∂ 6 mm (> 100 mm3) Comentários

ÚnicoVidro fosco Sem follow-up de

rotinaCT entre 6 e 12 meses para confirmar persistência e então CT a cada dois anos por cinco anos

Para nódulos supeitos < 6mm, considere follow-up aos 2 e 4 anos. Se tiver componentes sólidos ou apresentar crescimento, considere ressecção

Semissólidos Sem follow-up de rotina

CT aos 3 e 6 meses para confirmar persistência. Se não houver mudança e o componente sólido persistir, CT anual deve ser feito por 5 anos

Na prática, nódulos semissólidos não podem ser definidos com tal se tiverem menos de 6mm, e nódulos maiores que 6mm normalmen-te não requerem follow-up. Nódulos semissó-lidos persistentes com componentes sólidos devem ser considerados altamente suspeitos.

Múltiplos CT entre 3 e 6 meses. Se estável, considere CT aos 2 e 4 anos

CT entre 3 e 6 meses. Manejo subsequente baseado nos nódulos mais supeitos

Nódulos vidro fosco múltiplos e maiores que 6 mm são geralmnte benignos, mas conside-re follow-up em pacientes com alto risco aos 2 e 4 anos.

maligna passaram a ser cada vez mais identificados e configuram um desafio diagnóstico. A dificuldade na caracterização desses nódulos pulmonares solitários abriu espaço para técnicas como o PET-CT e a ressonância nuclear magnética.”

O profissional ressalta que o trabalho multidisciplinar é funda-

mental para o manejo adequado do nódulo. “Ele pode ser pequeno no tamanho mas ser um grande problema. Se for uma doença ma-ligna e eu não agir, posso retardar o diagnóstico e o tratamento, pre-judicando o paciente e diminuindo a sua chance de cura, ao manter uma observação prolongada. Por outro lado, se for benigno, corro

Figura 1: Tabela com classificações


o risco de fazer uma cirurgia desnecessária”, reflete. “Portanto, de-vemos discutir sempre de maneira multidisciplinar e nos apoiar em protocolos e guidelines para acompanhamento desses pacientes.”

Entretanto, em alguns casos os resultados dos exames de ima-gem, associados aos fatores de risco clínico, sugerem a continuida-de da investigação através de biópsia. Hoje, são várias as ferramen-tas de biópsia em pacientes com nódulo pulmonar. Biópsias por broncoscopia tradicional, guiadas por tomografia, por ultrassono-grafia endobrônquica (EBUS) ou mesmo cirúrgicas são opções que devem ser individualizadas a partir de decisões multidisciplinares.

Uma vez estabelecida a metodologia para a realização da biópsia, é momento de o patologista entrar em cena e selar o diagnóstico. “O papel do patologista no manuseio do nódulo pulmonar é tor-ná-lo não mais indeterminado”, diz a patologista Vera Capelozzi, do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Uni-versidade de São Paulo (USP). A especialista reforça também a im-portância de receber a história clínica do paciente. “Para emitir um laudo completo, precisamos saber se o paciente tem antecedentes de câncer de pulmão, malignidades extratorácicas prévias e possi-bilidade de infecção, por exemplo.”

Fluxo padronizadoApesar de muito comum, o diagnóstico do nódulo pulmonar in-

cidental no Brasil não segue um fluxo padronizado entre os diferen-tes profissionais que compõem toda a cadeia. “Muitas vezes o pa-ciente tem o nódulo detectado em uma emergência e ele é orientado a procurar um pneumologista ou cirurgião, mas isso é conduzido de

maneira pouco organizada”, comenta Carlos Gil Ferreira, oncologis-ta clínico do Neotórax e diretor institucional do Grupo Oncologia D’Or. “Não existe hoje no Brasil uma estratégia claramente definida para investigar esse nódulo pulmonar incidental.”

No Rio de Janeiro, a unidade Neotórax, em parceria com o Hos-pital Quinta D’Or, está iniciando um projeto piloto para mudar esse cenário, incorporando um fluxo padronizado para o manejo do nódulo pulmonar baseado no que já é feito em centros de refe-rência na Europa e nos EUA. O pneumologista seria o profissional responsável por acompanhar o paciente nessa linha de cuidado, e o oncologista o orquestrador do fluxo, demandando dos demais profissionais.

“Nossa ideia é, a partir de um protocolo definido, seguir uma linha contínua”, diz Ferreira. “O nódulo é colocado dentro de uma classificação de risco. Com base nisso, exames são pré-agendados e o paciente é manejado por um time multidisciplinar específico. Assim, uma vez identificado o nódulo, o paciente já sai com uma conduta específica, que pode ser uma biópsia, um pet scan ou até a cirurgia.” O médico destaca que a parceria com o hospital permi-te agilidade nesse processo, mas também vê como fundamental a parceria com as operadoras de saúde para que o projeto funcione.

“O paciente com nódulo pulmonar incidental não só é malcon-duzido como às vezes custa mais caro, porque faz uma série de exames que nem sempre não necessários”, pontua. “Com um time multidisciplinar conduzindo esse paciente, esses custos são reduzi-dos e a efetividade é aumentada. E, no final das contas, ganham os médicos, as operadoras e os pacientes.” G

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e special: terapia-alvo


Os estudos com novas drogas e biomarcadores para terapia-alvo têm avançado rapidamente nas

últimas décadas. Especialmente para o cân-cer de pulmão de não pequenas células, a abordagem já é realidade e tem oferecido mais tempo e qualidade de vida aos pa-cientes, inclusive aqueles que desenvolvem resistência ao tratamento de primeira linha. Com o advento de inibidores de terceira geração, como orsimertinibe (Tagrisso) – único aprovado para uso hoje no mundo –, uma grande parcela de pacientes com câncer avançado refratários aos tratamentos e positivos para mutações EGFR e T790M ganhou mais fôlego na luta contra o câncer. Especialistas internacionais em câncer de pulmão estiveram reunidos em maio, no Rio de Janeiro, em uma conferência da indústria farmacêutica para debater os avanços dessa classe de drogas e as abordagens da terapia-alvo no tratamento do câncer de pulmão. Na ocasião, conversamos com Tony Mok, renomado oncologista do Departamento de Oncologia Clínica da Universidade de Hong Kong (China); Pasi Jänne, oncologis-ta do Instituto Dana-Farber (EUA); e David Gonzalez, chefe do Departamento de Bio-logia Molecular do Hospital Royal Marsden (Reino Unido), sobre o cenário atual e as perspectivas da área.

Onco&Tórax – Entre os estudos recentes com terapia-alvo para o câncer de pulmão, que resultados os senhores destacam como mais animadores e o que podemos esperar?

Mok: Há vários estudos animadores sendo conduzidos com terapia-alvo, com estudos com o ALEX, com drogas como alectinib versus crizotinibe para pacientes ALK posi-tivos. Há outro agente chamado Lorlatinibe que é uma nova geração de inibidores de tirosina quinase também bem promissora. Esses dados foram apresentados na ASCO e foram muito encorajadores.

Onco&Tórax – Para os pacientes EGFR po-sitivos com resistência ao tratamento de primeira e segunda linha agora temos o orsimertinibe. O que essa droga significou para a terapia-alvo?

Mok: O orsimertinibe é hoje a única dro-ga disponível para essa classe de pacientes. Nós temos sobrevida livre de progressão cinco meses maior do que com a quimiote-rapia e uma taxa de reposta de 71%, o que o torna a escolha padrão de tratamento. Jänne: Uma das grandes vantagens do or-simertinibe, comparado a outras drogas da mesma classe, é que ele é mais específico para a mutação que é crítica para o cresci-

Expoentes da oncologia falamsobre os avanços da terapia-alvo e o desafio do manejo do paciente com câncer de pulmão na era da biologia molecular

Três em uma

Pasi Jänne

Tony Mok

David Gonzalez

Por Sofia Moutinho


mento do tumor e não afeta a forma normal da proteína EGFR que é encontrada na pele. En-tão, tem um perfil de efeitos colaterais melhor. O segundo ponto é que ele é capaz de chegar ao cérebro. Isso é importante porque é comum que pacientes com câncer de pulmão tenham metástase no cérebro. Muitas das terapias de pequenas moléculas têm dificuldade de pene-trar no cérebro. É um grande avanço clínico para os pacientes.

Onco&Tórax – O orsimertinibe teve um dese-nho de estudo clínico head-to-head. Poderiam comentar sobre isso?

Jänne: Diferentemente de muitos outros es-tudos, a vantagem do estudo de fase 1 em humanos foi que sabíamos exatamente qual população de pacientes estudar, que eram os pacientes que tinham falhado em tratamento anterior. Em segundo lugar, sabíamos que a droga só funcionaria ou funcionaria melhor em pacientes com o biomarcador T790M, a forma mais comum de resistência a inibidores de ti-rosina quinase. E o estudo avaliou tudo des-de o começo. Mesmo quando as doses foram aumentadas, tivemos informação da biologia, tentando entender pacientes que tinham a mu-tação da resistência em comparação com aque-les que não tinham. Ficou claro, desde o iní-cio, que era esse o caso, de os pacientes com a mutação se beneficiarem. É também uma dro-ga que se mostrou eficiente em todas as doses testadas, e isso não ocorre sempre com outras drogas em desenvolvimento. Não houve uma dose máxima tolerada, o que chamamos de dose limite de toxicidade, o que é comum em ensaios clínicos de oncologia. Tornou-se cla-ro que a dose média era a que devíamos usar, porque foi muito bem tolerada, teve atividade e foi efetiva. O desenho do ensaio nos permitiu de modo muito efetivo chegar à resposta que levou aos ensaios seguintes.

Onco&Tórax – Em termos de qualidade de vida, o que a droga significou para o paciente?

Mok: A terapia-alvo em geral já tem menor toxicidade quando comparamos com a qui-mioterapia.Jänne: Por outro lado, o paciente toma pílulas em casa. É mais confortável do que ter que ir ao ambulatório fazer quimioterapia. Se você é paciente e é diagnosticado com um câncer que tem essa mutação genética, hoje, você toma duas pílulas. Primeiro uma de primei-ra geração e, se você desenvolver resistência pela mutação T790M, toma orsimertinibe. A partir da data do diagnóstico você pode seguir por vários anos tomando essa medicação em pílulas sem precisar de quimioterapia. Isso não era possível dez anos atrás. Quando você pensa nessa mudança para os pacientes com essa mutação e também com outras alterações, como ALK, é algo grande. Queremos que as terapias evoluam nesse sentido, que sejam mais bem toleradas e também mais específicas para o câncer.

Onco&Tórax – Podemos descobrir ainda outras mutações tão importantes quando EGFR e ALK?

Gonzalez: Temos dados recentes que sugerem que pacientes com câncer de pulmão com a mutação BRAF, que tem uma incidência de cer-ca de 3%, podem se beneficiar de terapias-alvo. Há também mais ensaios em andamento com pacientes que desenvolvem resistência. Há mui-tas alterações para as quais temos terapias que são licenciadas ou estão prestes a ser licencia-das. Definitivamente é uma estratégia promis-sora pesquisar as mutações e tratar os pacientes com câncer de pulmão com terapia-alvo.

Onco&Tórax – Podemos observar diferenças de incidência de mutações na população cauca-siana e não caucasiana (asiática). Temos uma estimativa da quantidade de pacientes que são elegíveis para a terapia-alvo em câncer de pul-mão de maneira geral?

Gonzalez: Na Ásia, podemos ter até 70% da população com mutações potencialmente tra-

“Temos dados recentes que sugeremque pacientes com câncer de pulmão com a mutação BRAF, que tem uma incidência de cerca de 3%, podem se bene-ficiar de terapias-alvo” David Gonzales


táveis com terapia-alvo. Em outras áreas do planeta, essa porcentagem pode não passar de 25%. A incidência também varia se seleciona-mos uma população fumante ou não. Diria que entre 20% e 70% da população é tratável com terapia-alvo.Mok: Hoje temos quatro mutações com dro-gas aprovadas: ALK, EGFR, BRAF e ROS1. Há ainda outras três que têm potencial, mas não foram aprovadas: MET, RET e HER2. Então são hoje sete alterações com tratamento em poten-cial. Também há outras alterações como KRAS, que tem sido muita falada. Cerca de 20% dos pacientes com adenocarcinoma têm a mutação KRAS, mas ainda não temos uma droga alvo para ela. Ainda temos muito trabalho pela fren-te em pesquisa. Há muitas alterações, cerca de 10 a 20 que podem ter potencial, mas não ain-da sabemos o que fazer com elas.

Onco&Tórax – E qual o papel da testagem ge-nética nesse cenário?

Gonzalez: Hoje há um mínimo de testes que todos os pacientes devem fazer, para pesquisar pelo menos as alterações para as quais há drogas aprovadas em seu país. Temos quatro terapias aprovadas e esses quatro testes deveriam estar disponíveis. As alterações genéticas conhecidas aumentam muito rapidamente e os testes têm evoluído. Temos caminhado para testes gené-ticos mais abrangentes. Em vez de fazer quatro testes para quatro alterações diferentes, pode-mos fazer um painel mais abrangente de 20 ou até 100 características. Isso nos dá uma ideia melhor de como abordar o paciente.

Essa prática é variável, porque sempre de-pende de quantas drogas estão disponíveis em seu país, quais são reembolsáveis e cobertas pe-los planos. Mas esse é definitivamente o cami-nho que temos que seguir. Outra mudança na prática foi a introdução da biópsia líquida, que é basicamente testar o sangue do paciente para mutações do tumor. Para pulmão é particular-mente bom, porque frequentemente temos di-ficuldade de acessar o tumor para uma biópsia

de tecido. O orsimertinibe é a primeira droga no mercado para qual a biópsia líquida pode ser um potencial tratamento padrão.

Onco&Tórax – No Brasil os testes genéticos não fazem parte do sistema público de saúde nem são totalmente cobertos pelos planos pri-vados. O acesso a novas drogas também é difí-cil por causa da aprovação pela nossa agência reguladora e pelos altos custos. Mas em um cenário ideal, quando há um diagnóstico de câncer de pulmão de não pequenas células, qual o protocolo a seguir para o tratamento?

Mok: Como agir é relativamente controverso. Um caminho, que considero o mais rápido e o melhor para mim, especialmente na Ásia, onde temos alta incidência de mutação EGFR, é, tão logo o paciente apresente seu scan, solicitar um exame de sangue para buscar pela mutação e depois peço a biópsia de tecido. Se confirmar que é adenocarcinoma de pulmão e o exame de sangue for positivo para EGFR positivo, come-ço a tratar o paciente com inibidores de tirosi-na quinase, assumindo que é uma doença de estágio 1. O outro modo é você apenas pegar uma amostra na biópsia de tecido, sem fazer o exame de sangue, e enviar a amostra para perfil molecular. Mas esse processo geralmente leva três semanas, porque é feito em lote. O tempo de feitura do teste não leva isso tudo, mas é muito caro para o laboratório fazer um teste so-mente para uma amostra, por isso eles espera-ram para ter um lote. Se o caso não for urgente esse tempo é aceitável, e esse procedimento nos dá a compreensão de todo o cenário genômico de que precisamos. Jänne: Quando o paciente vê um oncologista ou cirurgião, tem o diagnóstico feito, e os mé-dicos avisam ao paciente que vai levar cerca de três semanas até começar o tratamento, essa no-tícia nem sempre é bem recebida. Sim, nós que-remos uma análise molecular abrangente, mas, se leva três semanas, então é melhor fazer testes mais rápidos para a bioquímica, para ver pro-teínas envolvidas e mutações para as quais há

“Um caminho, que considero melhor para

mim, especialmente na Ásia, onde temos

alta incidência de mutação EGFR, é, tão

logo o paciente apresente seu scan,

solicitar um exame de sangue para buscar pela mutação e depois peço

a biópsia de tecido” Tony Mok


terapia-alvo. Conforme os medicamentos de terapia-alvo evoluem para ser usados primeiro, antes da quimioterapia, os testes precisam evoluir para ser usados em primeira linha, antes da quimioterapia, porque as pessoas não podem esperar semanas. Não só porque a ansiedade cresce, mas porque o câncer pode crescer também. Mok: Normalmente a abordagem padrão que sigo em Hong Kong é essa que falei porque, sim, podemos testar ALK por imuno-histo-química e é mais rápido e sai em 2 dias. A mutação EGFR consome algum tecido, mas nos dá um bocado de informação em três ou quatro dias. Só se a biópsia estiver inapta que peço o perfil genético.

O argumento que eu defendo é este: temos dados randomizados para mostrar que, em caso de mutação EGFR positivo de primeira linha, devemos manter sob terapia-alvo. Mas, mesmo que você te-nha os outros alvos, pode argumentar que a primeira linha deve ser quimioterapia porque não há estudos randomizados que mostrem que é preciso tratar com outras terapias-alvo. Você sempre pode deixar a terapia-alvo para depois.

Onco&Tórax – O uso da biópsia líquida com next generation se-quencing já é uma realidade hoje na clínica de vocês?

Gonzalez: É provavelmente uma realidade em algumas instituições nos EUA, onde há companhias provendo esse serviço rapidamente com qualidade e em grande número. A biópsia líquida é um teste bem sensível e está se tornando uma realidade para esses centros americanos, onde o sistema de saúde é diferente. Em outros lu-gares, como o Reino Unido, não há reembolso para esse tipo de teste, então o paciente tem que pagar ele mesmo para um teste, e é caro. Mas, como tudo em tecnologia no mundo, as pessoas não têm acesso porque a tecnologia é cara, e depois isso muda no sentido de maior acesso e mais expertise. Com sorte, o teste para EGFR vai se tornar rotina para todos, com acesso a preço acessível. Não sei se em três ou cinco anos, mas estou convencido de que isso vai ocorrer não só para câncer de pulmão, mas para todos os tipos de câncer.Jänne: Também não é como se nos EUA os reembolsos todos fun-

cionem para testes de next generation sequencing. Nem todos os tes-tes são aprovados por agências regulatórias e há vários níveis de reembolso, eles não são universalmente aprovados. Ainda há uma luta e um esforço para conseguir aprovação. Mas certamente isso tende a melhorar.

Onco&Tórax – E o uso da biópsia líquida para monitorar a resposta ao tratamento?

Mok: Isso ainda é tema de pesquisa. Não é recomendado porque não se mostrou benéfico em nenhum estudo.Jänne: Temos um número limitado de terapias para os pacientes, então temos que garantir que eles recebam o benefício máximo de cada uma dessas terapias e que as decisões do que faremos em se-guida sejam baseadas no está acontecendo clinicamente, e não ne-cessariamente no que acontece no sangue. O monitoramento pelo sangue ainda está em pesquisa e é fundamental. Se você puder mos-trar que essa abordagem é melhor do que o que fazemos normal-mente, então será diferente. Mas ainda não estamos lá.

Onco&Tórax – Por fim, vemos muitos avanços no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células. E para o de pequenas células, o que podemos esperar?

Jänne: Esse é um tipo de câncer que, se você abrir um livro de medicina de 20 anos atrás, vai perceber que o tratamento ainda é o mesmo de hoje. É um grande desafio, e em parte tem a ver com o fato de ser um tipo de câncer fundamentalmente diferente a nível molecular, que não mostra as alterações genéticas que encontramos no câncer de pulmão de não pequenas células. Mas há algumas coisas em testes. A imunoterapia é uma abordagem que vem sendo vista com esperança, há outros novos modos de desenvolver dro-gas que são conjugadas com anticorpos. Há novas ideias, mas nada concreto. Esse é o tipo de câncer mais ligado ao fumo, e espera-se que as taxas caiam com as políticas de repressão ao tabaco.G


Abordagem multidisciplinar do paciente borderline com câncer de pulmão

O câncer de pulmãO é a dOença OncOlógica cOm maiOr mOrtalidade nO mundO. na maiOria dOs casOs, O diagnósticO é feitO já nOs estágiOs avançadOs da dOença. duas frOnteiras cercam as

pOssibilidades terapêuticas dOs pacientes OncOlógicOs: O estádiO da dOença neOplásica e a reserva fisiOlógica e/Ou funciOnal dO paciente, tantO dO pOntO de vista cardiOvascular quantO pulmOnar. O estadiamentO precisO faz parte dO diagnósticO dO câncer de pulmãO e depende da demOnstraçãO histOpatOlógica de células malignas nO gângliO Ou órgãO suspeitO de acOmetimentO secundáriO. O adventO da biópsia guiada pOr brOncOscOpia Ou tOmOgrafia cOmputadOrizada e da videOmediastinOscO-pia facilitOu O acessO aO mediastinO e a OutrOs órgãOs suspeitOs.

Elaborar a estratégia de tratamento na fase precoce da doença é um dos maiores definido-res do prognóstico nessa população.

De fato, apesar do refinamento das modali-dades terapêuticas, a ressecção pulmonar con-tinua sendo a principal modalidade com po-tencial curativo. Entretanto, apenas de 20% a 25% dos pacientes com câncer de pulmão são candidatos à cirurgia. Nesse contexto, o uso da quimioterapia e/ou radioterapia neoadjuvante deve levar em consideração a toxicidade, in-cluindo a pulmonar, no momento da prescri-ção do plano terapêutico.

Uma vez definido que o paciente é candidato à cirurgia, inicia-se a avaliação funcional: car-diovascular e pulmonar.

Avaliação do risco cardiovascularOs pacientes candidatos à ressecção pulmo-

nar por câncer de pulmão apresentam, tipica-mente, tanto doença cardíaca quanto pulmonar, ambas resultado do tabagismo, e estão, por isso, em risco potencial de complicações cardiovas-culares perioperatórias graves, como arritmia ventricular, edema pulmonar, parada cardíaca, entre outros. Em geral, esse risco é de 3%.

A avaliação cardiológica antes da ressecção pulmonar inicia-se com eletrocardiograma de repouso, ecocardiograma transtorácico e análise do escore de risco recomendado pela Sociedade Americana de Cardiologia/Colégio Americano de Cardiologia (AHA/ACH), o Revised Cardiac Risk Index (RCRI). O RCRI cobre a avaliação pré-operatória de qualquer cirurgia não cardio-vascular.

Recentemente, Brunelli et al fizeram uma re-visão desse escore e o calibraram para candi-datos a grandes ressecções pulmonares, o cha-mado Thoracic RCRI. Dos seis fatores originais, apenas quatro permaneceram, e com pesos di-ferentes, sendo eles: história prévia de doença coronariana = 1,5 ponto; doença cerebrovas-cular = 1,5 ponto; creatinina sérica maior que 2 mg/dl = 1,0 ponto; pneumonectomia = 1,5 ponto. O escore ficou mais simples e mais acu-rado que o original. Pacientes nas classes mais altas (totalizando 5,5 pontos) têm 23% de risco de ter um evento cardíaco perioperatório grave se comparados a 1,5% nos pacientes com baixo escore (sem fatores de risco).

Esse escore já foi validado por outros estudos e é confiável como instrumento de primeira linha

p ulmão

Paula Werneck Steimback

Formada pela Universidade Federal Fluminense (UFF), com residência em pneumologia pelo HUPE-UERJ,

mestrado em pneumologia pela UFRJ e especialista em terapia

intensiva pela AMIB, atuando no CTI da Clínica São Vicente

Contato:

[email protected]

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para estratificar o risco cardiovascular de pacien-tes candidatos à ressecção cirúrgica de câncer de pulmão, separando os pacientes que deverão ser individualmente e mais refinadamente ava- liados com cintilografia miocárdica e até mes-mo cineangiocoronariografia daqueles que poderão seguir para a avalição pulmonar sem outros exames cardíacos específicos (Figura 1).

Avaliação da função pulmonarA realização de espirometria e a avaliação da

difusão de monóxido de carbono são o primei-ro passo em todos os pacientes candidatos à ressecção pulmonar. As perguntas a que esta-mos tentando responder com esses testes são: 1) se o paciente tem reserva pulmonar para su-portar a cirurgia; e 2) se ele poderá viver bem no pós-operatório sem os seguimentos pulmo-nares que serão ressecados.

Em linhas gerais, se o paciente tem VEF1 (vo-lume expiratório forçado no primeiro segundo) e DLCO (difusão de monóxido de carbono) maior que 80%, ele está apto à cirurgia, in-cluindo pneumonectomia. Isso simplifica bem a avaliação.

Por outro lado, se o paciente apresenta VEF1 ou DLCO menor que 80% do previsto, uma avaliação pormenorizada deverá ser realizada.

Diversos estudos mostram que um VEF1 no pós-operatório menor que 40% está relacio-nado a uma taxa de mortalidade altíssima, em torno de 50%. Já na DLCO, valores menores que 40% no pós-operatório estão relacionados a mais de 20% de óbito, e valores menores que 30% podem ter taxa de mortalidade de até 80%.

Desse modo, o cálculo do VEF1 e da DLCO estimados no pós-operatório pode ser um pri-meiro passo adequado e custo-efetivo em pa-cientes com valores abaixo do normal, já que se resume a uma conta de acordo com o núme-ro de seguimentos/lobos pulmonares a serem retirados.

A limitação desse fluxo de avaliação está em subestimar a real possibilidade cirúrgica dos pacientes. Isso ocorre porque, em um grande

número de casos, a ressecção pulmonar será realizada em seguimentos/lobos pulmonares já não funcionais no pré-operatório, seja por obstrução dos brônquios por massa, seja por acometimento parenquimatoso por enfisema. Caso isso não seja levado em consideração no cálculo, valores proibitivos para cirurgia serão encontrados (menores que 30% do previsto). A cirurgia funciona nesses casos como uma ci-rurgia de redução de volumes pulmonares realizada em pacientes com enfisema. Portanto, são recomendadas, nesses casos especiais, cin-tilografia de perfusão pulmonar, broncoscopia e/ou tomografia computadorizada com recons-trução tridimensional para melhor avaliação da patência brônquica e da estrutura anatômica vascular segmentar. Com esses dados disponí-veis, o cálculo dos valores previstos pós-opera-tórios será mais bem estimado.

Na verdade, idealmente, esse grupo de pa-cientes com VEF1 e/ou DLCO menor que 80% deverá ser submetido à ergoespirometria para avaliação da VO2max. Quando a ergoespirome-tria não está disponível, a realização do teste de deslocamento bidirecional progressivo (shuttle walk test) ou subida de escadas pode estimar a VO2max. Um paciente com teste de desloca-

Figura 1. Algoritmo para avaliação cardíaca.

Adaptado do guideline do American

Heart Association

RCRi > 2 ou:– qualquer doença cardíaca– suspeita de doença cardíaca nova– incapacidade de subir 2 lances de escada

Consulta com cardiologistaTestes não invasivos

Tratamento guidelines

Tratamento clínico otimizadoBetabloqueador;

anticoagulantes e estatinas

Necessidade de cineangiocoronariografia ou cirurgia

de revascularização miocárdica

Adiar a cirurgia> 6 semanas

Testes defunção pulmonar

SIM NÃO

HistóriaExame físicoEletrocardiograma de repouso Ecocardiograma transtorácicoCálculo do RCRI


mento bidirecional progressivo cobrindo uma distância maior que 400m ou subin-do de três a cinco lances de escada tem correlação com uma VO2max > 15ml/kg/min. Se a VO2max (medida ou estimada) estiver entre 35% e 75% do previsto, de-vemos rever o cálculo do VEF1 e da DLCO no pós-operatório. Se os valores estimados no pós-operatório forem maiores que 30%, o paciente está apto à cirurgia (Figura 2).

A eleição dos pacientes com câncer de pulmão para ressecção pulmonar é um processo multidisciplinar e com muitos estágios. Estar qualificado para o pro-cedimento cirúrgico requer não apenas critérios radiológicos e/ou histopatoló-gicos, mas também a presença de bons índices espirométricos e boa capacidade de difusão de monóxido de carbono. Nos casos borderline, a avaliação complemen-tar, com testes de capacidade de tolerân-cia ao exercício, deverá ser realizada. Essa qualificação proporcionará maior seguran-ça perioperatória e melhor qualidade de vida pós-operatória aos pacientes subme-tidos à ressecção pulmonar por câncer. G

Baixo risco cardíaco outratamento clínico/percutâneo/cirúrgico otimizado

VEF1 /DLCO

Qualquer um < 80%

Medida da VO2

35-75% ou10-20 ml/kg/min

Cálculo do VEF1 e daDLCO no pós-operatório

Ambos > 30%

Qualquer um < 30%

Cálculo da VO2 nopós-operatório

> 35% ou> 10 ml/kg/min

< 35% ou< 10 ml/kg/min

Cirurgia não recomendadaConsiderar outras opções

Apto com restriçõesRessecção limitada

Apto à ressecção pulmonar,incluindo pneumonectomia

> 75% ou> 20 ml/kg/min

Ambos > 80%

Figura 2. Algoritmo para avaliação da função pulmonar.

Adaptado do guideline da European Association.

Referências bibliográficas:

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016; 66: 7-30.2. Brunelli A. Preoperative functional workup for patients with advanced lung cancer. J Thorac Dis 2016;8(Suppl 11):S840-S848.3. Brunelli A, Varela G, Salati M, et al. Recalibration of the revised cardiac risk index in lung resection candidates. Ann Thorac Surg 2010;90:199-203.4. ERS/ESTS Clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and cheo-radiotherapy). Eur Respir J 2009; 34: 17-41.


A importância da nova classificação TNM para o câncer de pulmão

O câncer de pulmãO é a principal causa de mOrte pOr câncer entre hOmens e mulheres em tOdO O mundO1,2. de uma maneira simplista, O câncer de pulmãO pOde ser divididO em dOis

grandes grupOs: O carcinOma de pulmãO de nãO pequenas células (cpnpc) e O carcinOma de pulmãO dO tipO pequenas células (cppc). entretantO, ganham hOje impOrtância crescente a subclassificaçãO histOlógica e a classificaçãO mOlecular dessa neOplasia. O cpnpc é res-pOnsável pOr 87% dOs casOs de câncer de pulmãO e englOba O adenOcarcinOma, O carcinOma epidermOide e O carcinOma de grandes células.

O principal responsável pelas neoplasias pulmonares é o consumo dos produtos do tabaco3. Um sistema para o estadiamento do câncer do pulmão que seja acurado, descomplicado e facilmente reproduzível é essencial tanto na abordagem ao paciente quanto na avaliação prognóstica da doença.

Até recentemente, a sétima edição da classificação TNM vinha sendo utilizada desde a sua publicação, no final de 2009, pela International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) no Staging Manual in Thoracic Oncology3. A base de dados da oitava edição do TNM incluiu 94.708 pa-cientes com diagnóstico de câncer do pul-mão, entre 1999 e 2010, provenientes de 35 centros em 16 países. A análise dos dados recolhidos foi realizada entre 2013 e 2014 e publicada no Journal of Thoracic Oncology e com orientação para ser praticada a partir de janeiro de 20174,7.

Mudanças na oitava edição do TNMTamanho do tumor: o ponto de corte

de 3 cm ainda é válido para diferenciar os tumores T1 dos T2 tanto no estadiamento clínico quanto no patológico. Entretanto, entre os tumores classificados como T2 está

incluído outro descritor além do tamanho do tumor, isto é, o envolvimento do brôn-quio principal4.

A sobrevida quando consideramos au-mento de 1 cm no tamanho do tumor (≤ 1 cm, > 1-2 cm, > 2-3 cm, > 3-4 cm, > 4-5 cm, > 5-6 cm, > 6-7 cm, e >7 cm) revela progres-sivo declínio a cada centímetro considerado.

Isso é válido para pacientes com pT1-2 N0M0 (p: estadiamento dado pelo exame patológico da peça cirúrgica e R0 (R: tumor residual)), pacientes com envolvimento lin-fonodal e com ressecção incompleta e aque-les com tumores estadiados clinicamente com ou sem envolvimento linfonodal4.

Envolvimento do brônquio principalNa sétima edição do TNM, embora o en-

volvimento do brônquio principal situado a 2 cm ou mais distal da carina principal fosse classificado como T2, um tumor no brônquio principal a menos de 2 cm da ca-rina principal sem invadi-la era classificado como T33. De acordo com a análise do ban-co de dados da oitava edição, o envolvimen-to do brônquio principal a 2 cm ou mais da carina principal tem o mesmo padrão de sobrevida que os outros descritores T2.

Mauro Zamboni

* Pneumologista do Inca/MS, mestre e doutor pela Universidade

Federal Fluminense (UFF) e coordenador de ensino do Inca/MS

Contato:

[email protected]

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d iagnóstico


Entretanto, o envolvimento do brônquio prin-cipal a menos de 2 cm da carina principal, sem invadi-la, tem um melhor prognóstico que os outros descritores T3. Quando comparamos os prognósticos dos pacientes com T2 e T3, com base no nível de envolvimento do brônquio principal, eles foram similares. Além do mais, foram identificados pacientes com tumores T3 pelo envolvimento do brônquio principal com melhor prognóstico do que aqueles pacientes com outros descritores para o T3. Na análise multivariada, o envolvimento do brônquio principal, independentemente da distância da carina, parece não ter aumentado o risco após o ajuste pelo tamanho do tumor tanto no estadia-mento clínico quanto no patológico. Com base nessas análises, o envolvimento do brônquio principal foi classificado como T2 independen-temente da invasão carinal 4.

Atelectasia/pneumoniteAnalisando os indivíduos que compunham

o banco de dados da oitava edição, a sobrevi-da dos pacientes com T2 devido a atelectasia parcial ou pneumonite foi semelhante à dos outros pacientes com T2 por outros descrito-res. Entretanto, atelectasia ou pneumonite to-tal, um descritor T3 na sétima edição do TNM, mostrou um melhor prognóstico que outros descritores T3. A sobrevida dos pacientes com doença T3 devido a atelectasia ou pneumonite total foi similar àquela dos pacientes com doen- ça T2. Baseado nesses achados, atelectasia ou pneumonite parcial ou total foram classificadas como T2 na edição atual4.

Invasão da pleura visceralA invasão da pleura visceral (IPV) é um des-

critor patológico no estadiamento do câncer de pulmão. Está incluída no descritor T2. No esta-diamento patológico fica claro que a IPV é um sinal de mau prognóstico, independentemente do tamanho do tumor. Desse modo, essas di-ferenças não estão tão claras no estadiamento clínico dos pacientes com câncer de pulmão, e a IPV continua classificada como T2.

Invasão do diafragmaNa sétima edição do TNM, o envolvimen-

to do diafragma estava classificado como T33. Na análise dos dados para a oitava edição, ob-servou-se que a sobrevida dos pacientes com tumores que invadiam o diafragma era pior quando comparada com aquela dos pacientes com outros descritores T3 tanto clínica quanto patologicamente.

Pacientes patologicamente classificados como T3 (pT3) baseados no envolvimento do dia-fragma tinham pior prognóstico quando com-parados com aqueles com tumores pT3 por outros descritores e mesmo com aqueles pT4. Clinicamente os pacientes com envolvimento diafragmático têm prognósticos semelhantes, sejam eles T4 ou T3. Assim, com base nessas evidências, a invasão diafragmática foi classifi-cada como T44.

Outros descritores T3Pacientes T3 devido à invasão do pericár-

dio, da pleura mediastinal, invasão da parede torácica, tumor de Pancoast, invasão da pleu-ra parietal e nódulos tumorais adicionais no mesmo lobo do tumor primário têm o mes-mo prognóstico dos pacientes T3 por outros descritores. Análise dos subgrupos revelam sobrevidas semelhantes entre pacientes com tumores invadindo somente a pleura parietal e pacientes com maior envolvimento da pare-de torácica. A insignificância na diferença na sobrevida foi válida tanto para os tumores es-tadiados patologicamente com qualquer N ou qualquer T quanto para os tumores estadiados clinicamente com qualquer N. Assim, a inva-são da parede torácica continua classificada como T34.

O envolvimento da pleura mediastinal é um critério difícil para o estadiamento clínico e ra-ramente é descrito no patológico. A análise do banco de dados não mostrou diferença signi-ficativa no prognóstico tanto no estadiamento clínico quanto no patológico. Desse modo, o envolvimento da pleura mediastinal não é uti-lizado como um descritor T.

“O envolvimento da pleura mediastinal é

um critério difícil para o estadiamento clínico e raramente é descrita

no patológico”


Descritor NAté 2009, existiam dois mapas dos linfonodos mediastinais uti-

lizados em todo o mundo. O mapa de Naruke é usado principal-mente no Japão e na Europa, e o mapa da ATS-UICC (American Thoracic Society – Union Internationale Contre le Cancer)5,6 nos EUA. Os dois mapas têm importantes diferenças a respeito da pre-cisa localização e da numeração das estações linfonodais. Desse modo, o estadiamento N somente considerava o comprometimento anatômico da estação linfonodal. Para a oitava edição, planejou-se a coleta de dados que incluísse o número de linfonodos acometidos em cada estação linfonodal. Entretanto, devido ao pequeno número de dados coletados, isso não foi possível. Assim, o descritor N ficou inalterado nessa versão do estadiamento do câncer de pulmão.

Avaliação prospectiva foi sugerida para a próxima edição nas seguin-tes situações: pN1a para N1 único; pN1b para N1 múltiplos; pN2a1 para N2 único sem N1 (“skip metastasis”); pN2a2 para N2 único com N1; pN2b para N2 múltiplos e pN3 para envolvimento N3.

Descritor MNa sétima edição do TNM, M1a (metástases intratorácicas) e

M1b (metástases extratorácicas) separavam tumores com diferentes prognósticos. A sobrevida mediana do M1a e do M1b era de 11,5 e 6 meses, respectivamente. Na oitava edição, o descritor M foi re-classificado. O M1 foi reclassificado como M1a – nódulos tumorais bilaterais ou contralaterais e nódulos pleurais ou pericárdicos ou

derrame pleural ou pericárdico; M1b – lesão metastática única em um único órgão; e M1c – múltiplas metástases em órgãos únicos ou múltiplos7.

ConclusãoNa oitava edição do TNM para o câncer de pulmão, o diâmetro do

tumor é mais importante, e cada centímetro conta. Algumas altera-ções em alguns descritores T foram aperfeiçoadas, tais como envol-vimento do brônquio principal, atelectasia ou pneumonia compro-metendo todo o pulmão, envolvimento do diafragma e invasão da pleura mediastinal. O atual estadiamento do descritor N permanece inalterado, embora existam evidências da importância da quanti-dade de linfonodos acometidos em cada estação. Sugere-se que se analisem futuramente três grupos metastáticos.

A implicação dessas alterações no novo estadiamento do câncer de pulmão no tratamento é mínima. As alterações incorporadas não afetam as modalidades terapêuticas. O prognóstico da doença lo-calmente avançada (T3-4N3, E IIIC) é tão ruim quanto o do E IVA. A doença oligometastática pode ser definida com metástase única em um único órgão. O estadiamento molecular deve estar no foco da nova edição do TNM diante da importância hoje desempenhada pelos estudos genéticos no campo da oncologia torácica. G

Obs.: todas as tabelas relacionadas à oitava edição do TMN para o câncer de pulmão podem ser acessadas em https://www.iaslc.org


1. Molina RJ, Yang P, Cassivi DS et al. Non-Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Risk Factors, Treatment and Survivorship. Mayo Clin Proc. 2008 May; 83(5):584-594.2. Stewart BW, Wild CP. WHO/IARC World Cancer Report 2014.3. Goldstraw P. IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology (ed 1) Orange Park, FL, Editorial Rx Press, 2009.4. Rami-Porta R, Bolejack V, Crowley J, Ball D, Kim J, Lyons G, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for the revisions of the T descriptors in the forthcoming eighth edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2015; 10:990-1003.5. Naruke T, Suemasu K, Ishikawa S. Lymph node mapping and curability at various levels of metastasis in resected lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1978; 76:832-9.6. Mountain CF, Dressler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 1997; 111:1718-23.7. Eberhardt WEE, Mitchell A, Crowley J, Kondo H, Kim YT, Turrisi A, et al. The IASLC lung cancer-staging project: proposals for the revision of the M descriptors in the forth-coming eighth edition of the TNM classification of lung cancer J. Thoracic Oncol 2015; 10:1515-22.


Como melhorar o rendimento diagnóstico histológico do câncer de pulmão no Brasil

Os avançOs recentes na cOmpreensãO da genética dO câncer de pulmãO assOciadOs aO prO-gressO da terapêutica direciOnada adiciOnaram desafiO e valOr à dificuldade da avaliaçãO

diagnóstica. O tratamentO persOnalizadO dO câncer de pulmãO cOmeça cOm um diagnósticO histOlógicO exatO. em 2011, O cOnsensO iaslc/ats/ers publicOu uma nOva classificaçãO his-tOlógica para adenOcarcinOma (adc), estabelecendO uma terminOlOgia unifOrme e critériOs diagnósticOs tantO para Os espécimes de ressecçãO quantO para pequenas biópsias. aOs tumOres pOucO diferenciadOs que nãO mOstram diferenciaçãO clara pOr micrOscOpia de rOtina é recOmen-dada a imunO-histOquímica (ihc) limitada para permitir um diagnósticO precisO e preservar tantO tecidO quantO fOr pOssível para testes mOleculares. a maiOria dOs tumOres pOde ser classificada utilizandO um únicO marcadOr de adc (pOr exemplO, ttf-1) e um únicO marcadOr escamOsO (pOr exemplO, p63). carcinOmas de células nãO pequenas (nsclc) que nãO exibem mOrfOlOgia clara de adc Ou sqcc Ou marcadOres ihc sãO cOnsideradOs nscc sem Outra especificaçãO (nOs). se um tumOr cOm essa mOrfOlOgia expressar ttf-1, será classificadO cOmO nscc, favOrece adc, e, se expressar p63, será classificadO cOmO nscc, favOrece sqcc. usandO essa abOrdagem, um diagnósticO de nsclc-nOs pOde ser evitadO em até 90% dOs casOs.

Com a identificação e a validação de al-vos moleculares acionáveis que podem orientar a terapêutica em doentes com ADC avançado, as instituições são incenti-vadas a desenvolver estratégias consistentes para a obtenção e a gestão de amostras de tecido otimizadas para testes moleculares. Em 2013, o College American of Patholo-gists (CAP) publicou uma diretriz de tes-tes moleculares para a seleção de pacientes com câncer de pulmão para inibidores de tirosina quinase de EGFR e ALK. Imuno- histoquímica e hibridização fluorescente in situ (FISH) são as abordagens padrão para a detecção de expressão proteica e re-arranjos cromossômicos e amplificações. Os polimorfismos específicos de nucleotídeos únicos (SNPs), mutações reconhecidas que

influenciam a resposta à terapia específica, exigem testes baseados em ácidos nucleicos utilizando uma abordagem baseada em PCR ou, em extremo, sequenciamento do DNA por Sanger ou Next Generation Sequencing (NGS). Como nenhuma dessas tecnologias pode detectar todos os tipos de alterações genômicas de interesse, todas essas meto-dologias devem permanecer no armamento disponível para uma adequada avaliação dos espécimes. Com isso em mente, o uso eficiente de tecido limitado exige uma co-municação clara entre oncologistas, cirur-giões, radiologistas e patologistas no que diz respeito ao que é necessário para o cuidado do paciente e uma compreensão dos recur-sos disponíveis, seja em casa, seja através de um laboratório de referência adequado.

h istopatologia

Vera Luiza Capelozzi* Professora associada do

Departamento de Patologia da FMUSP

Contato:

[email protected]

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ção


Biópsia ótimaApesar dos melhores esforços, em algumas

instituições de nosso país o tecido comprome-tido ou o mais representativo do tumor pode não ser obtido, em alguns casos, devido a questões de amostragem. Pequenas biópsias e espécimes de citologia são os mais disponíveis para diagnóstico. Além disso, para orientar o tratamento dos pacientes, a manipulação da mesma amostra é também necessária para es-tudos moleculares. Uma vez que a maioria dos ADC está localizada perifericamente, a aborda-gem transtorácica é frequentemente escolhida para fornecer amostras de diagnóstico. SqCC é mais frequentemente localizado centralmente e a abordagem broncoscópica é mais comum. Os blocos celulares devem ser preparados se forem obtidos espécimes para citologia, incluindo fluidos pleurais.

FixaçãoUm dos principais problemas em nossa ro-

tina são a qualidade e a quantidade de DNA, RNA e proteínas nos espécimes, e suas aná-lises, geralmente afetadas por fixadores te-ciduais, procedimentos de processamento e condições de armazenamento, bem como di-ferenças nas situações químicas e físicas. Ou-tros fatores que influenciam a má qualidade do material incluem tempo e mecanismo de fixação, temperatura, pressão, pH e tempo de armazenamento. Frequentemente, por ausên-cia dessa informação por nosso laboratório de patologia molecular, fica difícil a interpretação correta de resultados negativos e a escolha de uma boa seção para análise. Normalmente, os patologistas usam espécimes fixados com formalina, embebidos em parafina (FFPE), ou espécimes frescos, congelados ou fixados com álcool para testes de mutação de EGFR com base na reação em cadeia da polimera-se (PCR). De acordo com a diretriz atual do CAP, os espécimes devem ser colocados em formalina tamponada neutra a 10% dentro de uma hora após a ressecção do tumor. O tumor em espécimes ressecados deve ser seccionado

em intervalos de 5 mm, e os espécimes de-vem ser fixados por pelo menos 6 a 12 horas para pequenas amostras de biópsia e 8 a 18 horas para espécimes cirúrgicos maiores, mas não mais de 48 horas. Foi demonstrado que o álcool 70% é semelhante à formalina tampo-nada neutra a 10% para análises moleculares que requerem extração de ácido nucleico. A maioria dos fixadores citológicos é à base de álcool e, consequentemente, os espécimes de citologia são tipicamente adequados para en-saios moleculares baseados em DNA. Fixado-res de metais pesados (por exemplo, Zenker) e soluções ácidas (por exemplo, solução Bouin, soluções descalcificadoras de ossos) inibem a maioria das análises moleculares e não de-vem ser empregadas como fixadores. A análise das metástases ósseas, que são normalmente descalcificadas em soluções ácidas, deve ser realizada utilizando soluções descalcificantes quelantes não ácidas para melhor preservar o DNA para testes moleculares.

Os espécimes congelados são ideais para a análise de segmentos de DNA longos (isto é, > 1000 pb), mas não são especificamente ne-cessários para o teste de EGFR. Em nossa prá-tica rotineira, um problema para testar tecidos congelados é a necessidade de exame histoló-gico correlativo, o que pode exigir corte e co-loração de seções congeladas contíguas à área da amostra submetida a testes. Em contraste, a utilização de material FFPE para a extração do DNA permite uma avaliação mais precisa do teor do tumor. Os efeitos da fixação e do processamento das amostras não são diferen-tes para a análise de mutação de EGFR e para outras aplicações de diagnóstico molecular que dependem da amplificação por PCR, e o tes-te de EGFR pode ser realizado em espécimes congelados, FFPE ou fixados com álcool. Por conseguinte, os testes moleculares devem ser validados para cada um dos tipos de espécimes suscetíveis de ser satisfeitos (isto é, FFPE, con-gelados, fixados a álcool), e os ensaios devem ser realizados e reportados apenas em tipos de amostras validados.

“Um dos principais problemas são a qualidade e a quantidade de DNA,RNA e proteínas nos espécimes, e suas análises, geralmente afetadas por fixadores teciduais, procedimen-tos de processamento e condições de armazenamento”


Em nossa rotina, usamos amostras de tecido FFPE e aspirados de citologia para platafor-mas de teste incluindo NGS. Dez por cento de formalina com tampão neutro é o fixador que usamos, e a maioria dos ensaios molecu-lares foi otimizada e validada em tais tecidos. As análises moleculares de DNA fixado em formalina que requerem segmentos de DNA inferiores a 300 pb são normalmente bem-sucedidas, enquanto que as que requerem um comprimento entre 300 e 1000 pb têm sucesso incompatível e as que requerem um comprimento superior a 1000 pb são frequen-temente ineficazes.

Blocos de parafina e lâminasA maioria de nossos pacientes com câncer de

pulmão apresenta-se em estádios avançados, e pequenas biópsias e citologias mostram com mais frequência o material de tumor para diag-nóstico. Mesmo quando o tumor é amostrado, pobre diferenciação ou insuficientes caracte-rísticas morfológicas presentes na amostra de tumor podem causar a dificuldade em tornar um diagnóstico específico, devendo ser utili-zada IHC. Muitas abordagens diferentes para lidar com pequenos espécimes variam muito, dependendo das características individuais do fluxo de trabalho do laboratório. Temos orien-tado os técnicos de histologia para entender a necessidade de frente limitada do bloco e tentar salvar o maior número possível de cortes do te-cido em slides sem cor.

Em nosso laboratório preconizamos cortar 10 a 15 lâminas não coradas a partir de um bloco de parafina após a presença de tumor ser identificada, cortando o bloco apenas uma vez após a coloração inicial de H&E, de modo que também estão disponíveis lâminas suficientes para IHC e estudos moleculares. Analisamos também células derivadas de es-fregaços de citologia para IHC e para testes de EGFR e ALK, sendo os blocos de células preferidos às preparações de esfregaços. Em caso de derrame pleural maligno, preferimos usar blocos de células em vez de esfregaços

por causa da capacidade de se correlacionar com o conteúdo de células malignas, da pre-servação do espécime diagnóstico original e da possível retenção de mais material para estudos diagnósticos adicionais. Além disso, a análise de FISH requer células tumorais não sobrepostas, o que pode ser um desafio para identificar em esfregaços manchados com 4’, 6-diamidino-2-fenil-indol (DAPI). Fixamos o sedimento de células em formali-na tamponada neutra a 10% durante 6 a 48 horas antes do processamento. A fixação em etanol a 70% também é adequada, uma vez que a validação dos ensaios moleculares no DNA extraído de tecidos fixados com álcool deve ser feita.

Conteúdo tumoral para teste molecular

Em nossa rotina, avaliamos o conteúdo tumoral de cada espécime para evitar resul-tados falso-negativos e falhas. Uma lâmina corada hematoxilina&eosina é revista para determinar o conteúdo celular e a integri-dade do tumor no tecido a ser testado. Rea- lizamos o teste de mutação do EGFR em es-pécimes obtidos por ressecção cirúrgica, bi-ópsia aberta, endoscopia, biópsia por agulha transtorácica, aspiração por agulha fina ou toracocentese. Embora os métodos baseados em PCR possam, em princípio, detectar mu-tações a partir de uma única célula, um mol-de de DNA de número de cópias baixo pode gerar artefatos de sequência, principalmente transições de guanina para adenina, devido à ocorrência estocástica de erros de polime-rase no início da PCR no ajuste de modelo. Pode ser observada até uma mutação artifi-cial por 500 bases na análise de tecido fixado em formalina com baixo conteúdo de DNA. A frequência de erros reflete a frequência de erro normal da Taq DNA polimerase e o grau de lesão do DNA pela formalina. Por es-sas razões, em nosso laboratório realizamos amplificações duplicadas de amostras FFPE para garantir resultados precisos. Recente-

“Muitas abordagens diferentes para

lidar com pequenos espécimes variam

muito, dependendo das características

individuais do fluxo de trabalho do laboratório.

Técnicos de histologia devem entender a

necessidade de frente limitada do bloco e

tentar salvar o maior número possível de

cortes do tecido em slides sem cor”


mente, com o advento da amplificação do genoma completo, obtivemos uma quantidade aumentada do molde de DNA em amostras insuficientes. Em geral, é necessária uma frequência

de alelo mutada mínima de 25% (50% de frequência de cé-lulas de câncer, assumindo heterozigosidade e dissomia) para sequenciamento pelo Sanger. G


1. Travis, W.D., et al., International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary classifica-tion of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 2011. 6(2): p. 244-85.2. Hensing T. Prioritization of Tissue Use. Journal of Thoracic Oncology • Volume 10, Number 9, Supplement 2, September 2015.3. Lindeman, N.I., et al., Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J Thorac Oncol, 2013. 8(7): p. 823-59.


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c urtas

Osimertinibe para NSCLC mutado

l Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC) com mutação positiva de EGFR T790M metastático, cuja doença evoluiu com ou após EGFR tirosina quinase (TKI), têm uma nova opção de tratamento.

Foi aprovado nos Estados Unidos, pela FDA, o uso do osimerti-nibe (Tagrisso, AstraZeneca Pharmaceuticals) para o tratamento desses pacientes. O osimertinibe é um fármaco TKI EGFR de terceira geração. A aprovação baseia-se no estudo AURA3, um ensaio randomizado, multicêntrico, aberto e controlado ativo, conduzido em pacientes com NSCLC positivo com mutação T790M EGFR metastático, que apresentaram doença progressi-va após terapêutica com TKI EGFR de primeira linha. O ensaio randomizou 419 doentes: 279 receberam 80 mg de osimertinibe por via oral uma vez por dia e 140 receberam quimioterapia de doublet de platina. A taxa livre global confirmada foi de 65% no braço osimertinibe e de e 29% no braço quimioterápico, de acordo com a avaliação do pesquisador. A duração média esti-mada da resposta foi de 11 meses no osimertinibe e de 4,2 meses no braço de quimioterapia. As reações adversas mais frequentes foram diarreia, erupção cutânea, pele seca, toxicidade das unhas e fadiga.

Brigatinibe aprovado para NSCLC avançado

l O FDA – órgão regulador do mercado americano de fár-macos – concedeu uma aprovação rápida ao brigatinibe (Alunbrig, da Takeda), um inibidor duplo de ALK e EGFR, para o tratamento de pacientes com NSCLC positivo para ALK que progrediram enquanto recebiam ou eram intoleran-tes ao crizotinibe. A aprovação contínua para essa indicação pode ser contingente após verificação e descrição do benefício clínico em um ensaio confirmatório. A decisão do FDA ocor-reu com base em uma pesquisa aberta e não comparativa de 222 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC) localmente avançado ou metastático positivo para ALK. O ensaio demonstrou uma taxa de resposta global de 48% (95% IC, 39-58) com 90 mg e de 53% (IC 95%, 43-62) com 180 mg de brigatinibe por revisão independente. A du-ração da resposta foi de 13,8 meses durante um seguimento médio de 8 meses.

Anvisa aprova combinação inédita de terapia-alvo e medicamento biológico

l A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) apro-vou o uso combinado dos medicamentos Avastin® (bevacizu-mabe) e o Tarceva® (erlotinibe) para o tratamento de primei-ra linha em adultos com câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC) avançado, metastático ou recorrente, com mutação de 1L no EGFR.

A recomendação do uso combinado dessas terapias é basea-da no bloqueio de duas vias de sinalização relacionadas ao crescimento tumoral. O estudo que embasou a decisão é o JO25562, de fase II, que demonstrou uma redução estatística de 46% no risco de progressão da doença ou morte.

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Estudo sugere rastreamento com maior intervalo para mulheres

l A conclusão de um estudo que analisou 17 anos de rastrea-mento da doença por tomografia computadorizada na Coreia do Sul é de que mulheres devem ser rastreadas para câncer de pulmão com maior intervalo entre os exames de screening .

Segundo a pesquisa, de modo geral os tumores nas mulheres têm características mais favoráveis, resultando em menor risco. Por isso, as mulheres deveriam fazer os exames de screening a cada três anos, e não anualmente, como aplicado hoje no país. Os dados foram apresentados na European Lung Cancer Con-ference (ELCC) deste ano.“Nosso estudo sugere que o follow-up poderia ser menor para as mulheres”, diz o líder do estudo, Mi-Young Kim, radiologis-ta da University of Ulsan College of Medicine. “Ao reduzir o número desnecessários de TCs, reduzimos a exposição à radia-ção e aumentamos o custo-efetividade.”A recomendação, no entanto, é controversa e gerou debate no evento. O professor de saúde pública Harry J. de Koning, da University Medical Center Rotterdam (Holanda), não concor-dou com os intervalos diferentes para homens e mulheres.Hoje, o recomendado é que a tomografia computadoriza seja feita anualmente em adultos entre 55 e 80 anos com histórico de fumo atual de 30 pacotes/ano ou que tenham parado de fumar nos últimos 15 anos.

Chega ao Brasil novo fármaco contra câncer de pulmão

l O afatinibe (Giotrif, da Boehringer Ingelheim) é uma nova opção de tratamento no Brasil para pacientes com adenocar-cinoma de pulmão e mutação de EGFR em primeira linha. A aprovação do medicamento de segunda geração foi basea-da na apresentação do estudo Fase III LUX- Lung, realizado com mais de 300 pacientes, que compara a nova molécula com o melhor esquema quimioterápico utilizado para o tra-tamento. O estudo aponta um aumento de mais de 12 meses à sobrevida global do paciente em comparação à quimiotera-pia, crescimento na sobrevida livre de progressão da doen-ça e maior taxa de resposta. Além da análise padrão versus quimioterapia, a Boehringer Ingelheim encabeçou um estudo inédito incluindo outras terapias-alvo disponíveis no merca-do. O lux-lung 7 teve como objetivo explorar as diferenças entre afatinibe (segunda geração) e gefitinibe (primeira gera-ção) em um contexto de comparação direta. Os dados obti-dos comprovam a eficácia da nova molécula, com redução de 27% na progressão da doença e aumento de 25% na resposta objetiva enfatiza o perfil de toxicidade diferente entre as duas medicações.

Isto

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c urtas

Anvisa aprova pembrolizumabe em primeira e segunda linha

l A agência reguladora brasileira aprovou o uso do anti

PD-1 pembrolizumabe no tratamento do câncer de pulmão

não pequenas células (CPNPC) avançado. As novas indi-

cações tiveram como base dois estudos: KEYNOTE-010 e

KEYNOTE-024.

Como tratamento a partir de segunda linha, pembrolizu-mabe está indicado para pacientes que progrediram a trata-mento com quimioterapia e que tenham qualquer expressão positiva de PDL1 (PDL1 >1%). Já como tratamento de segunda linha pembrolizumabe está indicado para pacientes com câncer de pulmão não peque-nas células que apresentem expressão de PDL1>50%. Em primeira linha, pacientes com mutações de EGFR e ALK de-vem ser excluidos.

Isto

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otos

Imunoterapia pode escurecer cabelos

l Pacientes com câncer de pulmão tratados com anti-PDL1 e PD-1 podem experimentar o escu-recimento dos fios de cabelo em decorrência dos medicamentos. Além de ser curioso, o fato, ob-servado por pesquisadores da Universidade Au-tônoma de Barcelona e publicado na JAMA Der-malogy, pode servir como indicador da eficácia do tratamento. A pesquisa acompanhou a colora-ção do cabelo de 14 pacientes e observou que 13 mostraram escurecimento dos fios, sendo que um deles chegou a presentar mechas pretas no cabelo que antes era branco.

O efeito contrário, despigmentação, é observado em pacientes com melanoma tratados com imu-noterapia. Isso indica que a mesma droga pode desencadear diferentes processos biológicos de-pendendo do tipo de câncer. Mais estudos sobre esse efeito também podem ser úteis para entender o vitiligo e a perda da melanina por idade.


c alendário

IASLC 2017 Chicago MultidisciplinarySymposium in Thoracic Oncology

14 a 16 de setembroChicago, EUA

https://www.iaslc.org/events/iaslc-2017-chicago-multidisciplinary-symposium-thoracic-oncology

IASLC 18th World Conferenceon Lung Cancer

15 a 18 de outubroYokohama, Japão

https://www.iaslc.org/events/iaslc-18th-world-conference-lung-cancer

ESMO Congress8 a 12 de setembroMadrid, Espanha

http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2017-Congress

International Conference onCancer Biology and Drug Delivery

18 a 19 de setembroPhiladelphia, EUA

http://cancerbiology.conferenceseries.com/

XVI Congresso de Pneumologia eTisiologia do Estado do Rio de Janeiro

28 a 30 de setembroRio de Janeiro, RJ

http://www.pneumorio.com.br

AIACT 2017 – XXV CongressoIberoamericano de Cirurgia Torácica

28 a 30 de setembroPuebla, México

https://www.sbct.org.br/aiact-2017-xxv-congresso-iberoamericano-de-cirurgia-toracica/

25th World Cancer Conference19 a 21 de outubroRoma, Itália

http://cancer.global-summit.com/

25th World Congress onCancer Science and Therapy

18 a 20 de outubroBaltimore, EUA

http://cancer.global-summit.com/america/

XX Congresso Brasileiro deOncologia Clínica

24 a 28 de outubroRio de Janeiro, RJ

http://www.sboc.org.br/

9th International Conferenceon Biomarkers

26 a 28 de outubroOsaka, Japão

http://molecular-cancer-biomarkers.conferenceseries.com/asiapacific

V Congresso Internacional Oncologia D’Or

24 a 25 de novembroRio de Janeiro, RJ

http://congressooncologiador.com.br/

9th World Biomarkers Congress7 a 8 de dezembroMadrid, Espanha

http://molecular-cancer-biomarkers.conferenceseries.com/


i nstitucional

Simpósio Neotórax

Acesso a novas tecnologias em debate

O Neotórax (Núcleo de Excelência em Oncologia Torácica), do Grupo Oncologia D’Or, realizou nos dias 16 e 17 de março o II Simpósio Nacional de Diagnóstico em Câncer de Pulmão: A implementação de uma linha de cuidado. O evento reuniu mais de 300 especialistas do Brasil e do exterior no Rio de Ja-

neiro. Foram abordados os avanços tecnológicos relacionados ao diagnóstico, à aplicabilidade e à experiência dos novos métodos no contexto nacional, além dos custos agregados e dos desafios e perspectivas para a incorporação dessas novas tecnologias.

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Ricardo Terra, Giulia Veronesi e Paula Ugalde

Carlos Gil Ferreira, Tatiane Montella e Andre Gouveia

Felipe Braga e Giulia VeronesiHumberto Oliveira, Lucianno Santos e Joaquim Araújo

Mariano Zalis e Tatiane MontellaPaulo Bernardes,Rosana, João Abranches e William Schimitt

Mario Celso, Marcio Lucas, Leonardo Cordeiro e Julio Pereira


Congresso de Cirurgia Torácica

Oncologia tem espaço em evento de cirurgiões

A cidade do Rio de Janeiro sediou, entre os dias 3 e 5 de maio, o XX Congresso da Sociedade Brasileira de Cirurgia Torácica. Além de diferentes abordagens sobre cirurgia, houve um módulo especificamente para oncologia torácica e outro sobre câncer de pulmão localmente avançado.

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Dr. Ricardo Mingarini Terra, secretário para assuntos científicos em reunião para

apresentação do banco de dados da SBCT

Composição da mesa de abertura

Dr. José Antônio de Figueiredo Pinto (centro), ao receber placa em homenagem pela sua contribuição ao desenvolvimento da cirurgia torácica. Estão presentes na foto alguns de seus residentes e os doutores Fernando David (presidente do congresso) e Darcy Ribeiro (presidente da SBCT)

Palestras

Palestra internacional Continuação da homenagem ao Dr. Figueiredo Pinto

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Nódulos pulmonares incidentais, do diagnóstico ao tratamentorevistaonco.com.br/wp-content/uploads/2017/09/ONCOTORAX_ED3.pdfturo de processos sem invasão”. Uma das pioneiras na