Enzima

Enzima

enzima

Efeito

1

2

NT

3 4

5a

5b

5c

6

7

Ca++

8

9

10

NEUROTRANSMISSÃO

MODIFICADORES DO SISTEMA NERVOSO NEURO-VEGETATIVO

(OU SISTEMA NERVOSO AUTÓNOMO)

2

SISTEMAS DE CONTROLO DO ORGANISMO

SISTEMA NERVOSO

SISTEMA ENDÓCRINO

• Ambos influenciam processos em áreas distantes do o rganismo e

usam mecanismos de retro-controlo negativo

• Ambos usam substâncias químicas para a transmissão da informação

3

SISTEMA NERVOSO

• AUTÓNOMO (SNA) OU VEGETATIVO (SNV) (independente; as suas actividades não estão sob co ntrolo directo da consciência; funções viscerais)

• SOMÁTICO(não autónomo; relacionado com as funções controlad as de forma consciente; movimentos, respiração comandada, postu ra)

Ambos os sistemas têm aferências sensoriais que for necem sensações e modificam a função motora através de ar cos reflexos

de dimensão e complexidade variável

4

SISTEMA NERVOSO AUTÓNOMO

PARASSIMPÁTICO (crâneo-sagrado) (PARTE PROXIMAL OU C RANEANA

(nos III, VII, IX e X pares craneanos); PARTE DISTA L OU SAGRADA

(nos S2-S4))

SIMPÁTICO (tóraco-lombar, de D1 (ou T1) a L2)

SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO (paredes do tubo gastroint estinal)

. Plexo mientérico ou plexo de Auerbach

. Plexo submucoso ou plexo de Meissner

5

6

SISTEMA NEUROVEGETATIVO ou SNA

7

MEDIADORES QUÍMICOS DA TRANSMISSÃO NERVOSA DO SNV (SNA)

MEDIAÇÃO PELA ACETILCOLINA1. Acções muscarínicas:� fibras pós-ganglionares parassimpáticas / órgãos efectores� Fibras pós- ganglionares simpáticas ���� glândulas sudoríparas 2. Acções nicotínicas:- fibras pré-ganglionares simpáticas e parassimpáticas nos gânglios vegetativos- terminações dos nervos motores no músculo esquelético

MEDIAÇÃO PELA NORADRENALINA- Fibras pós-ganglionares simpáticas nos órgãos efectores, excepto as

glândulas sudoríparas (transmissão colinérgica) e medula suprarrenal (ADRENALINA)

CO-MEDIADORES VARIADOS ( ATP, VIP, NPY, Substância P, péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), etc) ���� Simpático => NPY, ATP; Parassimpático => VIP, ATP

8

Fármacos dos SNA� Estimulantes ganglionares (nicotínicos)

� Bloqueadores ganglionares ou ganglioplégicos

� Parassimpaticomiméticos� Directos (ou colinérgicos ou colinomiméticos ou muscarínicos)

� Indirectos (inibidores da colinesterase)

� Parassimpaticolíticos ou antagonistas muscarínicos

� Simpaticomiméticos� Directos (alfa ou beta)

� Indirectos (precursores, releasers, inibidores da recaptação neuronal ou extraneuronal, IMAOs, ICOMTs)

� Simpaticolíticos [inibidores da síntese, inibidores da libertação, antagonistas alfa e/ou beta (adrenolíticos)]

10

Modificadores Ganglionares

11

MODIFICADORES GANGLIONARES

1. ESTIMULANTES GANGLIONARES

Nicotina Tetrametilamónio

2. BLOQUEADORES GANGLIONARES

- DERIVADOS DO AMÓNIO QUATERNÁRIO

Tetraetilamónio,

Hexametónio

- FÁRMACOS COM UM GRUPO AMINA SECUNDÁRIO OU TERCIÁRI O

Mecamilamina, Trimetafano

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ESTIMULANTES GANGLIONARES

� A estimulação ganglionar depende da activação de receptores nicotínicos; o estimulante clássico é a nicotina;

� A Nicotina estimula directamente os receptores colinérgicos ganglionares ( nicotínicos) e não tem afinidade para os receptores muscarínicos;

� A acção estimulante é bloqueada pelos bloqueadores ganglionares, que são antagonistas selectivos destes receptores.

13

TÓNUS VEGETATIVO PREDOMINANTE E CONSEQUÊNCIAS DO BLOQUEIO GANGLIONAR

Órgão efector Tónus predominante Consequências do bloqueio

Arteríolas Adrenérgico Vasodilatação , hipotensão arterial

Veias Adrenérgico Dilatação, estase, diminuição do retorno venoso e do débito.

Gl. sudoríparas Colinérgico Anidrose (diminuição da secreção)(simpático)

Coração Adrenérgico Bradicardia

Iris Colinérgico Midríase e cicloplegia

Músculo digestivo Colinérgico Inibição da secreção, do tónus e motilidade: obstipação ou mesmo íleo paralítico

Vias urinárias Colinérgico Inibição do tónus e da motilidade; retenção urinária

Glândulas salivares Colinérgico Inibição da secreção; secura da boca

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EFEITOS ADVERSOS DOS GANGLIOPLÉGICOS

� SÃO EXTENSÕES DIRECTAS DOS SEUS EFEITOS FARMACOLÓGICOS:

� Simpatoplegia:Diminuição do tónus arteriolar e venoso com hipotensãoortostática ou posturalacentuada e disfunção sexualTaquicardia moderada

� Parassimpatoplegia:Redução das secreções (boca seca), obstipação, retenção urinária, precipitação de glaucoma, visão turva por cicloplegia com perda de acomodação e midríase

Estes efeitos graves foram a causa principal do abandono destes fármacos para a terapêutica da hipertensão arterial

Modificadores do sistema nervoso parassimpático e de outros sistemas colinérgicos

(eg, junção neuromuscular ou a nível do sistema nervoso

central)

16

17

RECEPTORES MUSCARÍNICOSCinco subtipos: M1 - M5

Localização dos 3 tipos principais de receptores:

M1: - SNC e nervos ( “ neuronais” )

- Nas células parietais (para a secreção de HCl)…

M2: - Coração, causando redução da frequência e da força de

contracção, principalmente das aurículas

M3: - Membranas das células efectoras glandulares , causando

secreção glandular, músculo liso visceral (=> contracção)

e no endotélio (=> relaxamento vascular)

- Alguns locais neuronais

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SUBTIPOS E CARACTERÍSTICAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

M1 M1a Nervos; célula parietal

IP3, cascata do DAG

M2

M2 cardíaco, M2a

Coração, nervos, músculo liso

Inibição da produção de AMPc, activação

de canais de K+

M3 M2 glandular, M2b Glândulas, músculo liso,

endotélio

IP3, cascata do DAG

m4 SNC Inibição da produção de AMPc

m5 SNC IP3, cascata do DAG

NM Tipo muscular, receptor da placa

terminal

Músculo esquelético/junção

neuromuscular

Estimulação do canal iónico de Na+

NN Tipo neuronal

Receptor ganglionar

Corpo celular pós-ganglionar, dendrites

Estimulação do canal iónico de Na+

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Tipo de receptor Outros nomes Localização Mecanismo pós-receptor

20

ÉSTERES DA COLINA E DO ÁCIDO CARBÂMICO

Acetilcolina

Metacolina (acetil-ββββ-metilcolina)

Carbacol (carbamoil-ββββ-metilcolina)

ALCALÓIDES E ANÁLOGOS DE SÍNTESE

Muscarina Nicotina

Pilocarpina

Acções muscarínicas Acções nicotínicas

OLHOMúsc. esfíncter da íris => Contracção

(miose) Músc. Ciliar => Contracção para visão

próxima

CORAÇÃO

- Redução da frequência (cronotropismo negativo)

- Redução da força contráctil(inotropismo negativo)

- Redução na condução (dromotropismo negativo)

- Redução na excitabilidade (batmotropismo negativo)

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EFEITOS DOS ESTIMULANTES COLINÉRGICOS DE ACÇÃO DIRECTA

EFEITOS DOS ESTIMULANTES DIRECTOS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

VASOS SANGUíNEOS

� Artérias

� Veias

PULMÃO

� Músculo brônquico

� Glândulas brônquicas

Dilatação (via NO)

Dilatação (via NO)

Contracção(broncoconstrição)Aumento do volume de secreção

(estimulação)

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ORGÃO RESPOSTA

EFEITOS DOS ESTIMULANTES DIRECTOS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

APARELHO DIGESTIVO� Motilidade� Esfíncteres� Secreções

BEXIGA� Detrusor da bexiga� Trígono e esfíncter

GLÂNDULAS EXÓCRINAS� Sudoríparas, salivares,

lacrimais, nasofaríngeas

AumentoRelaxamentoEstimulação (excepto a biliar)

ContracçãoRelaxamento

Aumento da secreção

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PROPRIEDADES DOS ÉSTERES DA COLINATodos os compostos têm acção estimulante directa

Éster da colina Susceptibilidade às colinesterases

Acção muscarínica

Acção nicotínica

Acetilcolina ++++ +++ +++

Metacolina + ++++ Nenhuma

Carbacol Reduzida ++ +++

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USOS CLÍNICOS DOS COLINOMIMÉTICOS OU COLINÉRGICOS

Colinomiméticos de acção directa:

�Doenças oculares (glaucoma)

�Doenças intestinais e urinárias (atonia pós- operatória,

bexiga neurogénica)

�Junção neuromuscular (miastenia gravis, paralisia

neuromuscular provocada pelos curarizantes)

�Não é uma acção a nível parassimpático! É na junção neuromusc.

�Coração (algumas arritmias auriculares)

25

REACÇÕES ADVERSAS DOS PARASSIMPATICOMIMÉTICOS

� Podem observar-se:

- na sequência do uso de doses excessivas;

- pela ingestão de cogumelos que contenham muscarina, 15-30 min após ingestão,….

Os sintomas resultam da estimulação dos receptores colinérgicos de tipo muscarínico e incluem:

- Depressão cardíaca

- náuseas, vómitos e diarreia;

- urgência em urinar, salivação, suores, vasodilatação cutânea, broncoconstrição…

26

27

Muscarínicos

� Pilocarpina

� Ésteres da colina� Cogumelos (com muscarina)

Nicotínicos directos

� Nicotina (dose tóxica fatal: 40mg≃≃≃≃ 1 gota de líquido puro)

Náuseas, vómitos, diarreia, salivação, suores, vasodilatação cutânea, broncoconstrição, depressão cardíaca

Bloqueados pela Atropina(1-2 mg via parentérica)

Vómitos (limitam a absorção)Acções estimulantes centrais com

convulsões, coma e paragem respiratória, despolarização da placa motora com bloqueio e paralisia respiratória

Hipertensão e arritmias cardíacasTerapêutica– atropina, diazepam,

respiração assistida.28

ESTIMULANTES EFEITOS

RAMs / Efeitos tóxicos

INTOXICAÇÃO POR COGUMELOS (Amanita muscaria – com muscarina)

SINTOMAS COM INÍCIO 1/2 – 1 h APÓS INGESTÃO:

�SALIVAÇÃO ABUNDANTE

�LACRIMEJAMENTO

�NÁUSEAS, VÓMITOS

�CÓLICAS E DIARREIA

�ALTERAÇÕES VISUAIS

�CÓLICAS ABDOMINAIS

�DISPNEIA E AUMENTO DAS SECREÇÔES BRÕNQUICAS

�BRADICARDIA

�HIPOTENSÃO ���� CHOQUE

�ATAXIA, AGITAÇÃO, ALUCINAÇÕES,CONVULSÕES

TRATAMENTO BASE: ATROPINA

29

30

31

CONTRA-INDICAÇÕES PARA USO DOS PARASSIMPATICOMIMÉTICOS

� Asma brônquica

� Hipertireoidismo (risco de fibrilhação auricular)

� Insuficiência coronária

� Úlcera péptica

32

33

TOXICIDADE CRÓNICA DA NICOTINA

• Morte precoce por:

- doença coronária

- cancros diversos (?)

(o início retardado das doenças reduz o incentivo para parar de fumar)

• Aumento do risco de:

- doença cardiovascular

- morte súbita de causa coronária

- recorrência de úlceras pépticas

PARASSIMPATICOMIMÉTICOS DE ACÇÃO INDIRECTA OU ANTICOLINESTERÁSICOS

REVERSÍVEIS- Fisostigmina ou eserina(amónio terciário)- Neostigmina (amónio quaternário):- Piridostigmina- Edrofónio

IRREVERSÍVEISDe uso médico:

- Isoflurofato (dfp)- Ecotiofato (fosfocolina)

Como insecticidas:- Paratião

Como gases de guerra:Sarin, soman, tabun

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- Não actuam directamente sobre os receptores;- A inibição das enzimas que destroem a acetilcolina leva àsua maior concentração junto do receptor com potenciação dos efeitos

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INIBIDORES REVERSÍVEIS DAS COLINESTERASES

SAIS DE AMÓNIO QUATERNÁRIO:

- EDROFÓNIO*

- PIRIDOSTIGMINA*

- NEOSTIGMINA OU PROSTIGMINA*

- RIVASTIGMINA #

- DONEPEZIL #

* - NÃO ATRAVESSAM A BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA

- NÃO PROVOCAM FENÓMENOS CENTRAIS

# Uso na demência de Alzheimer

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APLICAÇÕES CLÍNICAS DOS INIBIDORES DAS COLINESTERASES

Recuperação pós-anestésica da paralisia muscular produzida pelos curarizantes

(associar atropina)

Íleo paralítico de causa não mecânica neostigmina

Atonia vesical neostigmina

Miastenia gravis (associar atropina) neostigmina, piridostigmina

Glaucoma fisostigmina, ecotiofato

Intoxicação pela atropina fisostigmina associada a terapêutica de suporte

D. Alzheimer Donepezil, rivastigmina

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MIASTENIA GRAVIS

� Doença auto-imuneque afecta a placa terminal pós-sináptica ou junção

neuro-muscular (via motora voluntária ou via piramidal):

detectam-se anticorpos contra os receptores de Ach no soro em

80-90% dos doentes.

É uma doença da junção neuromuscularcaracterizada por:

���� debilidade aquando de esforços musculares

���� fadiga acentuada, mas movimentos voluntários mantidos

� Os inibidores da colinesterase ao prolongarem e aumentarem as

concentrações de Ach na placa terminal permitem a estimulação de

receptores numa área maior ���� melhoria da potência muscular.

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MIASTENIA GRAVIS� Doses excessivasdos anticolin. ���� crise colinérgica ���� sobrestimulação dos receptores muscarínicos ���� debilidade muscular por despolarização prolongada ����

dificuldade respiratória

� Doses insuficientes���� crise miasténica ���� debilidade muscular

PROVA DIAGNÓSTICA:

- Cloreto de edrofónio (Tensilon ®) ���� 10 mg: injectar 2 mg i.v.; se não há reacção ����

injectar os 8 mg restantes .

RESULTADOS:• Pessoa normal ou miasténico tratado ���� nada se observa

• Miastenia grave não tratada ou subtratada ���� aumento da potência muscular sem fasciculações nem reacções adversas

• Miasténico tratado em excesso ���� diminuição da potência muscular, fasciculações e reacções adversas graves

39

USOS CLÍNICOS DOS Inibidores das colinesterases

SNC:

Donepezil, Rivastigmina

� D. Alzheimer, Demência vascular?

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ANTICOLINESTERÁSICOS DE ACÇÃO PROLONGADA OU IRREVERSÍVEIS ( Organofosforados)

• Fixam-se sobre o grupo esterásico, fosforilando a colinesterase;

• Ocasionam intoxicações muito frequentes, como insecticidas;

• Só o DPF é usado como miótico, em colírio

Quadro clínico da intoxicação

1- Acções muscarínicas – bradicardia, hipotensão, miose, broncoespasmo, broncosecreção e de outras secreções, suores abundantes;

2- Acção nicotínica e muscular – mioclonias, paralisia respiratória mortal se

não tratada;

3- Acção central – ansiedade, vertigens, convulsões

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� ISOFLUROFATO

� ECOTIOFATO

� SOMAN

� PARATIÃO

� PARAOXÃO

� MALATIÃO

� MALAOXÃO

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ORGANOFOSFORADOS INIBIDORES DA COLINESTERASES

(os de uso mais corrente como insecticidas)

TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO POR ORGANOFOSFORADOSDEVE SER RÁPIDO, CASO CONTRÁRIO A MORTE É INEVITÁVE L

- PARASSIMPATICOLÍTICOS _ ATROPINA EM DOSES MUITO

ELEVADAS;

- RESPIRAÇÃO ASSISTIDA, ASPIRAÇÃO BRÔNQUICA;

- CURARIZANTES CONTRA AS CONTRACTURAS MUSCULARES;

- ANTIPARKINSÓNICOS, CONTRA OS MOVIMENTOS INVOLUNTÁRI OS

- PRALIDOXIMA ( REACTIVADOR DAS COLINESTERASES )

GESTOS A EVITAR:

- Não dar leite, porque facilita a absorção dos produtos

- Não administrar morfina porque agrava a depressão respiratória

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REACTIVADORES DAS COLINESTERASES

Têm como função reactivar a enzima, forçando o deslocamento e separação

do organofosforado

OXIMAS:

- PRALIDOXIMA

- OBIDOXIMA

- DIACETIL MONOXIMA

O grupo oxima (=NOH) tem grandes afinidades para o átomo de fósforo,

conseguindo a hidrólise da enzima fosforilada e a sua recuperação.

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FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOSOU

PARASSIMPATICOLÍTICOS

45

FÁRMACOS BLOQUEADORES DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

� Antimuscarínicos

� Antinicotínicos:

� Bloqueadores ganglionares

� Bloqueadores da junção neuromuscular

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ANTIMUSCARÍNICOS

NATURAIS

� Atropina (Atropa belladona)

� Escopolamina ou Hioscina (Hyoscyamus niger)

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FÁRMACOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS, ANTAGONISTAS DOS REC. MUSCARÍNICOS OU ANTIMUSCARÍNICOS

ALCALÓIDES DA BELADONA E DERIVADOS SEMI-SINTÉTICOS

A) ATROPINA (DL-HIOSCIAMINA)

ESCOPOLAMINA (DL-HIOSCINA)

B) DERIVADOS SEMI-SINTÉTICOS DO N QUATERNÁRIO

BUTILBROMETO DE ESCOPOLAMINABROMETO DE METILESCOPOLAMINA

C) OUTROS ESTERES DO ÁCIDO TRÓPICOIPRATRÓPIO

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ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

AMINAS TERCIÁRIAS AMINAS QUATERNÁRIAS

ATROPINA (sulfato) ATROPINA(metilbrometo)

ESCOPOLAMINA (hidrobrometo) METILESCOPOLAMIN A(brometo)

BENZTROPINA PROPANTELINA

TRIHEXIFENIDILO CLIDÍNIO

IPRATRÓPIO

(boa absorção) (absorção reduzida)

49

ANTICOLINÉRGICOS DE SÍNTESE

2- AMINAS TERCI ÁRIAS

*USADAS EM OFTALMOLOGIA, como midri ático:

CICLOPENTOLATO

TROPICAMIDA

*USADAS NA DOENÇA DE PARKINSON:

DERIVADOS DE PIPERIDINA: TRIHEXIFENIDILOBIPERIDENO

*USADOS COMO ANTIESPASMÓDICOS: OXIFENCICLIMINAOXIBUTININA

50

ANTICOLINÉRGICOS DE SÍNTESE

1- COMPOSTOS DE AMÓNIO QUATERN ÁRIO

• PROPANTELINA ( anti-secretor gástrico e relaxante do músculo liso)

• IPRATR ÓPIO (não tem efeito sobre as funções do epitélio ciliado brônquico)

• BUTILESCOPOLAMINA ( usada como antiespasmódico do músc. liso)

51

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DOS ANTIMUSCARÍNICOS

ABSORÇÃO:

� Alcalóides naturais e aminas terciárias:

� boa absorção intestinal e na conjuntiva

� A escopolamina em veículo adequado:

� boa absorção por via transdérmica

� Compostos quaternários:

� só 10 a 30% da dose é absorvida via oral

52

EFEITOS DA ATROPINA E DOS PARASSIMPATICOLÍTICOS

NO SNC :

� Efeito estimulante mínimo nos centros medulares parassimpáticos nas

doses usuais;

� Efeito sedativo, por acção cerebral;

(A hioscina dá sonolência e amnésia em indivíduos sensíveis)

� Reduzem o tremor e a rigidez na doença de Parkinson (Triexifenidilo, )

� A hioscina ou escopolamina pode prevenir o enjôo do movimento

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ACÇÕES FARMACOLÓGICAS PERIFÉRICAS DA ATROPINA E DOS PARASSIMPATICOLÍTICOS

� Bloqueio reversível das acções dos colinomiméticos nos receptores

muscarínicos;

� Ordem de sensibilidade à atropina:

� Glândulas salivares, brônquicas e sudoríparas; secreção ácida

gástrica

� Coração

� Músculo liso dos órgãos digestivos e urinários

� Receptores muscarínicos ganglionares

� Receptores nicotínicos (efeitos indetectáveis)

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APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

� ÚLCERA GASTRODUODENAL

� SITUAÇÃO DE HIPERACTIVIDADE OU ESPASMO GASTROINTEST INAL

� DOENÇAS DOS GÂNGLIOS BASAIS E PARKINSONISMO IATROGÉ NICO

� CINETOSE (enjoo do movimento)

� PATOLOGIA RESPIRATÓRIA

� ANESTESIA

� APLICAÇÃO OFTALMOLÓGICA

� PATOLOGIA CARDIOVASCULAR (bloqueio A.-V. ou bradica rdia de origem vagal)

55

ANTICOLINÉRGICOS COM UTILIZAÇÃO ESPECÍFICA

1.COMO BRONCODILATADORES :

-ESTERES DO ÁCIDO TR ÓPICO

���� IPRATR ÓPIO

���� TIOTR ÓPIO

•MAIOR EFIC ÁCIA NOS BRONQUÍTICOS CRÓNICOS QUE NOS ASMÁTICOS

•USAM-SE POR VIA INALAT ÓRIA – NÃO SE ACOMPANHAM, DESTA FORMA, NEM DE TAQUICARDIA NEM DE ALTERA ÇÕES DAS SECREÇÕES BRÔNQUICAS

2. COMO ANTISECRETORES (ANTI-ULCEROSOS)����PIRENZEPINA (antagonista M1)

TELENZEPINA( 4-10 vezes mais potente que a pirenzepina )

56

ANTICOLINÉRGICOS COM UTILIZAÇÃO ESPECÍFICA

3. COMO ANTI-PARKINSÓNICOS

� TRIHEXIFENILDILO

� BIPERIDENO

4.COMO ANTI-ESPASMÓDICOS

� N-BUTILESCOPOLAMINA

� DICICLOMINA

5. NA INCONTINÊNCIA VESICAL

� EMEPRÓNIO

57

CONTRA-INDICAÇÕES DOS ANTIMUSCARÍNICOS

� Doentes com glaucoma (em especial os de ângulo fechado)

� Doentes com hiperplasia prostática

� Taquiarritmias

� Atonia intestinal

58

EFEITOS SECUNDÁRIOS DA ATROPINA E OUTROS PARASSIMPATICOLÍTICOS

� PERTURBAÇÕES VISUAIS (IMPOSSIBILIDADE DE VISÃO AO PERTO porMIDRÍASE E FOTOFOBIA),

� SECURA DA PELE ,�

� TAQUICARDIA e outras taquiarritmias,

� DELÍRIO, ALUCINAÇÕES (POR EXCITAÇÃO CENTRAL), DEPOIS COMA

59

TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO ATROPÍNICA

� LAVAGEM AO ESTÔMAGO, VOMITIVO;

� RESPIRAÇÃO ARTIFICIAL;

� PILOCARPINA EM ALTAS DOSES ;

� CARDIOTÓNICOS CONTRA O COLAPSO;

� BENZODIAZEPINAS CONTRA OS EFEITOS CENTRAIS.

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