Objetivos de Aprendizagem

• Avaliar os processos envolvidos na ADME de drogas

• Compreender como estes processos podem afetar a ação dos fármacos (xenobióticos)

• Avaliar como estes processos podem afetar o resultado do tratamento dos pacientes com drogas

• Analisar como diferenças entre pacientes, nestes processos, podem afetar a terapia

• Explicar como estes processos têm sido explorados para melhorar a terapia

• Ser capaz de exemplificar os ítens acima

Farmacocinética - ADME

• Relevante para TODAS as drogas• Essencial na pesquisa e desenvolvimento

de novos fármacos e medicamentos.• Importante para o tratamento farmacológico

–Freqüente causa de falha do tratamento: Falha para atingir níveis efetivosProdução de efeitos tóxicos por níveis altos

–Falha de aceitação do tratamento–Pode aumentar a satisfação do paciente

com o tratamento

CirculaçãoSistêmica

Droga Livre

Droga Ligada Metabólitos

Excreção

Biotransformação

Absorção

Local de ação“Receptores”

Ligada Livre

Reservatórios“Tecidos”

Ligada livre

FARMACOCINÉTICA

Transporte através de membranas lipídicas

Difusão passiva através de poros

Transporte ativo mediado por carregador

Difusão passiva através de fendas entre as células

Difusão passiva através da membrana lipídica

TRATOGASTRO-INTESTINAL

ORALSUBLINGUALRETAL

PARENTERAL(INJEÇÕES)

INTRAMUSCULARSUBCUTÂNEA

INTRAVENOSA

outrasINTRARTERIALINTRATECALINTRADÉRMICA

TRATORESPIRATÓRIO

INALAÇÕES

APLICAÇÃO EM SUPERFÍCIES EPITELIAIS

CUTÂNEASPRAYS NASAISCOLÍRIOSMUCOSA VAGINAL

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

LOCAL x SISTÊMICA

Influência da via de administração sobrea farmacocinética da droga

Fatores que afetam a absorção oral

• Forma farmacêutica – Desintegração e dissolução das partículas (forma cristalina);

• Estabilidade química da droga ao suco gástrico e as enzimas;

• Grau de ionização da droga;• Motilidade do TGI: tempo de esvaziamento

gástrico e peristaltismo;• Conteúdo no TGI: Presença e tipo de alimento;• Passagem através da parede do TGI;• Fluxo sangüíneo no TGI.

Biodisponibilidade (F)

• É a proporção da droga de uma forma de dosagem que se torna disponível ao corpo.

A injeção intravascular = 100% biodisponibilidade Calculada por comparação entre AUC (ASC),

Cmax. e Tmax.

Não significa eficiência.

Distribuição de drogas:Fatores que interferem

• Ligação às proteínas plasmáticas.

• Seqüestro no tecido gorduroso

• Presença de barreiras (BHE, Placenta)

• Diferença de pH entre os meios

Biotransformação de drogas• Mutações evolutivas permitiram a desintoxicação

de compostos tóxicos naturais. • As drogas são biotransformadas nestes processos

estabelecidos de desintoxicação.• As drogas podem ser convertidas a: Compostos menos tóxicos/efetivos. Compostos mais tóxicos/efetivos. Compostos com diferentes tipos de efeito ou

toxicidade.

Biotransformação de drogas

Locais onde as enzimas do metabolismo ocorrem; plasma, rins, pulmões, parede do intestino e

Sítios de biotransformação

FÍGADO

O fígado é naturalmente destinado a interceptar as toxinas naturais ingeridas ou administradas e desempenha um papel primordial na sua biotransformação.

O fígado

Sangue VeiaPorta

SangueSistemaArterial

bile

Sangue venoso

HepatócitosRetículo endoplasmático liso

Contém o Sistema Citocromo P450

microssomas

Sistema Vascular Porta

Sistema Vascular Porta

Sistema citocromo P450 ou sistema oxidase de função mista

microssoma

DROGA METABÓLITO

O2

NADPH

H+

NADP+

ÁGUA

=DROGA+O

Famílias metabolizadoras: 2D6, 2C9, 2C19, 3A4

Biotransformação pelo Citocromo P450

P450 - Fe3+

e-

H+

Flavoproteínareduzida

P450 - Fe3+P450 - Fe2+

NADP+ NADPH

P450 - Fe2+

RH

1

R - HMedicamento original

O2

RH

R - OHProduto oxidado (metabólito)

H2O

Flavoproteínaoxidada

2

RH

O2

e-

3

4

Hidroxilação -CH2CH3 -CH2CH2OHOxidação -CH2OH -CHO -COOH O-desalquilação -CH2OCH2- -CH2OH + -CHO N-desalquilação -N(CH3)2 -NHCH3 + CH3OH N-oxidação -NH2 -NHOHDesaminação Oxidativa -CH2CHCH3 | -CHCOCH3 + NH3 NH2

Reações de FASE I

Fase I em ação

N CH2 CH2 NCH3 CH3

0 04-OH;ativo;cardiotóxico

4-OH;ativo;cardiotóxico

desmetil;ativo;antidepressivo

+ Conjugados;fase II

Reações de FASE II(nem todas no fígado)

CONJUGAÇÕES• -OH, -SH, -COOH, -CONH com ácido

glicurônico para originar glicuronídeos• -OH com sulfato para dar sulfatos• -NH2, -CONH2, aminoácidos, sulfas com acetil-

para dar derivados acetilados• -halo, -nitrato, epóxido, sulfato com glutationa

para dar conjugados de glutationaTodas tendem a ser menos lipossolúveis e são

então melhor excretadas (menos reabsorvida).

Inibidores e indutores de enzimas microssomais

INDUTORES: barbituratos, carbamazepina, fenitoína. Reduz a ação de drogas ou aumenta os efeitos daquelas biotransformadas a agentes ativos.

INIBIDORES: cimetidina, cetoconazol - Prolonga a ação de drogas ou inibe a ação daquelas biotransformadas a compostos ativos (pró-drogas).

Fatores que afetam a biotransformação

• Idade (reduzida em crianças e idosos)• Espécie (fenilbutazona (t1/2) 3h coelho, 6h cavalo, 8h

macaco, 18h camundongo, 36h homem); via de biotransformação pode também alterar.

• Etnia (acetiladores rápidos e lentos da isoniazida, rápidos = 95% Esquimós; 50% Britânicos; 13% Finlandeses; 13% Egípcios.

• Condições clínicas ou fisiológicas• Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico)

Excreção de drogas

• Filtração glomerular: permite à drogas com PM <25K passar para a urina; reduzida pela ligação à proteína plasmática ; somente a droga livre é filtrada.

• Secreção tubular: ativa carregadores para cátions e ânions; inibida pela probenicida.

Nota: em pH alcalino as drogas ácidas tornam-se mais ionizadas e então são menos reabsorvidas e excretadas mais rápido; vice-versa para as bases fracas.

Aspectos especiais da excreção

• Leite (mulher amamentando).• Excreção pelas fezes (pouca), a menos que para

formulação com absorção pobre ou na diarréia.• Agentes voláteis (anestésicos gerais) via pulmões.• O ciclo entero-hepático - conjugados de ácido

glicurônico com PM >300 têm sua excreção aumentada na bile; a hidrólise de conjugados -OH pela beta-glicuronidase no intestino pode restaurar a droga ativa a qual pode ser reabsorvida e produzir um efeito adicional.

O ciclo entero-hepático

Circulação porta

Fígado

Vesícula biliar

Intestino

Ductobiliar

Droga

Biotransformação;Glicuronídeo gerado

Formação de bile

Hidrólise pelaBeta-glicuronidase