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Novedades en Infectología Pediátrica
2007-2007
Sociedad Chilena de InfectologíaMarzo 2008
Contenidos
� Etiologías
� Terapéutica
� Vacunas
2
Agentes etiológicos
Metapneumovirus se consolida como 2º actor en IRAS bajas
D. Wolf y cols. 46th ICAAC
3
Pediatrics 2008; 121 (3) March
Bocavirus humano (~ ParvovirusBovino- caprino) - HBoV
� Descrito por T. Allander y cols. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102(36): 12891-6
� Asociado a síntomas respiratorios (1,5-22,4%) altos y bajos
� Clínica = VRS y hMPV� Co-infección viral (hasta 71% en sintomáticos) y
portación frecuente ( 43% ) J Longtin y cols. Emerg Infect Dis Febr2008.
� Infección residual……¡confundente!� Asociado a gastroenteritis (9,1%) D. Vicente y cols. Emerg Infect
Dis 2007; 13: 636 ¿deglutido?
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Terapéutica
5
Protocolo:
� Objetivo: evaluar el efecto de la adición de corticoides a terapia convencional sobre coronarias
� Pacientes: Kawasaki < 10 días febriles
� Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, metilprednisolona 30 mg/kg/ en 1 dosis vs placebo
� Tto convencional: IGIV 2 g/kg + AAA 80-100 mg/kg/d, luego 3-5 mg/kg/d
� Outcome: estado coronario a 1 - 5 semanas
Resultados
� Metilprednisolona: n: 101� Placebo: n: 98
� Ambos grupos tuvieron similar z scorecoronario (dimensiones coronarias según superficie corporal)
6
Resultados
Resultado
� Pacientes con metilprednisolona “se des-inflamaron” antes (fiebre – VHS - PCR) en evaluación a 7 días pero = nº de re-tratamientos (13 vs 20, p: 0,19) y de eventos adversos
� Conclusión: los datos obtenidos no apoyan el uso de metilprednisolona en una dosis para Kawasaki
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Meningitis bacteriana aguda
Dos aspectos controversiales:vancomicina y corticoterapia
Octubre 2007
8
Introducción
� Estándar terapéutico en MBA niños > 1 mes: vanco asociada a ceftriaxona/cefotaxima por riesgo de S. pneumoniae R a cefs 3ª gen. (AAP 1997- Red Book 2007)
� Entre 1989 y 1999 éxito bacteriológico en 80 pacientes de la institución (U. Tennessee Health Science Center, Le BonheurChildren’s Medical Center, Memphis, TN)
� Penicilina: 86 casos. 34 no susceptibles - 12 R � Cefotaxima: 60 casos. 17 no susceptibles - 12 R
Introducción-2
� No obstante: 7% de letalidad y 53% de pérdida auditiva moderada a profunda
� No se ha definido timing para empleo vanco tras cefalosporinas ni trascendencia en el resultado clínico final. Precocidad en usar vanco… ¿mayor utilidad?
� Objetivo: analizar este timing y outcome en niños con MBA neumocóccica
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Métodos
� Estudio retrospectivo 1991-2001. Un centro.� Aprobado por Comité de Investigación institucional.� Consentimiento informado para extraer datos� Tiempo de inicio vancomicina: lapso (horas) desde
administración de cefalosporinas 3ª gen-vancomicina
� Outcomes: sordera sensineural, muerte, otras secuelas neurológicas
� Pérdida auditiva: ausencia de R a >50 dBuni/bilateral
� Análisis univariado y de regresión múltiple
Resultados
10
Características clínicas/terapéuticas de la poblaci ón estudiada
16/113 (14%)Corticoides antes de 1 h de atb.
37/113 (33%)Corticoterapia
1 (0-1)Lapso PL/cefalosporina (hs) (IQR)
490 (195 - 600)Leucocitos/mm3 en LCR (IQR)
20 (10 – 54)Glucorraquia (IQR) mg/dl
20/110 (18%) R a penicilina
54/112 (48%)Ingreso a UCI
11/114 (10%)Deterioro de conciencia “ “
20/109 (18%)Déficit neurológico focal al ingreso
22/113 (19%)Convulsiones antes de ingresar
23/114 (20%)Enfermedad de base
63/51Año admisión 1991-96/1997-2001
74/40Raza blanca/negra
10 (5 - 20) Edad media (IQR) meses
Resultados
� 109 de 114 niños recibieron vancomicina
� Fallecieron 10 (9%)
� 37/67 sobrevivientes (55%) con estudioaudiométrico disponible tuvieron pérdida auditiva moderada a profunda
� 14/104 (13%) tuvieron otra secuela neurológica al egreso
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Tiempo de inicio de vancomicina y resolución clínica .Análisis univariado
0,77
(0,23 –2,61)
0,766/40 (15)6/50 (12)Otro déficit neurológico
7,1(2,3 – 22,5)
0,0078/27 (30)24/32 (75)Pérdida auditiva
0,80
(0,15 - 4,19)
0,993/44 (7)3/54 (6)Mortalidad
> 2 horas< 2 horas
OR
(IC 95%)
pInicio de vancomicina
n/N (%)
Parámetro
Frecuencia de pérdida auditiva según latencia en in icio de vancomicina
5/18 (28)�5 hs
3/9 (33)2-5 hs
6/9 (67)1-2 hs
18/23 (78)< 1 h
Pérdida auditiva
n/N (%)
Latencia desde infusión de cefalosporina
(P 0,006)
12
Predictores independientes de pérdida auditiva. Análisis multivariado
4,9
(1,1 – 20,6)
0,03Glucorraquia
< 30 mg/dl
12,0
(2,1 – 69)
0,006Leucocitos en sangre <
15.000/mm3
13,5(2,5 – 73)
0,003Vancomicina < 2 horas
OR ajustado
(IC 95%)
pFactor de riesgo
Discusión
� Algunos resultados previsibles: mal outcomeasociado a leucopenia, hipoglucorraquia, elevación proteínas en LCR, déficit focal al ingreso, etc
� ¡Provocativo: hallazgo de tiempo vanco y sordera!
� Reportes previos de vanco en MBA: resultado similar a MBA sin vanco
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Discusión -2
� Mecanismo de daño ignorado. In vitro, vanco+ ceftriaxona destruye antes neumococo q’ cef 3ª gen. sola….¿ libera > conc. ác. lipoteicoico?
� Debe haber equilibrio entre rápida esterilización LCR y respuesta inflamatoria secundaria: ¿corticoides? ¿agentes lentamente bactericidas como RFP o carbapenems?
Discusión-3
� Limitaciones del estudio: retrospectivo, datos parciales (64% de sobrevivientes con informeaudiométrico).
� Al no ser randomizado, ¿pacientes más graves recibieron vanco antes? Error no observado
� Pocos (33%) con corticoides. Efecto protector no observado..¿poco poder estadístico?
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Discusión-4
� Efecto observado: comportamiento lineal, se mantiene en análisis multivariado
� Clínicamente relevante: de cada 2 pacientes que recibieron vanco antes de 2 horas, uno quedó con hipoacusia
� Incógnitas: ¿qué sucede si se usa corticoides? ¿qué sucedería si se usara rifampicina?
� Recomiendan confirmar hallazgos en estudio prospectivo, randomizado, ciego
Conclusión
� Vanco precoz post cefs 3ª gen no aporta beneficio en niños con MBA neumocóccicasino que se asocia con sustancial pérdida auditiva
� Parece prudente post-poner vanco 2 horas tras 1ª dosis de cefs 3ª gen en niños con MBA sospechosa o confirmada etiología neumocóccica
15
Corticoides en MBA
Revisión de la evidencia
Meta-análisis
PB. McIntyre y cols. JAMA 1997 septiembre 17; 278: 925-31
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Conclusión:
la evidencia disponible en la corticoterapia adjuvanteconfirma su beneficio en la meningitis causada por Haemophilus influenzae b y, si se administra con, o antes de los antibióticos parenterales, sugiere beneficio en la meningitis neumocóccica en niños.
Limitar el uso de dexametasona a dos días puede ser óptimo.
Cochrane Database Syst Rev 2007 Jan 24 (1):CD004405. Review
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Definiciones
� Niños: 1 mes-15 años, adultos 16 años o más
� Pérdida auditiva grave: falta de R bilateral a estímulo > 60 dB o necesidad de ayuda auditiva
� Secuela corto plazo: 6 semanas post alta� Secuela largo plazo: 6-12 meses post alta � Índice de desarrollo UN: < 0,7 low income
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Principales resultados
� 32 estudios iniciales potencialmente elegibles� 17 con dexametasona� 9 estudios con dexa antes q’ AM � Análisis sobre 8 estudios (2.750 pacientes) “por protocolo”
� Globalmente, corticoides se asocian a:
� Menor letalidad: 13,4 vs 16,1% (RR 0,83; IC 95% 0,71 - 0,99)� Menor secuela auditiva grave: 5,7 vs 9,8% (RR 0,65; IC 95%:
0,44 - 0,91)� Menores secuelas neurológicas a largo plazo: 6,0 vs 9,0% (RR
0,67; IC 95%: 0,45 - 1,00)
Corticoides disminuyen secuelas auditivas graves en niños
� Globalmente: 6,6 vs 11,0%. RR 0,61; IC 95%: 0,44 -0,86
� En H. influenzae b, RR 0,37; IC 95%: 0,20 – 0,68
� En otras etiologías: RR 0,86; IC 95%: 0,57-1,30
� En países desarrollados: RR 0,32; IC 95%: 0,18 –0,57…..MBA no Hib: RR 0,48, IC 95%: 0,20-1,15
� En países subdesarrollados, corticoides en niños no muestran beneficio ni daño.
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Discusión
� Low income (Malawi): desnutrición, anemia, VIH frecuente, dg tardío, AM empleado, no ingreso en UCI, letalidad 41 vs 7%
� Ingreso de series con letalidad 3% minimiza beneficio de dexa. Inclusión de 3 series con dg muy tardío anula beneficio de dexa
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Conclusión
� “Este análisis permite recomendar, por su consistencia y grado de beneficio, la corticoterapia en niños en países con buenos ingresos y buen acceso a servicios de salud”
� Recomiendan emplear dexametasona 0,6 mg/kg/día durante 4 días, iniciar antes de terapia antimicrobiana
Vacunas
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Vacunación anti-influenza
� ACIP (octubre 2007) recomienda vacunación universal
anti-flu entre 2 y 49 años de edad con VIVI trivalente o
VIVA (Flumist® de Medimmune, intranasal).
� Antes, VIVA sólo se recomendó desde los 5 años de edad
� Advertencia de usar vacuna VIVA sólo en personas sanas,
riesgo de desencadenar sibilancias está en evaluación
� Ya hay estudios de eficacia superior de VIVA sobre VIVI
en lactantes (> 6 meses); 153 vs 338 casos de Flu
confirmada (p< 0,01), reducción 54,9%.
N Engl J Med 2007; 356: 685
23
N Engl J Med 2007; 356: 685
Vacuna FLU H5N1
� Abril 2007: FDA aprueba 1ª vacuna anti Fluaviar (H5N1) para uso en humanos (SanofiPasteur)
� Dos dosis IM 90µg HA c/u espaciadas por un mes
� Seroconversión obtenida: 45%� Indicada en adultos (18-64 años) en alto
riesgo de contagio …mientras se elabora vacuna con cepa epidémica
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Avance de Flu aviar H5N1 al 18 de marzo 2008
†n†n†n
22360056Otros
23637319245986Total
17250000Tailandia
20303335China
204714925Egipto
521065558Viet Nam
10512910123742Indonesia
Total
2003-2008
20082007
País
Vacunación anti-meningocóccica
� ACIP enero 2008 recomienda ampliar vacunación anti N. meningitidis tetravalente (A - C – Y - W-135) conjugada, a partir de los 2 años de edad y hasta los 10 años, con factores de riesgo: � asplenia funcional, anatómica y en deficiencias de C.
� Puede ampliarse su indicación a todo niño sano.
� Seguridad comprobada en 8 estudios (n: 10.057). Contraindicación: antec. de S.Guillain Barré
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Varicela: revacunación
� Varicela en vacunados (E.U.A.): � 1,6 – 9 – 58,2 por 1.000 vacunados…a 1 – 5 – 9
años tras ser vacunados
� Esquema de una dosis: desplazó enfermedad a edad mayor = mayor gravedad
� Intención de eliminar la enfermedad exige control de casos “breakthrough”
Vacuna anti-varicela
ACIP junio 2006. MMWR enero 2006
� Dos dosis de vacuna para < 13 años: Edad: 12 – 15 m y 4 - 6 años
� Como alternativa: dos dosis espaciadas por 3 meses
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Vacuna anti-varicela
� Recomendada en todo > 13 años susceptible (dos dosis)
� Recomendada durante brotes a contactos con una sola dosis de vacuna
� VIH: categorías N - A y B, con CD4 >15% pueden recibir vacuna a partir de 12 meses edad, en dos dosis
Vacuna anti-neumocóccica 7 valente conjugada
CDC: Vigilancia enfermedad invasora en 20x106 niños entre 3 y 59 meses de edad
� Efectividad contra serotipos vaccinales, de una o más dosis:
� 96% (IC 95%: 93-98%) en niños sanos� 81% (57-92%) en niños con afecciones de base
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Vacuna anti-neumocóccica 7 valente conjugada
� Casos infección invasora neumocóccica� 782 en vacunados� 2.512 en controles
� Reemplazo por serotipos no vaccinales: 3 – 15 - 19 A - 22F y 33F (JID 2007; 196: 1346-54 y JAMA 2007; 297: 1784-92)
� Serotipo 19 A: R a penicilina se elevó de 10 a 31% (JID 2007, Nov 1)
JAMA 2007; 297: 1784-92
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JAMA 2007; 297: 1784-92
JID Nov 1, 2007
Niños
29
JID Nov 1, 2007
Adultos
JID Nov 1, 2007
Niños
Adultos
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Parotiditis epidémica: ¿qué sucede?
� Chile, año 1990: incorpora “por la ventana” vacunación anti-parotídea al PAI
� Descenso paulatino pero rápido de meningitis urliana y “paperas”
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Situación epidemiológica chilena en parotiditis
N: 1.359 8,2
N: 1.467 8,8
N: 1.573
Año 2007*Año 20062002-2006(Mediana)
Casos y tasas / 1x105
* hasta semana 52
Tasas históricas hasta año 1992: 100 - 225 casos x 105
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Resurgimiento del virus parotídeo
� Rebrote en Norteamérica (sobre 1x104
casos) todos los aislados = genotipo G.
� Edad: 1 a 96 años, mayoría entre 18 y 24 años. 49% con dos dosis, 7% no vacunado
� Reino Unido: 56.000 casos en 2004-2005
� Rebrote en Chile (¿?)
Vacuna anti parotiditis en tela de juicio
H. Peltola et al. (CID 2007; Aug 15)
� Fracaso ¿es primario o secundario?
� Acpos. neutralizantes contra cepa Jeryl Lynn: 96% (S. Stojanov et al ESPID 2007)
� Acpos. neutralizantes contra cepa silvestre: 75% (S. Stojanov et al ESPID 2007)
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CID 2007; Aug 15
Parotiditis epidémica: ¿qué sucede con la vacuna?
� Impureza biológica: dos cepas (en una relac. 3-5:1)
� Eficacia cuestionada (rev. H. Peltola CID Aug 15, 2007)
� Cepa Jeryl Lynn segura y eficaz, disminuye en brotes epidémicos
� Cepa Urabe: eficaz pero neurotropa (1 caso de meningitis aséptica en 900 a 120.000 vacunados)
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Calendario de inmunizaciones 2008 según CDC - E.U.A.
Vacuna anti-papilomavirus
� ACIP enero 2007
� Recomendación universal, a partir de 11 - 12 años de edad.
� Tres dosis: 0 - 2 meses y 6 meses
� Dos productos en competencia: � MS&D tetravalente: tipos 6- 11 -16 - 18� GSK bivalente: tipos 16 - 18
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Temas por resolver
� Duración de la inmunidad-¿revacunación?� ¿Es posible reducir el número de dosis?
� ¿Vacunación de hombres?� Vacunación de mujeres infectadas o
seropositivas� ¿Reemplazo de serotipos?� Utilidad en otros Ca “papiloma-dependientes”� Cómo reducir la inequidad
L.R. Baden NEJM may 10, 2007
NEJM 2007, May 10
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2008; 358
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Introducción
� Biología molecular permite detección de nuevos agentes infecciosos
� Arenavirus: CML, infección fatal o TORCH en embarazo, infección asociada a Txs
� Se describen 3 casos fatales de nuevo arenavirus en adultos con Tx recibidos de un mismo donante
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Estudio etiológico previo negativo
� Cultivos bacterianos y virales
� Reacción de polimerasa en cadena para: herpesvirus 1-8, VRS, Flu A y B, para Flu, ADV, lyssavirus, picornavirus, flavivirus, alfavirus, hantavirus, polioma, fiebre hemorrágica Crimea-Congo, Rift Valley, toxoplasma, Mycobacterium; Mycoplasma
� Microarray: viral y pan-microbiano
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