Organização - Interfarma · nino de 17 anos com defi ciência hormonal. Com a descoberta da estrutura do DNA, ácido desoxirribonucleico, nos anos 1950 e os avanços na biologia

Organização

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS NA PRÁTICA MÉDICA

Junho, 2013

Organização

SUPERVISÃO

Antônio BrittoPresidente-executivo

COORDENAÇÃO-GERAL

Octávio NunesDiretor de Comunicação

Selma HiraiCoordenadora de Comunicação

Paula LazariniAnalista de Comunicação

Tel.: (55 11) 5180 3476

[email protected]

PROJETO EDITORIAL

Nebraska Composição Gráfi ca

IMPRESSÃO

Ativaonline Editora e Serviços Gráfi cos

TIRAGEM

65.000 exemplares

IMAGEM CAPA

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MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS NA PRÁTICA MÉDICA

Junho, 2013

AGRADECIMENTO

Ao Dr. Valdair Pinto, consultor em Medicina Farmacêutica,

pelo apoio na realização desta obra.

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTE

SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

copyright © 2013 – Interfarma

Proibida a reprodução total ou parcial deste livro, por qualquer meio ou sistema, sem

prévio consentimento da Interfarma.

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Interfarma - Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa

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Inovacaoesaude

Medicamentos biológicos na prática médica / organização AMB - Associação Médica Brasileira, Interfarma - Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa. -- São Paulo : Interfarma, 2013.

Vários autores. ISBN 978-85-85944-00-1

1. Medicamentos biológicos 2. Medicamentos biológicos - Brasil 3. Prática médica I. AMB - Associação Médica Brasileira. II. Interfarma - Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa.

CDD-615.113-06753 NLM-QV 038

ISBN 978-85-85944-00-1

Índices para catálogo sistemático:

1. Brasil : Medicamentos biológicos na práticamédica : Ciências médicas 615.1

1

APRESENTAÇÃO

O primeiro engano sobre medicamentos biológicos é pensar que eles re-

presentam o futuro. Em verdade, eles já fazem parte da realidade dos es-

tudos científi cos, dominam a pesquisa e o desenvolvimento de produtos,

atraem, cada vez mais, a atenção dos médicos e signifi cam uma irrefutável

esperança para pacientes brasileiros. Além disso, nos últimos tempos, os

medicamentos biotecnológicos, como podem ser identifi cados, tornaram-

-se ponto central da estratégia de países, governos e empresas que desejam

desempenhar um papel de protagonista no futuro da medicina e na presta-

ção de serviços em saúde.

O segundo engano a respeito desses medicamentos é pensar que o Brasil

ainda está distante dessa discussão. Ao contrario! Em comparação a muitos

outros países, o Brasil antecipou-se e, por meio da Agência Nacional de

Vigilância Sanitária – ANVISA – defi niu as regras fundamentais para o

registro e comercialização dos produtos, através da Resolução de Diretoria

Colegiada RDC-55/2010. A partir desse marco legal, os produtos biológi-

cos passaram a fazer parte dos mais importantes debates sobre políticas

publicas e os desafi os do sistema de saúde no Brasil.

A Interfarma – Associação da Indústria Farmacêutica de Pesquisa – tem

lutado para que a introdução dos medicamentos biológicos no mercado

brasileiro cumpra três diferentes objetivos. O primeiro, e mais valioso, é a

ampliação do arsenal terapêutico e das oportunidades de tratamento para

2

nossa população. O segundo, é permitir que o Brasil adote uma política

mais efetiva, coordenada e produtiva sobre inovação. Perdemos

muitas oportunidades quando da chegada dos medicamentos sintéticos.

O mesmo pode se repetir agora se o país não criar um ambiente favorável,

moderno e bem articulado entre cientistas, governo e empresas.

O terceiro, e mais importante objetivo, é fazer tudo isso atento à especial

necessidade de os produtos biológicos serem pesquisados, desenvolvidos,

produzidos, prescritos, comercializados, utilizados com prioritária ênfase

em segurança, efi cácia, qualidade e, acima de tudo, com ética, bandeiras

que a Interfarma defende como princípios fundamentais de suas atividades.

Por essas razões, nossa entidade tem apoiado os esforços da AMB- Asso-

ciação Médica Brasileira- para que a classe médica seja estimulada a ter uma

participação efetiva e decisiva no debate sobre este tema. A presente obra,

uma produção cientifi ca inigualável e de inestimável qualidade, faz parte e

pode ser considerada também resultado de um intenso trabalho que pro-

duziu seminários sobre a prática médica em biológicos, debates,sugestões

sobre possíveis soluções a respeito do sistema publico de saúde e também

refl exões sobre a evolução da ciência e os avanços da medicina moderna.

Esperamos que este livro seja útil à classe medica, aos estudantes de medici-

na, à comunidade científi ca e sirva ainda para contribuir para os interesses

do nosso país em saúde publica.

Theo van der Loo Antônio BrittoPresidente do Conselho Diretor da Interfarma Presidente-executivo da Interfarma

3

P R E F Á C I O

A IMPORTÂNCIA DOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

Os medicamentos biológicos crescem na rotina dos médicos e dos pacien-

tes. Doenças tem experimentado um novo arsenal terapêutico, com o ad-

vento de novas drogas, trazendo cada vez mais benefícios.

Biofármacos são substâncias terapêuticas que interagem com proteínas

humanas, produzidas somente por sistemas biológicos vivos e emprego de

biotecnologia. São moléculas complexas, de difícil caracterização e repli-

cação.

No Brasil há biológicos disponíveis, como citocinas (interferons e in-

terleucinas); fatores de crescimento hematopoié tico (eritropoietina, esti-

mulante de colônias); hormônios (do crescimento, insulina, gonadotrofi -

nas); fatores de crescimento (IGF, proteí nas morfogenéticas ó sseas); fatores

da coagulaçã o sanguí nea recombinantes (fator VIII, fator IX); agentes

tromboembolí ticos; enzimas (fator ativador de plasminogênio, glucocere-

brosidase); vacinas (recombinante contra a hepatite B); proteí nas de fusã o

e imunoconjugados e anticorpos monoclonais (anticorpos semelhantes

àqueles produzidos no corpo e adaptados para reagir especifi camente sobre

alvos selecionados).

Embora conhecidos há muitos anos, os biológicos vem experimentando

enormes avanços ultimamente. É antigo usar polipeptídeos, proteínas ou

4

glicoproteínas como agentes terapêuticos em humanos. Pasteur, em 1885,

curou um menino de 9 anos mordido por cão raivoso, administrando soro.

Em 1895, von Behring (primeiro prêmio Nobel, 1901, descobriu a “terapia

com soro”) estabeleceu um instituto para produção da antitoxina da dift e-

ria. Em 1922, na Universidade de Toronto, Banting e Best utilizaram com

sucesso a insulina retirada do pâncreas de um animal, para tratar paciente

diabético, que àquela época, era sentença de morte. Em 1958, Raben, en-

docrinologista da Universidade de Boston, utilizou o hormônio do cresci-

mento (GH) extraído da hipófi se de um corpo autopsiado, para tratar me-

nino de 17 anos com defi ciência hormonal. Com a descoberta da estrutura

do DNA, ácido desoxirribonucleico, nos anos 1950 e os avanços na biologia

celular, foi possível conhecer e manipular material genético das células para

práticas terapêuticas (Watson e Crick, 1953). Determinado gene pode ser

inserido diretamente num ser vivo (bactéria, célula animal ou vegetal) e

sintetizar determinada substância. O primeiro produzido assim foi insulina

recombinante humana, em 1982, que foi aprovada para comercialização

nos Estados Unidos e o primeiro medicamento desenvolvido via engenha-

ria genética.

Este livro aborda os biológicos, falando da sua história e atualizando

nossos conhecimentos em diferentes áreas, como Oncologia, doenças au-

toimunes e infl amatórias, Diabetes, Insufi ciência Renal Crônica, Hepatites,

Hemofi lia e Trombolíticos e antitrombóticos.

O Governo brasileiro investe na produção de medicamentos, inclusi-

ve biológicos. Fala-se num orçamento de R$ 35 bilhões para aquisição de

medicamentos até 2016. O Governo Federal compra cerca de 60% dos bio-

lógicos.

Espera-se que o Brasil passe a produzir 14 biossimilares para doenças

como hemofi lia, esclerose múltipla, artrite reumatoide e diabetes. Estima-

-se que até 2017, estes produtos serão 100% fabricados no país.

Nos últimos anos, a importação de remédios tem superado a de prin-

cípios ativos, sobretudo por conta dos altos custos dos produtos para tra-

tamentos complexos. Hoje, os princípios ativos importados equivalem a

70% do mercado nacional, enquanto os medicamentos prontos importados

equivalem entre 10% e 20% do mercado nacional.

No âmbito do registro de medicamentos, a ANVISA, Agência Nacional

de Vigilância Sanitária e o INPI, Instituto Nacional de Propriedade Inte-

5

lectual agora passam a cumprir, prazos mais curtos para registro de medi-

camentos prioritários ao SUS. Ficou estabelecido prazo de até 9 meses e a

Anvisa criou uma gerência só para análise de registro de biológicos.

A leitura é agradável e os autores são experts nos assuntos que abordam.

Um agradecimento especial à Interfarma, na pessoa do Antônio Britto,

que não cansa de buscar avanços para a saúde do nosso povo.

Florentino CardosoPresidente da AMB

6

7

PLANO GERAL DA PUBLICAÇÃO

1. Biotecnologia e Medicamentos

2. Medicamentos Biológicos em Oncologia

2.1. Câncer colorretal

2.2. Câncer de mama

2.3. Câncer de pulmão

2.4. Fator estimulador de colônias em neoplasias hematológicas

3. Medicamentos Biológicos em doenças autoimunes e infl amatórias

3.1. Artrite reumatoide

3.2. Psoríase

3.3. Lupus eritematoso sistêmico

3.4. Doença de Crohn

3.5. Retocolite ulcerativa

3.6. Esclerose múltipla

8

4. Medicamentos Biológicos em Endocrinologia

4.1. Diabetes Mellitus Tipo I

4.2. Diabetes Mellitus Tipo II

4.3. Análogos da insulina

4.4. Hormônio de crescimento recombinante humano

5. Medicamentos Biológicos na insufi ciência renal crônica

5.1. Eritropoietina na anemia da insufi ciência renal crônica

5.1. Transplante renal

6. Medicamentos Biológicos nas hepatites

6.1. Hepatites virais

6.2. Crioglobulinemia na hepatite C

6.3. Transplante de fígado

7. Medicamentos Biológicos em Hematologia

7.1. Hemofi lia

7.2. Púrpura trombocitopênica imune

7.3. Hemoglobinúria paroxística noturna

8. Trombolíticos e antitrombóticos

8.1. Trombolíticos no infarto agudo do miocárdio

8.2. Tromboliticos no acidente vascular cerebral

8.3. Heparinas de baixo peso molecular em cirurgias ortopédicas

8.4. Heparinas de baixo peso molecular em pacientes oncológicos

9

EQUIPE

Comitê Científi co AMB

Edmund Chada Baracat - Diretor Científi co

Wanderley Marques Bernardo - Coordenador Técnico

Autores

Aguinaldo Nardi

André Vicente Esteves de Carvalho

Antonio Silvinato de Almeida

Bóris Afonso Cruz

Carmino Antonio de Souza

Claiton Viegas Brenol

Clarice Marie Kobata

Claudia Pires Amaral Maia

Edna Strauss

Erich Vinicius de Paula

Evandro Klumb

Fabíola Traina

Felipe Toyama Aires

Fernando Meyer

10

Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro

Gil Guerra

Ivanio Alves Pereira

Jane Marcy Neff á Pinto

Leopoldo Soares Piegas

Letícia Medeiros

Licia Maria Henrique da Mota

Luciana Maragno

Lucila Stange Rezende Fronza

Luiz Claudio Castro

Manoel Barros Bertolo

Marcelo Arnone

Mauricio Barros

Max Victor Carioca Freitas

Nathalia Carvalho de Andrada

Nilzio Antônio da Silva

Octávio Marques Pontes Neto

Paulo Antônio Oldani Felix

Paulo Francisco Ramos Margarido

Paulo Louzada Júnior

Renata Buzzini

Ricardo Martins Oliveira-Filho

Ricardo Romiti

Ricardo Simões

Rina Dalva Neubarth Giorgi

Roberto Fonseca

Rodrigo Aires Corrêa Lima

Sérgio Eduardo Alonso Araújo

Sheila Cristina Ouriques Martins

Sílvio Alencar Marques

Suelen Patrícia dos Santos Martins

Wanderley Marques Bernardo

11

SUMÁRIO

Biotecnologia e medicamentos ................................................................. 15

Medicamentos biológicos em oncologia ................................................. 37

Câncer colorretal metastático: tratamento com

medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais) ..................... 39

Câncer de mama: tratamento com medicamentos

biológicos (anticorpos monoclonais) ................................................ 49

Câncer de pulmão: tratamento com medicamentos biológicos .... 65

Fator estimulador de colônias em neoplasias hematológicas ........ 81

Medicamentos biológicos em doeças autoimunes e infl amatórias ...... 89

Artrite reumatoide: tratamento com drogas

modifi cadoras do curso da doença (DMCD) biológicas ................ 91

Psoríase: tratamento com biológicos (anticorpos

monoclonais e anti-TNF-α) ............................................................... 113

Lúpus eritematoso sistêmico: tratamento com

medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais) ...................... 149

12

Doença de Crohn: tratamento com medicamentos

biológicos (anticorpos monoclonais) ................................................. 157

Retocolite ulcerativa: tratamento clínico com


Esclerose múltipla: tratamento com medicamentos

biológicos (interferon beta) ................................................................ 195

Medicamentos biológicos em endocrinologia ........................................ 205

Diabetes mellitus tipo I: tratamento com

medicamentos biológicos .................................................................... 207

Diabetes mellitus tipo 2 em adultos: terapêutica

com medicamentos biológicos ............................................................ 217

Insulina análoga versus insulina NPH .............................................. 251

Hormônio do crescimento recombinante

humano (GHRH) em crianças ........................................................... 265

Medicamentos biológicos na insufi ciência renal crônica ...................... 279

Eritropoetina na anemia da insufi ciência renal crônica ................. 281

Transplante renal e medicamentos biológicos

(anticorpos monoclonais).................................................................... 291

Medicamentos biológicos nas hepatites .................................................. 301

Hepatites virais: tratamento com medicamentos


Hepatites: tratamento de crioglobulinemia com

medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais) ..................... 321

Hepatites: imunossupressão com medicamentos biológicos

(anticorpos monoclonais) em transplantes de fígado ...................... 331

Medicamentos biológicos em hematologia ............................................. 347

Drogas biológicas e hemofi lia ............................................................ 349

13

Púrpura trombocitopênica imune: tratamento com

medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais e

agonistas de receptores de trombopoietina) .................................... 357

Hemoglobinúria paroxística noturna: tratamento

com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais) ............ 367

Trombolíticos e antitrombóticos .............................................................. 373

Trombolíticos em Infarto Agudo do Miocárdio .............................. 375

Trombolíticos em acidente vascular cerebral ................................... 399

O uso de biológicos na tromboprofi laxia de grandes

cirurgias ortopédicas ........................................................................... 417

Heparinas de baixo peso molecular em pacientes com câncer ..... 425

14

15

BIOTECNOLOGIA E MEDICAMENTOSRicardo Martins Oliveira-Filho, Ricardo Simões, Geraldo da Rocha Castelar

Pinheiro, Wanderley Marques Bernardo

IntroduçãoA palavra biotecnologia foi utilizada inicialmente, em 1919, pelo engenhei-

ro hú ngaro Karl Ereky1. Todavia, foram necessários mais de 70 anos para

que fosse estabelecida a defi niçã o padrã o no marco da convenção sobre di-

versidade bioló gica, defi nindo-a como “qualquer aplicaçã o tecnoló gica que

usa sistemas bioló gicos, organismos vivos ou seus derivados, para criar ou

modifi car produtos e processos para usos especí fi cos”. Entende-se que, para

produtos e processos, aos quais se refere a defi nição, podem-se englobar

tecnologias de diversos níveis, desde uma fermentação para a produção de

alimentos e bebidas até tecnologias modernas de manipulação genética que

resultem na produção de proteínas com aplicações terapêuticas. Com essa

defi nição em mente, concluímos que a biotecnologia é uma das práticas

mais antigas da humanidade, pois seu emprego na produção de cerveja e

pão inicia-se no antigo Egito, entre 4000-2000 a.C.

Utilizados fundamentalmente em várias áreas médicas, as modalidades

de emprego da biotecnologia em saúde humana podem ser resumidas em

quatro grandes grupos que visam o cumprimento de diversas funções, den-

16

tre as quais podemos citar, em termos gerais, a substituição ou complemen-

tação de moléculas naturais (por meio de hormônios, interferons, interleu-

cinas, fatores estimuladores do crescimento celular, fatores de coagulação

sanguínea, enzimas); produtos desenhados para desempenhar função me-

dicamentosa, como trombolíticos, fator ativador de plasminogênio, estrep-

toquinase, uroquinase, anticorpos monoclonais, proteínas recombinantes e

antígenos bacterianos para vacinas e testes diagnósticos por meio da cons-

trução de dispositivos miniaturizados de arrays moleculares de proteínas,

anticorpos ou ácidos nucleicos (Tabela 1).

Classe de produto Produtos

Biofármacos antibióticos, moléculas quirais, hormônios, enzimas,

proteínas, anticorpos monoclonais

Hemoderivados albumina, fatores de coagulação, imunoglobulinas

Imunobiológicos vacinas bacterianas e virais, soros antiofídicos, antitetânicos

Reagentes/diagnóstico kits para diagnóstico

Tabela 1. Principais classes e produtos obtidos por meio da biotecnologia.

BiofármacosBiofármacos são substâncias terapêuticas que interagem com as proteínas

humanas e que só podem ser produzidas por sistemas biológicos vivos, por

meio do emprego da biotecnologia. Apresentam estrutura molecular extre-

mamente complexa, sendo o seu componente ativo heterogêneo, de difícil

caracterização e replicação. As moléculas de um biofármaco têm estrutura

espacial multíplice, são mais diversas e muito mais pesadas do que as mo-

léculas, geralmente pequenas, que compõem os medicamentos tradicionais

(apresentam peso molecular 100 a 1.000 vezes maiores do que as moléculas

sintéticas). São homólogos às proteínas humanas, com as quais têm alto

grau de semelhança ou formam macromoléculas que interagem com elas.

Diferentemente dos medicamentos produzidos por síntese química, os

biofármacos são produzidos normalmente por um ser vivo – origem bio-

17

lógica –, ou a partir da inserção de um ácido nucleico em um ser vivo –

origem biotecnológica. São moléculas altamente complexas, resultantes de

processos igualmente intricados que envolvem desde a seleção da molécula

viva inicial (por meio da clonagem celular ou a partir de microrganismos

geneticamente modifi cados) até todo o processo de produção. Assim, qual-

quer mudança mínima no processo pode dar origem a alterações estrutu-

rais, como a posição de um aminoácido, cujos efeitos em termos de efi cácia

e segurança são imprevisíveis. Os riscos de perda do efeito terapêutico, do

surgimento de reações adversas ausentes no fármaco de referência e, o que

é pior, uma resposta imunológica fatal são signifi cativamente altos, a curto

ou longo prazo. Ao contrário das drogas e síntese química, não existe pos-

sibilidade real de uma cópia idêntica de um biofármaco, na medida em que

duas linhagens celulares independentes, usadas na produção, não podem

ser consideradas idênticas. Pequenas distinções entre linhagens celulares,

em qualquer estágio do processo de manufatura das biomoléculas e mesmo

na forma de administração aos pacientes, podem provocar uma grande di-

ferença em termos de efeitos adversos.

Dentre os produtos biológicos disponíveis, os principais tipos estão re-

presentados pelas citocinas (interferons e interleucinas); fatores de cresci-

mento hematopoié tico (eritropoietina, fator estimulante de colônias); hor-

mônios (hormônio do crescimento, insulina, gonadotrofi nas); fatores de

crescimento (IGF, proteí nas morfogenéticas ó sseas); fatores da coagulaçã o

sanguí nea recombinantes (fator VIII, fator IX); agentes tromboembolí ticos;

enzimas (fator ativador de plasminogênio, glucocerebrosidase); vacinas

(vacina recombinante contra a hepatite B); proteí nas de fusã o e imunocon-

jugados e anticorpos monoclonais (anticorpos semelhantes àqueles produ-

zidos no corpo e adaptados para reagir especifi camente sobre alvos selecio-

nados) aos quais enfoque maior será dirigido neste livro. Nas Tabelas 2 a

7 e Tabela 9, apresentamos alguns exemplos de medicamentos biológicos,

observando-se a ampla gama de produtos disponíveis.

Vários biofármacos líderes de vendas são anticorpos terapêuticos. A

maioria se destina principalmente à área de oncologia e ao tratamento de

certas formas de artrite reumatoide e outras doenças autoimunes e infl ama-

tórias. Quase uma centena se encontra na fase fi nal do processo de apro-

vação2.

18

Produto Sistema de produção Indicação terapêutica

Fator VIII Cultura de células de mamífero Hemofi lia A

Fator IX Cultura de células de mamífero Hemofi lia B

Fator VIIa Cultura de células de mamífero Certas formas de hemofi lia

Fator recombinante

anti-hemolítico

Hemofi lia A


Fator ativador de

plasminogênio

Cultura de células de mamífero Infarto do miocárdio

Fator ativador de

plasminogênio

Escherichia coli Infarto do miocárdio

Hirudina Levedura Trombocitopenia e

prevenção de trombose

Lepirudina Levedura Trombocitopenia induzida

pela heparina


Insulina Levedura/ Escherichia coli Diabetes mellitus

Hormônio do

crescimento

Escherichia coli Defi ciência do hormônio

em crianças, acromegalia,

síndrome de Turner

Hormônio folículo

estimulante

Cultura de células de mamífero Infertilidade, anovulação

Paratormônio Escherichia coli Osteoporose

Gonadotrofi na

coriônica

Cultura de células de mamífero Reprodução assistida

Tirotrofi na Cultura de células de mamífero Detecção/tratamento de

câncer de tireoide

Hormônio

luteinizante

Cultura de células de mamífero Algumas formas de

infertilidade

Calcitonina Escherichia coli Doença de Paget

Glucagon Levedura Hipoglicemia

Tabela 2. Fatores de coagulação.

Tabela 3. Anticoagulantes.

Tabela 4. Hormônios.

19


Eritropoietina Cultura de células de mamífero Anemia

Fator estimulante de

colônia

Escherichia coli Neutropenia, transplante

autólogo de medula


Alfainterferona Escherichia coli Hepatites B e C

Betainterferona Cultura de células de mamífero Esclerose múltipla

Gamainterferona Escherichia coli Granulomatose crônica

Interleucina 2 Escherichia coli Carcinoma de célula renal

Interleucina 3 Doença de Hodgkin,

linfoma não Hodgkin


Anti-Hepatite B Levedura Imunização contra hepatite B

Anti-Hepatite A Levedura Imunização contra hepatite A

Anti-Doença de Lyme Escherichia coli Imunização contra doença de Lyme

Vacina de vírus

recombinante

expressando PSA

Câncer de próstata

Interleucina 3 Doença de Hodgkin, linfoma não

Hodgkin

Tabela 5. Fatores hematopoiéticos.

Tabela 6. Interferonas e interleucinas.

Tabela 7. Vacinas.

É importante salientar a complexidade do tema abordado, principal-

mente no que se refere à distinção entre os diferentes tipos de produtos bio-

lógicos. Ao longo dos capítulos deste livro, utilizaremos o termo “biológi-

co” principalmente em referência aos medicamentos anti-TNF (impedem

a ação do fator de necrose tumoral), tendência observada amplamente na

literatura avaliada, ao fazer alusão aos medicamentos utilizados em substi-

tuição aos imunossupressores e antimetabólitos, tais como os glicocorticoi-

des e metotrexate, na abordagem de doenças em que exista a necessidade de

20

supressão ao sistema imune e redução do processo infl amatório3-6. Deve ser

lembrado também, como será mencionado no capítulo de artrite reuma-

toide, que dos oito medicamentos biológicos utilizados no Brasil para esse

tratamento, três não são anti-TNF (abatacepte, rituximabe, tocilizumabe).

HistóricoO uso de polipeptídeos, proteínas ou glicoproteínas como agentes terapêu-

ticos em humanos não é uma ideia nova, pois Pasteur, em 1885, curou um

menino de 9 anos que havia sido mordido por um cão raivoso, adminis-

trando soro. Nessa época, o soro era um pouco diferente do que se imagina

hoje, pois, além das imunoglobulinas (glicoproteínas) aí presentes, havia

também partículas virais atenuadas. No entanto, hoje esses soros são alta-

mente purifi cados e praticamente são constituídos somente por imunoglo-

bulinas. Já em 1895, von Behring (primeiro prêmio Nobel para pesquisa

médica da história pela descoberta da “terapia com soro” – em 1901) esta-

beleceu um instituto para a produção da antitoxina da dift eria e, desde que

Behring e Kitasato descreveram o uso terapêutico de anticorpos provenien-

tes de animais (estabelecendo as bases de imunoterapia), tem havido muito

interesse no desenvolvimento dessas moléculas, inclusive para o tratamen-

to do câncer7. Em 1922, na Universidade de Toronto, Banting e Best utili-

zaram com sucesso a insulina retirada do pâncreas de animal, para tratar

uma pessoa com diabetes, doença que, até aquela época, era uma sentença

de morte. Em 1958, Raben, endocrinologista da Universidade de Medicina

de Boston, utilizou o hormônio do crescimento (GH) extraído da hipófi se

de um corpo autopsiado para tratar um menino de 17 anos de idade.

Assim, a insulina extraída do tecido pancreático animal e o hormônio

do crescimento humano obtido da hipófi se de cadáveres estiveram entre

as primeiras proteínas terapêuticas a serem usadas e, por muitos anos, for-

neceram a única opção para o tratamento dos distúrbios por defi ciências

hormonais. No entanto, com a revolução da “Biologia Molecular”, que tem

suas raízes na descoberta da estrutura do ácido desoxirribonucleico (DNA)

nos anos 1950, e os avanços na biologia celular, que seguiram sua trilha,

municiaram-nos com o conhecimento e com a capacidade de manipular

21

o material genético das células de modo útil para as práticas terapêuticas

(Watson e Crick, 1953)8. Deste modo, um determinado gene pode ser inse-

rido diretamente num ser vivo (bactéria, célula animal ou vegetal) e este ser

“persuadido” a sintetizar determinada substância. O primeiro agente a ser

produzido dessa maneira foi a insulina recombinante humana, em 1982,

a qual foi aprovada para a comercialização nos Estados Unidos, sendo o

primeiro medicamento desenvolvido via engenharia genética9. No caso da

insulina, o termo “recombinante humano” está relacionado com a inserção

de material genético humano (DNA), que codifi ca a insulina em células

bacterianas (transfecção).

O descobrimento das tecnologias recombinantes do DNA e dos anti-

corpos monoclonais nos anos 70 marcou o nascimento da indústria da bio-

tecnologia, que passou por uma etapa de crescimento e desenvolvimento,

convertendo-se rapidamente em um setor estratégico em nível fi nanceiro

e social, em vários países e regiões do mundo. A primeira vacina recom-

binante contra a hepatite B e a primeira terapia de anticorpo monoclonal

contra a rejeição de transplante de fígado foram lançadas em 1986. O pri-

meiro oligonucleotídeo foi aprovado em 1998. Em 2004, o Food and Drug

Administration (FDA) tinha outorgado a aprovação para a comercialização

de 100 produtos biológicos.

Atualmente, mais de 350 medicamentos elaborados com o uso da bio-

tecnologia estão sendo avaliados para o tratamento de mais de 150 doen-

ças, entre as quais câncer, doenças infecciosas e distúrbios autoimunes. Os

biofármacos atualmente aprovados para comercialização são utilizados

para o tratamento ou prevenção de doenças como mal de Alzheimer, ap-

neia do sono, artrite reumatoide, infarto agudo do miocárdio, câncer de

mama, câncer renal, dermatite atópica, diabetes, doença de Crohn, esclero-

se múltipla, fi brose cística, hemofi lia, hepatites, insufi ciência cardíaca, han-

seníase, leucemia, leucemia linfocítica crônica, linfomas, lúpus eritematoso

sistêmico e tumores cerebrais.

22

Proteínas e PolipeptídeosOs medicamentos biológicos inicialmente aprovados consistem em po-

lipeptídeos ou proteínas com a sequência de aminoácidos idêntica à proteí-

na humana nativa, por isso são conhecidos como biofármacos de primeira

geração. São preparados pela transfecção do gene humano para um siste-

ma adequado (sistema celular geralmente constituído por células bacteria-

nas). Após a síntese, essas substâncias recombinantes são isoladas e purifi -

cadas, sendo usadas, no homem, para reposição ou mesmo para ocasionar

aumento no nível dessas substâncias endógenas. Exemplos nessa categoria

são insulina, hormônio de crescimento e fatores de coagulação.

Os biofármacos de segunda geração são aqueles sintetizados com pro-

priedades terapêuticas planejadas; ou seja, o gene foi deliberadamente alte-

rado antes da transfecção, de tal forma que a estrutura da proteína expressa

sai alterada, ou alguma modifi cação foi feita nos produtos purifi cados ter-

minais. Geralmente essas alterações são realizadas para melhorar algum

aspecto de perfi l da atividade da proteína ou do polipeptídeo, tais como: 1.

acelerar ou retardar o pico de atividade biológica do produto; 2. alterar o

tempo de meia-vida; 3. alterar a imunogenicidade; e 4. desenvolver proteí-

nas terapêuticas híbridas.

Há várias maneiras pelas quais as proteínas podem ser alteradas antes

da expressão fi nal. A forma mais comum, porém complexa, de modifi cação

pós-traducional é a glicosilação, um processo enzimático de adição de açú-

cares que acontece no retículo endoplasmático e no complexo de Golgi10,11.

Também constituem modifi cações pós-traducionais desaminação, desami-

dação, carboxilação, glicosilação e hidroxilação, entre outras. Alterações na

sequência de nucleotídeos no gene que codifi ca a proteína em questão tam-

bém podem ser usadas, tal como a troca de aminoácidos isolados, partes

ou mesmo de toda região da cadeia polipeptídica. De forma alternativa, a

proteína pode ser alterada depois da expressão pela adição ou subtração

de grupos químicos, tais como a adição de polietileno glicol (PEG), que

altera o comportamento proteico in vivo12. Existem boas razões pelas quais

é vantajoso alterar as proteínas antes da expressão fi nal: 1. modifi cação das

propriedades farmacocinéticas; 2. geração de outras proteínas; e 3. redução

da imunogenicidade.

23

Quase sempre é vantajoso modifi car as propriedades farmacocinéticas

das proteínas recombinantes. Alterações na estrutura da insulina humana,

por exemplo, forneceram aos diabéticos uma forma de hormônio que não

se autoassocia durante o armazenamento, sendo também de ação mais rá-

pida e mais fácil de manipular. A meia-vida das proteínas no sangue pode

ser frequentemente aumentada pela peguilação, ou seja, a adição de PEG

à molécula. Esse aspecto de engenharia pós-translacional foi aplicado a

alguns hormônios humanos, tais como hormônio do crescimento recom-

binante e interferonas, entre outros. O prolongamento da meia-vida não

é apenas uma conveniência para os pacientes, ele também reduz o custo

geral do tratamento, e os fatores econômicos são importantes nesse tipo de

tratamento.

As proteínas fundidas compreendem duas ou mais proteínas fabricadas

para serem expressas como uma única cadeia polipeptídica, às vezes uni-

das por um ligante mais curto. Um exemplo é o etanercepte, medicamento

anti-TNF com ação clínica semelhante aos monoclonais anti-TNF usados

no tratamento da artrite reumatoide e de outras situações. Ele é o produto

da ligação do receptor solúvel 2 do TNF com a região Fc da IgG1 humana,

o que garante transporte na corrente sanguínea, onde se liga ao TNF, blo-

queando sua interação com seus receptores celulares13.

Em decorrência da alta complexidade das proteínas de segunda gera-

ção, elas geralmente são produzidas em cultura de célula animal11. Embo-

ra muitas linhagens de células animais sejam estudadas, poucas apresen-

tam propriedades favoráveis para serem utilizadas como hospedeiras no

processo de reprodução de medicamentos biológicos. A Tabela 8 contém

Nome Tecido de origem Tipo de célula

HEK-293 Rim humano Epitelial

CHO Ovário de hamster Fibroblasto

BHK-21 Rim de hamster Fibroblasto

COS-7 Rim de macaco Fibroblasto

NOS Mieloma murino Linfoblasto

Sp2/0 Mieloma murino Linfoblasto

Tabela 8. Linhagens de células animais comumente utilizadas em processos biotecnológicos

para a produção de proteínas recombinantes.

Fonte: Novo et al.14

24

exemplos de linhagens celulares bem caracterizadas e frequentemente usa-

das para esse fi m.

Entre as linhagens apresentadas, a linhagem CHO é a mais utilizada,

pois destaca-se por apresentar crescimento rápido, habilidade de adaptação

para crescer em suspensão ou aderidas a diferentes substratos, facilidade

de manutenção e, principalmente, por conferir às proteínas recombinantes

um padrão de glicosilação muito similar ao das proteínas humanas nativas.

O primeiro medicamento biológico produzido em célula CHO foi o

ativador de plasminogênio tecidual (tPA), comercializado em 1986, sendo

que aproximadamente 70% de todas as proteínas terapêuticas aprovadas

para comercialização são produzidas nessa linhagem celular15,16.

Anticorpos Monoclonais (AM)Os soros são produzidos a partir do sangue de seres imunizados, tais como

soro antitetânico (humano) e ofídico (animal), e contêm altos níveis de an-

ticorpos específi cos que podem ser usados clinicamente para neutralizar

patógenos ou outras substâncias no sangue de pacientes. Esses anticorpos

geralmente são policlonais, isto é, uma mistura de anticorpos produzidos

por inúmeros clones celulares que reagiram àquele antígeno em particular.

A composição real e a efi cácia desse tipo de anticorpo variam com o tempo.

Köhler e Milstein17 desenvolveram, em 1975, um método de produção

de anticorpos a partir da fusão de duas células (um linfócito oriundo de

clone de linfócitos de rato imunizado) com uma célula tumoral imorta-

lizada, levando pela primeira vez à produção de anticorpos monoclonais,

ou seja, uma única espécie de anticorpo bem defi nido em alta abundância

in vitro (hibridoma imortalizado). Como esses hibridomas são imortais, a

linhagem celular pode ser mantida indefi nidamente e expandida, preser-

vando-se a integridade do produto18. Todavia, seu uso clínico iniciou-se

após a associação com a engenharia genética, uma vez que esses anticorpos

murinos demonstraram-se bastante imunogênicos.

25

Anticorpos Monoclonais de Primeira GeraçãoComo os anticorpos são constituídos por cadeias proteicas associadas a

açúcares, os anticorpos monoclonais também podem ser classifi cados

como reagentes de primeira ou de segunda geração. Os monoclonais de

primeira geração são essencialmente monoclonais murinos, ou que con-

tenham fragmentos deles, e apresentam vários inconvenientes. Como são

proteínas derivadas do camundongo, elas provocam resposta imunológica

adversa, clinicamente signifi cativa, em 50% a 75% dos receptores. Outros

fatores limitantes são a meia-vida curta na circulação e a incapacidade dos

anticorpos do rato em ativar o sistema do complemento humano. A maio-

ria desses problemas foi contornada com a utilização de monoclonais qui-

méricos ou humanizados (segunda geração).

Para se compreender os termos quimérico ou humanizado, temos que

conhecer a estrutura de um anticorpo (Figura 1). Assim, a molécula de um

anticorpo consiste de um domínio constante (Fc) e de um domínio de liga-

ção do anticorpo (Fab

) ao antígeno, sendo que o domínio de ligação contém

regiões variáveis e hipervariáveis, sendo estas últimas as que reconhecem

e se ligam ao antígeno em questão. Os genes dos monoclonais quiméricos

Figura 1. Esquema demonstrando as regiões de uma molécula de anticorpo, exibindo as

diferenças entre anticorpo quimérico e humanizado19.

A molécula de anticorpo em forma de Y

consiste em dois domínios principais: o

domínio Fc (constante) e o domínio Fab

(de ligação do anticorpo).

Na ponta das regiões Fab (nos braços do

“Y”) estão as regiões hipervariáveis que de

fato se ligam ao antígeno.

Os anticorpos quiméricos são produzidos

pela substituição da região Fc murina

pelo seu equivalente humano, alterando e

participando-se o gene.

Nos anticorpos humanizados, apenas

as regiões hipervariáveis murinas são

mantidas, o restante da molécula tem

origem humana.

26

são sintetizados para conter o DNAc do domínio Fab

murino acoplado a

sequências do domínio Fc humano. Isso aumenta em cerca de cinco vezes

a meia-vida plasmática e melhora a capacidade do anticorpo em ativar os

mecanismos humanos de defesa. Um desenvolvimento adicional é substi-

tuir toda a região Fc assim como a região F

ab com o equivalente humano,

com exceção das regiões hipervariáveis, originando uma molécula quase

toda de natureza humana, no entanto, contém os locais de ligação do anti-

corpo do camundongo (anticorpo humanizado)19.

NomenclaturaA nomenclatura dos fármacos desenvolvidos a partir dos anticorpos mono-

clonais segue uma lógica e um padrão preestabelecido, que permite conhe-

cer o alvo de sua utilização (doenças ou agentes e tipo de tumor) e a origem

(fonte) do anticorpo monoclonal (humana, rato etc). Os nomes cujo sufi xo

incluam a partícula MAB signifi cam monoclonal antibody (anticorpo mo-

noclonal) são precedidos por uma ou duas letras que descrevem a fonte do

anticorpo: letra “U” para o ser humano; “O” para o camundongo; “E” para

o hamster; “I” para o primata; “A” para o rato; “ZU” para humanizado; e

“XI” para quimérico.

O alvo ou a doença de indicação do anticorpo é designado com uma

sílaba interna adicional no jargão do ó rgã o regulador de nomenclatura, de-

nominada “infi x”, que podemos chamar de prefi xo. Essas silabas incluem:

“bac” para bacteriano; “lim” para o imunomodulador; “mel” para o me-

lanoma; “pr(o)” para o tumor de pró stata; “gov” para o tumor de gôna-

da (ovário); “ci(r)” para cardiovascular; “vir” para viral; “col” para o tu-

mor de colo; “mar” para o tumor mamá rio; “got” para o tumor de gônada

(testí culo) e “tum” para outros tumores. O prefi xo é precedido por uma

sí laba compatí vel que designa o produto para terminar o nome20.

27

Uso Clínico dos Anticorpos MonoclonaisO alvo de um determinado anticorpo terapêutico é o principal determinan-

te de sua efi cácia e perfi l de segurança. Desde a primeira série de anticorpos

monoclonais aprovados para o tratamento de rejeição de transplante, em

1986, muitos outros têm sido desenvolvidos com inúmeros estudos em fase

I, II e III (Tabela 9). A seguir são apresentados os principais anticorpos

monoclonais utilizados na prática clínica (terapia oncológica e no trata-

mento de doenças autoimunes e infl amatórias), especifi cando o tipo e alvo

de atuação, observando que tais biofármacos serão tratados sob o termo

“biológicos”, na medida em que são medicamentos dirigidos a alvos espe-

cífi cos relacionados a processos infl amatórios, interações celulares e citoci-

nas, com a capacidade de bloquear o TNF, depletar as células B e modular

seletivamente a coestimulação das células T. Serão apresentados, ainda, ao

fi nal deste capítulo, os principais eventos adversos relacionados à utilização

desses medicamentos. Na Tabela 9, são listados os tipos de biológicos que

vêm sendo utilizados, sua indicação e mecanismo de ação.

Anticorpos Monoclonais e Terapia OncológicaMuitas categorias de antígenos de superfície da célula tumoral consistem

de várias moléculas designadas cluster (CD), que servem como alvo para a

maioria dos anticorpos monoclonais disponíveis. Os CD20, CD33 e CD52

são expressos na superfície de células tumorais, especialmente naquelas do

sistema hematopoiético. O rituximabe e os imunoconjugados tositumo-

mabe e ibritumomabe tiuxetana interagem com o CD20, antígeno trans-

membrana, causando lise celular. O antígeno CD20 encontra-se presente

em mais de 95% de todas as células B dos linfomas não Hodgkin21,22. O ri-

tuximabe foi o primeiro anticorpo não conjugado aprovado pelo FDA, em

1997, para o tratamento de recidiva de linfomas22. O alentuzumabe produz

ação farmacológica por meio da ligação ao CD52, antígeno não modulató-

28

rio expresso na superfície de todos os linfócitos T e B, maioria dos monó-

citos, macrófagos e uma subpopulação de granulócitos23. O gentuzumabe

ozogamicina, anticorpo monoclonal humanizado contra o CD33 (sialo-

glicoproteína transmembrana do tipo I), ocasiona, ao se ligar a este antí-

geno, a liberação da caliqueamicina, que adentra os lisossomas das células

mieloides e liga-se ao DNA, promovendo quebra molecular. Foi aprovado

como segunda linha para o tratamento de pacientes com leucemia mieloi-

de aguda CD33 positivo24,25. O modo de ação do trastuzumabe envolve o

bloqueio do receptor do fator de crescimento epidermoide humano (HER-

2)26,27, enquanto o bevacizumabe apresenta mecanismo inibitório sobre o

fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), responsável pela an-

giogênese28,29. O cetuximabe antagoniza o receptor do fator de crescimento

epidérmico (EGFR), impedindo a invasão tumoral celular.

Anticorpos monoclonais e doenças autoimunes e infl amatóriasO fator de necrose tumoral alfa (TNF) é uma citocina pró-infl amatória

usualmente presente na resposta imunoló gica mediada por cé lulas. Os an-

ticorpos monoclonais anti-TNF (infl iximabe, adalimumabe, golimu-

mabe) foram aprovados para uso no tratamento de doenças autoimunes,

como artrite reumatoide, doença de Crohn, retocolite ulcerativa, psoríase e

espondilite anquilosante. O infl iximabe, anticorpo monoclonal quimérico

anti-TNF, aprovado pelo FDA em 1998 para uso em pacientes com do-

ença de Crohn, teve seu uso ampliado, em 1999, para tratamento da artrite

reumatoide e, em 2000, para outras doenças infl amatórias30. O adalimuma-

be, anticorpo monoclonal totalmente humano, se liga especifi camente ao

TNF e neutraliza a sua função biológica, bloqueando a sua interação com

os receptores TNF p55 e p75 da superfície celular. Seu uso foi aprovado

para redução dos sinais e sintomas da artrite reumatoide31. O golimumabe

teve o seu uso aprovado pelo FDA, em 2009, para o tratamento de casos

de artrite reumatoide de intensidade moderada a grave, artrite psoriática e

espondilite anquilosante ativas32,33.

29

Anticorpo

monoclonal

Fonte Indicação Mecanismo

Abciximabe Anticorpo

monoclonal

quimérico

Inibição da agregação

plaquetária

Liga-se ao receptor

GPIIb/IIIa

Adalimumabe Anticorpo

monoclonal

humanizado

Artrite reumatoide Anti-TNFα

Alefacepte Receptor CD2 Psoríase Liga-se ao CD2

Alentuzumabe Anticorpo

monoclonal

humanizado

Leucemia linfocítica

crônica de células B

Liga-se ao CD52

Afelimomabe Anticorpo

monoclonal

Sepse Anti-TNFα

Basiliximabe Quimérico

monoclonal

Rejeição aguda renal Subunidade α da IL2

Bevacizumabe Anticorpo

monoclonal

humanizado

Câncer colorretal Anti-VEGF

Belimumabe Anticorpo

monoclonal

humanizado

Lúpus eritematoso

sistêmico

Inibição do fator

ativador de células B

Certolizumabe pegol Anticorpo

monoclonal

Artrite reumatoide,

doença de Crohn

Anti-TNFα

Daclizumabe Anticorpo

monoclonal

humanizado

Transplantes,

esclerose múltipla

Subunidade alfa do

IL2, liga-se ao CD25

Denosumabe Anticorpo

monoclonal

Osteoporose Liga-se ao RANKL

Efalizumabe Anticorpo

contra CD11

Psoríase Liga-se ao CD11

Eculizumabe Anticorpo

monoclonal

Hemoglobinúria

paroxística noturna

Dirigido contra a

fração C5 do sistema

complemento

Fontolizumabe Anticorpo

monoclonal

Alopecia,

epidermólise bolhosa,

vitiligo, psoríase

Antigamainterfe–

rona

Gentuzumabe Humanizado

monoclonal

Leucemia mieloide

aguda

Liga-se ao CD33

Tabela 9. Anticorpos monoclonais.

Códigos: IL = interleucina; VRS = vírus sincicial respiratório; HER = receptor do fator de crescimento epidérmico humano; EGFR = receptor

do fator de crescimento epidérmico; RANKL = ligante do receptor do ativador do fator nuclear Kappa B; VEGF = Fator de Crescimento En-

dotelial Vascular; GP = Glicoproteína; CTLA-4 = Antígeno Associado a Linfócito T Citotóxico.

30

Anticorpo

monoclonal


Golimumabe Anticorpo

monoclonal

Artrite reumatoide Anti-TNF

Ibritumomabe

tiuxetana

Camundongo,

monoclonal

Tratamento do

linfoma não Hodgkin

de células B

Liga-se ao CD20

Ipilimumabe Anticorpo

monoclonal

Melanoma Liga-se ao CTLA-4

Infl iximabe Anticorpo

monoclonal

quimérico

Doença de Crohn e

artrite reumatoide

Anti-TNFα

Muromonabe-CD3 Imunoglobu–

lina murina

Rejeição de

transplante de órgãos

sólidos

Liga-se ao CD3

Matuzumabe Anticorpo

monoclonal

Câncer de ovário Liga-se ao EGFR

Natalizumabe Anticorpo

monoclonal

humanizado

Doença de Crohn,

esclerose múltipla

Molécula de adesão

celular α4integrina

Omalizumabe Anticorpo

monoclonal

humanizado

Asma e atopias IgE livre circulante

Ofatumumabe Anticorpo

monoclonal

Artrite reumatoide Liga-se ao CD20

Oregovomabe Anticorpo

monoclonal

Câncer de ovário Liga-se ao CA-125

Palivizumabe Anticorpo

monoclonal

humanizado

Contra VRS Liga-se ao VRS

Pertuzumabe Anticorpo

monoclonal

humanizado

Câncer de ovário Liga-se ao HER-2

Rituximabe Anticorpo

monoclonal

quimérico

Linfoma não

Hodgkin, artrite

reumatoide

Liga-se ao CD20

Tositumomabe Monoclonal

IgG murino

Linfoma não

Hodgkin folicular

Liga-se ao CD20

Trastuzumabe Humanizado

monoclonal

Câncer de mama Liga-se à proteína

HER-2

Tabela 9. Anticorpos monoclonais (continuação).




31

Tipos de medicamentos biológicos registrados na ANVISA e defi niçõesSegundo os procedimentos de registro dos produtos biológicos na Agência

Nacional de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde (ANVISA/MS), os

medicamentos são determinados pela origem biológica do princípio ativo

e pelas tecnologias de fabricação utilizadas. Assim, os medicamentos bio-

lógicos, bem como as defi nições apresentadas a seguir, considerados nesse

regulamento são34:

1. Vacinas: Produtos biológicos que contêm uma ou mais substâncias

antigênicas que, quando inoculados, são capazes de induzir imunidade es-

pecífi ca ativa e proteger contra a doença causada pelo agente infeccioso que

originou o antígeno;

2. Soros hiperimunes: Produtos biológicos terminados, que contêm

imunoglobulinas específi cas, de origem heteróloga, purifi cadas, que quan-

do inoculados, são capazes de neutralizar seus antígenos específi cos;

3. Hemoderivados: Medicamentos biológicos obtidos a partir do plas-

ma humano, submetidos a processos de industrialização, normalização e

Anticorpo

monoclonal


Tocilizumabe Anticorpo

monoclonal

humanizado

Artrite reumatoide Liga-se ao receptor

de IL6

Ustekinumabe Anticorpo

monoclonal

Psoríase IL12 e IL23

Zanolimumabe Anticorpo

monoclonal

Linfoma cutâneo

e não cutâneo de

células T

Liga-se a células T

CD4+

Tabela 9. Anticorpos monoclonais (continuação).




32

controle de qualidade, que lhes conferem qualidade, estabilidade, atividade

e especifi cidade;

4. Biomedicamentos: obtidos a partir de fl uidos biológicos ou de teci-

dos de origem animal ou procedimentos biotecnológicos;

5. Anticorpos monoclonais: Imunoglobulinas derivadas de um mesmo

clone de linfócito B, cuja clonagem e propagação se efetuam em linhas de

células contínuas;

6. Medicamentos contendo microrganismos vivos, atenuados ou

mortos;

7. Probióticos: Produtos biológicos terminados, que contêm microrga-

nismos vivos ou inativados para prevenir ou tratar doenças humanas por

interação com a microbiota ou com o epitélio intestinal ou com as células

imunes associadas ou por outro mecanismo de ação;

8. Alérgenos: Substâncias (antígenos) capazes de desencadear proces-

sos de hipersensibilidade.

Eventos AdversosUma vez que os medicamentos biológicos apresentam moléculas de poli-

peptídeos ou proteínas, a imunogenicidade representa uma das principais

preocupações de segurança. Entende-se como imunogenicidade o processo

mediante o qual o corpo humano gera uma resposta à introdução de uma

proteína estranha. Tipicamente, produz anticorpos que se ligam às proteí-

nas estranhas, inativando-as e formando um complexo antígeno-anticorpo,

que podem levar a sérias complicações e efeitos adversos. A alteração de

um só aminoácido, um radical, uma ligação ou uma fração da macromolé-

cula tem o potencial de alterar signifi cativamente a função, a farmacociné-

tica, a farmacodinâmica, a imunogenicidade e a atividade dos produtos de

origem biológica.

Além dos fatores apresentados anteriormente, que representam preocu-

pação ao uso dos produtos biológicos em geral, o fato de os anticorpos mo-

noclonais e medicamentos anti-TNF atuarem como supressores do sistema

imunológico predispõe os pacientes em uso dessas terapias à possibilidade

de eventos adversos. A seguir são apresentados alguns exemplos de eventos

33

adversos, desfechos que serão melhor apresentados e quantifi cados ao lon-

go dos capítulos deste livro.

Reaçõ es infusionais e no local da aplicação, que podem ser leves a mo-

deradas, embora possam chegar a ser graves e fatais, como febre, calafrios,

dor torá cica, oscilaçã o da pressã o arterial, dispneia, prurido e/ou urticá ria,

eritema, prurido, dor e sangramento, são relatadas com maior frequên-

cia em indivíduos submetidos ao tratamento com biológicos. Baseado na

avaliaçã o de estudos que analisam o anticorpo anti-TNF na artrite reuma-

toide, observa-se aumento no risco de infecçõ es graves em pacientes sob

essa terapia35. Com relação ao risco de neoplasias e infecções respiratórias

leves, não é observada diferença entre aqueles submetidos ou não a terapia

com biológicos36,37. A revisão sistemática publicada na Cochrane, baseada

em dados de 50.010 doentes, envolvendo estudos com nove diferentes pro-

dutos biológicos utilizados para o tratamento da artrite e outras condições,

e analisando informações acerca de reativação de tuberculose, linfoma e in-

sufi ciência cardíaca congestiva, observou que a probabilidade de ocorrên-

cia de eventos secundários foi maior entre pacientes submetidos a terapêu-

tica com produtos biológicos, em comparação ao grupo controle. Quando

cada droga foi comparada, o adalimumabe e o infl iximabe causaram mais

efeitos adversos. Em contrapartida, o abatacept e o anacinra apresentaram

menos efeitos graves. A utilização do certolizumabe pegol demonstrou-se

como a mais provável em resultar numa infecção grave do que outros pro-

dutos biológicos. Alguns eventos secundários, tais como insufi ciência car-

díaca congestiva, foram tão raros que é difícil estabelecer qualquer ligação

com as drogas38.

A terminologia de fármacos utilizada neste texto está conforme a lista

Denominações Comuns Brasileiras (DCB) 2006 da ANVISA (publicada na

Resolução da Diretoria Colegiada RDC 211/2006) até a sua última atuali-

zação disponível, RDC 11/2010.

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36

37

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS EM ONCOLOGIA

38

39

CÂNCER COLORRETAL METASTÁTICO: tratamento com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais)Felipe Toyama Aires, Antonio Silvinato de Almeida, Sérgio Eduardo Alonso

Araújo, Wanderley Marques Bernardo

IntroduçãoO câncer colorretal representa a terceira causa de morte por câncer entre

homens e mulheres. O Instituto Nacional do Câncer (INCA) estimou uma

incidência, no Brasil, de 30.140 novos casos de câncer colorretal no ano de

2012.

Apesar da maioria dos pacientes detectar precocemente a neoplasia,

com possibilidade de tratamento cirúrgico curativo, cerca de 20% dos pa-

cientes apresentam doença à distância no momento do diagnóstico, fazen-

do da terapia paliativa a única forma de controle da doença.

Embora desempenhando papel de grande relevância no tratamento

do câncer colorretal metastático, as drogas de ação antineoplásica utiliza-

das na quimioterapia apresentam o grave inconveniente de serem agentes

40

citotóxicos com baixo índice de especifi cidade. Dessa forma, promovem

destruição celular extensa, comprometendo tecidos normais e patológicos,

com grande impacto sobre o paciente por meio da elevada incidência de

complicações e efeitos colaterais.

Já os anticorpos monoclonais são imunoglobulinas altamente específi -

cas para a ligação e atuação sobre determinadas moléculas. Ao identifi car

e ligar-se às suas proteínas-alvo, apresentam a possibilidade de alterar a

ação dessas moléculas com relevante função no processo de carcinogênese.

Devido à sua elevada especifi cidade, esse efeito terapêutico pode apresentar

maior efetividade e reduzir os efeitos colaterais decorrentes da ação tóxica

sobre células normais.

O objetivo deste capítulo é avaliar a efi cácia e a segurança da associação

dos anticorpos monoclonais ao tratamento quimioterápico padrão em pa-

cientes com câncer colorretal metastático.

MétodoForam acessadas as bases primárias de informação científi ca, por meio da

utilização das estratégias de busca presentes na Tabela 1.

Base de informação Estratégia de busca

Medline-PubMed (colorectal neoplasms) AND (monoclonal antibodies

OR bevacizumab OR cetuximab OR panitumumab)

AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR

(randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract]

AND trial[Title/Abstract]))

EMBASE (colorectal neoplasms) AND (monoclonal antibodies OR

bevacizumab OR cetuximab OR panitumumab) AND

(randomized controlled trial)

LILACS-SciELO (colorectal neoplasms) AND (monoclonal antibodies)

Tabela 1. Bases de informação científi ca consultadas com as respectivas estratégias de busca.

41

Os trabalhos recuperados foram selecionados de acordo com os seguin-

tes critérios de inclusão e exclusão:

• Ensaios clínicos controlados e randomizados fase III classifi cados com

o escore Jadad ≥ 31(D);

• Estudos com inclusão de pacientes com diagnóstico de adenocarci-

noma colorretal metastático, submetidos a tratamento com anticorpo

monoclonal em comparação ao tratamento quimioterápico padrão;

• Estudos com análise de desfechos clínicos e efeitos adversos relevan-

tes;

• Estudos com expressão dos Resultados em dados absolutos, permitin-

do o cálculo de risco absoluto, e número necessário para tratar (NNT);

• Não houve restrição de estudos em relação ao erro tipo II;

• Estudos restritos aos idiomas: inglês, português e espanhol.

ResultadosForam recuperados 573 trabalhos, dos quais foram selecionadas 20 publi-

cações baseadas nos critérios de inclusão (Tabela 2).

Base primária Número de trabalhos Motivos de exclusão

Recuperados Selecionados

Medline/PubMed 158

20

PICO diferente

Desenho diferente de ECR

ECR Jadad < 3

Desfechos intermediários

EMBASE 404

LILACS/SciELO 11

Tabela 2. Número de trabalhos recuperados e selecionados por base e motivos de exclusão.

42

Bevacizumabe

FOLFIRI + bevacizumabe

Em pacientes com carcinoma colorretal metastático, com expectativa de

vida superior a 3 meses, função hepática, renal e hematológica preservadas,

sem quimioterapia ou tratamento com biológico prévio (12 meses) para o

câncer metastático, sem radioterapia prévia até 14 dias, o tratamento qui-

mioterápico com o uso de bevacizumabe (5 mg/kg a cada 2 semanas) mais

o esquema de tratamento FOLFIRI (irinotecan 125 mg/m2, fl uorouracil 500

mg/m2 bolus e ácido fólico 20 mg/m2, 1 vez por semana em 4 ciclos, repe-

tidos cada 6 semanas) reduz o risco de morte até 1 ano em 10,8% (NNT =

9; IC95% 6 a 22) e até 20 meses em 5,8% (NNT = 17; IC95% 9 a 16). Reduz,

também, o risco de progressão da doença em 17,8% (NNT = 6) e 4,9%

(NNT = 20), em 10 e 15 meses, respectivamente. Não reduz a progressão

da doença na avaliação após 20 meses2(B).

O bevacizumabe acrescido ao esquema FOLFIRI aumenta o risco de

evento adverso grau 3 e 4 em 14,5% (NNH = 7), de hipertensão arterial em

14,1% (NNH = 7) e de perfuração intestinal em 1,5% (NNH = 67)2,3(B).

mFOLFOX6 + bevacizumabe

Em pacientes com adenocarcinoma de cólon metastático ou recidivante,

sem terapia prévia para doença metastática ou recidivante, o tratamento

quimioterápico com bevacizumabe (5 mg/kg, a cada duas semanas) asso-

ciado ao esquema FOLFOX6 modifi cado (leucovorin 400 mg/m2 endove-

noso − D1, 5FU 400 mg/m2 EV − D1, seguido de 2.400 mg/m2 endovenoso

durante 46 horas e oxaliplatina 85 mg/m2 EV − D1) e administrado a cada

2 semanas por 12 ciclos não aumenta nem reduz o risco de morte até 1 ano

(NNT = NS)4(B).

O bevacizumabe acrescido ao esquema mFOLFOX6 aumenta o risco de

hipertensão arterial em 7% (NNH = 14)4(B).

43

FOLFOX4 + bevacizumabe

Em pacientes com carcinoma colorretal metastático, tratados previamente

com irinotecan e uma fl uoropirimidina, o uso de bevacizumabe associado

ao tratamento com o esquema FOLFOX4, como segunda linha, reduz o ris-

co de morte após 1 ano em 13% (NNT = 8; IC95% 5 a 21) e o risco de não

resposta em 14% (NNT = 7)5,6(B).

O bevacizumabe associado ao esquema FOLFOX4 aumenta o risco de

qualquer evento adverso em 14,3% (NNH = 7), sobretudo de hipertensão

arterial (4,4%; NNH = 23), sangramento gastrointestinal (3,0%; NNH =

33), vômitos (6,9%; NNH = 14) e neuropatia (7,1%; NNH = 14)5,6(B).

CapeOX (XELOX) + bevacizumabe

Em pacientes com adenocarcinoma de cólon metastático ou recidivante,

sem terapia prévia para doença metastática ou recidivante, o tratamento

quimioterápico com bevacizumabe (7,5 mg/kg endovenoso, a cada 3 se-

manas) com o esquema CapeOX (capecitabina 850 mg/m2, 1.000 mg/m2,

2x/dia por 14 dias em ciclos de 3 semanas, oxaliplatina 130 mg/m2 a cada

3 semanas) não reduz nem aumenta o risco de morte até 1 ano (NNT =

NS)4,6(B).

O bevacizumabe associado ao CapeOx não aumenta nem reduz o risco

de eventos adversos4,6(B).

Cape + bevacizumabe

Em pacientes com carcinoma colorretal metastático, sem tratamento pré-

vio e irressecável, o uso do bevacizumabe (7,5 mg/kg endovenosa a cada 3

semanas) com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia: D1 a D14 a

cada 3 semanas; repetido por 8 ciclos) não reduz nem aumenta o risco de

morte, por qualquer causa, em 6 e 12 meses (NNT = NS); aumenta o risco

de morte relacionada à terapia (60 dias) em 4% (NNT = 26); reduz o risco

de progressão da doença, em 1 ano, em 10% (NNT = 10; IC95% 5 a 69)7(B).

O bevacizumabe associado à capecitabina aumenta o risco de: trombo-

embolismo arterial em 4,5% (NNH = 22), hipertensão arterial em 16,5%

(NNH = 6) e proteinúria em 19% (NNH = 5)7,8(B).

44

Síntese global da evidência do uso do bevacizumabe no câncer colorretal metastático

Benefício

O bevacizumabe associado aos esquemas quimioterápicos FOLFIRI (pri-

meira linha) ou FOLFOX4 (segunda linha) reduz o risco de morte entre

10% e 13% (IC95% 5 a 21) após 1 ano, bem como reduz o risco de progres-

são da doença ou não resposta.

Dano

O bevacizumabe está associado ao aumento de eventos adversos, tais como:

hipertensão arterial, proteinúria, perfuração intestinal, tromboembolismo

arterial, neuropatia, vômitos e sangramento gastrointestinal.

Cetuximabe

Tratamento de primeira linha

Em relação à efi cácia, três ensaios clínicos controlados e randomizados es-

tudaram a efi cácia da associação do cetuximabe à quimioterapia de pri-

meira linha. De forma independente do esquema quimioterápico utilizado

(Oxaliplatina, Fluoropirimidinas, Irinotecano ou Leucovorin), verifi ca-se

aumento modesto da sobrevida livre de progressão (0,4-0,9 meses)9-14(A).

Apesar do melhor controle da doença (resposta completa, resposta parcial

e doença estável) encontrado nos pacientes que recebem cetuximabe (NNT

= 12)12-14(A), não se observa aumento da sobrevida global9-14(A).

Tratamento de segunda linha

Pacientes que fazem uso de irinotecano + cetuximabe e que tiveram falha

de tratamento com oxaliplatina e fl uoropirimidinas apresentam maior so-

brevida livre de progressão (4 meses versus 2,6 meses, respectivamente) e

45

também melhor controle da doença (NNT = 6). Até um seguimento de 9

meses, um maior número de pacientes apresenta-se sem progressão da do-

ença (NNT = 10). Não há diferença na sobrevida global15(A).

Quando associado ao FOLFOX-4 (oxaliplatina, leucovorin e fl uoroura-

cil), os pacientes que possuem K-ras selvagem apresentam melhor resposta

global e maior sobrevida livre de progressão (7,2 meses versus 7,7 meses,

respectivamente) com o uso de cetuximabe. Porém, não há mudança na

sobrevida global16(B).

O NCIC CTG and AGITG CO.17 Trial foi o único estudo que demons-

trou aumento de sobrevida no seguimento de pacientes com câncer co-

lorretal metastático. Entretanto, esse benefício é encontrado apenas até o

décimo mês de tratamento (NNT = 13)17(A).

Pacientes que recebem cetuximabe apresentam melhor qualidade de

vida (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality

of Life Questionnaire C30 − EORTC QLQ-C30), principalmente quando ex-

pressam o K-ras selvagem15,17(A).

Em relação à toxicidade relacionada ao uso de cetuximabe, destacam-se

os efeitos gastrointestinais, como náuseas/vômitos (NNH = 7) e diarreia

(NNH = 4-19), e manifestações cutâneas, como rash e dermatites acneifor-

mes (NNH = 7-13). Ainda, verifi ca-se aumento importante na incidência

de hipomagnesemia (NNH = 4-19)9-17(A).

Síntese global da evidência do uso do cetuximabe no câncer colorretal metastático

Benefício

No tratamento de primeira linha, o cetuximabe associado aos diversos es-

quemas quimioterápicos apresenta melhor controle da doença (principal-

mente para os tumores que expressam K-ras selvagem), porém sem altera-

ções na sobrevida livre de progressão e sobrevida global dos pacientes.

Como tratamento de segunda linha, o cetuximabe apresenta melhora

na sobrevida livre de progressão, porém sem melhora da sobrevida global.

46

Dano

O cetuximabe está associado ao aumento de eventos adversos, tais como

manifestações gastrointestinais, cutâneas e também hipomagnesemia.

Panitumumabe

Tratamento de primeira linha

Como tratamento de primeira linha, o panitumumabe associado ao esque-

ma FOLFOX4, em pacientes com K-ras selvagem, aumentou a sobrevida

livre de progressão (9,6 meses versus 8 meses). Já nos pacientes com K-ras

mutante, houve diminuição da sobrevida livre de progressão (7,3 meses

versus 8,8 meses). Em ambos os subgrupos, não houve impacto na sobre-

vida global18(B).

Tratamento de segunda linha

Em pacientes com câncer colorretal refratários à quimioterapia, o uso

do panitumumabe foi superior à terapia de suporte paliativo sem adição de

quimioterápicos, tendo sido observado benefício na sobrevida livre de pro-

gressão (8 semanas versus 7,2 semanas) e na taxa de resposta (10% versus

0), porém sem benefício na sobrevida global19,20(A).

Quando associado ao esquema FOLFIRI como tratamento de segunda

linha, os pacientes com K-ras selvagem que recebem panitumumabe expe-

rimentam aumento da sobrevida livre de progressão (5,9 meses versus 3,9

meses; NNT = 10) e melhor resposta ao tratamento (NNT = 4), porém sem

aumento da sobrevida global. Pacientes com K-ras mutante não apresen-

tam tais benefícios21(B).

Os principais efeitos adversos relacionados ao panitumumabe referem-

-se às manifestações cutâneas (NNH = 2) e à hipomagnesemia (NNH =

3-17)18-21(A).

47

Síntese global da evidência do uso do panitumumabe no câncer colorretal metastático

Benefício

O benefício do panitumumabe relaciona-se ao aumento da sobrevida livre

de progressão, tanto no tratamento de primeira linha (pacientes com tu-

mores que expressam o K-ras selvagem) como no de segunda linha. Não há

impacto na sobrevida global dos pacientes.

Dano

O panitumumabe está associado ao aumento do risco de manifestações

cutâneas (rash e dermatites graves) e hipomagnesemia.

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49

CÂNCER DE MAMA: tratamento com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais)Ricardo Simões, Paulo Francisco Ramos Margarido, Roberto Fonseca,


Introdução

O câncer de mama é a segunda neoplasia mais frequente no mundo e a

mais comum entre as mulheres, respondendo por 22% dos casos novos

de câncer a cada ano. Segundo dados do DATASUS, Ministério da Saúde,

no período de uma década, o número de mulheres que morreram em de-

corrência do câncer de mama aumentou em 45%, sendo que em 2012, de

acordo com o Instituto Nacional do Câncer (INCA), foram esperados, no

Brasil, 52.680 novos casos, com risco estimado de 52 casos para cada 100

mil mulheres, sendo que, destes, 11.969 resultarão em óbito1(D).

Atualmente, associado às modalidades terapêuticas frequentemente

utilizadas para o tratamento locorregional, como cirurgia e radioterapia,

e para o tratamento sistêmico, como hormonioterapia e quimioterapia, o

grande avanço representado pelos estudos de biologia molecular tumo-

ral, levando à crescente compreensã o das bases moleculares do câncer de

mama, proporcionou a identifi cação de mecanismos moleculares respon-

50

sáveis pela transformação de tecido normal em neoplasia maligna. Dessa

forma, foi possível o desenvolvimento de novas opções terapêuticas, dentre

as quais as chamadas terapias-alvo, que incluem os anticorpos monoclo-

nais, com ação em sí tios especí fi cos nas cé lulas tumorais.

O objetivo deste capítulo será abordar os principais anticorpos mono-

clonais, imunoglobulinas altamente especí fi cas, utilizados no tratamento

do câncer de mama, mais especifi camente no âmbito do tratamento do

câncer de mama metastático, na abordagem neoadjuvante e adjuvante des-

sa neoplasia. Serão abordadas as principais drogas alvo-específi cas direcio-

nadas contra o fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER-2) e

fator de crescimento epidérmico humano tipo 1 (HER-1 ou EGFR). Como

medidas de efi cácia/desfecho dos esquemas terapêuticos considerados nos

trabalhos recuperados para avaliação de resposta terapêutica, utilizaremos:

• Sobrevida global (Overall Survival [OS]): tempo desde a randomiza-

ção da paciente até sua morte por qualquer etiologia;

• Sobrevida livre de progressão da doença (Progression Free Survival

[PFS]): tempo desde a randomização até a progressão objetiva do tu-

mor ou morte;

• Sobrevida livre de doença (Disease Free Survival [DFS]): tempo desde

a randomização até a recorrência do tumor (local ou à distância) ou

morte por qualquer etiologia;

• Resposta objetiva (Objective Response Rate [ORR]): proporção de pa-

cientes com diminuição do tumor;

• Resposta patológica completa (Pathologic Complete Response [pCR]).

Método

A obtenção da evidência a ser utilizada para sustentar o uso clínico dos an-

ticorpos monoclonais no câncer de mama seguiu os passos de elaboração

da questão clínica, estruturação da pergunta, busca da evidência utilizan-

do-se fi ltros metodológicos, avaliação crítica e seleção da evidência.

A questão clínica é baseada no acrônimo PICO: P de paciente; I de in-

tervenção; C de comparação; e O de “outcome”, ou desfechos de interesse

clínico relevante. Pacientes portadoras de câncer de mama tratadas com

anticorpos monoclonais apresentam melhora na resposta clínica (sobre-

51

vida livre de doença, sobrevida livre de progressão da doença, sobrevida

global e resposta patológica completa)?

Foram acessadas as bases primárias de informação científi ca, com fi na-

lização da busca em 17 de abril de 2012, sendo utilizados os descritores em

saúde constantes na Tabela 1.


Medline-PubMed (Breast Neoplasm OR Neoplasm, Breast OR Tumors, Breast

OR Breast Tumors OR Mammary Carcinoma, Human OR

Human Mammary Carcinomas OR Mammary Neoplasms,

Human) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor

Necrosis Factor-alpha OR Infl iximab OR Adalimumab OR

Rituximab OR Trastuzumab OR Lapatinib OR Pertuzumab)


randomized[Title/Abstract] OR controlled[Title/Abstract] OR

trial[Title/Abstract] OR Random Allocation[Title/Abstract])

EMBASE 'breast tumor'/de AND 'monoclonal antibody'/de AND

[randomized controlled trial]/lim

LILACS-SciELO Breast Neoplasm AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor

Necrosis Factor-alpha)

Cochrane Breast Neoplasm AND (Trastuzumab OR Lapatinib OR Pertu-

zumab)



tes critérios de inclusão:

1. Ensaios clínicos randomizados fase II ou III, com cálculo amostral;

2. Estudos com inclusão de mulheres adultas portadoras de câncer de

mama invasivo em estádio inicial, submetidas a terapia locorregional com-

pleta por meio de cirurgia com ou sem radioterapia associada, ou quimio-

terapia adjuvante (quando da avaliação do uso do anticorpo monoclonal

de maneira adjuvante); mulheres portadoras de câncer de mama primário

com diâmetro máximo de 2 cm ao exame físico, classifi cado nos estádios

T1c a T3 (quando da avaliação do uso do anticorpo monoclonal de manei-

ra neoadjuvante); câncer de mama avançado (estágio III e IV); e mulheres

portadoras de câncer de mama metastático;

52

3. Estudos com desfechos relevantes para a avaliação de resposta tera-

pêutica (sobrevida livre de doença, sobrevida livre de progressão da doen-

ça, sobrevida global, resposta patológica completa);

4. Estudos com desfechos relacionados aos eventos adversos;

5. Estudos com expressão dos Resultados em dados absolutos, permi-

tindo o cálculo de risco absoluto, e número necessário para tratar (NNT);

6. Estudos restritos aos idiomas: inglês, português e espanhol;

7. Revisões sistemáticas e meta-análises recuperadas foram utilizadas

com o princípio básico de comparação e análise da sensibilidade da estraté-

gia de busca explicitada no quadro acima. Foram utilizadas também como

Método adicional de recuperação de Referências que porventura tivessem

sido perdidas em primeiro momento a partir da estratégia de busca elabo-

rada.

As evidências estão graduadas segundo os critérios de grau de recomen-

dação do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, utilizados no Progra-

ma Diretrizes da AMB2(D).

Resultados

Foram recuperados 1619 trabalhos, dos quais foram selecionadas 15 publi-


Os Resultados estão expressos, de acordo com os anticorpos monoclo-

nais utilizados e a situação clínica indicada (câncer de mama metastático;

associação do anticorpo monoclonal à terapia adjuvante e neoadjuvante),

por meio da descrição dos desfechos clínicos em dados absolutos, e fi nali-

zados pela síntese da evidência.



Medline/PubMed 982

15

• Idioma que não inglês,

espanhol ou português

• PICO diferente do descrito

• Desenho diferente de ECR

• Impossibilidade de avaliação

do texto completo

EMBASE 602

LILACS/SciELO 27

Cochrane 8


53

TrastuzumabeO proto-oncogene HER-2, localizado no lócus 21 do braço curto do cro-

mossomo 17 (17q21), codifi ca uma glicoproteína transmembrana (proteína

HER-2) que compartilha signifi cativa homologia com o receptor do fator

de crescimento epidérmico (EGFR)3,4(D). Em condições normais, os recep-

tores do fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER-2) regulam

processos celulares relacionados a crescimento, proliferação e sobrevida ce-

lular. Todavia, sob determinadas condições, os proto-oncogenes podem ser

transformados, ocasionando, por conseguinte, uma amplifi cação do gene,

que quando superexpresso determina expressão aumentada na membrana

celular da proteína HER-2, o que proporciona à célula neoplásica maior

grau de malignidade, com maior taxa de proliferação celular5(B).

A amplifi cação do gene HER-2 (c-erbB-2), membro da famí lia de recep-

tores de membrana com atividade tirosino-quinase intracelular, que inclui

os receptores do fator de crescimento epidérmico humano (EGFR) ou c-

-erbB-1, HER-3 (c-erbB-3) e HER-4 (c-erbB-4), ocorre em 20% a 30% dos

carcinomas mamá rios invasivos, sendo que, de modo geral, mulheres que

apresentam superexpressã o do receptor HER-2 ou aumento do nú mero de

cópias do gene demonstram comportamento tumoral mais agressivo (tu-

mores pouco diferenciados, alta taxa de proliferação, maior incidência de

linfonodos axilares comprometidos, redução na expressã o de receptores de

estrogênio e progesterona das cé lulas tumorais), com piora no prognó stico,

sobrevida global, intervalo livre de doença, maior risco de recidiva e

metá stase6(B)7-9(D).

O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga

ao domínio extracelular do HER-2, inibindo a dimerização com outros

receptores5,6(B)7-9(D). Dessa forma, inibem-se as vias de sinalização intra-

celulares que determinam a proliferação celular, culminando em um efei-

to citostá tico e també m citotó xico10(D). Foi um dos primeiros anticorpos

monoclonais disponíveis e liberados para uso na oncologia, tendo sido ini-

cialmente avaliado em pacientes com câncer de mama metastático, com

demonstração de correlação inversa entre grau de expressão do HER-2 e

resposta clínica. É também empregado em mulheres com câncer de mama

em estágios iniciais11(D).

54

Apresentando mecanismos de cardiotoxicidade ainda não completa-

mente elucidados, mas reconhecendo que em parte estes se devem ao blo-

queio do receptor HER-2, o trastuzumabe está relacionado à ocorrência de

insufi ciência cardí aca. Embora estudos pré -clí nicos nã o tenham associado

o uso do trastuzumabe à toxicidade cardiovascular, a disfunção cardí aca é

evento frequente, sendo relatado na maioria dos estudos clí nicos. Apesar

da monitorização cardiovascular, a insufi ciência cardíaca nas classes fun-

cionais III e IV da NYHA (New York Heart Association) ocorreu em 4,1%

das pacientes que haviam recebido trastuzumabe em detrimento a 0,8%

naquelas nã o tratadas com esse fá rmaco12(A).

O ensaio clí nico fase III, que incluiu mulheres não tratadas previamente

para câncer de mama metastá tico HER-2 positivo, analisou a atividade do

trastuzumabe associado a esquema quimioterápico. Nesse estudo, em que

pacientes foram randomizadas em quatro grupos, foi possível observar que

aquelas submetidas à terapia combinada (trastuzumabe associado à qui-

mioterapia composta por antraciclina, com ou sem ciclofosfamida, ou pa-

clitaxel) apresentaram signifi cativo ganho na sobrevida livre de progressão

da doença em detrimento àquelas submetidas ao regime quimioterápico

isolado composto por antraciclina com ou sem ciclofosfamida, ou pacli-

taxel (7,4 meses versus 4,6 meses, respectivamente, com p < 0,001)13(A).

Alé m disso, no grupo em que foi administrada a associação (trastuzuma-

be/quimioterapia), observou-se maior taxa de resposta objetiva, identifi ca-

da por meio da redução das dimensões do tumor (50% versus 32%), bem

como maior tempo decorrido até a falha do tratamento13(A). Observou-se,

ainda, que a adição do trastuzumabe esteve associada à taxa signifi cativa-

mente menor de morte no período de 1 ano em comparação às pacientes

submetidas ao tratamento com quimioterapia isolada (22% versus 33%, res-

pectivamente, com p = 0,008)13(A).

Com relação aos eventos adversos relatados, o mais importante foi a in-

sufi ciência cardíaca classe funcional III e IV, sendo observada sua ocorrên-

cia em 13% a 27% das pacientes submetidas a esquemas quimioterápicos

associados ao trastuzumabe em detrimento a 8% naquelas que receberam

apenas quimioterapia13(A).

Outro ensaio clínico multicêntrico randomizado fase II, avaliando

pacientes (18 a 70 anos de idade) diagnosticadas para o câncer de mama

metastático HER-2 positivo, identifi cou que o trastuzumabe associado ao

55

docetaxel (6 ciclos de docetaxel 100 mg/m2 a cada 3 semanas associado

ao trastuzumabe na dose inicial de 4 mg/kg, seguido por dose de 2 mg/

kg semanalmente até a progressão da doença) apresentou Resultados sig-

nifi cativamente superiores em detrimento ao uso isolado do docetaxel,

demonstrando, respectivamente, maior tempo para progressão da doença

(10,7 meses versus 6,1 meses); melhora na sobrevida global (31,2 meses

versus 22,7 meses); maior tempo até a observação de falha do tratamento

(9,8 meses versus 5,3 meses) e duração da resposta (11,7 meses versus 6,1

meses)14(B). Na análise dos eventos adversos, pode-se observar maior fre-

quência de leucopenia e neutropenia nos graus 3 e 4, nas pacientes subme-

tidas ao tratamento combinado em comparação ao emprego do docetaxel

isolado (20% versus 15% e 32% versus 22%, respectivamente)14(B).

Com relação ao tratamento adjuvante do câncer de mama, estudos

multicêntricos iniciados entre 2000 e 2001 têm demonstrado benefí cios

na sobrevida livre de doença e sobrevida global de pacientes que fi zeram

uso do trastuzumabe associado a esquemas quimioterápicos adjuvantes

(HERA – HERceptin Adjuvant trial; NSABP B-31 – National Surgical Ad-

juvant Breast and Bowel Project B-31 trial; NCCTG N9831 – North Central

Cancer Treatment Group N9831 e BCIRG 006 – Breast Cancer Internatio-

nal Research Group 006 trial). Esses estudos prospectivos fase III, que ava-

liaram o papel do trastuzumabe associado à quimioterapia adjuvante de

mulheres com câncer de mama HER-2 positivo, foram concordantes em

demonstrar que o uso desse medicamento possibilita redução signifi cativa

no risco de recidiva dessa variante agressiva de câncer de mama (HER-2

positivo)15-20(A)21(D).

O ensaio clínico randomizado incluindo mulheres que haviam sido sub-

metidas ao tratamento cirúrgico para câncer de mama invasivo (90% do

tipo histológico ductal) e, posteriormente, ao tratamento com trastuzuma-

be associado à quimioterapia adjuvante para o câncer de mama HER-2 po-

sitivo, foi o primeiro estudo a demonstrar benefício15(A). Delineado para

comparar dois agentes citotóxicos na quimioterapia adjuvante do câncer de

mama (docetaxel 100 mg/m2 por 3 ciclos ou vinorelbina 25 mg/m2/semana

por 9 semanas, seguidos por 3 ciclos de FEC − 5-fl uorouracil 600 mg/m2,

epirrubicina 60 mg/m2 e ciclofosfamida 600 mg/m2), esse estudo incluiu

pacientes que apresentavam superexpressão do HER-2/neu ( n= 232), as

quais foram submetidas ou não ao trastuzumabe (4 mg/kg inicial e 2 mg/

56

kg/semana por 8 semanas) concomitante a um desses citotóxicos iniciais.

Observou-se, dentre as pacientes submetidas ao trastuzumabe (n = 115),

em detrimento ao grupo não submetido (n = 116), melhora signifi cativa

na sobrevida livre de recorrência e morte no período de 3 anos para o pri-

meiro grupo (89% versus 78%, respectivamente com RRA = 0,129 [IC95%:

0,034 a 0,224] e NNT = 8)15(A).

Outro estudo, apresentando o resultado combinado de dois ensaios

clínicos fase III − o NSABP B-31 (National Surgical Adjuvant Breast and

Bowel Project trial B-31) e o NCCTG N9831 (North Central Cancer Treat-

ment Group N9831) −, analisou os Resultados do emprego da quimiotera-

pia adjuvante (sequência de antrací clico seguido de taxano) associada ou

não ao trastuzumabe17(A). O estudo NSABP B-31 comparou 4 ciclos de

doxorrubicina 60 mg/m2 e ciclofosfamida 600 mg/m2, seguidos por 4 ciclos

de paclitaxel 175 mg/m2 ao mesmo esquema associado ao trastuzumabe (4

mg/kg inicial e 2 mg/kg/semana) por 51 semanas em pacientes com diag-

nóstico histopatológico de adenocarcinoma de mama HER-2 positivo17(A).

Já o estudo NCCTG N9831 comparou dois tratamentos experimentais com

um controle semelhante ao usado no NSABP B-31, mas com administração

semanal de paclitaxel 80 mg/m2 17(A). Os tratamentos experimentais varia-

vam quanto ao momento de Introdução do trastuzumabe, se sequencial à

quimioterapia convencional ou concomitante aos ciclos com paclitaxel, a

maneira usada no estudo NSABP B-31. Considerando os critérios de ele-

gibilidade similares e os regimes experimentais semelhantes, houve uma

emenda nos protocolos para permitir a análise conjunta dos grupos con-

trole e experimental, não sendo incluídos aqueles que receberam trastuzu-

mabe de modo sequencial. Nesse estudo, foi possível observar que dos 394

eventos relatados no período de seguimento médio de 2 anos (recorrência

ou morte), 133 foram observados no grupo que recebeu o trastuzumabe em

detrimento a 261 eventos no grupo controle (HR = 0,48 com IC95%: 0,39

a 0,59; p < 0,0001)17(A).

O estudo HERA (HERceptin Adjuvant Trial), ensaio multicêntrico open-

-label fase III, foi um dos grandes trials concebidos para avaliar o uso do

trastuzumabe no tratamento adjuvante de mulheres portadoras de câncer

de mama invasivo HER-2 positivo, em estágio inicial, submetidas inicial-

mente à terapia locorregional (cirurgia mais radioterapia, quando indica-

da) e a um mínimo de 4 ciclos de quimioterapia (neoadjuvante e/ou ad-

57

juvante convencional)19(A). Após o tratamento locorregional, as pacientes

foram randomizadas para um dos três braços do estudo, sendo mantidas

apenas em observação (n = 1.698) ou submetidas ao uso do trastuzumabe

por período de 1 (n = 1.703) ou 2 anos (n = 1.701). Após período de se-

guimento médio de 23 meses (0 a 48 meses), 539 eventos, defi nidos como

recorrência do câncer de mama, desenvolvimento de câncer contralateral,

metástase a distância ou morte, foram relatados nos três grupos (pacientes

mantidas sob observação ou sob uso do trastuzumabe). Pode-se observar

que mulheres mantidas sob tratamento com trastuzumabe apresentaram

menos eventos em detrimento àquelas mantidas apenas sob observação

(RR = 0,6771 com IC95%: 0,578 a 0,793)19(A).

Pode-se constatar, ainda, melhora na sobrevida global, bem como me-

lhora na sobrevida livre de doença, na análise de 3 anos (benefício de 6,3%

na sobrevida livre de doença comparando o grupo de pacientes que nã o

recebeu com o que recebeu o trastuzumabe [HR = 0,64 com IC95%: 0,54 a

0,76])19(A). Ao se analisar os eventos adversos, constatou-se que 7,1% dos

pacientes expostos ao tratamento com trastuzumabe apresentaram redução

da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), comparados a 2,2%

apresentados pelo grupo controle16(A).

Com relação ao tratamento neoadjuvante do câncer de mama, vale

destacar que está indicado em casos de tumores localmente avançados ou

proporcionalmente grandes para o tamanho da mama, nos quais se deseja

evitar a mastectomia. Nos últimos anos, ensaios clínicos têm avaliado o

potencial benefício no emprego do trastuzumabe de maneira neoadjuvan-

te em combinação a agentes quimioterápicos em pacientes com tumores

HER-2 positivo22(A)23,24(B). Os primeiros Resultados do uso do trastuzu-

mabe na neoadjuvância originam-se de ensaio clínico randomizado fase

III, interrompido precocemente uma vez que na análise interina observou-

-se resposta signifi cativamente superior (em termos de resposta patológica

completa) no uso combinado do trastuzumabe neoadjuvante a esquema

quimioterápico baseado em antracíclicos em detrimento à quimioterapia

isolada no tratamento de pacientes portadores de câncer de mama estágio

II a IIIA (65,2% versus 26%, respectivamente).

Outro ensaio clínico fase III, conhecido como NOAH trial (Neoadju-

vant Herceptin), avaliou efi cácia e segurança do uso sequencial de esquema

quimioterápico neoadjuvante composto pela doxorrubicina e paclitaxel, se-

58

guido pelo paclitaxel e então pela ciclofosfamida, metotrexate e 5-fl uorou-

racil associado ou não ao uso concomitante do trastuzumabe por pacien-

tes portadores de câncer de mama localmente avançado ou infl amatório

HER-2 positivo22(A). Esse estudo incluiu, ainda, outro grupo de pacientes

com câncer de mama HER-2 negativo submetidos ao mesmo esquema qui-

mioterápico neoadjuvante na ausência do trastuzumabe. Observou-se que

pacientes submetidas a quimioterapia neoadjuvante em associação ao tras-

tuzumabe apresentaram resposta patológica completa signifi cativamente

superior em detrimento àquelas submetidas a quimioterapia neoadjuvan-

te apenas (43% versus 23%, respectivamente). Pode-se observar, ainda, no

seguimento de 3 anos, melhora signifi cativa na sobrevida livre de doença

nas pacientes submetidas ao trastuzumabe neoadjuvante (70% versus 53%,

respectivamente)22(A).

Síntese da evidência do trastuzumabe

A utilização isolada do trastuzumabe, ou sua utilização associada aos re-

gimes quimioterá picos, proporciona uma desaceleração na progressã o do

câncer de mama metastá tico HER-2 positivo, com ganho na sobrevida livre

de progressão da doença.

O uso do trastuzumabe em associação à quimioterapia adjuvante tem

demonstrado benefícios em sobrevida livre de doença e sobrevida global.

Em comparação ao emprego de esquema quimioterápico neoadjuvante

isolado, o uso do trastuzumabe neoadjuvante em associação a regimes qui-

mioterápicos demonstra ganho signifi cativo na resposta patológica com-

pleta.

Em virtude da cardiotoxicidade associada, esquemas terapêuticos con-

tendo trastuzumabe devem ser indicados apenas após avaliação criteriosa

de risco e benefí cio.

LapatinibeComo exposto anteriormente, dentre os receptores de membrana com ati-

vidade tirosino-quinase intracelular, identifi ca-se uma família de 4 subti-

59

pos, composta por: receptor do fator de crescimento epidérmico humano

(EGFR) ou c-erbB-1; HER-2 (c-erB-2); HER-3 (c-erbB-3) e HER-4 (c-er-

bB-4). Estudos têm demonstrado, à semelhança do observado para a supe-

rexpressão do oncogene HER-2, que a superexpressão do EGFR (HER-1)

no câncer de mama correlaciona-se a fator de pobre prognóstico, estando

muitas vezes associado à doença avançada25-27(B)28(D). O lapatinibe é ini-

bidor de atuação intracelular da atividade tirosino-quinase de receptores

do fator de crescimento epidérmico humano c-erbB-1 (EGFR), conhecido

pela sigla TKIs (tyrosine kinase inhibitors). Atua ainda como inibidor do c-

-erbB-2/HER-2, possibilitando menor taxa de proliferação celular tumoral.

Ensaio clínico randomizado open-label fase III, que avaliou o emprego

do lapatinibe (1.250 mg/dia) associado à capecitabina (2.000 mg/m2) no

tratamento de pacientes portadoras de câncer de mama HER-2 positivo

localmente avançado (estágio IIIB, IIIC), ou câncer de mama metastático

(casos que progrediram mesmo após terapêutica com regimes incluindo

antracíclicos, taxanos ou trastuzumabe), sem diferença signifi cativa entre

os grupos com relação ao status de receptor hormonal, demonstrou, em

detrimento ao emprego da capecitabina isolada, menor número de eventos

traduzidos como recorrência ou morte pelo câncer de mama (RRA = -0,153

com IC95%: -0,256 a -0,050 e NNT = 7)29(B). Observou-se maior tempo

para a progressão da doença, expressa como tempo decorrido da randomi-

zação até recorrência ou morte pelo câncer de mama, no grupo submetido

ao tratamento combinado em detrimento à monoterapia com capecitabina

(8,4 meses versus 4,4 meses, respectivamente, com p < 0,001 [HR = 0,49

com IC95%: 0,34 a 0,71])29(B). Ampliando-se o período de seguimento e

incluindo adicionalmente a ocorrência de mais 63 eventos, pode-se obser-

var que a adição do lapatinibe à capecitabina prossegue proporcionando

menor número de recorrência ou morte ocasionada pelo câncer de mama,

apesar dessa diferença não se manter com signifi cância estatística (RRA =

-0,093 com IC95%: -0,190 a 0,004)30(B).

Outro estudo randomizado fase III (EGF30001) analisou ainda a asso-

ciação do lapatinibe (1.500 mg/dia) ao paclitaxel (175 mg/m2) em mulheres

com média etária de 51 anos, portadoras de câncer de mama metastático

estágio III ou IV31(A). Nesse estudo, não se fazendo distinção para a pre-

sença ou ausência do HER-2, pode-se observar que o tempo para a progres-

são da doença foi maior na associação lapatinibe/paclitaxel em comparação

60

ao uso isolado do paclitaxel, apesar dessa diferença não apresentar signifi -

cância estatística (29 semanas versus 22,9 semanas, respectivamente, com

HR = 0,87 [IC95%: 0,72 a 1,05])31(A). Todavia, ao se avaliar o tempo de

progressão da doença, incluindo apenas pacientes reconhecidamente por-

tadoras de câncer HER-2 positivo, maior ganho na sobrevida livre de do-

ença foi observado na associação dos medicamentos, sendo que, nesse sub-

grupo de pacientes, essa diferença apresentou signifi cância estatística (36,4

semanas versus 25,1 semanas, respectivamente, com HR = 0,53 [IC95%:

0,31 a 0,89])31(A). Com relação aos eventos adversos, foi observado que

rash cutâneo, diarreia, mucosite e vômitos foram de ocorrência signifi cati-

vamente superior nas pacientes submetidas ao tratamento combinado em

detrimento ao uso isolado do paclitaxel31(A).

O bloqueio do HER-2 exercido pelo lapatinibe isolado ou associado ao

trastuzumabe também foi analisado em ensaio clínico multicêntrico fase

III, que incluiu pacientes portadoras de câncer de mama metastático HER-

2 positivo refratárias ao tratamento prévio com o trastuzumabe32(A). Ob-

servou-se, nesse estudo, que a associação foi superior na análise da sobrevi-

da livre de progressão da doença em detrimento ao emprego do lapatinibe

isolado (12 semanas versus 8,1 semanas, respectivamente)32(A).

Outro estudo randomizado fase III, analisando pacientes portadoras

de câncer de mama avançado (estágio III e IV), avaliou o emprego do la-

patinibe (1.500 mg/dia) ou placebo associados ao paclitaxel (175 mg/m2),

identifi cando, em portadoras de câncer de mama HER-2 positivo, maior

sobrevida livre de evento, em detrimento às pacientes submetidas apenas

ao paclitaxel isolado (8,3 meses versus 5 meses, respectivamente)33(B).

Síntese da evidência do lapatinibe

O uso combinado do lapatinibe à capecitabina ou paclitaxel por pacientes

com câncer de mama avançado ou metastático HER-2 positivo, que progre-

diram mesmo após o tratamento com trastuzumabe, demonstrou melhor

resultado, na medida em que possibilitou aumento no tempo para progres-

são da doença, em detrimento ao uso isolado da capecitabina ou do pacli-

taxel.

61

PertuzumabeAssim como o trastuzumabe, o pertuzumabe, anticorpo monoclonal re-

combinante humanizado, tem por alvo o sítio extracelular do receptor

HER-2, todavia se ligando a epítopo diferente34,35(D). Além disso, inibe a

formação de dímeros com outros receptores da família HER. Dessa manei-

ra, por apresentarem diferentes sítios de ligação, o trastuzumabe e o pertu-

zumabe apresentam mecanismos complementares de ação.

Em estudo clínico multicêntrico fase II com um único braço, o emprego

do trastuzumabe (semanalmente ou a cada 3 semanas) associado ao pertu-

zumabe (dose inicial de 840 mg, seguida de 420 mg a cada 3 semanas), em

mulheres (≥ 18 anos) portadoras de câncer de mama metastático HER-2

positivo que apresentaram progressão da doença mesmo mediante uso do

trastuzumabe em terapia prévia, esteve associado à resposta objetiva, tra-

duzida por redução do tamanho do tumor em 24,2% das pacientes, sendo

que 7,6% apresentaram resposta completa36(B). Doença estável por perí-

odo superior ou igual a 6 meses foi observada em 25,8% das pacientes,

demonstrando tempo livre de doença de 5,5 meses36(B).

O ensaio clínico multicêntrico fase III também avaliou o uso do per-

tuzumabe associado ao trastuzumabe no tratamento do câncer de mama

HER-2 positivo metastático37(A). Para tanto, randomizou pacientes para o

tratamento com trastuzumabe e docetaxel associado ou não ao pertuzuma-

be. Nesse estudo, foi possível observar que o uso combinado trastuzuma-

be/pertuzumabe/docetaxel possibilitou melhora signifi cativa na sobrevida

livre de progressão da doença, com tempo mediano para a progressão de

18,5 meses com esse esquema terapêutico em detrimento a 12,4 meses para

o tratamento com trastuzumabe e docetaxel (HR = 0,62 com IC95%: 0,51 a

0,75 com p < 0,001)37(A).

Por fi m, avaliando o pertuzumabe no âmbito do tratamento neoadju-

vante, o estudo multicêntrico fase II open-label, incluindo pacientes porta-

doras de câncer de mama HER-2 positivo (câncer de mama operável [T2-3,

N0-1, M0], localmente avançado [T2-3, N2-3, M0 ou T4a-c qualquer N,

M0] ou infl amatório [T4d, qualquer N, M0]), randomizou-as para quatro

grupos, os quais foram tratados com trastuzumabe associado ao docetaxel;

trastuzumabe associado ao pertuzumabe e docetaxel; pertuzumabe asso-

62

ciado ao trastuzumabe; e pertuzumabe associado ao docetaxel38(B). Nesse

estudo, pode-se observar que a resposta patológica completa, identifi cada

como ausência de células neoplásicas ao exame microscópico da peça ci-

rúrgica, foi signifi cativamente superior na associação pertuzumabe/trastu-

zumabe/docetaxel em detrimento ao uso combinado do trastuzumabe e

pertuzumabe ou associados individualmente ao docetaxel (RRA = 0,192

com IC95%: 0,080 a 0,304 e NNT = 5)38(B). Com relação aos eventos adver-

sos, os mais frequentemente relatados foram alopecia, neutropenia, diar-

reia, rash cutâneo e mucosite. Ao se analisar especifi camente os eventos

considerados graves (neutropenia e neutropenia febril), pode-se observar

que estes foram menores no grupo submetido ao pertuzumabe associa-

do ao trastuzumabe em comparação às outras associações que incluíam o

docetaxel38(B).

Síntese da evidência do pertuzumabe

O uso combinado do pertuzumabe/trastuzumabe associados ao docetaxel

possibilitou, em pacientes portadoras de câncer de mama metastático HER-

2 positivo, ganho signifi cativo na sobrevida livre de progressão da doença.

Essa associação, pertuzumabe/trastuzumabe/docetaxel, também de-

monstrou, no âmbito do tratamento neoadjuvante do câncer de mama

HER-2 positivo, superioridade na avaliação da resposta patológica com-

pleta.

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65

CÂNCER DE PULMÃO: tratamento com medicamentos biológicosSuelen Patrícia dos Santos Martins, Roberto Fonseca,Wanderley Marques

Bernardo

IntroduçãoO câncer de pulmão é o câncer mais comum no mundo. A última estima-

tiva mundial, em 2008, apontou 1.600.000 novos casos e 1.380.000 mortes.

No Brasil, em 2012, estimou-se 17.210 novos casos de câncer de pulmão em

homens e 10.110 em mulheres1,2(C).

O principal fator de risco é o tabagismo, que corresponde a 85%-90%

das mortes relacionadas ao câncer de pulmão. O risco aumenta com o nú-

mero de cigarros consumidos e o tempo de tabagismo. Como é um fator

modifi cável, a prevenção primária e secundária é efi caz para diminuir a

incidência dessa neoplasia3(D).

Outros fatores de risco são: radioterapia torácica prévia, exposição ao

asbesto, radônio, metais, radiação ionizante, fi brose cística, herança gené-

tica, entre outros.

O câncer de pulmão é diagnosticado, na grande maioria das vezes, como

doença avançada. Dados do SEER (do inglês, Surveillance, Epidemiology

66

and End Results), de 1999-2007, demonstram risco relativo de sobrevida

global em 5 anos de 16,5%. Esses dados incluíram todos os tipos histológi-

cos (Tabela 1).

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), o câncer de pulmão

é classifi cado em câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e não pe-

quenas células (CPNPC), de acordo com patologia, prognóstico e terapêu-

tica. O câncer de pulmão não pequenas células compreende os três maiores

subtipos histológicos: carcinoma espinocelular (CEC), adenocarcinoma e

carcinoma de grandes células. Na Tabela 2, encontram-se a frequência dos

subtipos celulares de câncer de pulmão.

O reconhecimento correto das variantes histológicas pode estar limitado

à heterogeneidade dos tumores e ao número de células viáveis da amostra

disponíveis para o diagnóstico. No entanto, com o advento de terapias-alvo

moleculares e novos agentes quimioterápicos, a diferenciação entre os sub-

tipos de câncer de pulmão não pequenas células se tornou de fundamental

importância para a avaliação do prognóstico e a realização do tratamento,

especialmente na doença metastática.

Diagnóstico Sobrevida em 5 anos

Doença localizada 15% 52%

Linfonodos regionais acometidos 22% 24%

Doença metastática 56% 3,6%

Informação desconhecida 7% 8,1%

Subtipo celular %

Adenocarcinoma 38%

Carcinoma espinocelular 20%

Carcinoma de grandes células 5%

Carcinoma de pequenas células 13%

Outros não pequenas células 18%

Outros 6%

Tabela 1. Diagnóstico e Sobrevida em 5 anos – SEER.

Tabela 2. Frequência dos subtipos celulares – OMS.

67

Há diversos alvos moleculares em estudo que têm sido usados como

verdadeiros biomarcadores preditivos de resposta à terapêutica-alvo mo-

lecular, ou seja, quando há interação entre a biomolécula e o tratamento

administrado ao paciente.

No CPNPC, os principais biomarcadores que possuem terapia-alvo mo-

lecular atualmente são:

• Oncogene C-erbB-1 ou expressão do receptor de fator de crescimento

epidérmico (EGFR);

• Oncogene EML4-ALK, fusão de dois genes EML4 (Echinoderm micro-

tubule-associated protein-like 4) e ALK (Anaplastic lymphoma kinase).

Sempre que possível, indica-se pesquisa de mutação EGFR e do onco-

gene EML4-ALK.

Além desses, outros biomarcadores estão correlacionados com prog-

nóstico e/ou resistência a alguns quimioterápicos como:

• Expressão de ERCC e RRM1: Relaciona-se com alteração do dano no

reparo do DNA. Os estudos divergem quanto ao prognóstico relacio-

nado a esse gene4(A)5(B). Investiga-se a correlação entre sua presença

e a menor resposta à platina, agente quimioterápico muito utilizado

em CPNPC6(A).

• Mutação do K-Ras: A mutação no gene K-Ras contribui para proli-

feração celular. Encontra-se mutado em 25% dos adenocarcinomas.

É um fator prognóstico de menor sobrevida7(B). Também é um fator

preditivo de pouco benefício de terapia baseada em cisplatina e vino-

relbine ou de inibidores de tirosinoquinases EGFR8,9(B).

O tratamento do CPNPC pode ser realizado com cirurgia, quimiotera-

pia, radioterapia e terapia-alvo, dependendo do estadiamento e performan-

ce status do paciente.

Os agentes biológicos de terapia-alvo molecular têm se destacado no

cenário metastático, enquanto que o tratamento adjuvante ainda se baseia,

principalmente, em agentes quimioterápicos e/ou radioterapia. Estudos de

fase II demonstraram bons Resultados com a adição de cetuximab, anti-

corpo monoclonal anti-EGFR, concomitante à radioterapia adjuvante10(B).

Porém, são dados que necessitam de mais estudos. Encontra-se em anda-

mento um estudo fase III (RTOG 0617).

O objetivo deste capítulo é apresentar os benefícios e os riscos do uso de

medicamentos biológicos no tratamento do CPNPC. A resposta clínica e

68

radiológica será expressa como taxa de resposta, sobrevida livre de progres-

são, melhora da sintomatologia e/ou sobrevida global. Os efeitos adversos

que foram conhecidos, associados ao uso de medicamentos biológicos, em

cada trabalho, também serão avaliados.

Método

A obtenção da evidência a ser utilizada para sustentar o uso clínico dos

anticorpos monoclonais seguiu os passos de elaboração da questão clínica,

estruturação da pergunta, busca da evidência utilizando-se fi ltros metodo-

lógicos, avaliação crítica e seleção da evidência.



clínico relevante. Com esse Método formulou-se a pergunta: Há benefício

no uso de anticorpos monoclonais para pacientes com CPNPC (taxa de

resposta, sobrevida livre de progressão, melhora da sintomatologia, melho-

ra da qualidade de vida e/ou sobrevida global)?


lização da busca em 10 julho de 2012, sendo utilizados os descritores em

saúde (MeSH terms) presentes na Tabela 3.


Medline-PubMed (Lung Cancer OR No Small Cell Lung Cancer) AND

(Antibodies, Monoclonal OR Target therapy OR

Bevacizumab OR Cetuximab OR Erlotinib OR Gefi tinib OR

Crizotinib) AND (randomized controlled trial[Publication

Type] OR randomized[Title/Abstract] OR controlled[Title/

Abstract] ORtrial[Title/Abstract] OR Random

Allocation[Title/Abstract])

Tabela 3. Base de informação científi ca consultada com as respectivas estratégias de busca.

Os trabalhos recuperados foram selecionados de acordo com os seguintes

critérios de inclusão:

1. Ensaios clínicos randomizados fase II ou III, realizados com cálculo

amostral, e classifi cados com o escore Jadad ≥ 311(D) e meta-análises deri-

vadas;

69

2. Estudos com inclusão de pacientes adultos com CPNCP, submetidos

a tratamento com terapia-alvo molecular em comparação ao tratamento

com placebo, ou outras drogas, ou após falha de uso prévio de anticorpo

monoclonal;

3. Estudos com desfechos clínicos e funcionais relevantes para a avalia-

ção de resposta terapêutica;

4. Estudos com desfechos sobre eventos adversos;


tindo o cálculo de risco absoluto e número necessário para tratar (NNT),

sempre que houvesse signifi cância estatística;

6. Estudos com erro tipo I < 0,05 e tipo II < 0,20;

7. Estudos restritos ao idioma: inglês.

8. As evidências estão graduadas segundo os critérios de grau de re-

comendação do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, utilizados no

Programa Diretrizes da AMB12(D).

Resultados

Foram recuperados 15.297 trabalhos, dos quais 477 com fi ltro metodológi-

co descrito acima (Tabela 4). Foram selecionadas 42 publicações baseadas

nos critérios de inclusão.



Medline/PubMed 477 42

• Idioma



• ECR Jadad < 3

• Erros tipo I e II


do texto completo


70

CetuximabeÉ um anticorpo monoclonal que tem como alvo o receptor do fator de cres-

cimento epidérmico (EGFR). Esse é um receptor transmembrana que está

presente em 80%-85% dos pacientes com CPNPC.

O cetuximabe foi estudado no cenário adjuvante concomitante à ra-

dioterapia em dois estudos fase II, com ou sem pesquisa do EGFR. No

primeiro, em pacientes idosos ECIII sem performance status ou que op-

taram por não realizar o tratamento padrão com quimiorradioterapia,

demonstrou ser pouco tóxico e com sobrevida livre de progressão em 1

e 2 anos de 57,6% (IC95%, 37,5%-77,7%) e 46,6% (IC95%, 25,2%-67,9%),

respectivamente10(B). No segundo estudo, em pacientes mais jovens ECIII

concomitante à quimioterapia (carboplatina + paclitaxel), houve 60% de

toxicidade grau III, com sobrevida livre de progressão em 2 anos de 55,2%

(IC95%, 44,6%-65,7%) e sobrevida global em 2 anos de 49,3% (IC95%,

38,3%-59, 3%)13(B).

Em primeira linha no cenário metastático, o cetuximabe foi estudado

em dois estudos de fase III. O primeiro estudo, FLEX, comparou o trata-

mento com quimioterapia (cisplatina + vinorelbina), com ou sem cetuxi-

mabe, em pacientes estadio clínico IV, com EGFR positivo. O braço que

utilizou o cetuximabe demonstrou maior sobrevida global (11,3 meses ver-

sus 10,1 meses; HR 0,87, IC95% 0,762-0,996), sem diferença na sobrevida

livre de progressão de 4,8 meses em ambos (HR 0,94, IC95% 0,83-1,08),

porém com aumento de toxicidade com uso do cetuximabe, como rash,

neutropenia febril, diarreia e reações relacionadas à infusão (10 versus 12,2

versus 15,5 versus 2 e 4 versus <1%, respectivamente)14(A). O segundo es-

tudo, BMS099, também avaliou a quimioterapia (carboplatina + taxano),

com ou sem cetuximabe, em pacientes metastáticos. Nesse estudo não hou-

ve diferença signifi cativa quanto a sobrevida livre de progressão (end point

primário) (4,4 meses versus 4,2 meses; HR 0,90, IC95% 0,76-1,07) e sobre-

vida global (end point secundário) (9,7 meses versus 8,4 meses; HR 0,89,

IC95% 0,75-1,05)15(A).

Em segunda linha, o cetuximabe parece não ter um papel no CPNPC.

Um estudo fase III, com 605 pacientes, avaliou o uso de pemetrexed com

ou sem cetuximabe. Resultados preliminares demonstraram que não houve

71

melhora na sobrevida livre de progressão com o uso do anticorpo mono-

clonal (2,9 meses versus 2,8 meses; HR 1,03, IC95% 0,87-1,21)16(A).

BevacizumabeÉ um anticorpo monoclonal recombinante humanizado que atua no fator

de crescimento do endotelial vascular (VEGF), impedindo sua ligação com

seu receptor. Esse fator é o responsável pela angiogênese tumoral e confere

pior prognóstico, quando presente.

Vários estudos de fase III corroboram para seu uso em primeira linha

metastática, principalmente em adenocarcinomas de pulmão. Inicialmen-

te, o estudo E4599 avaliou carboplatina e paclitaxel, com ou sem bevacizu-

mabe, e sua manutenção até a progressão. Foi verifi cado aumento da taxa

de resposta (35% versus 15%, respectivamente), na sobrevida global (12,3

meses versus 10,3 meses, respectivamente; HR 0,79, IC95% 0,67-0,92) e na

sobrevida livre de progressão (6,2 meses versus 4,5 meses; HR 0,66; p <

0,001). Entretanto, duas questões de aspecto prognóstico podem ter sido

um viés, como a ausência de dosagem de EGFR e o maior número de mu-

lheres no grupo do bevacizumabe. Além disso, houve aumento signifi cati-

vo no número de mortes por sangramento17(A).

Em seguida, o estudo AVAiL avaliou o tratamento com cisplatina e gen-

citabina, com ou sem o bevacizumabe, e sua manutenção até a progres-

são. Houve maior sobrevida (cerca de 1 mês) livre de progressão com baixa

dosagem do anticorpo (p = 0,0003) e não houve diferença na sobrevida

global (p = 0,420)18(A). Estudos com pemetrexed e bevacizumabe também

foram publicados, no entanto, apresentavam amostra pequena e eram de

fase II19(B).

Em segunda linha de tratamento, houve estudo de fase III com erlo-

tinibe com ou sem bevacizumabe. Houve melhora da sobrevida livre de

progressão (3,4 meses versus 1,7 meses, respectivamente; HR 0,62, IC95%

0,52-0,75), porém sem melhora da sobrevida global (9,3 meses versus 9,2

meses, respectivamente; p = 0,7583)20(A).

Os eventos de maior gravidade relacionados à toxicidade do bevacizu-

mabe foram tromboembolismo, hipertensão, sangramento, proteinúria e

72

hemorragia pulmonar (8%, 6%, 4%, 3% e 1%, respectivamente). Não fo-

ram incluídos pacientes com metástases cerebrais, no entanto, entre aque-

les diagnosticados durante o estudo, 2% tiveram sangramento no sistema

nervoso central21(A).

Inibidores da tirosina-quinase EGFR (gefi tinibe e erlotinibe)A principal mutação no EGFR é a deleção do exon 19 (presente em 45%

dos pacientes) e a mutação do exon 21 (presente em 40% dos casos). Am-

bas as mutações resultam na ativação do domínio intracelular da tirosina-

-quinase e estão associadas à sensibilidade dos agentes chamados peque-

nas moléculas, que inibem a tirosina-quinase (erlotinibe e gefi tinibe). Já a

mutação T790M está associada com a resistência à terapia com inibidor de

tirosina-quinase, verifi cada em 50% dos pacientes que progridem com seu

uso22(A).

Atualmente, a pesquisa de mutação do EGFR se faz necessária. Estudo

prospectivo com CPNPC não escamoso demonstrou presença de mutação

em 35% dos casos (53% de deleção do exon 19, 26% de mutação do exon

21, 21% de outras mutações). O uso de gefi tinibe em pacientes mutados

apresentou taxa de resposta de 55% (IC95%, 33-70) e sobrevida livre de

progressão de 9,2 meses (IC95%, 6,2-11,8)23(A). Em outro estudo com pa-

cientes tratados com quimioterapia com ou sem erlotinibe, a presença de

mutação de EGFR foi preditiva de melhor resposta ao uso do anticorpo

(53% em mutados versus 18% em não mutados). A taxa de resposta no

grupo que recebeu apenas quimioterapia foi 21% nos mutados versus 27%

em não mutados (p < 0,05)24(B).

Gefi tinibeÉ um inibidor da tirosina-quinase do EGFR. Na primeira linha, o gefi tinibe

foi comparado à quimioterapia em três estudos clínicos randomizados. O

73

primeiro estudo, IPASS, incluiu 1.217 pacientes asiáticos, não tabagistas e

com adenocarcinoma de pulmão, que foram randomizados para utilizar

gefi tinibe ou carboplatina e placlitaxel. Destes, 64% dos pacientes tinham

a mutação do EGFR e os submetidos à quimioterapia inicialmente, rece-

beram gefi tinibe posteriormente. Não houve diferença na sobrevida global

(p = 0,109), porém foi observada diferença estatisticamente signifi cativa

na sobrevida livre de progressão em pacientes com mutação do EGFR que

receberam o gefi tinibe (9,5 meses versus 6,3 meses com quimioterapia; HR

0,48; IC95% 0,34-0,67) e menor sobrevida livre de progressão nos pacien-

tes não mutados para EGFR que receberam inibidor da tirosina-quinase

(1,5 meses versus 6,5 meses; HR 3,85, IC95% 2,09-7,09)24(B). A partir des-

se estudo, houve aprovação americana do uso do gefi tinibe em pacientes

com EGFR mutados. Outros dois estudos japoneses, com menor população

(177 e 230 pacientes), também demonstraram Resultados positivos esta-

tisticamente na sobrevida livre de progressão com gefi tinibe comparado à

quimioterapia25,26(A).

A avaliação da sobrevida global com seguimento de 34 meses dos pa-

cientes do estudo WJTOG 3405 foi apresentada no Congresso da ASCO

2012 (American Society of Clinical Oncology). Não houve diferença entre os

grupos de gefi tinibe versus cisplatina e docetaxel, 36 meses versus 39 meses,

respectivamente (HR 1,185, IC95% 0,767-1,829)27(B).

O uso do gefi tinibe associado à quimioterapia em primeira linha tam-

bém foi avaliado em outros dois estudos japoneses, INTACT-1 e INTACT-2.

Nesses estudos, foram utilizados cisplatina e gencitabina, carboplatina e

paclitaxel, respectivamente. Não houve diferença na sobrevida global (p =

0,4560 e p = 0,64, respectivamente), na taxa de resposta e na sobrevida livre

de progressão28,29(A).

Em segunda linha, o gefi tinibe foi inicialmente estudado em compa-

ração à quimioterapia. O estudo INTEREST comparou gefi tinibe ao do-

cetaxel, num estudo de não inferioridade. Ambos tiveram mesma sobre-

vida global (7,6 meses versus 8 meses, respectivamente; HR1,020, IC95%

0,905-1,150). Não foi pesquisada mutação, somente altos níveis de EGFR,

não sendo encontrada superioridade com gefi nitibe30(A). Em um estudo de

fase III, o gefi tinibe foi comparado ao docetaxel em pacientes inicialmen-

te tratados com platina. Houve melhor sobrevida livre de progressão com

74

gefi tinibe (p = 0,0441) e melhor taxa de resposta (p = 0,0007). Não houve

diferença na sobrevida global (p = 0,4370) e na qualidade de vida31(A).

Na terapia de manutenção, há dois trabalhos de fase III que suportam

essa conduta em pacientes que obtiveram resposta ou fi caram com doença

estável após completar o tratamento inicial. O primeiro, o estudo japonês

WJTOG0203, comparou de 3 a 6 ciclos de quimioterapia baseado em pla-

tina com ou sem manutenção com gefi tinibe. Houve melhora da sobrevi-

da livre de progressão com gefi tinibe de manutenção (4,6 meses versus 4,3

meses, respectivamente; HR 0,68, IC95% 0,57-0,80), porém sem diferença

na sobrevida global (HR 0,86 IC95% 0,72-1,03)32(A). O segundo estudo, o

estudo chinês INFORM, avaliou a manutenção do gefi tinibe versus placebo

após quimioterapia de primeira linha. Nesse estudo foi observada maior

sobrevida livre de progressão com gefi tinibe (4,8 meses versus 2,6 meses,

respectivamente; HR 0,42 IC95% 0,33-0,55). No entanto, houve mais efei-

tos adversos controláveis nesse braço do estudo, como rash, diarreia e ele-

vação de transaminases33(A).

ErlotinibeÉ um inibidor reversível da tirosina-quinase EGFR. Seu uso em primeira

linha foi estabelecido a partir de dois estudos clínicos randomizados. O

primeiro, o estudo OPTIMAL, comparou erlotinibe à quimioterapia com

gencitabina e carboplatina em pacientes com EGFR mutados. Houve maior

sobrevida livre de progressão com erlotinibe (13,1 meses versus 4,6 me-

ses, respectivamente; HR 0,6 IC95% 0,10-0,26; p < 0,0001). Houve maior

toxicidade graus 3 e 4 com quimioterapia, incluindo neutropenia (42%) e

trombocitopenia (40%). Com o erlotinibe, as toxicidades graus 3 e 4 foram

elevação das transaminases (4%) e rash (2%)34(A). Dados da sobrevida glo-

bal foram apresentados no Congresso da ASCO 2012. Não houve diferença

entre os braços do estudo e entre os subgrupos analisados (HR 1.065, p =

0,6849)35(A).

O outro estudo, EURTAC, comparou o erlotinibe à quimioterapia basea-

da em platina. Também houve maior sobrevida livre de progressão com er-

lotinibe (9,7 meses versus 5,2 meses, respectivamente; HR0,37, IC95% 0,25-

75

0,54; p < 0,0001). As toxicidades foram semelhantes ao estudo anterior, 6%

versus 20% de toxicidade grave36(A).

Ainda em primeira linha, o erlotinibe foi avaliado juntamente com qui-

mioterapia em dois estudos. O TRIBUTE avaliou carboplatina com pacli-

taxel associado a erlotinibe ou placebo. O end point primário foi sobrevida

global, porém não houve diferença entre os grupos (10,6 meses versus 10,5

meses; HR 0,99; IC95% 0,86-1,16; p = 0,95)37(A). Outro estudo avaliou cis-

platina com gencitabina associado a erlotinibe ou placebo. Também não

houve diferença na sobrevida global dos pacientes que fi zeram uso de erlo-

tinibe associado à quimioterapia38(A).

Na terapia de manutenção, o erlotinibe foi avaliado em três principais

estudos, que embasaram seu uso. No primeiro, estudo SATURN, 884 pa-

cientes, que não progrediram ou tiveram doença estável durante a primei-

ra linha, foram randomizados para receber erlotinibe ou placebo. Houve

maior sobrevida livre de progressão com erlotinibe de 12,3 semanas versus

11,1 semanas (HR 0,71, IC95% 0,62-0,82; p < 0,0001). Não houve diferença

na sobrevida global (12 meses versus 11 meses, respectivamente; HR 0,81,

IC95% 0,70-0,95). O único biomarcador preditivo de sobrevida livre de

progressão foi a mutação do EGFR39(A). O segundo, estudo ATLAS, ava-

liou o uso de bevacizumabe associado ao erlotinibe de manutenção versus

bevacizumabe associado a placebo, após terapia com quimioterapia basea-

do em platina e bevacizumabe. Houve maior sobrevida livre de progressão

no braço com erlotinibe (4,8 meses versus 3,8 meses, respectivamente; HR

0,72, IC95% 0,59-0,88)40(A). A meta-análise dos estudos demonstrou que

houve maior sobrevida global dos pacientes que utilizaram erlotinibe como

terapia de manutenção (HR0,87; p = 0,001), correspondendo a uma redu-

ção de 13% do risco de morte. A sobrevida livre de progressão também foi

de signifi cância estatística (p < 0,001), o que corresponde à redução de 24%

de progressão de doença41(A).

Em outras linhas, essa droga foi comparada com placebo e demonstrou

melhora da sobrevida global (6,7 meses versus 4,7 meses, respectivamente;

HR 0,70; p < 0,001) e da sobrevida livre de progressão (2,2 meses versus 1,8

meses, HR 0,61; p < 0,001)42(A).

Em segunda linha, o estudo TAILOR, apresentado no Congresso da

ASCO 2012, avaliou 221 pacientes previamente tratados com platina e com

EGFR selvagem e, em uma análise pré-planejada em 20 meses de segui-

76

mento, houve superioridade do docetaxel em relação ao erlotinibe quanto à

sobrevida livre de progressão (HR 0,70; IC95% 0,53-0,94; p = 0,016)43(B).

AfatinibeÉ um inibidor irreversível da tirosina-quinase. A droga ainda não está dis-

ponível comerciamente. Em um estudo de fase III, Lux Lung 3, essa droga

foi comparada, em primeira linha, com cisplatina e pemetrexed em 375

pacientes com EGFR mutados. Dados preliminares foram apresentados no

Congresso da ASCO 2012. Houve maior sobrevida livre de progressão com

afatinibe (11,1 meses versus 6,9 meses, respectivamente; HR 0,58, IC95%

0,43-0,78)44(A).

CrizotinibeComo descrito inicialmente, 2% a 7% dos pacientes com adenocarcinoma

de pulmão têm a mutação do gene EML4-ALK. Esses pacientes são ge-

ralmente não fumantes, assim como os pacientes com mutação do EGFR.

Porém, os pacientes que possuem a mutação EML4-ALK geralmente não

apresentam mutação do EGFR, ou seja, são resistentes à terapia de inibido-

res de tirosina-quinase EGFR.

O crizotinibe é um inibidor do ALK e da MET tirosina-quinases. No

estudo de fase II, em segunda linha de tratamento, foram observados

57% de taxa de resposta e 33% de doença estável com mínimos efeitos

colaterais45(B) O estudo apresentado no Congresso da ASCO 2012, PRO-

FILE 1005, também em segunda linha de tratamento, demonstrou sobrevi-

da livre de progressão 8,5 meses (IC95% 6,2-9,9), taxa de resposta de 53%

(IC 95% 47-60), controle da doença em 12 semanas de 85% (IC95% 80-

89), com efeitos secundários principalmente graus 1-2 como efeitos visuais

(50%), náusea (46%), vômitos (39%) e diarreia (35%), além de pneumonite

(0,9%) e neutropenia febril (0,5%)46(B).

77

Síntese global da evidência do uso de biológicos no câncer de pulmão

Benefício

Benefícios do uso de medicamentos biológicos no tratamento METASTÁ-

TICO do câncer de pulmão, levando em consideração o detalhamento por

medicação e desfechos acima descritos: aumento da sobrevida global, da

sobrevida livre de progressão e da taxa de resposta.

Dano

Estão entre os possíveis eventos adversos do uso de medicamentos bioló-

gicos no tratamento adjuvante E METASTÁTICO do câncer de pulmão:

tromboembolismo, hipertensão, sangramento grave, proteinúria, hemor-

ragia pulmonar, rash, diarreia, elevação de transaminases, efeitos visuais,

náuseas, vômitos, pneumonite e neutropenia febril.

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80

81

FATOR ESTIMULADOR DE COLÔNIAS EM NEOPLASIAS HEMATOLÓGICASLeticia Medeiros, Cármino Antonio de Souza, Wanderley Marques

Bernardo

IntroduçãoOs quimioterápicos para tratamento do câncer hematológico buscam por

formas diferentes destruir, impedir ou bloquear a replicação das células

tumorais. Porém, devido à falta de alvos específi cos, esses medicamentos

também podem bloquear ou impedir a replicação de células saudáveis, cau-

sando diversos efeitos colaterais.

Dentre os órgãos e tecidos mais afetados pelos quimioterápicos está a

medula óssea, responsável pela hematopoiese. A ação citotóxica dos qui-

mioterápicos pode causar inibição ou parada da hematopoiese, devido à

redução da replicação celular. Particularmente, os neutrófi los são as células

mais afetadas devido à sua meia-vida curta. Qualquer alteração na produ-

ção destas células pode causar, rapidamente, queda na quantidade circu-

lante.

82

Quando o número de neutrófi los circulantes cai abaixo de 500 cels/dL, o

risco de infecções aumenta de maneira signifi cativa. Infecções em pacientes

neutropênicos são habitualmente mais graves e os quadros clínicos podem

ser diversos daqueles observados em pacientes não neutropênicos, devido

à incapacidade do organismo oferecer resposta infl amatória adequada. A

ocorrência de febre é frequentemente o único sinal de que uma infecção se

instalou, causando o quadro conhecido como neutropenia febril. Quando

o tratamento antibiótico não é instituído rapidamente em pacientes neutro-

pênicos com infecção, a mortalidade pode atingir 70%.

Os fatores estimuladores de colônias (CSF, do inglês Colony-Stimulating

Factors) são integrantes de uma família de citocinas que regulam a proli-

feração, diferenciação e funções de células hematopoiéticas. Alguns CSF já

foram testados em ensaios clínicos e utilizados na prática clínica para dife-

rentes aplicações, com destaque para o aumento no número circulante de

células-tronco em transplante de medula óssea, prevenção de infecção em

pacientes neutropênicos, prevenção primária de neutropenia em pacientes

recebendo quimioterapia e tratamento da anemia relacionada ao câncer.

Dentre os CSF, destacam-se os fatores estimuladores de colônias de gra-

nulócitos (G-CSF) e os fatores estimuladores de colônias de granulócitos e

macrófagos (GM-CSF), que têm sido estudados em pacientes com câncer

devido ao seu efeito em aumentar o número de neutrófi los circulantes.

O objetivo deste capítulo é avaliar a efi cácia e a segurança dos CSF no

tratamento suporte de pacientes com doenças hematológicas.

Método

Foram acessadas as bases primárias de informação científi ca, por meio da

utilização das estratégias de busca presentes na Tabela 1.



1. Ensaios clínicos controlados e randomizados fase III classifi cados

com o escore Jadad ≥ 3;

83

2. Estudos com inclusão de pacientes com diagnóstico de leucemia agu-

da (linfoide ou mieloide) submetidos a quimioterapia, com ou sem associa-

ção de fatores estimuladores de colônias;

3. Estudos com inclusão de pacientes com diagnóstico de neoplasia he-

matológica submetidos a transplante de medula óssea, com ou sem associa-

ção de fatores estimuladores de colônias;

4. Estudos com análise de desfechos clínicos e efeitos adversos relevan-

tes;



6. Não houve restrição de estudos em relação ao erro tipo II;

7. Estudos restritos aos idiomas: inglês, português e espanhol.

ResultadosAs buscas resultaram em 416 trabalhos, dos quais 37 preencheram os crité-

rios de inclusão e foram analisados criticamente.

Transplante de medula ósseaAs mais importantes complicações da quimioterapia com suporte de célu-

las progenitoras hematopoiéticas incluem recorrência da doença oncológi-

ca e infecções. Frequentemente, há necessidade de transfusões de glóbulos

vermelhos e de concentrados de plaquetas, devido à toxicidade hematoló-


Medline-PubMed (Colony-Stimulating Factors) AND (hematologic neoplasms

OR myeloid leukemia OR lymphoid leukemia OR bone

marrow transplantation) AND (randomized controlled

trial[Publication Type] OR (randomized[Title/Abstract]

AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]))

Tabela 1. Base de informação científi ca consultada com respectiva estratégia de busca.

84

gica dos regimes de condicionamento (mieloablativo e de intensidade re-

duzida).

Pacientes submetidos ao transplante de medula óssea (autólogo ou alo-

gênico) que recebem G-CSF recuperam a contagem absoluta de neutró-

fi los (> 500 cels/mm3 e > 1.000 cels/mm3) mais precocemente (cerca de 7

dias)1-4(A). Após descontinuação do tratamento, mais de 90% dos pacientes

mantêm contagem de neutrófi los superior a 500 cels/dL. Além disso, os

fatores de crescimento hematopoiéticos não interferem na necessidade de

transfusões de hemocomponentes3(A).

Após atingirem o status de neutropenia grave, não há diferença na inci-

dência de sepse clínica e microbiológica entre os grupos1-4(A). Entretanto,

quando desenvolvem neutropenia febril, verifi ca-se melhora mais rápida

naqueles que recebem G-CSF (cerca de 10 dias)2(A). É necessário, ainda,

menor tempo de antibioticoterapia endovenosa (3 dias)1,3(A) e de nutrição

enteral3(A), quando necessária.

A administração de G-CSF não tem poucos efeitos colaterais. Dentre as

principais complicações clínicas do período de neutropenia severa estão a

náusea, vômito, diarreia, astenia, anorexia e rash cutâneo. Manifestações

que potencialmente estariam relacionadas à utilização de G-CSF, como

mialgia, mucosites e dor óssea, não foram confi rmadas. A maioria dos

eventos é classifi cada como leve/moderada1-4(A).

O uso de G-CSF pode diminuir o tempo de internação hospitalar em

até 6 dias1(A).

A utilização de fatores de crescimento de granulócitos, entretanto, não

interferem na sobrevida em curto prazo (3-6 meses)1-3,5(A).

Postergar o início da infusão de G-CSF em 5-10 dias após o transplante

de medula óssea não altera o prognóstico relacionado à contagem absoluta

de neutrófi los, necessidade de transfusões de células sanguíneas, compli-

cações infecciosas e duração de antibioticoterapia, bem como tempo de

hospitalização. Além disso, o início tardio do tratamento está associado à

diminuição de custos em até 25%6,7(A).

Síntese da evidência

Os benefícios da associação de fatores estimuladores de colônias em pa-

cientes submetidos ao transplante hematológico referem-se à recuperação

85

da contagem de neutrófi los mais precoce, menor tempo de antibioticotera-

pia endovenosa e diminuição do tempo de internação hospitalar.

Leucemia aguda8-37

(A)A terapia antineoplásica para a leucemia aguda é uma das mais intensas

dentro da oncologia. A maioria dos pacientes apresenta uma ou mais com-

plicações infecciosas durante o tratamento, o que ocorre principalmente

durante a neutropenia induzida pela quimioterapia. As estratégias para

tentar reduzir tais complicações envolvem a utilização de fatores de cresci-

mento hematopoiéticos, tais como os G-CSF e os GM-CSF. Esses fatores de

crescimento hematopoiéticos aumentam a quantidade de neutrófi los circu-

lantes por meio da estimulação, da proliferação e da maturação das células

progenitoras mieloides que têm a função dos fagócitos.

A utilização de fator de estimulação de colônias, administrado a seguir

da terapêutica de indução nos doentes com leucemias agudas, é uma inicia-

tiva que pode gerar benefícios ao paciente, porém, na maioria dos estudos,

não se demonstrou impacto favorável na incidência de remissão, duração

da remissão e sobrevida global.

Todos os pacientes submetidos à quimioterapia de indução apresentam

pelo menos um episódio de neutropenia grave entre os ciclos. Porém, a

incidência por ciclos, assim como a duração da neutropenia, é menor nos

pacientes que recebem G-CSF.

Há tendência à diminuição da incidência de neutropenia febril, assim

como de infecções confi rmadas por culturas. Esses dados são controversos

entre os estudos devido à heterogeneidade clínica e devem ser interpreta-

dos com cautela.

Verifi ca-se menor tempo de antibioticoterapia endovenosa nos pacien-

tes que recebem CSF (aproximadamente 3 dias).

A incidência de eventos adversos não hematológicos e não infecciosos

não é alterada com o uso de G-CSF. As manifestações são inespecífi cas,

com maior prevalência de complicações gastrointestinais. A incidência de

mucosite induzida pelo tratamento é semelhante entre os grupos, porém

86

nota-se tendência à diminuição de casos graves (graus III-IV) nos pacien-

tes que recebem GM-CSF.

O tempo de hospitalização também é controverso na literatura, entre-

tanto demonstra-se tendência à diminuição de permanência hospitalar nos

pacientes que recebem CSF (aproximadamente 5 dias).


Os benefícios da associação de fatores estimuladores de colônias em pa-

cientes com leucemias agudas submetidos a diversos esquemas quimiote-

rápicos de indução estão relacionados a possível diminuição de episódios

de neutropenia febril, menor tempo de antibioticoterapia e tendência à di-

minuição da permanência hospitalar.

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89

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS EM DOEÇAS AUTOIMUNES E INFLAMATÓRIAS

90

91

ARTRITE REUMATOIDE: tratamento com drogas modifi cadoras do curso da doença (DMCD) biológicasLicia Maria Henrique da Mota, Bóris Afonso Cruz, Claiton Viegas Brenol,

Ivânio Alves Pereira, Lucila Stange Rezende Fronza, Manoel Barros Bertolo,

Max Victor Carioca Freitas, Nilzio Antônio da Silva, Paulo Louzada Júnior,

Rina Dalva Neubarth Giorgi, Rodrigo Aires Corrêa Lima, Geraldo da Rocha

Castelar Pinheiro, Wanderley Marques Bernardo

IntroduçãoA artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune infl amatória crônica,

na qual o paciente apresenta acometimento articular que se manifesta com

dor, edema e rigidez. Na ausência de tratamento adequado, a AR pode evo-

luir para a destruição articular e óssea progressiva. A AR pode ocasionar

prejuízo funcional, redução na qualidade de vida e perda da capacidade

laborativa1(D).

Nas últimas décadas, houve grande avanço no conhecimento dos me-

canismos fi siopatológicos da AR, com o desenvolvimento de novas clas-

92

ses terapêuticas e implementação de diferentes estratégias de tratamento

e acompanhamento dos pacientes, como controle intensivo da doença e

intervenção na fase inicial dos sintomas2(D). O tratamento da AR inclui a

educação do paciente e de sua família, terapia medicamentosa, fi sioterapia,

apoio psicossocial, terapia ocupacional e abordagens cirúrgicas. As tera-

pias medicamentosas incluem o uso de anti-infl amatórios não hormonais

(AINH), corticoides, drogas imunossupressoras e drogas modifi cadoras do

curso da doença (DMCD), sendo estas sintéticas ou biológicas.

Um dos mais relevantes avanços em termos de terapia na AR foi o de-

senvolvimento das DMCD biológicas. Embora essas medicações sejam

efi cazes no controle da AR, ainda são necessários estudos de segurança a

longo prazo. Encontram-se aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância

Sanitária (ANVISA), para uso no Brasil, as seguintes DMCD biológicas:

• bloqueadores do fator de necrose tumoral (TNF – do inglês tumor ne-

crosis factor): adalimumabe, certolizumabe, etanercepte, infl iximabe e

golimumabe;

• depletor de linfócito B: rituximabe;

• bloqueador da coestimulação: abatacepte;

• bloqueador do receptor de interleucina-6 (IL-6): tocilizumabe3(D).

As DMCD biológicas estão indicadas para os pacientes que persistam

com atividade da doença, apesar do tratamento com pelo menos dois es-

quemas de DMCD sintéticas, sendo que pelo menos um desses esquemas

deve incluir combinação de DMCD. O uso de agentes biológicos deve ser

feito associado a uma DMCD, preferencialmente ao metotrexato (MTX).

Excepcionalmente, como será discutido adiante, uma DMCD biológica

pode ser prescrita mais precocemente no curso do tratamento da AR, so-

bretudo em casos de doença com sinais de pior prognóstico (elevado nú-

mero de articulações acometidas, erosões radiográfi cas na fase inicial da

doença, fator reumatoide e/ou anti-CCP presentes em altos títulos)4-10(B).

Características sociais, educacionais e demográfi cas das diferentes ma-

crorregiões brasileiras, como a difi culdade de aplicação de medicação por

via subcutânea por determinados pacientes e seus familiares, bem como a

inexistência de centros de infusão para aplicação de medicação intravenosa

em certos locais, podem determinar a escolha de uma ou outra DMCD bio-

lógica. Os centros de dispensação/infusão públicos ou privados das drogas

devem informar aos pacientes e familiares sobre o adequado acondiciona-

93

mento de cada medicação, ou enviá-las diretamente para o local de infusão,

para evitar perda de efi cácia do tratamento. Recomenda-se que o uso desses

fármacos seja indicado e monitorado por um reumatologista5,11(B).

A associação de DMCD biológicas não deve ser utilizada pelo potencial

risco de infecções graves.

De maneira geral, as DMCD biológicas têm sido utilizadas em associa-

ção às DMCD sintéticas, principalmente ao MTX, e suscitam interesse es-

pecial questões como: as diferenças de efi cácia entre as DMCD biológicas,

uma vez que não há comparações head to head entre as drogas; os eventos

adversos, principalmente relacionados às infecções, incluindo a tuberculo-

se, e à ocorrência de neoplasias; e o custo, de difícil análise em uma doença

crônica, de longa evolução e incapacitante.

A resposta terapêutica às DMCD biológicas (bem como às demais

DMCD sintéticas) no tratamento da AR pode ser aferida utilizando-se di-

versos índices e escores, sendo os principais utilizados nesta revisão:

• Disease Activity Score (DAS) – é um índice composto de atividade da

AR, que inclui variáveis como: número de articulações edemaciadas e

dolorosas, velocidade de hemossedimentação e avaliação da atividade

da doença pelo paciente (quantifi cada por uma escala visual analó-

gica). Utilizando-se a contagem de 28 articulações, uma modifi cação

do escore original foi desenvolvida e validada (DAS28). A escala varia

de 0-10, sendo: alta atividade da doença > 5,1; baixa atividade < 3,2; e

remissão < 2,612(B);

• critério de resposta ACR (American College of Rheumatology) – é uma

avaliação categórica médica, clínica e laboratorial do paciente, que

mede a melhora na atividade da doença frente ao tratamento. A escala

é composta de ACR20, ACR50 ou ACR70, que corresponde a 20%,

50% ou 70% de melhora nos critérios ACR13(B);

• critério ACR-N – fornece um número simples que caracteriza a por-

centagem de melhora a partir do “baseline” que um paciente experi-

mentou em analogia à resposta ao ACR20, ACR50 e ACR70. Então,

um paciente com ACR-N de 20, 50 ou 70 apenas atinge, mas não exce-

de, o critério para uma resposta a ACR20, ACR50 ou ACR70, respecti-

vamente. Genericamente, em um paciente, por exemplo, com ACR-N

de 38, signifi ca que o paciente alcançou melhora de, ao menos, 38%

em articulações edemaciadas e dolorosas14(D);

94

• escore HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index)15(B)

– tem como função medir, por meio da autoavaliação do paciente, 8

subescalas de incapacidade funcional. A escala varia de 0-3, sendo ne-

nhuma incapacidade = 0 e incapacidade completa = 3;

• SF-36 (Medical Outcomes Study Short Form-36 Health Survey)16(B) – é

um questionário de autoavaliação do paciente, que mede aspectos físi-

cos e mentais de qualidade de vida. A escala varia de 0-100, sendo 0 =

pior e 100 = melhor;

• escore Sharp (Genant-modifi ed Sharp score) – avalia por radiografi a as

mudanças de dano estrutural articular, combinando critérios de ero-

são e de redução do espaço articular17(B);

• sistema FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Th erapy Mea-

surement System)18(B) – é um conjunto de questionários de qualidade

de vida, com 27 itens, distribuídos em 4 domínios: bem-estar físico,

social, emocional e funcional;

• critério EULAR (European League Against Rheumatism)19(B) de res-

posta – classifi ca os pacientes em bons, moderados ou não respon-

dedores, quantifi cando mudanças individuais no escore de atividade

da doença (DAS) e no nível de atividade da doença alcançado (baixo,

moderado ou alto).

O objetivo desta Revisão Sistemática é avaliar a efi cácia e os riscos do

uso dos principais medicamentos biológicos no tratamento de pacientes

com AR.


utilização das palavras e/ou descritores em saúde constantes na Tabela 1.



1. Ensaios clínicos randomizados, fase II ou III, com cálculo amostral, e

classifi cados com o escore JADAD ≥ 320(D);

95

2. Estudos com inclusão de pacientes adultos com AR, submetidos a tra-

tamento com DMCD biológica em comparação ao tratamento com MTX

ou outras DMCD sintéticas, em associação ou isoladamente;

3. Estudos com desfechos clínicos, funcionais ou radiológicos relevantes

para a avaliação de resposta terapêutica;



tindo o cálculo de risco absoluto e o número necessário para tratar (NNT);


7. Estudos restritos aos idiomas inglês, português e espanhol.





Medline-PubMed (Arthritis, Rheumatoid) AND (Tumor Necrosis Factor-

alpha OR golimumab OR infl iximab OR adalimumab

OR etanercept OR certolizumab OR rituximab OR

tocilizumab OR abatacept OR Antibodies, Monoclonal)


(randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract]

AND trial[Title/Abstract]))

EMBASE Arthritis, AND rheumatoid AND ((tumor/exp AND

necrosis/exp AND 'factor alpha') OR golimumab/exp OR

infl iximab/exp OR adalimumab/exp OR etanercept/exp OR

certolizumab OR rituximab/exp OR tocilizumab/exp OR

abatacept/exp OR antibodies) AND monoclonal AND [ran-

domized controlled trial]/lim AND [embase]/lim

LILACS, SciELO (Arthritis, Rheumatoid) AND (Tumor Necrosis Factor-

-alpha OR golimumab OR infl iximab OR adalimumab OR

etanercept OR certolizumab OR rituximab OR tocilizumab

OR abatacept OR Antibodies, Monoclonal)

Cochrane (Arthritis, Rheumatoid) AND (Tumor Necrosis Factor-

-alpha OR golimumab OR infl iximab OR adalimumab OR

etanercept OR certolizumab OR rituximab OR tocilizumab

OR abatacept OR Antibodies, Monoclonal)


96

ResultadosForam recuperados 996 trabalhos, dos quais foram selecionadas 36 pu-

blicações baseadas nos critérios de inclusão. Os Resultados estão expressos,

de acordo com as DMCD biológicas individuais, por meio da descrição

dos desfechos clínicos, funcionais e radiológicos, em dados absolutos, e

fi nalizados pela síntese da evidência. Os dados absolutos serão expressos

em porcentagem e em Número Necessário para Tratar (NNT), que corres-

ponde ao aumento no número de pacientes submetidos à intervenção que

obtêm benefício, em comparação ao controle.



Medline/PubMed 481

36

• Idioma

• PICO diferente


• ECR JADAD < 3

• Desfechos intermediários


EMBASE 493

LILACS/SciELO 15

Cochrane 7


AbatacepteO abatacepte é uma proteína de fusão CTLA-4-IgG, atuando como inibidor

de moléculas de coestimulação. O abatacepte é indicado para AR ativa com

falha terapêutica às DMCD ou aos agentes anti-TNF. Pode ser utilizado

associado às DMCD ou como monoterapia. O abatacepte deve ser admi-

nistrado como infusão intravenosa, durante 30 minutos, na dose de 500 mg

nos pacientes com menos de 60 kg, 750 mg nos pacientes entre 60 e 100

kg e 1.000 mg naqueles com mais de 100 kg. As doses seguintes devem ser

administradas 2 e 4 semanas após a dose inicial, e, depois, após cada quatro

semanas22(A).

97

O uso de abatacepte em pacientes com AR de duração média de 8,5 anos

produz benefício de 30% (ACR50), sendo que a cada 3 pacientes tratados,

1 paciente atinge ACR50, não havendo aumento na descontinuidade por

eventos adversos23(A).

Pacientes com AR de ao menos 1 ano de duração, não responsivos ao

MTX, submetidos a tratamento com abatacepte na dose de 500 mg a 1.000

mg a cada 30 dias, por 1 ano, apresentam aumento no índice de resposta

clínica pelo critério EULAR de 12,1% (NNT: 9), melhora no escore DAS28

de 9,9% (NNT: 10) e melhora no ACR50 de 9,1% (NNT: 11). Há melhora

funcional (HAQ) de 20,6% (NNT: 5). Não há aumento na ocorrência de

eventos adversos24(A).

Em pacientes com AR não responsivos ao tratamento com anti-TNFα,

o uso de abatacepte na dose de 500 mg a 1.000 mg, mensalmente, durante 6

meses, determina resposta clínica pelo critério ACR50 de 16,5% (NNT: 6) e

resposta funcional (HAQ) de 24% (NNT: 4), sendo que não há aumento na

ocorrência de eventos adversos25(A).

Em 1 ano de tratamento com abatacepte na dose mensal de 500 mg a

1.000 mg, pacientes com AR não respondedores ao MTX apresentam me-

lhora clínica (ACR50) de 30,1% (NNT: 3). A função física (HAQ) melhorou

em 24,7% (NNT: 4). Não há diferença na ocorrência de eventos adversos

sérios e infecções, mas há aumento nos eventos adversos infusionais26(A).

Síntese da evidência de abatacepte

Em pacientes com AR e nos não responsivos ao tratamento com MTX ou

anti-TNFα, o uso de abatacepte acarreta em melhora da resposta clínica

(ACR50), na ocorrência de remissão (DAS28) e melhora funcional (HAQ)

em 6 meses a 1 ano, com manutenção dos índices após 2 anos de tratamen-

to. Pode haver aumento nos eventos adversos infusionais, mas na evidência

incluída não há aumento nos eventos adversos totais.

98

Bloqueadores do fator de necrose tumoralAtualmente, as DMCD biológicas mais utilizadas são os bloqueadores do

fator de necrose tumoral (anti-TNF). O TNF é uma potente citocina infl a-

matória expressa em grandes quantidades no soro e no líquido sinovial de

indivíduos com AR. Ele promove a liberação de outras citocinas infl ama-

tórias, particularmente as interleucinas IL-1, IL-6 e IL-8 e estimula a pro-

dução de proteases. A inibição dessa citocina demonstrou ser uma forma

efetiva e rápida de controlar a atividade da doença27(D).

Em termos de efi cácia, não existem dados que permitam afi rmar a supe-

rioridade de qualquer um dos cinco agentes anti-TNF aprovados no Brasil

para tratamento da AR (adalimumabe, certolizumabe, etanercepte, goli-

mumabe e infl iximabe).

Os anti-TNF devem ser utilizados em associação ao MTX ou outras

DMCD sintéticas, pois o uso combinado demonstrou ser seguro e propi-

ciou rápido benefício no controle da atividade da doença, comparado ao

uso do anti-TNF como monoterapia. Em pacientes que apresentem con-

traindicações ao uso de DMCD sintéticas, os anti-TNF podem eventual-

mente ser prescritos em monoterapia8(B)28-38(A).

AdalimumabeO adalimumabe é um anticorpo humano contra o TNF, prescrito para apli-

cação subcutânea na dose de 40 mg, uma vez a cada duas semanas31,32(A).

O seguimento de 52 semanas de pacientes com AR tratados com MTX e

adalimumabe (40 mg em semanas alternadas) demonstra aumento na res-

posta clínica (ACR50) de 32% (NNT: 3) quando comparado à monoterapia

com MTX. Ocorre também redução na progressão radiológica e melhora

funcional (HAQ), sem aumento na ocorrência de eventos adversos no total,

mas com aumento na incidência de infecções graves39(A).

O tratamento de pacientes com AR por meio da combinação de adali-

mumabe 40 mg, em semanas alternadas com MTX (20 mg por semana),

99

aumenta a resposta clínica (ACR50) em 21% (NNT: 5) e 16% (NNT: 6),

quando comparado com a monoterapia com adalimumabe e MTX, res-

pectivamente. Há também redução na progressão radiológica e aumento

na remissão clínica (DAS28 < 2,6) de 20% (NNT: 5) e de 22% (NNT: 5),

quando comparado com a monoterapia com adalimumabe e MTX, respec-

tivamente. Não houve aumento na ocorrência de eventos adversos graves

ou infecções31(A).

A resposta clínica (ACR50) obtida com adalimumabe 40 mg em se-

manas alternadas, durante 24 semanas, no tratamento de pacientes com

AR em concomitância com o uso de DMCD, aumenta a resposta clínica

(ACR50) em 17,6% (NNT: 6) e não aumenta o risco de eventos adversos e

eventos adversos graves, mas há aumento na ocorrência de eventos relacio-

nados à aplicação da droga40(A).

A associação de adalimumabe na dose de 40 mg ao MTX (15 mg/se-

mana) durante 24 semanas, quando comparada à monoterapia com MTX,

produz aumento na resposta clínica (ACR50) em 23,8% (NNT: 4), 47,1%

(NNT: 2) e 30,4% (NNT: 3), respectivamente, sem diferença nos eventos

adversos, mas há aumento no risco de ocorrência de eventos relacionados

à administração da medicação41(A).

Síntese da evidência de adalimumabe

A associação de adalimumabe e MTX produz benefício clínico, radiológico

e funcional em até 24 semanas de tratamento de pacientes com diagnóstico

de AR. Pode haver ocorrência de eventos adversos relacionados à aplicação

da droga. Segundo a evidência incluída, apesar de não haver aumento nos

eventos adversos totais, pode ocorrer aumento na ocorrência de infecções

graves.

CertolizumabeO certolizumabe pegol é um anticorpo anti-TNF humanizado, com alta

afi nidade ao TNF formado pelo fragmento Fab conjugado com 2 molé-

culas de polietilenoglicol, prescrito para aplicação subcutânea na dose de

100

400 mg a cada 2 semanas, nas semanas 0, 2 e 4, e após 200 mg a cada 2

semanas ou 400 mg a cada 4 semanas28,37,42(A). O tratamento com certoli-

zumabe 200 mg ou 400 mg, a cada 2 semanas, por 52 semanas, associado

ao MTX (15 mg/semana), aumenta a resposta clínica (ACR50) em 29,5%

(NNT: 3), reduz a progressão radiológica das lesões e aumenta a resposta

funcional (HAQ) em 3 vezes na média, quando comparado à monoterapia

de MTX. Há aumento na ocorrência de eventos adversos graves de 35%

(NNH: 3) com ambos os regimes de certolizumabe, e na incidência de in-

fecções graves. Não há diferença de resposta ou eventos adversos entre as

doses43(A). Há ainda evidências de impacto favorável na qualidade de vida

desses pacientes28(A).

Síntese da evidência de certolizumabe

O uso de certolizumabe associado ao MTX durante 1 ano produz benefício

em pacientes com AR em relação à resposta clínica, funcional e de pro-

gressão radiológica, podendo haver aumento do risco de eventos adversos

graves e de infecções.

EtanerceptO etanercepte é uma proteína de fusão composta pelo receptor solúvel do

TNF+ região Fc da IgG, prescrita na dose de 50 mg em dose única semanal

por via subcutânea33,34(A)44(B).

Em 52 semanas de seguimento de pacientes com AR, o tratamento com

etanercepte (50 mg/semana) associado ao MTX (15 mg/semana), quando

comparado à monoterapia com MTX, aumenta a remissão da doença em

22,5% (NNT: 5) e reduz a progressão radiológica das lesões45(A).

O uso de etarnecepte (50 mg/semana) em pacientes com AR em ativi-

dade, durante 24 semanas, associado ou não à sulfassalazina (2 a 3 g/dia), é

superior quanto à resposta clínica (ACR50) em 32% a 38% (NNT: 3), entre-

tanto, há aumento no número de infecções de 19,6% (NNH: 5), bem como

na ocorrência de reações relacionados à aplicação da droga46(A).

101

A resposta clínica de pacientes com AR, pelo ACR-N, em 24 semanas de

tratamento com etarnecepte (50 mg/semana) associado ao MTX (15 mg/

semana) é maior em 6,1% (NNT: 17)47(A).

Em 1 ano de tratamento de pacientes com AR, o uso de etanercepte

50 mg/semana produz maior benefício do que a dose de 20 mg/semana.

Quando comparado ao MTX (15 mg/semana), a resposta clínica (ACR50)

é semelhante, apesar de haver maior progressão radiológica das lesões e de

eventos adversos nos pacientes tratados apenas com MTX48(A).

Em pacientes com resposta inadequada à associação de MTX (15 mg/

semana) e etanercepte (50 mg/semana), o aumento da dose de etanercepte

para 100 mg/semana não melhora a resposta clínica desses pacientes49(A).

Síntese da evidência de etanercept

A associação de etanercepte e MTX aumenta a resposta clínica, funcional

e reduz a progressão radiológica, em 2 anos de seguimento, no tratamento

de pacientes com AR, mas aumenta o risco de eventos adversos sérios, de

infecções e de reações relacionadas à administração da medicação subcu-

tânea.

GolimumabeO golimumabe é um anticorpo monoclonal humano anti-TNF, administra-

do na dose de 50 mg por via subcutânea mensalmente36(A).

Em 14 semanas de tratamento de pacientes com AR por meio da asso-

ciação de MTX (15 mg/semana) e golimumabe (50 mg ou 100 mg a cada

4 semanas), há aumento de resposta clínica de 25% (NNT: 4) e de 19,4%

(NNT: 5), respectivamente, e também da ocorrência de remissão (DAS28),

de 14,2% (NNT: 7) e de 16,5% (NNT: 6), respectivamente. Entretanto, ob-

serva-se aumento na ocorrência de eventos adversos e eventos adversos

graves, com a dose de 100 mg em comparação à dose de 50 mg50(A).

Em 24 semanas de tratamento com golimumabe (2 mg/kg ou 4 mg/kg a

cada 12 semanas) associado ao MTX, a percentagem de pacientes que atin-

ge resposta clínica (ACR50) aumenta em 9,3% (NNT: 10) e 17,7% (NNT:

102

6), respectivamente, em comparação à monoterapia com MTX. A remissão

(DAS29 < 2,6) no mesmo período é superior apenas na dose de 4 mg/kg. E

não há diferença em eventos adversos e adversos graves entre a combinação

de MTX e golimumabe e a monoterapia com MTX51(A).

O tratamento da AR por meio da associação de MTX com golimuma-

be nas doses de 50 mg ou 100 mg, a cada 2 ou 4 semanas, por 16 sema-

nas, apresenta aumento na resposta clínica (ACR50) em todos os regimes,

sem diferença entre eles, e no DAS28, com relação à boa e moderada res-

posta. Não há diferença em eventos adversos entre as diversas formas de

tratamento52(A).

Síntese da evidência de golimumabe

A associação de golimumabe e MTX produz benefício clínico e funcional

em até 24 semanas de tratamento em pacientes com AR, podendo haver

aumento na ocorrência de eventos adversos graves.

Infl iximabeO infl iximabe é um anticorpo monoclonal anti-TNF quimérico − humano/

murino, prescrito na dose inicial de 3 mg/kg administrados via intrave-

nosa, seguida da mesma dose (3 mg/kg) na segunda e sexta semana e, a

seguir, a cada 8 semanas. Em pacientes com resposta insufi ciente, a dose

pode ser elevada para 5 mg/kg por infusão, ou o intervalo entre as doses

reduzido. Doses maiores trazem pouco benefício terapêutico e maior risco

de complicações infecciosas, pelo que devem ser evitadas no tratamento da

AR24,30,35,38(A)44(B).

O tratamento de pacientes com AR por meio de infl iximabe (3 mg/kg

ou 10 mg/kg, nas semanas 0, 2, 6 e 14) combinado com MTX (15 mg/sema-

na), no seguimento até 22 semanas, aumenta a resposta clínica em 22,4%

(NNT: 5) e 25,7% (NNT: 4), e a remissão da doença (DAS28 < 2,6) em 17%

(NNT: 6) e 18% (NNT: 6), respectivamente. Não há diferenças de resposta

entre os dois regimes de tratamento com infl iximabe. Há aumento nas in-

fecções de pacientes tratados com 10 mg/kg53(A).

103

O tratamento de pacientes com AR por meio da associação entre infl i-

ximabe 3 mg/kg ou 6 mg/kg, inicialmente nas semanas 0, 2 e 6, e depois a

cada 8 semanas, até 46 semanas, e MTX (15 mg/semana) aumenta a respos-

ta clínica (ACR-N) em 12,5% (NNT: 8) e 20,3% (NNT: 5), respectivamente,

a resposta clínica (ACR50) em 13,5% (NNT: 7) e 18,3% (NNT: 6), reduz

a progressão radiológica das lesões (escore Sharp) e aumenta a resposta

funcional em 6,2% (NNT: 16) e em 16% (NNT: 6), respectivamente. Não

há diferença de efi cácia entre os dois regimes de tratamento. Há aumento

com o uso de infl iximabe de eventos adversos sérios, 3,5% (NNH: 30), com

a dose de 3 mg/kg, e 2,9% (NNH: 33), com a dose de 6 mg/kg54(A).

Síntese da evidência de infl iximabe

O uso de infl iximabe associado ao MTX durante 1 ano produz benefício em

pacientes com AR em relação à resposta clínica, funcional e de progressão

radiológica, podendo haver aumento do risco de eventos adversos sérios.

RituximabeO rituximabe é um anticorpo monoclonal dirigido contra o linfócito

CD20+, indicado para pacientes com AR em atividade moderada a grave

que tiveram falha terapêutica ao agente anti-TNF. O rituximabe é admi-

nistrado na dose de 1.000 mg em duas infusões intravenosas, num inter-

valo de 14 dias. Cada infusão é precedida da utilização de 100 mg de me-

tilprednisolona endovenosa 60 minutos antes, um grama de paracetamol

e anti-histamínico para diminuir a gravidade e a frequência das reações

infusionais55,56(A).

O rituximabe é utilizado preferencialmente em associação com o MTX,

podendo ser prescrito em associação com outras DMCD sintéticas. É im-

portante ressaltar que pode haver retardo em 3-4 meses para que se observe

o início da melhora sintomática. O rituximabe apresenta melhor resposta te-

rapêutica em indivíduos com sorologia positiva para fator reumatoide (FR)

e/ou anticorpos antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP)55,56(A)57(B).

104

Os indivíduos com boa resposta ao tratamento podem ser submetidos a

novo curso de rituximabe, caso reativem a doença, em intervalo de tempo

não inferior a 6 meses55,56(A)57(B).

Os eventos adversos mais frequentes são as reações infusionais, que

ocorrem em 35% dos pacientes na primeira infusão e cerca de 10% na se-

gunda infusão. Complicações infecciosas podem ocorrer, bem como pneu-

monia intersticial, neutropenia e trombocitopenia55,56(A)57(B).

Em pacientes com AR, o uso de rituximabe durante 24 semanas (duas

infusões de 1.000 mg intravenosas intervaladas por 2 semanas) combinado

com MTX (10 a 25 mg/semana) e etanercepte (50 mg/semana) ou adali-

mumabe (40 mg/semana) não determina aumento de risco de eventos ad-

versos, inclusive eventos adversos sérios. Há aumento no risco de reações

infusionais de 22% (NNH: 5) e de infecções grau 3 (infecção por Infl uenza,

pneumonia ou infecção pós-operatória) de 15% (NNH: 7). Não há diferen-

ça na resposta clínica (ACR50) e no índice de remissão (DAS28 < 2,6)58(A).

O tratamento de pacientes com AR (tempo de doença entre 8 semanas

e 4 anos) durante 52 semanas com rituximabe de 1 g ou 2 g, duas infusões

intervaladas por 2 semanas, associado ao MTX, aumenta a resposta clínica

(ACR50) em 17% e 23%, respectivamente, e o índice de remissão (DAS28 <

2,6) em 20% e 23%, respectivamente. Há melhora na capacidade funcional

(HAQ), sem aumento de eventos adversos59(A).

O tratamento de pacientes com AR (não responsivos ao tratamento com

MTX), utilizando rituximabe 1 g ou 2 g, duas infusões intervaladas por

2 semanas, com seguimento por 24 semanas, aumenta a resposta clínica

(ACR50) em 17% (NNT: 6). Não há aumento nos eventos adversos55(A).

O tratamento de pacientes com AR e resposta inadequada ao uso de

MTX, com rituximabe por 48 semanas, comparando-se três grupos de do-

ses diferentes − grupo I: 1 g em todo o período (48 semanas); grupo II: 1 g

por 24 semanas e depois 2 g por mais 24 semanas; e grupo III: 2 g em todo

o período − demonstra resposta clínica (ACR50) semelhante, resposta clí-

nica EULAR superior na dose de 2 g (dose total), e remissão (DAS28 < 2,6)

favorável a 1 g. Não há diferença entre eventos adversos60(A).

O tratamento com rituximabe (1 g por semana), duas infusões interva-

ladas por 2 semanas, com seguimento por 24 semanas, de pacientes com

AR não responsiva a drogas anti-TNFα e em uso de MTX, reduz a pro-

gressão radiológica da doença (escore Sharp), reduz a dor (FACIT-F), me-

105

lhora a resposta funcional (HAQ) e a qualidade de vida (SF36)56,61(A). A

resposta clínica (ACR50 e EULAR) aumenta em 22% (NNT: 5) e em 43%

(NNT: 2), respectivamente62(A).

O tratamento de pacientes com AR e FR positivo utilizando a associação

de rituximabe (1 g intravenosa, nos dias 1 e 15) e MTX por 24 semanas,

comparado à monoterapia, ocasiona aumento na resposta clínica (ACR50)

variando de 10% a 20%. Um maior número de pacientes permaneceu sem

tratamento adicional por 48 meses, assim como também houve benefício

na resposta funcional (HAQ) (NNT: 4)63(A).

Em pacientes não responsivos ao tratamento com DMCD, o uso de ri-

tuximabe 500 mg ou 1 g, em duas infusões intervaladas por 2 semanas,

com seguimento por 24 semanas, aumenta em 20% o número de pacientes

com resposta clínica (ACR50 ou EULAR) e reduz a atividade de doença

(DAS28)64(A).

A combinação de rituximabe (1 g nos dias 1 e 15) e MTX (10 mg/sema-

na) no tratamento de pacientes com AR produz, em 24 semanas, melhores

Resultados quando comparada à monoterapia com MTX com aumento na

resposta clínica (ACR50) de 10% a 30%, aumento na resposta clínica (EU-

LAR) e no índice de remissão da doença (DAS28). Não há diferença na

ocorrência de eventos adversos65(A).

Síntese da evidência de rituximabe

O tratamento de pacientes com AR e resposta inadequada às DMCD sinté-

ticas (MTX) e biológicas (anti-TNF), com rituximabe (sobretudo associado

ao MTX), produz aumento na resposta clínica, radiológica e funcional, po-

dendo haver aumento nos eventos adversos infusionais e infecciosos.

TocilizumabeO tocilizumabe é um anticorpo monoclonal que se liga ao receptor de IL-6,

inibindo o efeito biológico da IL-6, podendo ser usado em monoterapia,

associado ao MTX ou outras DMCD sintéticas. A incidência de infecções,

106

incluindo infecções graves, é equivalente aos outros agentes biológicos. É

prescrito na dose de 8 mg/kg por via intravenosa, a cada 4 semanas66,67(A).

O uso de tocilizumabe pode levar a neutropenia, plaquetopenia e eleva-

ção de transaminases como efeitos adversos dose-dependentes. Pode ainda

ocorrer elevação de colesterol total e da lipoproteína de baixa densidade

(LDL – do inglês low density protein), bem como aumento da ocorrência

de infecções66,67(A).

Deve-se evitar sua utilização em pacientes com maior chance de per-

furação intestinal, como pacientes que apresentam doença diverticular do

cólon68(B).

Pacientes com AR e resposta inadequada ao MTX, quando recebem

tocilizumabe (4 mg/kg ou 8 mg/kg, a cada 4 semanas, por 52 semanas)

associado ao MTX apresentam, com relação à resposta clínica (ACR70)

de remissão (DAS < 2,6), funcional (HAQ) e radiológica (escore Sharp),

os seguintes Resultados: a progressão radiológica da doença é reduzida em

74% e 70%, respectivamente, em relação à monoterapia com o MTX. Há

melhora signifi cativa funcional em ambas as doses, sendo de 15,4% (NNT:

6) e 9,9% (NNT: 10), respectivamente, a melhora da capacidade funcional

(melhora > 0,3 unidades no HAQ DI). A resposta clínica (ACR70) nas do-

ses de 8 mg e 4 mg é de 6% (NNT: 16) e 3,5% (NNT: 30), respectivamente.

A remissão da doença é de 39,3% (NNT: 2) e de 22,3% (NNT: 5), respec-

tivamente, com as doses de 4 e 8 mg/kg. Há incidência de 2,5% de reações

anafi láticas (4 mg/kg), com aumento no risco de eventos adversos graves de

5% (NNH: 20)69(A).

Em pacientes com duração de AR entre 6 meses e 5 anos, o uso de 8

mg/kg de tocilizumabe a cada 4 semanas, por 52 semanas, comparado às

DMCD sintéticas, leva à redução da progressão radiológica da doença em

15% (NNT: 7), sendo esse efeito maior nos pacientes sob alto risco de pro-

gressão (escore Sharp)70(A). A efi cácia clínica (ACR50) é de 51% (NNT:

2). O índice de remissão é 56% maior (NNT: 2) e de melhora da capacida-

de funcional (HAQ) é de 28% (NNT: 4). Há aumento de eventos adversos

graves de 5%, com o uso de tocilizumabe (NNH: 20), e incidência de 2%

de neoplasias e 7% de reações infusionais. Não há diferença nos eventos

adversos leves e moderados entre as duas formas de tratamento71(A).

A comparação entre tocilizumabe 8 mg/kg, a cada 4 semanas, e MTX

15 mg/semana, durante 24 semanas, no tratamento de pacientes com AR,

107

determina resultado favorável ao tocilizumabe, com aumento de resposta

clínica (ACR50) de 10,6% (NNT: 9) e de remissão da doença (DAS28 <

2,6) de 21,5% (NNT: 5). As reações adversas mais frequentes são infecções,

sem diferença entre as duas formas de tratamento (Tocilizumabe e MTX).

Há aumento de reações infusionais com o tocilizumabe de 3,8% (NNH:

30)66(A).

Em pacientes com duração da AR superior a 6 meses, o tratamento

com tocilizumabe 8 mg/kg, a cada 4 semanas, associado às DMCD sinté-

ticas, quando comparado à monoterapia com essas drogas (metotrexate,

cloroquina, sais de ouro, sulfasalazina, azatioprina ou lefl unomida), pro-

duz, em 24 semanas, aumento na resposta clínica (ACR50) de 29% (NNT:

3), aumento na remissão (DAS28 < 2,6) e de resposta funcional (HAQ) de

26% (NNT: 4). Há aumento no risco de eventos adversos de 11,7% (NNH:

9)72(A).

Pacientes com AR e resposta inadequada ao MTX, quando recebem

tocilizumabe associado (4 mg/kg ou 8 mg/kg, a cada 4 semanas, por 24

semanas) apresentam, com relação à resposta clínica (ACR50), de remis-

são (DAS < 2,6) e funcional (HAQ), os seguintes Resultados: há melhora

signifi cativa funcional (HAQ) em ambas as doses. A resposta clínica é de

20% (NNT: 5) e 33% (NNT: 3), respectivamente. A remissão da doença é

de 12,2% (NNT: 8) e de 26,2% (NNT: 4), respectivamente. Não há diferença

entre os diversos eventos adversos, sendo a infecção o mais frequente73(A).

Síntese da evidência de tocilizumabe

o tratamento de pacientes com AR, sobretudo com resposta inadequada

ao MTX, utilizando tocilizumabe associado ao MTX, ou às DMCD sintéti-

cas, ou como monoterapia, produz benefício na resposta clínica, funcional,

radiológica e de remissão. Entretanto, parece haver aumento do risco de

reação infusional e de eventos adversos em relação aos tratamentos com

DMCD sintéticas.

108

Síntese global da evidência do uso de medicamentos biológicos na ar

Benefício

Estão entre os benefícios do tratamento com DMCD biológicas (abatacep-

te, adalimumabe, certolizumabe, etanercept, golimumabe, infl iximabe, ri-

tuximabe ou tocilizumabe) de pacientes com AR, não responsivos ao trata-

mento com DMCD sintéticas: aumento na resposta clínica (ACR50), maior

ocorrência de remissão (DAS28), melhora da capacidade funcional (HAQ)

e menor progressão radiológica.

Dano

Estão entre os danos do tratamento com DMCD biológicas (abatacepte,

adalimumabe, certolizumabe, etanercept, golimumabe, infl iximabe, rituxi-

mabe ou tocilizumabe) de pacientes com AR, não responsivos ao tratamen-

to inicial com DMCD sintéticas: eventos adversos graves, infecções graves e

reações infusionais ou locais decorrentes da aplicação das drogas.

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113

PSORÍASE: tratamento com biológicos (anticorpos monoclonais e anti-TNF-α)Ricardo Romiti, Marcelo Arnone, Paulo Antonio Oldani Felix, Jane Marcy

Neff á Pinto, Sílvio Alencar Marques, André Vicente Esteves de Carvalho,

Luciana Maragno, Clarice Marie Kobata, Claudia Pires Amaral Maia,

Nathalia Carvalho de Andrada, Wanderley Marques Bernardo

IntroduçãoAvanços genéticos e imunonológicos têm enriquecido os conhecimentos

sobre a patofi siologia da psoríase, e novas drogas têm aumentado substan-

cialmente o arsenal terapêutico desta dermatose crônica de distribuição

universal e caráter crônico recorrente1(B).

Pacientes com psoríase moderada tem maior chance de obesidade (OR

= 1,27, IC95% 1,24-1,31), diabetes (OR = 1,13 IC95% 1,08-1,18) e hiperten-

são (OR = 1,03, IC95% 1,01-1,06). Já os pacientes com psoríase grave têm

chances maiores de obesidade (OR = 1,79 IC95% 1,55-2,05) e diabetes (OR

= 1,62 IC95% 1,3-2,01)2(B).

Psoríase é fator de risco independente de infarto do miocárdio, parti-

cularmente em jovens (RR = 1,29 com IC95% 1,14-1,46, para psoríase mo-

114

derada, e RR = 3,10 com IC95% 1,98-4,86, para psoríase grave)3(A), mas

somente a psoríase grave aumenta a mortalidade (HR = 1,5 com IC95%

1,3-1,7). Jovens com psoríase grave, tanto homens como mulheres, morrem

mais do que os não portadores de psoríase (HR = 3,5 com IC95% 1,2-5,8

e HR = 4,4 com IC95% 2,2-6,6)4(A). Tratar a psoríase permite melhorar a

qualidade de vida de seus portadores5,6(A), assim como modifi ca marcado-

res de risco cardiovasculares como proteína C reativa, fator de crescimento

vascular endotelial, adipocinas e teste de tolerância a glicose. Essas mudan-

ças, porém, não alteraram a taxa de mortalidade por doença cardiovascu-

lares (DCV)7(B).

O advento dos medicamentos imunobiológicos veio modifi car radical-

mente a evolução e o prognóstico dos pacientes com psoríase moderada a

grave8,9(D), sendo indicados: em casos de psoríase moderada a grave e re-

calcitrante; na contraindicação, intolerância ou fracasso à terapia sistêmica

clássica; em casos de doentes com grave deterioração da qualidade de vida

e/ou incapacidade física ou psicossocial10(D).

Atualmente, três tipos de biológicos estão aprovados ou em aprovação,

para o uso no tratamento da psoríase: citocinas humanas recombinantes,

proteínas de fusão ou anticorpos monoclonais. Novas moléculas de peque-

no tamanho (“small molecules”) estão em fase de estudo para administra-

ção por via oral e mesmo tópica no tratamento da psoríase11(D).

Citocinas recombinantes caracterizam proteínas humanas produzidas

de forma recombinante. São habitualmente substâncias mediadoras, como

interleucinas ou fatores de crescimento, obtidas na maioria das vezes por

meio de bactérias. Na psoríase, ocorre diminuição relativa de citocinas do

tipo Th 2: IL-4 e IL-10. No intuito de inibir a resposta Th 1, e procurando

redirecionar a resposta Th 1 para Th 2, estudos clínicos avaliaram a efi cácia

e o perfi l de segurança da administração de IL-10 e IL-4 no tratamento da

psoríase12-14(D).

Anticorpos monoclonais caracterizam anticorpos capazes de se ligar às

diferentes estruturas envolvidas na resposta imune, como mediadores so-

lúveis e antígenos da superfície celular. São obtidos primariamente a partir

de animais, geralmente murinos, por meio da imunização. No intuito de

minimizar a produção de autoanticorpos, estas proteínas têm a sua porção

antigênica (fragmento Fab

) acoplada à porção Fc de imunoglobulinas huma-

115

nas. O produto fi nal são anticorpos humanos, humanizados ou quiméricos

de baixa imunogenicidade.

Proteínas de fusão são obtidas por meio do acoplamento de uma imu-

noglobulina humana a um domínio que se liga ao antígeno.

As medicações para o tratamento da psoríase incluem aquelas com ação

anti-TNF: o infl iximabe (anticorpo monoclonal quimérico), o etanercep-

te (proteína de fusão) e o adalimumabe (anticorpo monoclonal humano);

aquelas com ação antilinfocitária: alefacepte, uma proteína de fusão; e anti-

corpos monoclonais anti-IL-12 e 23: ustekinumabe. O alefacepte bloqueia

a interação LFA-3 da célula apresentadora de antígeno e CD2 do linfócito

T. Não é indicado para casos de artrite psoriásica e não está disponível no

Brasil para doentes com psoríase. Uma revisão sistemática recente quan-

tifi ca mais danos (NNH = 15) do que benefícios (NNT = 8) com o uso de

alefacepte15(A).

Infecções e doença oncológica são uma preocupação clínica signifi ca-

tiva nas terapias anti-TNF. Tratamentos imunossupressores anteriores ou

concomitantes e terapia com PUVA podem compor esses riscos. Outras

toxicidades potencialmente graves incluem doença desmielinizante e insu-

fi ciência cardíaca. Não é recomendado o uso concomitante de vacinas vivas

e atenuadas. A tuberculose representa um risco particularmente associado

a agentes anti-TNF, uma vez que o anti-TNF-α desempenha um papel im-

portante na defesa do hospedeiro contra infecções micobacterianas. Parece

haver um risco maior de infecção não pulmonar e infecção disseminada.

Assim, torna-se mandatória a investigação minuciosa para tuberculose

presente ou passada, na forma de intradermorreação com PPD, raio-X de

tórax e questionando-se antecedentes pessoais e familiares de tuberculose.

Os doentes com evidência de tuberculose ativa ou tuberculose anterior tra-

tada de maneira inadequada devem receber tratamento contra a tuberculo-

se antes da terapia anti-TNF. Casos com PPD fortemente reator devem fa-

zer quimioprofi laxia com isoniazida antes de iniciar o tratamento. Os riscos

de tratamento com anti-TNF no contexto de infecção pelo vírus da imuno-

defi ciência humana (HIV) não são conhecidos, mas infecções oportunistas

graves e disseminadas foram relatadas nos doentes positivos para HIV.

Anticorpos antinucleares e anticorpos anti-DNA de cadeia dupla po-

dem desenvolver-se durante a terapia com anti-TNF. Síndromes semelhan-

116

tes ao lúpus induzido por drogas foram relatados e normalmente desapare-

cem com a suspensão da medicação.

O objetivo desta revisão sistemática é apresentar os benefícios e os ris-

cos do uso de biológicos no tratamento da psoríase. A resposta clínica será

expressa como melhora da sintomatologia validada como melhora do PASI

75.

O Psoriasis Area Severity Index (PASI) é uma das formas de avaliação da

atividade da doença e é composto de escores variando de 0-72. Ao avaliar

psoríase de mãos e pés, a avaliação será feita por Physician Global Assess-

ment (PGA), assim como Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI), ao avaliar

psoríase de unhas. As mudanças físicas da psoríase podem levar à estig-

matização social, com comprometimento psicológico e/ou depressão, daí a

importância de avaliação da qualidade de vida nesses portadores. Para isso,

foi desenvolvido um questionário específi co, o Dermatology Life Quality

Index (DLQI)16(B). Os efeitos adversos associados ao uso de biológicos em

cada trabalho também serão avaliados.

MétodoA obtenção da evidência a ser utilizada para sustentar o uso clínico dos




A questão clínica foi baseada no acrônimo PICO: P de paciente; I de

intervenção; C de comparação; e O de “outcome”, ou desfechos de interesse


no uso de anticorpos monoclonais ou da proteína de fusão para pacientes

portadores de psoríase?



saúde presentes na Tabela 1.

117



1. Ensaios clínicos randomizados fase II ou III, realizados com cálculo

amostral, e classifi cados com o escore Jadad ≥ 317(D);

2. Estudos com inclusão de pacientes adultos com psoríase, submetidos

a tratamento com anticorpo monoclonal e/ou proteína de fusão, em com-

paração ao tratamento com placebo ou outras drogas, ou após falha de uso

prévio de anticorpo monoclonal;

Bases de Informações Estratégia de busca

Medline-PubMed Psoriasis AND (Antibodies, Monoclonal OR Biological

Th erapy OR Tumor Necrosis Factor alpha OR Adalimumab

OR Alefacept OR Briakinumab OR Brodalumab OR

Efalizumab OR Etanercept OR TNFR-Fc fusion protein OR

Immunoglobulin G OR TNT receptor fusion protein OR

Infl iximab OR monoclonal antibody cA2 OR Mab cA2 OR

Ixekizumab OR Secukinumab OR Siplizumab OR MEDI507

OR MEDI-507 OR Antigens, CD2 OR Ustekinumab OR

CNTO 1275 OR monoclonal antibody CNTO-1275)


randomized[Title/Abstract] OR controlled[Title/Abstract]

OR trial[Title/Abstract] OR Random Allocation[Title/

Abstract])

EMBASE Psoriasis AND (tumor/exp AND necrosis/exp AND

'factor alpha') OR infl iximab/exp OR adalimumab/exp OR

etanercept/exp OR ustekinumab/exp OR alefacept/exp OR

briakinumab/exp OR broadalumab/exp OR efalizumab/exp

OR Ixekizumab/exp OR secukinumab/exp OR siplizumab/

exp OR antibodies OR monoclonal) AND [randomized

controlled trial]/lim AND [embase]/lim

LILACS-SciELO Psoriasis AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis

Factor-alpha OR Infl iximab OR Adalimumab OR Etanercept

OR Ustekinumab OR briakinumab OR broadalumab OR

alefacept OR efalizumab OR Ixekizumab OR secukinumab

OR splizumab)

Cochrane (Psoriasis) AND (Antibodies, Monoclonal OR Biological

Th erapy OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Infl iximab OR

Adalimumab OR Etanercept OR Ustekinumab OR briaki-

numab OR broadalumab OR alefacept OR efalizumab OR

Ixekizumab OR secukinumab OR splizumab)


118

3. Estudos com desfechos clínico-funcionais relevantes para a avaliação

de resposta terapêutica;




sempre que houver signifi cância estatística;




dação do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, utilizados no Pro-

grama Diretrizes da AMB18(D).

ResultadosForam recuperados 4.674 trabalhos dos quais 687 com fi ltro metodológico

descrito acima (Tabela 2). Foram selecionadas 35 publicações baseadas nos

critérios de inclusão. Os Resultados estão expressos, de acordo com o an-

ticorpo utilizado, por meio da descrição dos desfechos clínicos em dados

absolutos e fi nalizados pela síntese da evidência.



Medline/PubMed

EMBASE687

35




• Desenho de estudo diferente

de ECR

• ECR JADAD < 3



do texto completo

LILACS/SciELO 246

Cochrane 169


119

AdalimumabeO adalimumabe (ADA) é um anticorpo monoclonal totalmente humano

que bloqueia a ação da citocina pró-infl amatória do fator de necrose tu-

moral (TNF), sendo um anti-TNF-α administrado por via subcutânea. É

produzido a partir da imunoglobulina humana por meio da tecnologia de

DNA recombinante, diferenciando-se dos anticorpos monoclonais quimé-

ricos.

Pacientes adultos (147 pacientes), com idade média de 44 anos e 67%

do gênero masculino, portadores de psoríase por pelo menos 1 ano (du-

ração média da doença de 19 anos), na forma de placas de moderada ou

grave intensidade (BSA > 5%), todos ainda sem tratamento prévio com

anti-TNF-α, foram randomizados para 3 tipos de tratamentos: ADA 40 mg

aplicado SC de 2/2 semanas; ADA 40 mg aplicado semanalmente; e place-

bo, sendo avaliados de forma cegada na 12ª semana do tratamento. Há me-

lhora clínica de PASI 75 em 53%, 80% e 4% pacientes, respectivamente. Isto

fornece redução do risco absoluto de 49,5% (IC95% 34-65%), benefi ciando

1 em cada 2 pacientes tratados por 12 semanas (NNT = 2 com IC95% 2-3),

com ADA 2/2 semanas ao comparar com o placebo. Ao avaliar ADA sema-

nalmente em relação ao placebo, obteve-se a redução do risco absoluto em

76,2% (IC95% 64-88,4%), benefi ciando 1 em cada 2 pacientes tratados por

12 semanas (NNT = 2 com IC95% 1-2). O trabalho tem poder estatístico

de 99,9%19(A).

O estudo multicêntrico REVEAL (EUA e Canadá) avaliou pacientes

(1.212 adultos) com idade média de 45 anos, 66% do gênero masculino,

portadores de psoríase por pelo menos 6 meses (média da doença de 18

anos), em placas moderada ou graves (PASI >12, variando de 18,8-19; 53%

PGA moderada e 47% PGA grave; BSA de 26%). Os pacientes já apresenta-

vam falha terapêutica ao tratamento tópico e/ou tratamento sistêmico, dos

quais 13% com falha terapêutica após o uso de biológicos. Aqueles que já

tinham recebido biológicos tiveram que fazer um período sem tratamento

específi co de 6 semanas, após o uso de efalizumabe, e 12 semanas, após

o uso dos outros tratamentos biológicos. Eles foram randomizados para

receber ADA 80 mg na primeira semana e 40 mg semanalmente até a 15ª

semana, ou placebo, sendo avaliados de forma cegada na 16ª semana de tra-

120

tamento. Há melhora clínica de PASI 75 em 53% no grupo de tratamento e

7% nos pacientes que receberam placebo, o que leva à redução do risco ab-

soluto em 64,5% (IC95% 60,6-68,4%), benefi ciando 1 em cada 2 pacientes

tratados por 16 semanas (NNT = 2, com IC95% 1-2). Durante o período de

cegamento, ocorreram efeitos adversos leves ou moderados em 59,5% dos

pacientes e efeitos adversos graves em 1,8% dos mesmos, sendo mais fre-

quentes as infecções (28,9%). O trabalho tem poder estatístico de 99,9%20

(A).

A avaliação aberta de longo prazo de 69% dos pacientes do estudo RE-

VEAL demonstrou que ¾ dos que inicialmente conseguiram melhorar o

PASI 75 mantiveram o resultado em até 3 anos. Houve aumento dos efeitos

adversos graves em relação ao período da randomização: 5,9% em 1 ano;

7,9% em 2 anos; e 9,3% em 3 anos, mantendo as infecções como causas im-

portantes (tuberculose em 0,2% e infecções oportunistas não tuberculose

em 0,2%). Em 3 anos observou-se 0,9% de casos de insufi ciência cardíaca

congestiva; 0,9% de cânceres, excluindo câncer cutâneo não melanoma e

linfomas; e 0,9% de câncer cutâneo não melanoma21(B). Ao avaliar quase

2.000 pacientes que utilizaram ADA para tratamento de psoríase, com ida-

de média de 44,1 anos, 68% do gênero masculino e doentes há 18,5 anos

observou-se aumento para 2.424,7 exposições paciente-ano por causa dos

retratamentos, e com taxa de infecções graves em 1,32% desta população,

dos quais 0,49% apresentando neoplasias não relacionadas à linfoma ou

câncer cutâneo não melanoma; 0,12% de câncer de pele não melanoma e

0,12% com tuberculose. Até 2007 desconhecia-se o aparecimento de insu-

fi ciência cardíaca congestiva em pacientes portadores de psoríase em trata-

mento com ADA, mas já havia aparecimento desta doença em portadores

de artrite reumatoide e espondilite anquilosante22(B).

No estudo multicêntrico CHAMPION (Europa e Canadá), todos os pa-

cientes (271 adultos), com idade média de 42 anos e 66% do gênero mascu-

lino, eram portadores por pelo menos 1 ano (média de 18 anos) de psoríase

em placas moderada ou grave (PASI > 10 − variando de 19,2-20,2; PGA

moderado em 47-53% casos e PGA grave em 41-43% casos; com BSA >

10% − variando de 32-33%), com indicação de tratamento sistêmico diante

da falha terapêutica ao tratamento tópico e/ou sistêmico prévio. Aqueles

que já faziam tratamento sistêmico tiveram que fazer interrupção do mes-

mo por 4 semanas (tratamento não biológico) e 12 semanas (tratamento

121

com biológicos). Todos os pacientes utilizaram corticoides tópicos e foram

randomizados para receber metrotexato (MTX) 7,5 mg via oral, com au-

mento de acordo com a necessidade e/ou tolerância de até 25 mg/semana;

ADA 80 mg na primeira semana e 40 mg semanalmente até a 15ª semana;

ou placebo; sendo avaliados de forma cegada na 16ª semana de tratamen-

to. Há melhora clínica de PASI 75 em 35,5% no grupo tratado com MTX,

79,6% no grupo tratado com ADA e 18,9% nos pacientes que receberam

placebo. Há redução do risco absoluto com uso de MTX em relação ao

placebo de 16,3% (RRA = 16,3 com IC95% 2,4-30,2), benefi ciando 1 em

cada 6 pacientes tratados (NNT = 6 com IC95% 3-41). Há redução do ris-

co absoluto do ADA em relação ao placebo de 67,2% (IC95% 55,4-79%),

benefi ciando 1 em cada 2 pacientes tratados por 16 semanas (NNT = 2,

com IC95% 1-2). Ao comparar tratamento com ADA e MTX, observa-se

que usar ADA reduz o risco de doença em 44,1%, benefi ciando 1 em cada

2 pacientes tratados (RRA = 44,1% com IC95% 32,4-55,8% e NNT = 2 com

IC95% 2-3). Ocorreram efeitos adversos leves ou moderados em 81,8% dos

pacientes tratados com MTX, 73,7% nos pacientes tratados com ADA e

79,2% no grupo placebo (todos em uso de corticoides tópicos). Também

houve efeitos adversos graves em 1,9% dos pacientes tratados com ADA,

dos quais os mais frequentes foram infecções (47,7%). O trabalho tem po-

der estatístico de 99,9%23(A).

No estudo multicêntrico REACH (EUA e Canadá), foram avaliados pa-

cientes (72 adultos) com idade média de 51 anos e 43% do gênero mascu-

lino, portadores por pelo menos 6 meses (média da doença de 14 anos) de

psoríase em mãos e pés: associação das duas formas em 80% dos casos,

12% somente nas mãos e envolvimento de unhas em 57% dos pacientes

tratados com ADA e 35% dos tratados com placebo. PGA mãos e pés mo-

derado em 75% casos e PGA grave em 25% casos; escore ESIF variando

entre 24-26; BSA variando de 7-12. Os pacientes foram randomizados para

receber ADA (80 mg na primeira semana e 40 mg até a 15ª semana) ou

placebo, com avaliação na 16ª semana. O desfecho primário estudado era

a melhora do PGA mãos e pés (hfPGA), com desaparecimento ou quase

desaparecimento das lesões na 16ª semana. Houve melhora do PGA mãos e

pés em 31% no grupo tratado com ADA e 4% nos pacientes que receberam

placebo, fornecendo redução do risco absoluto de 26,3% (RRA = 26,3%

com IC95% 11-41,6%), benefi ciando 1 em cada 4 pacientes tratados por 16

122

semanas (NNT = 4 com IC95% 2-9). O trabalho tem poder estatístico de

73,66%24(A).

O estudo multicêntrico BELIEVE (15 países da Europa) avaliou pacien-

tes (730 adultos) com idade média de 45 anos e 68,6% do gênero masculi-

no, portadores por pelo menos 6 meses (média da doença de 21 anos) de

psoríase em placas eritêmato-escamosas crônicas e/ou concomitante com

psoríase em mãos ou pés com intolerância, contraindicação ou falha tera-

pêutica prévia a pelo menos dois tratamentos sistêmicos distintos (biológi-

cos ou não biológicos), já tendo utilizado pelo menos uma vez ciclosporina,

MTX e psoraleno oral e ultravioleta UV (UV-B) ou PUVA, apresentando 2

de 3 marcadores de gravidade da doença: PASI ≥10; BSA ≥10 (média de 33)

e/ou DLQI ≥10. Observou-se PGA médio de 19,5, com 46,4% dos pacientes

com PGA moderado e 42,6% com PGA grave. Quase metade (47,7%) dos

pacientes já tinha utilizado biológicos previamente (infl iximabe ou certoli-

zumabe) e 38,6% já tinham utilizado terapia anti-TNF-α (etanercepte). Foi

desenhado para avaliar se a associação de calcipotriol/betametasona tópica

aumenta o benefício da monoterapia com ADA em população clinicamen-

te doente, pois 91,3% tinham psoríase em couro cabeludo, 63,1% dos casos

com envolvimento ungueal, 28,1% apresentavam artrite psoriásica e 18,5%

apresentavam acometimento palmoplantar. Pacientes foram randomizados

para receber ADA (80 mg primeira dose e 40 mg semanalmente até a 15ª

semanas) associada à tratamento tópico, diariamente, por 4 semanas (uma

parte recebendo somente o veículo inerte e outro recebendo calcipotriol/

betametasona), sem ultrapassar 30% da superfície corporal e excluindo o

uso em couro cabeludo, face e unhas, com dose máxima de 100 g/semana.

Há melhora do PASI 75 na 16ª semana em 64,8% dos pacientes em uso

de ADA com calcipotriol/betametasona e 70,9% dos pacientes em uso de

ADA com veículo inerte, sem diferenças signifi cativas entre os grupos (p

= 0,086). Houve mais efeitos adversos com a utilização da associação em

relação ao ADA com veículo inerte (4,9% versus 1,6%), com efeitos adver-

sos graves entre 2-4% dos casos, semelhantes entre os grupos estudados. O

trabalho tem poder estatístico de 40,65%25(A).

123

Síntese da evidência sobre adalimumabe

O primeiro uso de Adalimumabe (ADA) 80 mg SC na primeira semana e

40 mg SC, semanalmente, por 11 semanas, em portadores de psoríase em

placas moderada ou grave resulta em melhora clínica PASI 75 em relação

ao placebo, com redução do risco absoluto de 76,2% e benefi ciando 1 em

cada 2 pacientes tratados por 12 semanas (NNT = 2 com IC95%1-2).

O uso de ADA na mesma posologia, porém durante 16 semanas, em

pacientes com uso prévio de biológicos, resulta em melhora clínica PASI

75 com redução do risco absoluto de 64,5% (REVEAL) ou 67,2% (CHAM-

PION), benefi ciando 1 em cada 2 pacientes tratados por 16 semanas (NNT

= 2 com IC95% 1-2). Os ¾ pacientes tratados no estudo REVEAL mantive-

ram a melhora clínica em até 3 anos.

Há melhora clínica com ADA em 44,1% dos casos em relação aos tra-

tados com MTX, benefi ciando 1 em cada 2 tratados com ADA (NNT = 2).

Não há benefício na associação de calcipotriol/betametasona tópica

(dose máxima de 100 g/semana) em relação à monoterapia com ADA em

portadores de psoríase em placas eritemo-escamosas crônicas e/ou psoría-

se em mãos ou pés.

Ocorre aumento nas infecções não graves como eventos adversos com

uso de ADA, sendo as mais frequentes as infecções do trato respiratório

superior.

EtanercepteA etanercepte (ETA) não é um anticorpo monoclonal e sim uma proteína

de fusão humanizada, ligada a uma fração da imunoglobulina G que blo-

queia as citocinas infl amatórias, sem ação direta na superfície de células

(como os anticorpos monoclonais). Por ser um biológico em uso há mais

tempo, já foi utilizada em crianças e adolescentes.

Pacientes (112 adultos) portadores de psoríase em placas foram ran-

domizados para receber etanercepte 25 mg subcutânea, 2 vezes por sema-

na, durante 24 semanas, ou placebo. Há perdas maiores que 20% ao fazer

avaliação da melhora de PASI 75 na 12ª semana, portanto, os benefícios

encontrados não foram signifi cativos26(A).

124

Foi realizado um estudo multicêntrico para avaliar o uso de ETA du-

rante 24 semanas em adultos portadores de psoríase em placas moderada

ou grave (PASI > 10, em média de 18,4 e BSA > 10%, em média 28,7%). Os

pacientes possuíam idade média de 45,1 anos, 67% do gênero masculino,

com média de 18,7 anos de doença e 22% portadores de artrite psoriási-

ca. Alguns pacientes (672) que já apresentavam indicação para fototerapia

ou terapêutica sistêmica, sem uso de biológicos previamente, foram ran-

domizados para placebo ou 3 doses de ETA: 25 mg subcutânea, 1 vez por

semana; 25 mg SC, 2 vezes por semana; ou 50 mg, 2 vezes por semana. O

percentual de PASI 75 foi estatisticamente signifi cante na 12ª semana, com

qualquer dose de ETA em relação ao placebo, porém o grupo da dose de

50 mg, 2 vezes por semana, apresentou melhor resposta. Há benefício em

1 para cada 10 pacientes tratados com ETA 25 mg/semana; enquanto que

1 em cada 3 tratados com ETA 25 mg, 2 vezes por semana; e 1 em cada 2

pacientes tratados com 50 mg, 2 vezes por semana (NNT = 10, NNT = 3 e

NNT = 2, respectivamente). Ao comparar as duas últimas doses, há redu-

ção do risco de doença em 15,3% ao usar 50 mg, 2 vezes por semana em

relação a 25 mg, 2 vezes por semana, benefi ciando 1 em cada 7 pacientes

tratados (RRA = 15,3% com IC95% 4,9- 25,7% com NNT = 7 com IC95%

4-20%). Desta forma, defi niu-se como a melhor dose terapêutica a ETA de

50 mg, 2 vezes por semana. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os

grupos e geralmente levou a infecções das vias aéreas superiores e dor de

cabeça. O poder estatístico é de 99,9%27(A).

Houve melhora signifi cativa da qualidade de vida avaliada por meio do

questionário Dermatology Life Quality Index (DLQI) em 47% e 61% dos

tratados com 25 mg, 2 vezes por semana, e 50 mg, 2 vezes por semana,

respectivamente, enquanto que o grupo que usou placebo teve melhora da

qualidade de vida somente de 11% 28(A), benefi ciando 1 em cada 4 pa-

cientes tratados (RRA = 26,2% com IC95% 17,8-34,6% com NNT = 4 com

IC95% 3-6%)29(A). O poder estatístico é de 99,9%.

Pacientes adultos (611), portadores de psoríase em placas moderada ou

grave (PASI > 10 em média 16,4, e BSA > 10%, em média 23%), foram

randomizados para receber 3 tratamentos durante 24 semanas: ETA 50 mg,

2 vezes por semana, ETA 25 mg, 2 vezes semana, e placebo. Os pacientes

possuíam idade média de 45 anos, 66% do gênero masculino, em média

19 anos de doença. Todos já com indicação para fototerapia ou terapêutica

125

sistêmica (MTX, ciclosporina e retinoides), mas sem sucesso com os mes-

mos e sem uso prévio de biológicos. Houve melhora signifi cativa do PASI

75 na 12ª semana com redução do risco absoluto em qualquer dose de ETA

em relação ao placebo, benefi ciando 1 em cada 2 pacientes tratados com 50

mg, 2 vezes por semana (RRA = 44,4 % com IC95% 37,2-51,6% e NNT = 2

com IC95% 2-3) e 1 em cada 3 pacientes tratados com 25 mg, 2 vezes por

semana (RRA = 29,9 com IC95% 23,1-36,7% com NNT = 3 com IC95%

3-4). O uso de 50 mg, 2 vezes por semana, é superior ao uso de 25 mg, 2

vezes por semana, com redução do risco absoluto de 14,5% e benefi ciando

1 a cada 7 pacientes tratados (RRA = 14,5% IC95% 5,1-23,9% com NNT = 7

com IC95% 4-20). Os efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos,

exceto a reação local decorrente da aplicação dos medicamentos que foi

estatisticamente menor no grupo placebo. Os efeitos adversos mais comuns

foram infecção das vias áreas superiores e cefaleia. O poder estatístico é de

100%30(A).

Foi realizado um estudo com pacientes adultos (625), portadores de

psoríase em placas moderada ou grave (PASI > 10 em média 18,4, e BSA

> 10%, em média 28,7%), com idade média de 45,1 anos, 67% do gênero

masculino e em média há 18,7 anos com a doença. Todos já com indica-

ção para fototerapia ou terapêutica sistêmica, sem uso de biológicos pre-

viamente. Os pacientes foram acompanhados com a intenção de avaliar o

benefício e segurança do retratamento com ETA. Na primeira randomiza-

ção, receberam tratamento com avaliação em 24 semanas com 4 esquemas

terapêuticos: 50 mg, 2 vezes por semana; 25 mg, 2 vezes por semana; 25 mg

por semana; e 12 semanas iniciais com placebo, seguidas de 12 semanas

com ETA 25 mg, 2 vezes por semana. Somente os pacientes que tiveram

resposta clínica ao tratamento inicial nas 24 semanas iniciais (PASI 50),

que corresponderam a 65% da população original (409 pacientes), foram

convidados a fazer a segunda randomização, tendo a aceitação de apenas

347 pacientes. O tratamento avaliou o retratamento com ETA intermitente

somente diante da recidiva da doença (considerada como perda de até 50%

da melhora atingida com a primeira randomização) ou retratamento contí-

nuo independente da presença de recidiva da doença com as mesmas doses

de tratamento da primeira randomização. Foi utilizado o valor de PASI 50

como melhora inicial, pois somente 40,3% (252 pacientes) atingiram PASI

75 nas 24 semanas iniciais da randomização. Foram avaliados na 26ª e 28ª e

126

de 4/4 semanas até completarem mais 24 semanas de novo tratamento, com

seguimento até a 60ª semana. Há melhora signifi cativa do PASI 75 nas pri-

meiras 24 semanas com redução do risco absoluto em 23,4%, benefi ciando

1 em cada 4 pessoas tratadas (RRA = 23,2 % com IC95% 13-33,4% e NNT

= 4 com IC95% 3-8), ao comparar ETA 50 mg, 2 vezes por semana, com 25

mg por semana, assim como há benefício de 1 em cada 5 pacientes tratados,

ao comparar com ETA 25 mg, 2 vezes por semana (RRA = 18,2 com IC95%

8,1-28,3% com NNT = 5 com IC95% 4-12). Não há diferenças signifi cativas

entre os esquemas terapêuticos de 50 mg, 2 vezes por semana, com 25 mg,

2 vezes por semana (NNT = 5 com IC95% 5 até infi nito). Ao interromper

o tratamento após as primeiras 24 semanas, a recorrência ocorreu em 57

dias, em média, sendo mais precoce nos pacientes que usaram etanercepte

25 mg 1 vez por semana (reaparecimento em 29 dias). O poder estatístico

da primeira randomização é de 88,4%31(A).

O retratamento com etanercepte foi bem tolerado e teve efeito semelhan-

te ao primeiro tratamento, pois os pacientes acabaram a primeira randomi-

zação com PASI de 5,8 e mantiveram o PASI em 6,4 após o retratamento,

sem diferenças entre os valores (IC95% -0,6-0). Há melhora signifi cativa do

PASI 75 após retratamento com ETA 50 mg, 2 vezes por semana, durante

mais 24 semanas, com redução do risco absoluto em 17,6%, benefi ciando

1 em cada 6 pessoas tratadas (RRA = 17,6 % com IC95% 3,6-31,6% e NNT

= 6 com IC95% 3-28). O poder estatístico da segunda randomização é de

65,3%. Nessa população, observou-se 43,2% de efeitos adversos, dos quais

29,7% decorrentes de infecções de várias formas31(A).


grave (PASI > 10 em média 18,3, e BSA > 10%, em média 18,2%), foram

randomizados para receber placebo ou ETA 50 mg, 2 vezes por semana,

durante 12 semanas. A idade média foi de 45,8 anos, 65% do gênero mascu-

lino e em média há 20,1 anos com a doença, com 35% portadores de artrite

psoriásica. Todos já com indicação para fototerapia ou terapêutica sistêmi-

ca, sem uso de biológicos previamente. Há melhora signifi cativa do PASI

75 na 12ª semana com redução do risco absoluto em 42,4%, benefi ciando

1 em cada 2 pessoas tratadas (RRA = 42,4% com IC95% 36,4-48,4 e NNT

= 2 com IC95% 2-3). Ao avaliar somente os pacientes com melhora do

PASI na 12ª semana, há melhora signifi cativatanto da fadiga crônica quanto

da depressão, avaliadas pelos questionários Functional Assessment of Chro-

127

nic Illness Th erapy Fatigue (FACIT-F), Hamilton rating scale for depression

(Ham-D) e Beck depression inventory (BDI). A melhora da fadiga foi rela-

cionada com a diminuição das dores articulares e a melhora da depressão

foi relacionada com a (pela diminuição das dores articulares e redução das

lesões cutâneas). O poder estatístico é de 100%32(A).

No seguimento por até 96 semanas de 95% da população original (591),

já na 24ª semana apresentava melhora do PASI semelhantes entre os gru-

pos, e na 96ª semana observou-se que o tratamento por 12 semanas man-

teve o benefício em 51,1% do grupo randomizado e 51,6% dos pacientes

originalmente tratados com placebo e mantidos com ETA de manutenção.

Os efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos33(B). Houve manu-

tenção da melhora da fadiga crônica e da depressão até a 96ª semana34(B).

Com a intenção de observar se o benefício conhecido com duas doses

de ETA por semana poderia ser mantido somente com uma dose por se-

mana, foram avaliados adultos portadores de psoríase moderada a grave

(143) com PASI > 10 (21-21,4), BSA ≥ 10% (26,5-30,3%). Possuíam idade

média de 45,9 anos, 61,5% do gênero masculino e em média há 19,3 anos

com a doença, dos quais 15,6% portadores também de artrite psoriásica.

Todos já com indicação para fototerapia ou terapêutica sistêmica, sem uso

de biológicos previamente.Os pacientes foram randomizados para receber

placebo ou ETA 50 mg por semana. Houve melhora signifi cativa do PASI

75 na 12ª semana, com redução do risco absoluto em 29,7%, benefi ciando

1 em cada 3 pessoas tratadas (RRA = 29,7% com IC95% 16,4-43 e NNT =

3 com IC95% 2-6). No seguimento de 24 semanas não houve morte, infec-

ções graves, infecções oportunistas, doenças desmielinizantes ou doenças

malignas, mantendo a segurança do uso já relatada. O poder estatístico é

de 99,7%35(A).

Em outro estudo 1/3 dos adultos portadores de psoríase relata apre-

sentar a doença antes dos 16 anos de idade, por isto que foram estudados

crianças e adolescentes (211), portadores de psoríase em placas moderada

ou grave com PASI >12 em média 16,4 (12-56,7), BSA ≥ 10%, em média

20% (10-95%) e PGA de 209. Os pacientes foram randomizados para re-

ceber placebo ou etanercepte 0,8 mg/kg, por semana, durante 48 semanas,

das quais 12 semanas iniciais com cegamento. Possuíam idade média de 13

anos (4-17 anos), dos quais 36% de crianças (4-11 anos) e 64% adolescentes

(12-17 anos), 51% do gênero masculino e em média há 5,9 anos (0,3-17,9

128

anos) com a doença. Há diferença signifi cativa no baseline entre os gru-

pos somente ao ser avaliado a associação de artrite psoriásica, com 13%

de associação no grupo tratado com ETA e 5% no grupo placebo. Todos já

tinham sido tratados com fototerapia e/ou terapêutica sistêmica (MTX, ci-

clospoprina e retinoides), sem uso de biológicos previamente. Há melhora

signifi cativa do PASI 75 na 12ª semana com redução do risco absoluto em

45,2%, benefi ciando 1 em cada 2 pessoas tratadas (RRA = 45,2% com IC95%

34-56,4 e NNT = 2 com IC95% 2-3). Não houve diferença signifi cativa de

resposta entre as crianças e adolescentes (58% e 56%, respectivamente). Os

efeitos adversos mais graves que necessitaram de internação hospitalar fo-

ram quadro de gastroenterocolite aguda com desidratação, pneumonia em

portador de asma brônquica e a necessidade de remoção de cisto ovariano.

Há aumento do risco absoluto de infecções do trato respiratório superior

e nasofaringites, respectivamente de 30,5% e 15,3%, levando a dano de 1

em cada 3 pacientes tratados ao avaliar o trato respiratório superior e 1 em

cada 7 pacientes tratados para nasofaringite (NNH = 3 com IC95% 3-5 e

NNH = 7 com IC95% 4-14, respectivamente), sem diferenças signifi cativas

ao avaliar a cefaleia. O poder estatístico do trabalho é de 100%36(A).

A qualidade de vida destas crianças e adolescentes foi avaliada na 12ª

semana de tratamento por meio dos questionários Children's Dermatology

Life Quality Index (CDLQI) e Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL). O

CDLQI demonstrou melhora na qualidade de vida (52,3% com tratamento

versus 17,5% com placebo, com p = 0,001); entretanto, não houve diferença

signifi cativa ao ser avaliado o PedsQL37(A). O seguimento de 96 semanas

destas crianças e adolescentes, com perdas maiores de 20% (23,1%), de-

monstrou manutenção dos benefícios descritos da fase de randomização,

com 80,1% de eventos adversos, dos quais 3% graves38(B).


grave (PASI > 10 variando de 10,4-11,9 e BSA > 10%, variando de 11-13,2)

foram randomizados para receber 3 tratamentos por 24 semanas: somente

ETA 25 mg, 2 vezes por semana; somente acitretin 0,4 mg/kg, diariamente;

e associação das duas terapêuticas descritas, com redução da dose de ETA

para somente 25 mg por semana. A idade média foi 55 anos, 60% do gêne-

ro masculino e com doença entre 19-23,5 anos. Todos os pacientes já com

indicação para fototerapia ou terapêutica sistêmica, sem uso de biológicos

previamente. Não houve diferença signifi cativa ao avaliar somente ETA 25

129

mg por semana com acitretin (NNT = 6 com IC95% 2 até infi nito). Não

houve diferença signifi cativa ao avaliar a terapia combinada com acitretin

(NNT = 7 com IC95% 2 até infi nito). Há aumento do risco não signifi cativo

da terapia combinada em relação ao uso de somente ETA 25 mg, 2 vezes

por semana (NNH = 91 com IC95% 3 até infi nito). O poder estatístico des-

te trabalho é de 3%39(A).


grave e/ou artrite psoriásica, foram randomizados para receber ETA 50 mg,

2 vezes por semana, ou 50 mg, 1 vez por semana, durante 24 semanas. A

idade média foi 46,5 anos, 63% do gênero masculino e em média de doen-

ça de 18,9 anos para psoríase e 7 anos para artrite psoriásica. A avaliação

foi feita em 12 semanas, período ainda randomizado e cego. O tratamento

com 2 vezes por semana permite eliminação mais rápida das lesões cutâ-

neas avaliadas pela PGA, sendo considerado como pele totalmente limpa

ou quase limpa em 46% dos pacientes, em comparação com somente 32%

dos que receberam o tratamento somente 1 vez por semana, benefi ciando

1 em cada 7 portadores de psoríase e/ou artrite psoriásica, por 12 semanas

(RRA = 14,5% com IC95% 17,6-21,4% e NNT = 7 com IC95% 5-13). Esta

melhora clínica associou-se a melhora da qualidade de vida e menor grau

de depressão. O poder estatístico é de 97,7%40,41(A).

Síntese da evidência sobre etanercepte

Ao comparar o placebo com o primeiro uso de etanercepte (ETA) 50 mg, 2

vezes por semana, durante 24 semanas, o percentual de pacientes que atin-

gem PASI 75 é de 71,4%, benefi ciando 1 em cada 2 pacientes portadores de

psoríase em placas moderada ou grave (NNT = 2), enquanto que 25 mg, 2

vezes por semana, benefi cia 1 em cada 3 pacientes tratados por 24 semanas

(NNT = 3). O uso de 50 mg, 2 vezes por semana, é superior ao uso de 25

mg, 2 vezes por semana, benefi ciando 1 em cada 7 pacientes tratados com

a maior dose por 24 semanas (NNT = 7). Se optar por usar ETA 50 mg so-

mente 1 vez por semana, há melhora do PASI 75 de 1 em cada 3 pacientes

tratados por 24 semanas (NNT = 3). Usar ETA 50 mg, 2 vezes por semana,

melhora a qualidade de vida avaliada pelo DLQI de 1 em cada 4 pacientes

tratados (NNT = 4).

130

Há benefício de pele totalmente limpa ou quase limpa avaliada pela

PGA de 1 em cada 7 pacientes tratados durante 24 semanas com ETA 50

mg 2 vezes por semana em relação a mesma dose com aplicação 1 vez por

semana (NNT = 7).

O tempo de recorrência da doença diante da suspensão do ETA é seme-

lhante estre todas as doses descritas, sendo em média 57 dias (8 semanas);

se usar somente 25 mg por semana, a recorrência ocorre mais precoce-

mente, com 29 dias. O retratamento é bem tolerável e benefi cia 1 de cada 6

pacientes retratados com 50 mg, 2 vezes por semana, por mais 24 semanas

(NNT = 6).

Comorbidades como fadiga crônica e depressão são melhoradas diante

de pacientes tratados com ETA, com melhoras tanto no PASI 75 quanto no

PGA.

Os eventos adversos graves são raros, sendo mais frequentes as infec-

ções das vias aéreas superiores, nasofaringe e cefaleia.

Até o momento, somente o ETA foi estudado para tratamento de psoría-

se em crianças e adolescentes. Na dose de 0,8 mg/kg, benefi cia 1 em cada 2

pessoas tratadas (NNT = 2), mas seu uso nesta população aumenta o risco

de infecções de vias aéreas superior (NNH = 3) e nasofaringites (NNH = 7).

Infl iximabeO infl iximabe (IFX) é um anticorpo monoclonal murino anti-TNF-α pro-

duzido a partir de um clone de células idênticas de ratos, com sequencia

de proteínas modifi cadas para quase idênticas aos anticorpos humanos

somente na região constante, administrado por via endovenosa. Por esse

motivo, é classifi cado como anticorpo monoclonal quimérico.

Pacientes (33 adultos) portadores de psoríase em placas moderada ou

grave, com envolvimento de pelo menos 5% de superfície corporal (BSA >

5%), com idade média de 44 anos (variando de 21-69 anos) e 70% do gê-

nero masculino, doentes há pelo menos 6 meses, com falha no tratamento

tópico com corticoides, assim como no tratamento sistêmico, e ainda sem

tratamento prévio com biológicos (quer seja anticorpos monoclonais ou

proteínas de fusão), foram randomizados para 3 tipos de tratamentos: IFX

131

5 mg/kg, 10 mg/kg ou placebo, administrados de forma endovenosa nas

semanas 0, 2 e 6, sendo avaliados na 10ª semana. Pacientes que receberam

IFX como monoterapia tiveram melhora clínica tanto do PGA quanto do

PASI. Na avaliação da 10ª semana houve melhora do PGA em 64%, ao com-

parar IFX em relação ao placebo, nos pacientes que usaram IFX 5 mg/kg e

73% naqueles que usaram 10 mg/kg. Ao comparar o uso de IFX em relação

ao placebo houve melhora do PASI 75 em 64% (IC95% 20-90%) nos pa-

cientes recebendo IFX 5 mg/kg e em 55% (IC95% 9-85%) nos pacientes re-

cebendo 10 mg/kg. Há redução do risco absoluto com uso de IFX 5 mg/kg

de 63,6% (IC95% 31,4-95,8%), benefi ciando 1 em cada 2 pacientes tratados

por 10 semanas (NNT = 2 com IC95% 1-3). Já com o uso de IFX 10 mg/kg

há redução do risco absoluto de 54,5% (IC95% 19,7-99,3%), benefi ciando 1

em cada 2 pacientes tratados por 10 semana (NNT = 2 com IC95% 1-5). Há

diferenças signifi cativas no aparecimento de cefaleia ao avaliar os efeitos

adversos, sendo mais frequente no grupo com maior dose de IFX (7 dos 11

pacientes que usaram 10 mg/kg; 1 dos 11 pacientes que usaram 5 mg/kg;

e 2 dos 11 pacientes do grupo placebo). O trabalho tem poder estatístico

de 91,25%42(A). No seguimento de 26 semanas observou-se que 40% dos

pacientes que receberam 5 mg/kg mantiveram os benefícios, assim como

73% dos pacientes que receberam 10 mg/kg43(B).

O estudo multicêntrico SPIRIT avaliou 249 adultos maiores de 18 anos,

com idade média de 44 anos, sendo 70% homens com psoríase em placas

grave (PASI >12 e BSA > 10%), com duração de pelo menos 6 meses (dura-

ção média de 17 anos) e sem resposta ao tratamento prévio com psoraleno

oral e fototerapia com ultravioleta A (PUVA) e/ou outros tratamentos sis-

têmicos (32,5% já com uso prévio de tratamento com biológicos). Os pa-

cientes foram randomizados para receber 3 tipos de tratamento: IFX 3 mg/

kg, 5 mg/kg e placebo nas semanas 0, 2 e 6, sendo avaliados nas 10ª e 26ª

semanas. Aqueles que atingiram pelo menos 75% de melhora da PASI na

10ª semana foram elegíveis para nova infusão intravenosa de IFX, com a in-

tenção de avaliar a segurança do retratamento. Na 10ª semana, tiveram me-

lhora no PASI 75, 72% dos pacientes tratados com IFX 3 mg/kg e 88% dos

pacientes tratados com IFX 5 mg/kg; já os pacientes tratados com placebo

tiveram melhora de 6%. Há benefício de todos os pacientes tratados por 10

semanas com IFX 5 mg/kg em relação ao placebo (RRA = 82% IC95% 72,9-

91,1% e NNT = 1 (IC95% 1-1)44(A). Este benefício sobre o PASI 75 permi-

132

tiu melhorar a qualidade de vida dos pacientes, avaliada pelo Dermatology

Life Quality Index (DLQI) (SPIRIT 2)45(A). Na 26ª semana observaram-se

efeitos adversos frequentes nos três grupos (incidência cumulativa de 78%,

79% e 63%, respectivamente), porém nenhum deles com gravidade, por-

tanto, houve segurança no retratamento. O trabalho tem poder estatístico

de 99,9%44(A).

O estudo multicêntrico EXPRESS I avaliou 378 adultos menores de 18

anos, com idade média de 42,8 anos, sendo 71% homens com psoríase em

placas grave (PASI > 12 e BSA > 10%, com BSA médio de 34%), há pelo

menos 6 meses (com duração média de 18,7 anos), sem resposta ao tra-

tamento prévio com fototerapia e/ou outros tratamentos sistêmicos e sem

uso prévio de tratamento com biológicos. Neste grupo de pacientes, 30%

apresentavam artrite psoriásica e 81,8% tinham comprometimento ungue-

al. Os pacientes foram randomizados para receber 2 tipos de tratamento:

IFX 5 mg/kg e placebo nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 8 semanas, até

completar a 46ª semana. Na 24ª semana, os pacientes tratados com place-

bo passaram a receber tratamento com IFX. Sinais de psoríase na pele e

unhas foram avaliados utilizando a área de psoríase com os índices (PASI) e

(NAPSI), respectivamente. Na 10ª semana, 88% dos pacientes tratados com

IFX 5 mg/kg e 6% dos pacientes tratados com placebo alcançaram PASI 75.

Há benefício de todos os pacientes tratado por 10 semanas com IFX 5 mg/

kg em relação ao placebo, com RRA = 77,8% (IC95% 72,1-83,5%) e NNT

= 1 (IC95% 1-1). Dos pacientes que fi zeram uso de 5mg/kg de IFX a cada

8 semana após o período de indução, 82% mantiveram índices de melhora

medidos por PASI 75 na semana 24 e 61% na semana 50. Ao avaliar o NAP-

SI na mesma 10ª semana, não houve diferença signifi cativa da psoríase un-

gueal entre os tratamentos, com melhora de 54,3% nos pacientes tratados

com placebo e de 42,3% nos tratados com IFX46(A), entretanto observou-

-se no seguimento aberto de 24 semanas benefício com o uso de IFX em 1

ano, pois 45% dos pacientes apresentavam resolução completa das lesões

ungueais47(B). Na 10ª semana, ao avaliar o papel das emoções (SF-36), da

produtividade no trabalho (VAS) e da qualidade de vida (DLQI) obser-

vou-se melhora signifi cativa nas três esferas, com melhores Resultados em

pacientes com PASI < 5 em comparação aos com PASI > 1548(A). Na 50ª

semana, não se observou diferenças signifi cativas entre os efeitos adversos

graves (6% para IFX e 3% para placebo com NNH = 33 (IC95% 14 até infi -

133

nito). Os efeitos adversos mais comuns com o uso de IFX foram infecções

do trato respiratório superior (15%), dores de cabeça (14%) e aumento das

enzimas hepáticas (9%). Houve somente 3% de reações durante a infusão e

1% de aparecimento de carcinoma espinocelular. Observou-se que em 9%

dos pacientes os efeitos adversos foram causa do abandono do tratamento,

dos quais 42% decorrentes de infecções. O trabalho tem poder estatístico

de 99,9%46(A).

O estudo multicêntrico EXPRESS II avaliou 835 adultos, maiores de 18

anos, com idade média de 44 anos, sendo 67% homens com psoríase em

placas grave (PASI > 12 e BSA > 10%, com proporção média de superfície

corporal comprometida de 28%), por pelo menos 6 meses (com duração

média de 18,1 anos), sem resposta ao tratamento prévio com fototerapia e/

ou outros tratamentos sistêmicos e sem uso prévio de tratamento com IFX,

apesar de 14,3% já terem utilizado outros biológicos. Na população, 28%

apresentavam artrite psoriásica. Os pacientes foram randomizados para re-

ceber 3 tipos de tratamento de indução: IFX 3 mg/kg, 5 mg/kg e placebo

nas semanas 0, 2 e 6, e avaliados na 10ª semana, quando foram novamen-

te randomizados em 4 grupos para receber tratamento contínuo a cada 8

semanas da 14ª semana até a 46ª semana ou tratamento intermitente, se

necessário, para manter os Resultados já obtidos com a indução com IFX,

mantendo as duas doses já descritas. No seguimento da 50ª semana, há

diminuição na resposta inicial em 30,2% dos pacientes, com tendência de

melhores respostas com tratamento contínuo. Na 10ª semana, 75,5% dos

pacientes tratados com IFX 5mg/kg, 70,3% dos pacientes tratados com IFX

3mg/kg e 1,9% dos pacientes tratados com placebo alcançaram PASI 75.

Isto benefi cia entre 1 ou 2 em cada 1 paciente tratado por 10 semanas com

IFX 3 mg/kg (RRA = 69,3% com IC95% 64,1-74,5% e NNT = 1 com IC95%

1-2) e todos os pacientes tratados com IFX 5 mg/kg (RRA = 74,4% com

IC95% 69,4,1-79,4% e NNT = 1 com IC95% 1-1). Na 14ª semana não se

observou diferenças signifi cativas entre os efeitos adversos graves (1% para

3 mg/kg, 2,9% para 5 mg/kg e 2,4% para placebo). Mais do que um efeito

adverso foi observado em 68,8 % dos pacientes, sendo os mais comuns in-

fecção do trato respiratório superior (16%) e cefaleia (12%). As reações du-

rante a infusão são relacionadas com a dose utilizada e presentes em 3,4%

dos pacientes com dose de IFX 5 mg/kg e 5,3% com 3 mg/kg. O trabalho

tem poder estatístico de 99,9%49(A).

134

Foi avaliado o IFX como monoterapia em 54 pacientes japoneses com

psoríase moderada a grave (PASI ≥ 12 e BSA > 10%), com associação a

psoríase ungueal em 82,9% dos casos. A idade média foi de 45 anos, 68%

pertenciam ao gênero masculino e com a doença por 14,2 anos em média.

Foi realizada indução (IFX 5 mg/kg nas semanas 0,2 e 6, sendo avaliados

na 10ª semana) ou placebo e, posteriormente, realizada manutenção, com

uso de IFX a cada 8 semanas, da 14ª até a 62ª semana, sendo avaliados

na 78ª semana. No período ainda cego, observou-se, na 10ª semana, be-

nefício com uso de IFX em relação ao placebo com RRA = 68,6% (IC95%

53,2-84%), benefi ciando entre 1 ou 2 em cada 1 paciente tratado (NNT = 1

com IC95% 1-2). Esse benefício melhorou signifi cativamente a qualidade

de vida avaliada pelo DLQI. Houve melhora signifi cativa também na pso-

ríase ungueal. No seguimento de 78 semanas, tivemos média de 460,7 dias

avaliados e observou-se que todos os pacientes tiveram 1 ou mais efeitos

adversos, dos quais 12% ocorreram nos casos graves. A maioria dos efei-

tos adversos ocorreu por infecções (86%), das quais 2% foram classifi cadas

como graves. Houve 14% de reações durante a infusão do IFX. O trabalho

tem poder estatístico de 99,9%50(A).

Há na literatura, inclusive nacional, casos de efeito paradoxal com apa-

recimento de psoríase decorrente do uso de IFX em pacientes portadores

de doenças reumáticas e/ou doenças infl amatórias do intestino. A fi siopa-

tologia de tais eventos ainda é desconhecida51(C).

Síntese da evidência sobre infl iximabe

O uso de infl iximabe (IFX), na dose de 5 mg/kg, para indução em pacientes

portadores de psoríase em placas moderada ou grave, reduz o risco abso-

luto de doença em 63,6%, benefi ciando (melhora no PASI 75) 1 em cada 2

pacientes tratados por 10 semanas (NNT = 2); porém, somente 40% dos

pacientes mantêm este benefício na reavaliação na 26a semana, se inter-

rompida a medicação somente com a indução. Daí a necessidade de doses

de manutenção após esta indução. Já o seu uso em pacientes portadores

de psoríase em placas grave reduz o risco absoluto de doença em 74,4%,

benefi ciando todos os pacientes tratados por 10 semanas (NNT = 1). O

tratamento contínuo com doses a cada 8 semanas, a partir da 14ª semana

até a 46ª semana, demonstra tendência de melhores Resultados que em tra-

135

tamento intermitente, com 81% dos pacientes mantendo melhora medida

pelo PASI 75 na semana 24 e 61% na semana 50.

Portadores de psoríase em placas moderada a grave, e que já utilizaram

biológicos previamente antes de usar IFX, apresentam redução do risco ab-

soluto de doença de 82%, benefi ciando todos os pacientes tratados por 10

semanas (NNT = 1).

Para avaliar o tratamento de psoríase ungueal associada à psoríase em

placas, há necessidade de seguimento mais longo, mas o uso de IFX leva ao

clareamento total da psoríase ungueal em 45% dos pacientes após 1 ano de

seguimento.

Os efeitos adversos avaliados em longo prazo são frequentes, mas ge-

ralmente não são graves, como ocorrência de infecções, cefaleia e alteração

das enzimas hepáticas. Há também o efeito paradoxal em pacientes trata-

dos com IFX para doenças reumáticas e/ou doenças infl amatórias intesti-

nais que desenvolvem psoríase.

UstekinumabeO Ustekinumabe (USTE) é um anticorpo monoclonal humanizado, blo-

queador da porção p40 das interleucinas 12 e 23 (IL12 e IL 23), que são

citocinas importantes na resposta imunológica. A inibição destas citocinas

impede a diferenciação dos linfócitos T em linfócitos Th 1 e Th 17, atuando

nas duas principais vias imunológicas alteradas na patogênese da psoríase.

O estudo multicêntrico PHOENIX 1 (Estados Unidos, Canadá e Bélgi-

ca) avaliou 766 pacientes adultos, portadores de psoríase em placas mode-

rada ou grave (PASI ≥ 12 e BSA > 10%, em média 27%), dos quais 36% com

artrite psoriásica concomitante, idade média de 45 anos, 69% do gênero

masculino e com a doença há 19,7 anos em média. Esses pacientes deve-

riam estar há pelo menos 3 meses sem medicamentos biológicos, uma vez

que mais de 60% dos pacientes já os tinham usado. Além disso, deveriam

estar há mais de 4 semanas sem tratamento convencional (tópico e/ou sis-

têmico), pois mais de 90% dos pacientes faziam pelo menos o tratamento

tópico. Os pacientes foram randomizados e estratifi cados de acordo com

peso < 90 kg e > 90 kg, em 3 grupos: placebo; USTE com aplicação sub-

136

cutânea em 2 doses diferentes: 45 mg e 90 mg, nas semanas 0 e 4, além de

nova dose a cada 12 semanas. As avaliações foram feitas nas 12ª, 40ª e 76ª

semanas, com seguimento aberto somente na 76ª semana, mas com perdas

maiores que 20% no período randomizado de 40 semanas. Os pacientes

que na 40ª semana mantinham PASI > 75 foram novamente randomizados

para seguimento de até 1 ano, para avaliação de efeitos adversos e manu-

tenção dos Resultados terapêuticos. Os Resultados foram avaliados em 12

semanas, pois pacientes estavam randomizados e não apresentavam perdas

> 20%. Em relação ao placebo, observou-se melhora de PASI > 75 em 64%

dos pacientes em uso de USTE 45 mg e 63,3% nos que usaram USTE 90 mg

(IC95% IC95% 57,9 -70,1% e IC95% IC95% 57,1-69,5%, respectivamente),

benefi ciando 1 em cada 2 pacientes tratados por 12 semanas, independente

da dose utilizada (NNT = 2 com IC95% 1-2)52(A). Esse benefício melhorou

a qualidade de vida avaliada pelo DLQI e pelo SF-36 (principalmente nos

critérios de dor física e relacionamente social)53(A). A máxima efi cácia foi

observada na 24ª semana, com benefícios mantidos até a 40ª semana em

62,9% dos pacientes. O tempo médio da manutenção da melhora clínica

descrita após a interrupção do tratamento específi co foi de 15 semanas.

Durante as 40 semanas iniciais houve efeitos adversos em 54,5% dos pa-

cientes com tratamento ativo (qualquer dose) e 48,2% no grupo placebo,

sem diferenças signifi cativas entre os grupos. Já na avaliação aberta de 1

ano, observa-se aumento dos efeitos adversos, chegando a ter efeitos adver-

sos em 67,1% dos pacientes com uso de USTE. Dos pacientes que abando-

naram o tratamento até a 76ª semana, observou-se graves efeitos adversos

em 4,4 dos pacientes, já em quem conseguiu fi nalizar o tratamento estes

efeitos adversos graves ocorreram em 3,1% e 1,6% dos pacientes nas doses

de 45/90 mg de USTE, respectivamente. Há aumento progressivo de qua-

dros infecciosos com o tempo, 26,7% nas 12 semanas iniciais; 42,2% até a

40ª semana e 47,5% até 76ª semana, principalmente de vias aéreas superio-

res e nasofaringites, além de cefaleia e artralgia. Eventos cardiovasculares

chegaram a somente 0,4%. O poder estatístico do estudo foi de 99,9%52(A).

O estudo multicêntrico PHOENIX 2 (Estados Unidos, Canadá, Fran-

ça, Inglaterra, Bélgica, Austria, Alemanha e Suíça) avaliou 1.230 pacientes

adultos, portadores de psoríase em placas moderada ou grave (PASI ≥ 12 e

BSA > 10%, em média 25%), dos quais 26% com artrite psoriásica e 3,5%

dos pacientes com tuberculose latente. A idade média foi 46 anos, 68% do

137

gênero masculino e com a doença há 20 anos, em média. Todos candidatos

a fototerapia e/ou terapia sistêmica, com pelo menos 3 meses sem utilizar

quaisquer medicamentos biológicos (38% já tinham utilizado), 4 semanas

sem tratamento sistêmico e/ou fototerapia e pelo menos 2 semanas sem

tratamento tópico da psoríase. Os pacientes foram randomizados e estra-

tifi cados de acordo com o peso < 90 kg e > 90 kg, em 3 grupos: USTE com

aplicação subcutânea 45 mg ou 90 mg nas semanas 0 e 4, além de nova

dose a cada 12 semanas, até o fi nal do estudo, comparados com o grupo

placebo que recebeu injeção subcutânea nas semanas 0 e 4, sendo depois

divididos para usar USTE 45 ou 90 mg nas semanas 12ª e 16ª, com novas

doses de 12/12 semanas até fi nal do estudo. O desfecho primário avaliado

foi a proporção de pacientes com PASI 75 na 12ª semana. Eles foram rea-

valiados na 28ª semana para defi nir quais pacientes eram respondedores

parciais do tratamento (aumento de PASI 50, porém menos que PASI 75).

Estes respondedores parciais, após a indução do USTE, foram novamen-

te randomizados para tratamento de 8/8 semanas ou 12/12 semanas. Em

relação ao placebo, observou-se melhora de PASI 75 na 12ª semana em

63% dos pacientes em uso de USTE 45 mg e 72% nos que usaram USTE 90

mg (IC95% 58,2-68% e IC95% 67,5-76,5%, respectivamente), benefi ciando

1 em cada 2 pacientes tratados com USTE 45 mg (NNT = 2 com IC95%

1-2) e todos os pacientes tratados com USTE 90 mg (NNT = 1 com IC95%

1-1)54(A). Esta melhora de PASI 75 diminui as limitações do trabalho, com

aumento da produtividade55(B), e aumenta a qualidade de vida avaliada

por meio do DLQI (r = 0,62 e p < 0,001). Os quadros depressivos ou an-

siosos tiveram menor impacto que os descritos para a qualidade de vida,

com correlação mais modesta, mas signifi cativa (HDAS-D com r = 0,32 e

p < 0,0001; HDAS-A com r = 0,24 e p < 0,001)56(A). A máxima efi cácia foi

observada na 20ª semana e na reavaliação, na 28ª semana, considerando-se

respondedores (PASI > 75) 47,9% dos pacientes tratados e respondedores

parciais (PASI > 50 e < 75) 12,8% dos casos. Dentre esses pacientes, 35,5%

dos respondedores e 44,9% dos respondedores parciais já haviam utilizado

tratamentos com biológicos. Somente 18,4% da população foi acompanha-

da até a 52ª semana, mas partes dos respondedores iniciais mantiveram

os Resultados até o fi nal do estudo. Durante as 12 primeiras semanas ini-

ciais os efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos (53,1%, 47,9%

e 49,8% para 45 mg, 90 mg e placebo, respectivamente). No fi nal da 28ª

138

semana, houve aumento dos efeitos adversos, porém sem diferenças sig-

nifi cativa entre eles (55,5%, 60,1% e 58,5%). Nos pacientes respondedores

parciais que tiveram diminuição do intervalo das aplicações de 12 para 8

semanas, houve mais efeitos adversos (72,7% versus 63%). Foram frequen-

tes os quadros infecciosos, principalmente de vias aéreas superiores e na-

sofaringites, além de cefaleia e artralgia. Infeções graves ocorreram em até

1,2% dos pacientes. No período avaliado, não houve exacerbação de tuber-

culose. Eventos cardiovasculares chegaram a somente 0,2%. Nos pacientes

parcialmente respondedores, há mais anticorpos contra ustekinumabe do

que nos respondedores (12,7% versus 2%). Reações na administração ocor-

reram em 1% dos casos, contra 0,4% em pacientes recebendo placebo. O

poder estatístico do estudo foi de 99,9%54(A). O seguimento de 4 anos das

populações do Phoenix 1 e 2 mantiveram os mesmos efeitos adversos ini-

cialmente descritos57(B).

Uma análise secundária foi feita para determinar a dose ideal de usteki-

numabe e investigar a possibilidade que o excesso de peso possa ter interfe-

rido nos Resultados dos estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2. Como a ran-

domização dos dois estudos foi estratifi cada inicialmente considerando-se

o peso dos pacientes, foi possível avaliar as duas populações como popula-

ção única. A proporção de melhora do PASI 75 é diferente, considerando-se

pacientes acima de 100 kg; com 74,2% para USTE 90 mg e 54,6% se USTE

45 mg. Para pacientes abaixos de 100 kg não houve diferença signifi cativa

nestes Resultados (80,6% para 90 mg e 76,9% para 45 mg).

Considerando-se somente pacientes ≤ 100 kg, observa-se melhora de

PASI 75 em 76,9% dos pacientes em uso de USTE 45 mg e 80,8% nos que

usaram USTE 90 mg, sem diferenças signifi cativas entre as doses (RRA =

3,9 com IC95% -0,15 -9,3, com NNT = 26 com IC95% 11 até infi nito). En-

tretanto, considerando-se somente pacientes ≥ 100 kg, observa-se melhora

de PASI 75 em 54,6% dos pacientes em uso de USTE 45 mg e 74,2% nos

que usaram USTE 90 mg. Para pacientes acima de 100 kg, utilizar USTE 90

mg é melhor que 45 mg, pois reduz a possibilidade de doença em 19,6% e

benefi cia 1 em cada 5 pacientes tratados (RRA = 19,6% com IC 10,4-28,8 e

NNT = 5 com IC95% 2-10).O poder estatístico do estudo foi de 98,9%58(B).

O estudo multicêntrico ACCEPT comparou os benefícios do uso de

USTE com ETA, randomizando 903 pacientes com psoríase moderada-

-grave (PASI >12 e BSA >10%, em média 25%), idade média de 45 anos,

139

67% do gênero masculino, com a doença em média há 18,8 anos, dos quais

27% com artrite psoriásica. Cerca de 12% dos pacientes já haviam feito uso

de medicamentos biológicos, exceto ETA e USTE. Foi mantido o mesmo

período de descanso das outras medicações, como já descritos nos estudos

anteriores. Os pacientes foram randomizados para receber USTE em duas

doses: 45 ou 90 mg, nas semanas 0 e 4, e etanercepte (ETA) na dose de

50 mg, 2 vezes por semana, durante 12 semanas. Observou-se melhora de

PASI 75 na 12ª semana de tratamento em 67,5% dos pacientes em uso de

USTE 45 mg, 73,8% nos que usaram USTE 90 mg e 56,8% nos pacientes

em uso de ETA. Ao comparar o USTE 45 mg com ETA, observa-se redução

do risco de doença com USTE de 10,7% (RRA = 10,7% com IC95% 2,5-

18,9%), benefi ciando 1 em cada 9 pacientes tratados por 12 semanas (NNT

= 9 com IC95% 5-40). Ao comparar o USTE 90 mg com ETA, observa-se

redução do risco de doença com USTE de 17% (RRA = 17% com IC95%

10-24%), benefi ciando 1 em cada 6 pacientes tratados por 12 semanas

(NNT = 6 com IC95% 4-10). Não há diferenças signifi cativas entre as duas

doses de USTE (RRA = 6,3 com IC95% -1,6 até 14,2%e NNT = 16 com

IC95% 7 até infi nito).

43,2% dos pacientes tratados com ETA, que inicialmente não tiveram

melhora de PASI 75, na 12ª semana foram retratados por mais 12 sema-

nas de USTE 90 mg e quase metade deles (48,9%) tiveram melhora clí-

nica. Diante da interrupção do tratamento em 12 semanas, observou-se

recorrência da psoríase em 14,4; 18,1 e 7,3 semanas, respectivamente, para

USTE 45/90 e ETA. Todos os casos de recorrência (mais de 70% dos casos)

foram retratados com USTE 90 mg e, desta vez, houve melhora de 60%

dos pacientes após mais 12 semanas. Dados de segurança a longo prazo

ainda são limitados. Não houve diferença signifi cativa entre os grupos ao

avaliarmos os efeitos adversos até a 12ª semana, que sempre foram eleva-

dos (66%, 69,2% e 70%, respectivamente), aumentando para 89% dos casos

diante da necessidade do retratamento. Efeitos adversos graves também fo-

ram semelhantes até a 12ª semana (1,9%, 1,2% e 1,2%, respectivamente),

com aumento para 8,1% nos casos de retratamento. Efeitos adversos foram

motivo da interrupção do tratamento em 1,9%; 1,2% e 2,4%, respectiva-

mente. Infecções foram os efeitos adversos mais frequentes (30% dos casos

do tratamento e 66% dos casos de retratamento). Não houve descrição de

complicações cardiovasculares no seguimento de até 64 semanas, mas ob-

140

servou-se aparecimento de tumores, principalmente de pele. O tratamento

devenvolveu anticorpos em 3,8% dos pacientes. O poder estatístico do es-

tudo foi de 99,3%59(A).

O estudo multicêntrico PEARL avaliou 121 pacientes coreanos (50,4%)

e tailandeses/chineses (49,6%), portadores de psoríase moderada-grave

(PASI > 12, em média 24 e BSA > 10%, em média 38,8%), todos com indi-

cação de fototerapia ou tratamento sistêmico, sendo que 18,2% dos casos

já fi zeram uso de medicamentos biológicos anterior ao estudo. Pacientes

com história prévia de doença infecciosa recorrente, ou crônica, ou antece-

dente de neoplasia foram excluídos do estudo. A idade média dos pacientes

foi de 40,6 anos, sendo 85,1% do gênero masculino. A duração média da

doença foi de 12,9 anos e 14% dos casos afi rmaram associação com ar-

trite psoriática. Todos os possíveis casos foram submetidos à investigação

para tuberculose, por meio do PPD ou Quantiferon; tuberculose latente foi

diagnosticada em 37,2% dos pacientes, que foram tratados com isonizida

antes do início do estudo. O peso corporal médio foi de 73,8±12,8 kg, com

estratifi cação de peso (5% da população > 100 kg, 52% entre 70-100 kg e

43% com <70 kg).

Os períodos de interrupção dos tratamentos prévios antes do início do

estudo são os habitualmente solicitados nos outros estudos. O estudo tem

um período randomizado controlado de 12 semanas e depois um período

de tratamento ativo de 12-36 semanas. Pacientes foram randomizados com

estratifi cação do peso para receber USTE 45 mg nas semanas 0, 4 e 16 ou

placebo nas semanas 0 e 4, iniciando tratamento ativo nas semanas 12 e 16.

Em relação ao placebo, observou-se melhora de PASI > 75 na 12ª semana

em 58,9% dos pacientes em uso de USTE 45 mg, benefi ciando 1 em cada

2 pacientes tratados por 12 semanas (RRA = 58,9 com IC95% 45,2-72,6%

com NNT = 2 com IC95% 1-2). Uma análise secundária, avaliando o be-

nefício em pacientes com menos de 70 kg ou mais de 70 kg, demonstra

que houve melhora de PASI > 75, na 12ª semana, em 65,4% dos pacientes

≤ 70 kg, em 65,4% dos casos (RRA = 65,4 com IC95% 45,5-85,3 com NNT

= 2 com IC95% 1-2) e a mesma melhora em 60% dos pacientes com > 70

kg (RRA = 60 com IC95% 43-77% e NNT = 2 com IC95% 1-2). Os efeitos

adversos foram semelhantes entre os grupos durante o período da rando-

mização, com 65,6% e 70% para USTE e placebo, respectivamente. O efeito

adverso mais frequente do grupo placebo foi o prurido e, nos pacientes

141

com tratamento ativo, infecções das vias aéreas superiores. Não houve di-

ferenças signifi cativas de efeitos adversos graves entre os grupos até a 12ª

semana: 0% e 3,3% para USTE e placebo, respectivamente. Os efeitos ad-

versos foram motivos de abandono do estudo em 5% dos casos por piora

do quadro cutâneo no grupo placebo. No seguimento de 36 semanas hou-

ve aumento dos efeitos adversos, mantendo frequentes as infecções e com

aparecimento de aumento das enzimas hepáticas, sem diferenças entre os

grupos USTE versus inicialmente placebo, que passou a receber tratamento

ativo a partir da 12ª semana. No seguimento de 36 semanas, observaram-

-se efeitos adversos graves no grupo com USTE desde o início (fratura de

osso facial e púrpura de Henoch-Schonlein) e no grupo inicialmente pla-

cebo, tratado com USTE posteriormente (reativação de tuberculose, tumor

benigno de paratireoide, lesões musculares e apendicite). Observa-se que

nenhum dos pacientes tratados de TB latente inicialmente desenvolveu TB

ativa no seguimento. O tratamento desenvolveu anticorpos em 4,4% dos

pacientes. O poder estatístico do estudo foi de 99,9%60(A)

Um estudo multicêntrico avaliou 160 pacientes japoneses, portadores

de psoríase moderada-grave (PASI > 12, em média 29 e BSA > 10%, em

média 47,4%). A idade média foi 46 anos, 80,3% do gênero masculino, com

duração média da doença de 16,4 anos; 8,9% com associação de artrite

psoriásica e 64,6% dos pacientes com comprometimento psoríase ungue-

al. Houve necessidade de tratamento prévio com isonizida em 13,3% dos

pacientes com tuberculose latente. Como o peso médio foi de 72±14 kg,

não houve estratifi cação por peso > 90 kg. Todos com indicação de foto-

terapia ou tratamento sistêmico e somente 0,6% dos casos já com uso de

biológicos previamente (1 paciente somente). Os períodos de interrupção

dos tratamentos prévios antes do início do estudo são os habitualmente so-

licitados nos outros estudos. O estudo tem um período randomizado con-

trolado de 12 semanas e depois um período de tratamento ativo de 12-64

semanas. Pacientes que atingiram PASI > 75 na 12ª semana continuaram

recebendo as medicações a cada 12 semanas, nas respectivas doses, até a

64ª semana, assim como os pacientes inicialmente tratados com placebo

no período de randomização foram tratados metade com USTE 45 mg e

outra metade com USTE 90 mg, a cada 12 semanas. Há avaliação de efi -

cácia em 12 e 64 semanas (com perdas de somente 13,7%) e avaliação de

segurança com 72 semanas (com perdas de somente 14,4%). Esta melhora

142

do PASI 75 na 12ª semana levou à melhora signifi cativa da qualidade de

vida avaliada pelo DLQI61(A) e também pelo SF-3662(A). Em relação ao

placebo, observou-se melhora de PASI 75 na 12ª semana em 53,5% dos

pacientes em uso de USTE 45 mg e 61,8% nos que usaram USTE 90 mg

(IC95% 39,1-67,9% e IC95% 47,7-75,9%, respectivamente), benefi ciando 1

em cada 2 pacientes tratados com USTE 45 mg (NNT = 2 com IC95% 1-3)

e 1 em cada 2 paciente tratados com USTE 90 mg (NNT = 2 com IC95%

1-2). Esta melhora foi menor que a encontrada no PHOENIX 1 e 2, bem

menor que os valores da avaliação secundária dos pacientes com ≤ 100 kg

e semelhante ao estudo PEARL. Há melhora na qualidade de vida, avaliada

tanto pelo SF-35 quanto pelo DLQI e considerando-se “normalização” do

quadro (DLQI com escores 0 ou 1) o uso de USTE 45, em relação ao pla-

cebo melhora a qualidade de vida em 26,8% dos pacientes, benefi ciando 1

em cada 4 pacientes tratados (RRA = 26,8% com IC95% 14,3-39,3% e NNT

= 4 com IC95% 3-7). Da mesma forma, o uso de USTE 90 em relação ao

placebo melhora a qualidade de vida em 29,4% dos pacientes, benefi ciando

1 em cada 3 pacientes tratados (RRA = 29,4 com IC95% 16,5-42,3%, com

NNT = 3 com IC95% 2-6), portanto sem diferenças signifi cativas entre as

doses de USTE. Ao avaliar a melhora da psoríase ungueal na 12ª semana,

não houve diferença signifi cativa entre o uso de USTE (qualquer dose) em

relação ao placebo (NNT = 6 com IC95% 3 até infi nito para 45 mg e NNT

= 3 com IC95% 3 até infi nito para 90 mg) e não houve diferença signifi ca-

tiva entre as duas doses de USTE (NNT = 37 com IC95% 5 até infi nito). Os

efeitos adversos foram semelhantes entre os três grupos durante o período

da randomização, com 65,6%, 59,7% e 65,6% para USTE 45/90 e place-

bo, respectivamente. O efeito adverso mais frequente do grupo placebo foi

exacerbação da própria psoríase, enquanto, nos pacientes com tratamento

ativo, observou-se infecções do tipo nasofaringites. Não houve diferenças

signifi cativas de efeitos adversos graves entre os grupos até a 12ª semana:

0%, 4,8% e 6,3%, respectivamente, todos decorrentes de infecções (20,3%,

24,2% e 18,8%, respectivamente). Ainda neste mesmo período de randomi-

zação houve casos de câncer de próstata e insufi ciência cardíaca congestiva,

sem óbitos. Ao avaliar mais de 85% dos pacientes randomizados na 72ª

semana, observa-se que quase todos tiveram efeitos adversos (96,2% com

45 mg e 98,7% com 90 mg), dos quais graves em 7,6% e 9,3% dos casos, res-

pectivamente, mantendo os quadros infecciosos como as causas mais fre-

143

quentes. Houve abandono de tratamento por efeitos adversos em 6,7% dos

pacientes. Houve 1,3% de complicações cardiovasculares no seguimento de

até 72 semanas (um paciente teve acidente vascular hemorrágico), além de

aparecimento de tumores não cutâneos (tumor cervical). O tratamento de-

senvolve anticorpos em 6,4% dos pacientes. O poder estatístico do estudo

foi de 99,9%61(A).

Uma revisão sistemática de trabalhos, avaliando o uso dos anticorpos

monoclonais humanizados bloqueadores da porção p40 das interleucinas

12 e 23 (IL 12 e IL 23), com enfoque para avaliar o risco cardiovascular

(infarto agudo do miocárdio, acidente vascular e morte cardiovascular de

qualquer causa) destas substâncias, recuperou 9 ensaios clínicos randomi-

zados (5 trabalhos avaliando ustekinumabe e 4 trabalhos avaliando briaki-

numabe) com baixa heterogeneidade. A taxa de eventos por pacientes no

ano foi baixo (0,012 com IC95% -0,001 -0,026), sem diferenças signifi cati-

vas. Observou-se aumento discreto da chance de risco cardiovascular das

duas substâncias conjuntamente (OR = 4,23 com IC95% 1,07-16,75%), mas

não foi signifi cativo individualmente (com OR = 3,96 com IC95% 0,51-

30,41 com p = 0,19) para USTE e OR = 4,47 (IC95% 0,69-28,89% com p =

0,12)63(A). Desta forma, temos 0,0012 eventos cardiovasculares/pessoa/

ano, que é compatível com a evolução da própria psoríase64(A).

Síntese da evidência sobre ustekinumabe

Pacientes portadores de psoríase em placas moderadas a graves com uso

prévio de medicamentos biológicos precisam interromper o seu uso por,

pelo menos, 3 meses antes da administração subcutânea de ustekinumabe

(USTE). Para pacientes ≤ 100 kg, a dose de 45 mg é semelhante a de 90 mg,

com melhora do PASI 75 em até 80% dos casos, benefi ciando 1 em cada 2

pacientes tratados (NNT = 2). Para pacientes ≥ 100 kg, usar 90 mg é me-

lhor que 45 mg, com melhora PASI 75 de 74,2% e 54,6%, respectivamente,

benefi ciando 1 em cada 5 pacientes tratados (NNT = 5). A interrupção do

tratamento leva à recorrência da doença em 14 semanas, quando tratados

com 45 mg, e em 18 semanas, quando tratados com 90 mg.

Ao comparar USTE com ETA, há melhor resposta tanto com 45 mg

quanto com 90 mg, benefi ciando 1 em cada 9 ou 6 pacientes tratados, res-

pectivamente (NNT = 9 e NNT = 6).

144

O tratamento melhora a qualidade de vida, benefi ciando 1 em cada 4

pacientes tratados (NNT = 4), com poucas mudanças para quadros depres-

sivos ou ansiosos.

Até o momento, o USTE não traz benefício para tratamento de psoríase

ungueal, porém o seguimento foi curto.

Os efeitos adversos são frequentes, sendo graves em até 7,6% (45 mg) e

9,3% (90 mg) dos casos, dos quais se destacam os quadros infecciosos (in-

fecção das vias aéreas superiores e nasofaringites), cefaleia, artralgia e even-

tos cardiovasculares. Diante da necessidade do retratamento, há aumento

dos efeitos adversos, além de serem progressivos com o tempo. Diante da

suspeita clínica de tuberculose latente, há necessidade de tratamento prévio

da tuberculose antes do uso de USTE.

O tratamento leva à formação de anticorpos, em maior número nos pa-

cientes considerados respondedores parciais do USTE.

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148

149

LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO: tratamento com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais)Evandro Klumb, Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro, Felipe Toyama Aires,


IntroduçãoO lúpus eritematoso sistêmico (LES) se caracteriza por alteração do sistema

imunológico, com hiper-reativação dos linfócitos T CD4, ativação policlo-

nal de linfócitos B e, assim, produção de autoanticorpos contra diversos

antígenos. Apesar das infl uências genética, hormonal e ambiental estarem

implicadas na patogênese da doença, sua causa continua incerta. Clinica-

mente, a expressão e a gravidade do LES dependem dos órgãos envolvidos,

que variam desde manifestações cutâneas e articulares leves até órgãos-al-

vo, que podem levar a quadros graves e morte.

A abordagem terapêutica atual inclui antimaláricos, agentes anti-infl a-

matórios hormonais e não hormonais, drogas imunossupressoras (ciclofos-

famida e azatioprina), ácido micofenólico e metotrexate. Embora haja uma

150

melhora signifi cativa no prognóstico de pacientes com LES, o tratamento

da doença refratária continua a ser um desafi o real.

O arsenal terapêutico reumatológico ganhou muita força com a Intro-

dução de medicações específi cas contra citocinas e receptores celulares,

confi gurando a chamada "terapia biológica". Esta tem sido utilizada, nos

últimos anos, baseada na maioria das vezes em estudos abertos ou como

medicação não padronizada, com Resultados preliminares promissores.

Deve-se lembrar que há sempre a limitação de que o desenho dos estudos

considerados não tenha sido capaz de identifi car o real benefício desses

medicamentos, à medida que séries de casos têm descrito Resultados favo-

ráveis, o que inclusive, muitas vezes, está de acordo com a vivência prática

do reumatologista.

O objetivo desta Revisão Sistemática é elucidar os reais benefícios e da-

nos da associação de anticorpos monoclonais no tratamento de pacientes

com LES.

Método

Critérios de Inclusão



• Ensaios Clínicos Randomizados fase II ou III, com cálculo amostral, e

classifi cados com o escore JADAD > 31(D);

• Pacientes com idade > 16 anos;

• Quatro critérios positivos de acordo com o American College of

Rheumatology2(D);

• Doença em atividade de acordo com índice BILAG3,4(D) ou SELE-

NA-SLEDAI5(D);

• Uso estável de droga imunossupressora;

• Estudos com expressão dos Resultados em dados absolutos, permitin-

do o cálculo de risco absoluto, e número necessário para tratar (NNT);

• Estudos com erro tipo I < 0,05 e tipo II < 0,20.

151

Critérios de Exclusão

• Acometimento de sistema nervoso central ou renal;

• História prévia de câncer;

• Infecção crônica;

• Comorbidades descompensadas;

• Gravidez ou planejamento de gravidez;

• Aumento de aminotransferases, amilase ou lipase;

• Anemia (< 7 g/dl), neutrofi lia (< 1.000 cel/μl) ou plaquetopenia (<

10.000/μl);

• Creatinina > 2,5 mg/dl.


Medline-PubMed ((Lupus Erythematosus, Systemic) AND (Antibodies,

Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Abatacept

OR Adalimumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR

Etanercept OR Golimumab OR Infl iximab OR Rituximab

OR Tocilizumab) AND ((clinical[Title/Abstract] AND

trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms]

OR clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/

Abstract] OR random allocation[MeSH Terms] OR

therapeutic use[MeSH Subheading])) OR ((Antibodies,


OR Adalimumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR

Eculizumab OR Etanercept OR Golimumab OR Infl iximab

OR Rituximab OR Tocilizumab) AND (Immune System

Diseases) AND (randomized controlled trial[Publication

Type] OR (randomized[Title/Abstract] AND

controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract])))

EMBASE Lupus/exp AND ((((antibodies, AND monoclonal) OR

tumor/exp) AND necrosis/exp AND factor AND alpha) OR

abatacept/exp OR adalimumab/exp OR bevacizumab/exp

OR cetuximab/exp OR etanercept/exp OR golimumab/exp

OR infl iximab/exp OR rituximab/exp OR tocilizumab/exp)

AND [randomized controlled trial]/lim AND [embase]/lim

LILACS-SciELO e Co-

chrane via BVS

(Lupus Erythematosus, Systemic) AND (Antibodies, Mono-

clonal)

Cochrane (Psoriasis) AND (Antibodies, Monoclonal OR Biological

Th erapy OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Infl iximab OR

Adalimumab OR Etanercept OR Ustekinumab OR briaki-

numab OR broadalumab OR alefacept OR efalizumab OR

Ixekizumab OR secukinumab OR splizumab)


152




ResultadosForam recuperados 996 trabalhos, dos quais foram selecionadas inicial-

mente 20 publicações e, com base nos critérios de inclusão e na avaliação

dos textos completos, apenas 6 trabalhos (Tabelas 2 e 3).

1ª seleção: 20 trabalhos



Medline/PubMed 2067

20

• Idioma

• PICO diferente


EMBASE 9

LILACS/SciELO 10

Cochrane 14


Trabalhos 2ª seleção Incluídos Excluídos Motivos de exclusão

20 6

1 Série de casos

6 ECR Fase I

2 Comentário/carta

2 ECR Jadad < 3

1 Ensaio não randomizado

1 Coorte

1 Revisão não sistemática

14 TOTAL

Tabela 3. Número de trabalhos selecionados para sustentar a síntese da evidência.

2ª seleção: 6 trabalhos

153

RituximabeEm pacientes com LES, a administração de rituximabe 1.000 mg (dias 1,

15, 168 e 182) associado à prednisona e à terapia imunossupressora (aza-

tioprina, micofenolato mofetil ou metotrexate) não altera a resposta clínica

(índice BILAG), após 52 semanas de tratamento (29,6% vs. 28,4%), e não

aumenta o risco de eventos adversos (37,9% vs. 36,4%), quando comparado

ao tratamento convencional7(A).

AbatacepteA administração de abatacepte 10 mg/kg (dias 1, 15, 29 e a cada 4 semanas

até completar 12 meses) associado à corticoterapia não diminui o número

de exacerbações do LES8(A). Apesar de não aumentar a taxa de eventos

adversos gerais, a infusão de abatacepte está associada ao aumento do risco

de complicações graves (NNH: 8)8(A).

BelimumabeA administração de belimumabe 1 mg/kg (dias 0, 14, 28 e a cada 28 dias até

completar 12 meses) não aumenta a taxa de resposta de acordo com o SRI

(Systemic Lupus Erythematosus Responder Index)9,10(A). Contudo, a terapia

com 10 mg/kg está associada a melhores Resultados (NNT: 7-10)9,10(A).

De acordo com a avaliação global médica (PGA – Physician’s Global As-

sessment), o belimumabe 1 mg/kg e 10 mg/kg apresentam Resultados supe-

riores (NNT: 10 e NNT: 6, respectivamente)9(A).

Além disso, pacientes que recebem belimumabe conseguem, ao longo

do tratamento, diminuir em 25% a dosagem de corticoide (NNT: 12)9(A).

Não há aumento do risco de eventos adversos gerais e graves, de neopla-

sias, de infecções sistêmicas ou de anormalidades laboratoriais com o uso

de belimumabe, independente da posologia9,10(A).

154

Síntese global da evidência do uso de medicamentos biológicos no lúpus eritematoso sistêmico

Benefício

Estão entre os benefícios do tratamento com anticorpos monoclonais de

pacientes com lúpus eritematoso sistêmico sem acometimento de sistema

nervoso central e/ou renal: aumento da resposta clínica (SRI), melhor ava-

liação médica global (PGA) e diminuição das doses de corticoides.

Não há evidência, até o momento, de benefícios no uso de rituximabe e

de abatacepte em pacientes com LES.

Dano

As evidências disponíveis até o momento sugerem que não há aumento do

risco de eventos adversos globais com o uso de anticorpos monoclonais

no tratamento de pacientes com LES, podendo haver aumento de eventos

adversos sérios.

Referências1. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the qua-


2. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus

Response Criteria. Th e American College of Rheumatology response criteria for systemic lupus

erythematosus clinical trials: measures of overall disease activity. Arthritis Rheum 2004;50:3418-

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3. Hay EM, Bacon PA, Gordon C, Isenberg DA, Maddison P, Snaith ML, et al. Th e BILAG index: a re-

liable and valid instrument for measuring clinical disease activity in systemic lupus erythematosus.

Q J Med 1993;86:447-58.

4. Isenberg DA, Gordon C, BILAG Group. British Isles Lupus Assessment Group. From BILAG to

BLIPS: disease activity assessment in lupus past, present and future. Lupus 2000;9:651-4.

5. Petri M, Kim MY, Kalunian KC, Grossman J, Hahn BH, Sammaritano LR, et al. Combined oral

contraceptives in women with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2005;353:2550-8.


nível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretrizes/ texto_introdutorio.pdf

7. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, Latinis KM, Oates JC, et al. Effi cacy and safe-

ty of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized,

double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis

Rheum 2010 ;62:222-33.

8. Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R, Chalmers A, D'Cruz D, Wallace DJ, et al. Th e effi -

cacy and safety of abatacept in patients with non-life-threatening manifestations of systemic lupus

155

erythematosus: results of a twelve-month, multicenter, exploratory, phase IIb, randomized, double-

-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2010;62:3077-87.

9. Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, et al. Effi cacy and safety of

belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-control-

led, phase 3 trial. Lancet 2011;377:721-31.

10. Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ, Tegzová D, et al. A phase III, randomized,

placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimu-

lator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011;63:3918-30.

156

157

DOENÇA DE CROHN: tratamento com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais)Sérgio Eduardo Alonso Araújo, Nathalia de Carvalho Andrada, Wanderley

Marques Bernardo

Introdução

A doença de Crohn (DC) é uma doença infl amatória intestinal crônica, ca-

racterizada por evolução recorrente-remitente com infl amação transmural,

que pode acometer qualquer parte do tubo digestivo, apresentando mani-

festações intestinais e extraintestinais. Tem incidência de 5 a cada 100 mil

pessoas e a prevalência é estimada em 3-50 em cada 100 mil pessoas, nos

países ocidentais. A doença representa um grande problema de saúde pú-

blica, pois afeta pessoas jovens e, em decorrência de sua evolução crônica

e recidivante, prejudica a qualidade de vida do paciente, socialmente e no

trabalho. A etiopatogenia da DC ainda é discutida, mas é imunomediada

e citocinas estão envolvidas na gênese e na perpetuação do processo infl a-

matório.

158

A observação epidemiológica da DC demonstra que cerca de 50% dos

casos em adultos cursam com doença leve ao longo do tempo. Ainda faltam

marcadores adequados para identifi car pacientes de alto risco para o apa-

recimento de complicações, que caracterizam os quadros moderados ou

graves. Para esses últimos quadros, a evolução é imprevisível, sendo acom-

panhados de complicações importantes, tanto locais quanto sistêmicas. A

enterite ocasiona má absorção e desnutrição; as lesões tipo úlceras podem

evoluir para fístulas ou para perfuração em peritônio livre; também existe

possibilidade de quadros de suboclusão intestinal, nas formas estenóticas,

além do risco de evolução para megacólon tóxico ou câncer colorretal. Há

necessidade de maior atenção a pacientes com idade inferior a 40 anos,

dependentes de corticoides, que apresentem doença perianal e aqueles já

operados antes de cinco anos do diagnóstico inicial da doença.

As terapias biológicas têm como alvo moléculas específi cas envolvidas

na regulação do sistema imune intestinal. Os agentes anti-TNF são os prin-

cipais medicamentos biológicos na DC. Anticorpos monoclonais anti-TNF

alfa ligam-se ao TNF circulante (solúvel) e também ao de membrana. Os

anticorpos monoclonais são utilizados em associação às drogas habituais

no tratamento da DC ativa moderada ou grave que evoluem sem melhora

clínica ou remissão da doença. Os pacientes devem estar preferencialmente

recebendo corticoide em dose plena por pelo menos 14 dias (budesonida ≤

9 mg/d; metilprednisolona ≤ 24 mg/d ou prednisona ≤ 30 mg/d), tratamen-

to tópico anorretal por 4 semanas ou mais, antibióticos além de aminossa-

licilatos, como a mesalamina ou seus análogos (sulfasalazina, olsalaxina ou

balsalazida). Associa-se, ainda, o uso de imunomoduladores (azatioprina e

6-mercaptopurina) por pelo menos 8 semanas. A pesquisa ativa para supu-

ração aguda na forma de abscesso anorretal ou coleção abdominal deve ser

negativa. O estado imunológico contra a tuberculose e contra a hepatite B

também deve ser conhecido previamente à Introdução do tratamento com

medicamentos biológicos.

Os principais índices que avaliam a atividade da doença são utilizados

para avaliação da melhora após o tratamento. O diagnóstico da DC em

atividade é dado pela combinação de quadro clínico com achados radioló-

gicos, endoscópicos ou histológicos e os principais índices apresentam boa

correlação com a gravidade da doença. São eles:

159

• CDAI (Crohn's Disease Activity Index): Varia de 0 a 600. Doença mo-

derada ou grave mantém escores entre 220-450, sendo considerada

remissão da doença quando o paciente apresentar escore ≤ 150 e do-

ença extremamente grave diante de escore ≥ 450. Melhora dos sin-

tomas ocorre quando há diminuição entre 70-100 pontos do escore

inicial1(B).

• IBDQ (Infl ammatory Bowel Disease Questionnaire): Instrumento es-

pecífi co para avaliação da qualidade de vida de pacientes portadores

de doenças infl amatórias intestinais, tanto retocolite ulcerativa como

DC2(B). É composto de 32 perguntas, divididas em quadro domí-

nios: sintomas intestinais, sintomas sistêmicos, aspectos sociais e as-

pectos emocionais. Tem boa correlação com o CDAI (r = 0,67 com

p < 0,0001). Os escores variam de 32 a 224 e, quanto maior o escore,

maior a qualidade de vida. O aumento de 16 pontos em relação ao

quadro inicial já defi ne melhor qualidade de vida em portadores da

DC3(B), e escore ≥ 209 sugere qualidade de vida comparável à popula-

ção geral4(B).

O objetivo desta Revisão Sistemática é apresentar os benefícios e os ris-

cos do uso de medicamentos biológicos no tratamento da DC. A resposta

clínica será expressa como remissão da doença ou melhora da sintomatolo-

gia. Os efeitos adversos que foram conhecidos associados ao uso de medi-

camentos biológicos, em cada trabalho, também serão avaliados. Estima-se

que o uso de anticorpo monoclonal possa levar a dano, com possibilidade

de malignidade em até 12 meses em 1 a cada 154 pacientes tratados (NNH

= 154, com IC 95% 91-500), assim como se estima que o seu uso possa le-

var a processo infeccioso após 12 meses em 1 a cada 59 pacientes tratados

(NNH = 59, com IC 95% 39-125)5(B).





160



clínico relevante. Com esse Método formulou-se a pergunta: Há benefí-

cio no uso de anticorpos monoclonais para pacientes portadores da DC

(remissão da doença, melhora na sintomatologia, resolução das fístulas e

menor necessidade de intervenção cirúrgica)?


lização da busca em 10 de fevereiro de 2012, sendo utilizados os descritores

em saúde (MeSH terms) presentes na Tabela 1.


Medline-PubMed (Crohn Disease OR Infl ammatory Bowel Disease) AND

(Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor-alpha

OR Infl iximab OR Adalimumab OR Certolizumab OR

Natalizumab) AND (randomized controlled trial[Publication


Abstract] ORtrial[Title/Abstract] OR Random


EMBASE (Crohn AND Crohn Disease AND (tumor/exp AND necro-

sis/exp AND 'factor alpha') OR infl iximab/exp OR adali-

mumab/exp OR certolizumab/exp OR natalizumab/exp OR

antibodies) AND monoclonal AND [randomized controlled

trial]/lim AND [embase]/lim

LILACS-SciELO (Crohn Disease OR Infl ammatory Bowel Disease) AND (An-

tibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR

liximab OR Adalimumab OR Certolizumab OR Natalizu-

mab)

Cochrane (Crohn Disease OR Infl ammatory Bowel Disease) AND (An-

tibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR

Infl iximab OR Adalimumab OR Certolizumab OR Natalizu-

mab)




1. Ensaios Clínicos Randomizados fase II ou III, realizados com cálculo

amostral e classifi cados com o escore Jadad ≥ 36(D);

2. Estudos com inclusão de pacientes adultos com DC, submetidos a

tratamento com anticorpo monoclonal, em comparação ao tratamento

161

com placebo ou outras drogas ou após falha de uso prévio de anticorpo

monoclonal;

3. Estudos com desfechos clínico-funcionais ou endoscópicos relevan-

tes para a avaliação de resposta terapêutica;












Medline/PubMed 571

29

• Idioma



• ECR Jadad < 3



do texto completo

EMBASE 301

LILACS/SciELO 246

Cochrane 169


ResultadosForam recuperados 5.316 trabalhos, dos quais 571 com fi ltro metodológico

descrito anteriormente. Foram selecionadas 29 publicações baseadas nos

critérios de inclusão. Os Resultados estão expressos, de acordo com o an-

ticorpo utilizado, por meio da descrição dos desfechos clínicos em dados

absolutos e fi nalizados pela síntese da evidência.

162

Infl iximabeO infl iximabe (INF) é um anticorpo monoclonal murino produzido a par-

tir de um clone de células idênticas de ratos, com sequência de proteínas

modifi cadas quase idênticas aos anticorpos humanos, somente na região

constante, administrado por via endovenosa. Por esse motivo, é classifi cado

como anticorpo monoclonal quimérico.

Pacientes adultos, portadores da DC com pelo menos 6 meses de diag-

nóstico e considerados refratários ao tratamento convencional (corticoi-

des, salicilatos, mercaptopurina, azatioprina, metotrexate ou ciclosporina),

mantendo quadro moderado ou grave com CDAI entre 220-400, foram

randomizados para receber uma única dose de infl iximabe 5 mg/kg, 10

mg/kg, 20 mg/kg intravenosa e placebo. Avaliou-se a melhora clínica por

meio da redução de 70 pontos em relação ao valor inicial do CDAI após

4 semanas. O infl iximabe é melhor que o placebo em qualquer dose, pois

levou a 81%, 50% e 64% de resposta clínica com as respectivas doses ante-

riormente descritas, contra 17% de resposta com o placebo, resultando em

melhora clínica com infl iximabe em 61% dos casos. A curto prazo, após 4

semanas, uma única dose de infl iximabe benefi cia 1 em cada 2 pacientes

tratados com qualquer dose de infl iximabe (RRA = 0,48, com IC 95% 0,30-

0,66%; com NNT = 2). Não houve diferença signifi cativa entre as doses

individualizadas, o que resultou em NNT = 2 para 5 mg/kg; NNT = 3 para

10 mg/kg; e NNT = 2 para 20 mg/kg. Ao ampliar essa avaliação para 12

semanas, observou-se manutenção do resultado (RRA = 0,29, com IC 95%

0,12-0,45), benefi ciando 1 em cada 3 pacientes tratados. O poder do traba-

lho é de 66,65%8(B).

Para avaliação da qualidade de vida após tratamento com INF, pacientes

adultos, portadores da DC na forma de ileíte ou colite, com pelo menos 6

meses de diagnóstico e considerada refratária ao tratamento convencional

(corticoides, salicilatos, mercaptopurina, azatioprina, metotrexate ou ci-

closporina), mantendo quadro moderado ou grave (CDAI entre 220-400) e

sem uso de infl iximabe prévio foram randomizados para receber uma úni-

ca dose de infl iximabe 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg ou placebo. Avaliou-se

a melhora clínica por meio da redução de 70 pontos em relação ao valor

inicial do CDAI e melhora da qualidade de vida por meio do IBDQ em 4

163

semanas. A melhora clínica da DC ativa, decorrente do uso de uma única

dose de infl iximabe, aumentou a qualidade de vida, medida por meio do

IBDQ, em 35% (RRA = 35%, com IC 95% 12,8-55,6%), benefi ciando 1 em

cada 3 pacientes tratados. O poder do trabalho foi de 81,80%9(A).

No estudo ACCENT I, pacientes adultos, com idade entre 18 e 76 anos,

portadores da DC sem controle, moderada ou grave (em uso de 5-aminos-

salicilato, antibióticos, corticosteroide, azatioprina, 6-mercaptopurina ou

metotrexate), com pelo menos 3 meses de diagnóstico, com quadro mode-

rado ou grave (CDAI entre 220-400) e sem uso prévio de anti-TNF foram

incluídos. Na semana zero, todos os pacientes foram submetidos ao uso de

uma única dose de infl iximabe de 5 mg/kg intravenosa e foram avaliados

na segunda semana. Os pacientes considerados respondedores (redução

em 70 pontos do valor inicial do CDAI ou queda de pelo menos 25% do

escore total) foram randomizados para três grupos: um grupo recebendo

nova dose de 5 mg/kg, nas semanas 2 e 6, e mantendo a mesma dose a cada

8 semanas, até a 46ª semana; um grupo recebendo 5 mg/kg, nas semanas 2

e 6, e mantendo dose dobrada de 10 mg/kg a cada 8 semanas, até completar

46 semanas; e um grupo placebo, que manteve o tratamento habitual. 58%

dos pacientes responderam à dose de indução com infl iximabe e foram

avaliados na 30ª e 54ª semanas de tratamento. A proporção de responde-

dores à terapia inicial que apresentaram remissão (CDAI ≤ 150) foi maior

nos pacientes submetidos ao uso de infl iximabe (tanto na dose de 5 quanto

de 10 mg/kg) em relação ao placebo (RRA = 0,20, com IC 95% 0,10-0,30),

benefi ciando 1 em cada 5 pacientes tratados por 46 semanas (NNT = 5). Há

aumento da melhora clínica em 24% dos pacientes em uso de infl iximabe

10 mg/kg (RRA = 24%, com IC 95% 15,3-33,5%), benefi ciando 1 em cada

4 pacientes tratados por 46 semanas, enquanto que o uso de infl iximabe 5

mg/kg leva a melhora clínica em 18% dos casos (RRA = 18%, com IC 95%

9,4-27,4%), benefi ciando 1 em cada 5 pacientes tratados por 46 semanas.

Não houve diferença entre os grupos ao avaliar os efeitos adversos na 54ª

semana. O poder estatístico do trabalho foi de 98%10(A).

O uso do infl iximabe na indução e manutenção do tratamento reduz

a formação de anticorpos quando comparado a uma única dose de INF.

Essa formação reduzida de anticorpos permite evitar as reações à infusão

do soro, além de facilitar o retratamento, quando necessário. O grupo que

manteve 5 mg/kg de infl iximabe durante as 46 semanas apresentou taxa de

164

anticorpos de 10%. O grupo que fez indução com 5 mg/kg e manutenção

com 10 mg/kg apresentou taxa de anticorpos de 7%. Já o grupo placebo

(tratamento convencional) chegou a ter anticorpos na taxa de 30%. A pre-

sença de anticorpos aumentou o risco absoluto de reações à infusão em

12%11(B). A necessidade de retratamento ocorre em quase 50% (43,9% com

± 5%) dos pacientes que usaram tratamento com infl iximabe no seguimen-

to prospectivo de 28 meses. A reduzida presença de anticorpos diante da

necessidade de retratamento assegura segurança, mas as doses subsequen-

tes leva a menor benefício que o uso inicial de INF12(B). Os pacientes desse

estudo foram avaliados para comprovar se a melhora clínica ou remissão da

doença resultou em incremento da qualidade de vida. A avaliação foi feita

através dos questionários sobre qualidade de vida IBDQ ou SF-36, e todos

indicaram melhora signifi cativa da qualidade de vida. O poder estatístico

do trabalho foi de 95,82%13(A).

A doença fi stulizante perianal e abdominal (enterocutânea) representa

uma complicação grave e de difícil tratamento na DC. O estudo recrutou

pacientes adultos, entre 18 e 65 anos, portadores da DC há pelo menos

3 meses e com fístulas perianais e abdominais em atividade (87-94% dos

casos)14(A). Esses pacientes foram randomizados e tratados com infusão

intravenosa de infl iximabe 5 ou 10 mg/kg, tendo sido comparados com pla-

cebo. Foram avaliados na terceira semana, tendo como desfecho a redução

de 50% do número de fístulas em atividades. Observou-se que o tratamento

das fístulas com infl iximabe apresenta Resultados superiores do que com

placebo (redução de 50%), sem diferença signifi cativa entre as doses utili-

zadas, benefi ciando-se 1 em cada 3 pacientes tratados (RRA = 0,36%, com

IC 95% 0,16-0,55% e NNT = 3). Houve redução do número de fístulas em

atividade em 41% dos pacientes em uso de 5 mg/kg de infl iximabe (RRA =

41%, com IC 95% 19,4-64,4%), benefi ciando 1 em cada 2 pacientes tratados

por 3 semanas (NNT = 2); assim como houve redução do número de fístu-

las em atividade em 30% dos pacientes em uso de 10 mg/kg de infl iximabe

(RRA = 30%, com IC 95% 7,3-53,5), benefi ciando 1 em cada 3 pacientes

tratados por 3 semanas (NNT = 3). O número de pacientes que experimen-

taram resolução completa das fístulas foi estatisticamente maior com o uso

de infl iximabe do que no placebo, com RRA = 0,34 (IC 95% 0,17-0,51),

benefi ciando 1 em cada 3 pacientes tratados por 3 semanas. Com relação

aos eventos adversos mais agudos, observou-se cefaleia, fadiga, infecção do

165

trato respiratório e abscesso, sem diferença signifi cativa entre os grupos. O

poder estatístico do trabalho foi de 93,21%14(A).

Com o objetivo de verifi car se o efeito de infl iximabe sobre a cicatriza-

ção de fístulas na DC era sustentado, foi conduzido estudo que recrutou

pacientes adultos, com idade entre 36-37 anos, portadores da DC em média

há 10,5 e 12,3 anos, com acometimento predominante na forma de colite

ou ileíte, com doença ativa apresentando CDAI ≥ 150 (59% dos casos) e

CDAI ≥ 220 (34% dos casos), com fístula em atividade (60% dos casos mais

de uma fístula) e sem uso prévio de INF15(A). Os pacientes foram submeti-

dos ao tratamento com indução com infl iximabe na dose de 5 mg/kg intra-

venosa nas semanas 0, 2 e 6. Os pacientes foram avaliados na 10ª e 14ª se-

manas. Os pacientes considerados respondedores na 14ª semana (redução

em 50% das fístulas) foram randomizados para receber 5 mg/kg a cada 8

semanas até a 46ª semana e o outro grupo para receber placebo (manten-

do o tratamento convencional). O grupo dos pacientes não respondedores

também foi randomizado para o mesmo esquema anteriormente citado.

Observou-se 64% dos pacientes respondedores à indução com infl ixima-

be, que foram avaliados na 54ª semana de tratamento. Houve necessidade

de migração entre os grupos randomizados devido à recidiva das fístulas

durante o seguimento, com 61% dos pacientes inicialmente indicados para

placebo, passando a receber infl iximabe 5 mg/kg e 57,5% dos pacientes do

grupo de infl iximabe 5 mg/kg aumentando a dose para 10 mg/kg.

Houve aumento da melhora das fístulas (redução em 50%) com uso de

infl iximabe em relação ao placebo em 20,5% dos casos (RRA = 20,5%, com

IC 95% 7,6-33,4), benefi ciando 1 em cada 5 pacientes tratados por 46 se-

manas (NNT = 5, com IC 95% 3-13). Houve aumento da resolução com-

pleta (fechamento de todas as fístulas) em 18,3% dos casos, benefi ciando

1 em cada 5 pacientes tratados por 46 semanas (RRA = 18,3, com IC 95%

5,9-30,7 e NNT =5 com IC 95% 3-17). Não houve benefício em realizar

manutenção com infl iximabe em pacientes que não apresentaram resposta

à indução do anticorpo monoclonal, com melhora clínica semelhante ao

placebo (21% vs. 16%, respectivamente, com p = 0,6). Não houve diferen-

ça entre os grupos ao avaliar os efeitos adversos na 54ª semana. O poder

estatístico do trabalho é de 84,31%15(A). Ao avaliar somente a necessida-

de de internações hospitalares nesse grupo de pacientes, observou-se que

a manutenção com infl iximabe aos respondedores iniciais à indução com

166

infl iximabe resultou em menor necessidade de internações hospitalares em

19% dos casos (RRA = 19%, com IC 95% 8-30%)16(A).

Imunomoduladores, como a azatioprina e seu metabólito ativo, a 6-mer-

captopurina, estão incluídos no tratamento convencional da DC. Eles pos-

suem um início de ação lento e são adequados ao tratamento de manuten-

ção da remissão. Por outro lado, uma fração dos pacientes em remissão

após Introdução da azatioprina evolui com recorrência. O estudo SONIC

teve como objetivo comparar se a terapia combinada com infl iximabe e

azatioprina é melhor do que o uso de infl iximabe ou azatioprina como

monoterapia17(B). Nesse estudo, pacientes adultos, com idade variando

entre 18 e 60 anos, portadores da DC ativa moderada ou grave com pelo

menos 3 meses de duração, com CDAI entre 220 e 450, sem controle da

doença com o tratamento habitual e sem uso de infl iximabe prévio, foram

recrutados. Mais de 500 pacientes foram randomizados em três grupos: (1)

usar azatioprina 2,5 mg/d por via oral com placebo nas injeções endove-

nosas; (2) indução com uso intravenoso de infl iximabe na dose de 5 mg/

kg nas semanas 0, 2 e 6 e manutenção de 8/8 semanas associado a placebo

via orla; e (3) terapia combinada com azatioprina e INF. A proporção de

respondedores (CDAI ≤ 150) foi maior nos pacientes submetidos à terapia

combinada ao se avaliar o tratamento na 26ª semana. A monoterapia com

azatioprina e infl iximabe levou à remissão da doença em 30% e 44,4% dos

pacientes, respectivamente; já a terapia combinada apresentou 56,8% de

remissão. Ao se comparar as duas monoterapias (azatioprina e INF), há be-

nefício na utilização do INF, com aumento da remissão da doença em 14%

dos casos (RRA = 14%, com IC 95% 4-24%), benefi ciando 1 em cada 7 pa-

cientes tratados com infl iximabe (NNT = 7). Ao se comparar a terapia com-

binada com a azatioprina como monoterapia, há aumento da remissão da

doença em 26% dos casos após a terapia combinada (RRA = 26%, com IC

95% 16-37%), benefi ciando 1 em cada 4 pacientes tratados. Ao se comparar

terapia combinada com a monoterapia com INF, há aumento da remissão

da doença em 12,4% dos casos após a terapia combinada (RRA = 12,4%,

com IC95% 1,8-23), benefi ciando 1 em cada 8 pacientes tratados (NNT =

8, com IC 95% 14-55). Nesse estudo, a terapia combinada também aumen-

tou a melhora clínica (redução de 70 pontos em relação ao valor inicial do

CDAI) ao ser comparada com o uso isolado de INF, com RRA = 11,2% (IC

167

95% 2,4-20%), benefi ciando 1 em cada 9 pacientes tratados (NNT = 9, com

IC 95% 5-41). O poder estatístico do trabalho foi de 59,8%17(B).

Na DC, os glicocorticoides induzem a remissão em aproximadamente

metade dos pacientes e melhoram os sintomas em mais de um terço dos

pacientes, dentro de 1 mês após o início do tratamento. No entanto, após

1 ano, a maioria dos pacientes apresenta recorrência ou desenvolve depen-

dência. Pacientes adultos, acima de 18 anos, portadores da DC ativa mo-

derada ou grave (CDAI entre 220 e 400), dependentes de corticoide (man-

tendo a doença ativa mesmo após o uso de 6 meses de corticoides), foram

randomizados para tratamentos para indução com terapia combinada com

infl iximabe e azatioprina ou 6-mercaptopurina, sendo comparados ao pla-

cebo. Durante a manutenção, todos os pacientes receberam azatioprina ou

6-mercaptopurina. A avaliação foi feita na 24ª semana de tratamento, com

a intenção de encontrar remissão da doença livre de corticoide. Há bene-

fício na utilização de terapia combinada infl iximabe com azatioprina ou

6-mercaptopurina em pacientes portador da DC ativa dependente de corti-

coide, com aumento da remissão da doença em 27,5% (RRA = 27,5%, com

IC 95% 10-45), benefi ciando 1 em cada 4 pacientes tratados (NNT = 4, com

IC 95% 2-10). O poder estatístico do trabalho foi de 86,2%18(A).

Síntese da evidência sobre infl iximabe

O primeiro uso de infl iximabe em pacientes portadores da DC ativa mo-

derada ou grave, sem fístulas e respondedores à indução, permite remissão

da doença (NNT = 5) e melhora clínica após tratamento de manutenção

por 26 semanas (NNT = 4-5). Essa remissão ou melhora clínica aumenta

a qualidade de vida (NNT = 3). Pacientes com DC ativa e fístulas tratados

com infl iximabe apresentam redução das fístulas (NNT = 2-3) ou resolução

das mesmas (NNT = 3).

Pacientes com DC dependentes de corticoide benefi ciam-se com a uti-

lização de terapia combinada (infl iximabe com azatioprina, ou infl iximabe

com 6-mercaptopurina) para remissão da doença (NNT = 4).

Não há benefício em realizar manutenção com infl iximabe em pacientes

que não tiveram resposta à indução.

O risco de efeitos adversos com o uso de infl iximabe é semelhante ao

placebo.

168

AdalimumabeO adalimumabe é um anticorpo monoclonal recombinante bloqueador da

ação da citocina pró-infl amatória fator de necrose tumoral (TNF); é total-

mente humano e administrado por via subcutânea. É produzido a partir da

imunoglobulina humana por meio da tecnologia de DNA recombinante,

diferenciando-se dos anticorpos monoclonais quiméricos.

Com o objetivo de avaliar a melhor dose de adalimumabe utilizada para

a remissão da atividade da DC, no estudo CLASSIC I, foram recrutados

pacientes adultos, com idade variando entre 18 e 75 anos, portadores da

DC ativa há pelo menos 4 meses e com CDAI ≥ 220 e ≤ 450, sem controle

da doença mesmo em uso de 5-aminossalicilato, antibióticos, corticosteroi-

de, azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexate, desde que as doses te-

nham permanecido estáveis durante as últimas semanas. Tendo a remissão

da doença (CDAI ≤ 150) como principal desfecho, foram randomizados 4

grupos de pacientes: adalimumabe na dose de 40 mg, na semana 0, e 20 mg,

na semana 2 (40/20); adalimumabe 80/20; adalimumabe 160/80 e placebo

(manutenção do tratamento habitual). A avaliação da atividade da doença

foi feita na 4ª semana do tratamento. Qualquer dose de adalimumabe foi

melhor do que o placebo para remissão da DC ativa, porém a melhor dose

encontrada foi a de adalimumabe 160/80, que aumenta a possibilidade de

remissão da doença em 31% e benefi cia 1 em cada 3 pacientes tratados.

Adalimumabe 40/20 tem RRA = 8% e NNT = 12, enquanto adalimumabe

80/40 tem RRA = 15% e NNT = 6. Eventos adversos foram semelhantes en-

tre os grupos, exceto pela presença de reação no local da aplicação na dose

de adalimumabe 160/80. O poder estatístico do trabalho é de 90,69%19(A).

Duzentos e setenta e seis pacientes que concluíram as 4 semanas do es-

tudo CLASSIC I passaram para o estudo de manutenção da remissão. Esses

pacientes foram avaliados por meio uma nova randomização. Os pacientes

que apresentaram remissão na 4ª semana com a indução com adalimumabe

(independente da dose utilizada) foram eleitos para iniciar a fase de manu-

tenção do tratamento (CLASSIC II). A 4ª semana do CLASSIC I foi consi-

derada como semana zero do CLASSIC II e, nesse momento, os pacientes

com remissão da doença (18,5% do grupo inicial) foram randomizados

para tratamento de manutenção com adalimumabe 40 mg semanalmente,

169

adalimumabe 40 mg a cada 2 semanas ou placebo até a 55ª semana. Os

pacientes foram avaliados na 56ª semana. Já os pacientes sem remissão da

doença com a indução do adalimumabe no CLASSIC I foram acompanha-

dos em estudo clínico aberto, recebendo as mesmas doses de adalimuma-

be para manutenção. Houve manutenção da remissão da doença (CDAI ≤

150) até a 56ª semana com o uso de adalimumabe em relação ao placebo,

sem diferenças signifi cativas entre as doses, pois adalimumabe semanal-

mente manteve 79% dos pacientes, e adalimumabe em semanas alternadas

manteve 83% dos pacientes em remissão. Houve manutenção da remissão

da DC ativa em pacientes respondedores à indução com adalimumabe e

manutenção da mesma por 55 semanas em 36,7% dos casos (RRA = 36,7%,

com IC 95% 10,5-62,9), benefi ciando 1 em cada 3 pacientes tratados (NNT

= 3, com IC 95% 2-10). Houve aparecimento de anticorpos em 2,6%. O po-

der estatístico dessa amostra foi de 59,83%. Não foram avaliados os dados

do estudo clínico aberto, pois apresentou 36% de perdas no seguimento de

56 semanas20(A).

No segundo estudo de indução de remissão na DC com uso de adali-

mumabe (estudo GAIN), foi avaliado o tratamento de indução com adali-

mumabe em pacientes com DC moderada a grave que haviam perdido a

responsividade ou eram intolerantes ao INF. Nesse estudo, foram recruta-

dos pacientes adultos, com idade variando entre 18 e 75 anos (idade média

de 37 anos), portadores da DC ativa por pelo menos 4 meses, moderada

ou grave com CDAI variando de 220 a 450, sem reposta ao tratamento

com infl iximabe (52%), intolerantes à utilização do mesmo (57%) ou am-

bos (13%). Foram considerados sem resposta a infl iximabe os pacientes

sem melhora clínica após pelo menos 2 doses de infl iximabe 5 mg/kg, com

intervalos de 8/8 semanas; e intolerantes os pacientes que necessitaram de

interrupção da infusão por reações adversas agudas ou mesmo tardias (de

24 horas até 15 dias após infusão do infl iximabe). Foram excluídos pacien-

tes já portadores de estomias. Os pacientes foram randomizados para re-

ceber adalimumabe 160/80 (160 mg, na semana 0, e 80 mg, na semana 2) e

comparados com placebo (tratamento convencional), com avaliação na 4ª

semana. Houve aumento da remissão da doença (CDAI ≤ 150) em 14,2%

dos pacientes tratados (RRA = 14,2%, com IC 95% 6,7-21,7), benefi ciando

1 em cada 7 pacientes tratados por duas semanas (NNT = 7, com IC 95%

5-15). Também houve melhora clínica (redução de 70 ou 100 pontos do

170

CDAI inicial) em 17,8% dos casos (RRA = 17,8%, com IC 95% 7,3-28,4),

benefi ciando 1 em cada 6 pacientes tratados. O poder estatístico do traba-

lho foi de 99,98%21(A).

O estudo CHARM22(A) é o segundo estudo sobre o papel do adalimu-

mabe na manutenção da remissão na DC e teve duração de 56 semanas.

Nesse estudo, foram recrutados pacientes adultos, com idade média de 37

anos (18-75), portadores da DC ativa confi rmada por meio de endosco-

pia ou Métodos radiológicos, com pelo menos 4 meses de duração, e com

quadro moderado ou grave (CDAI ≥ 220 e ≤ 450), sem controle da doen-

ça mesmo diante de tratamento otimizado e dosagem dos medicamentos

de forma estável nas últimas 4 semanas (5-aminossalicilato, antibióticos,

corticosteroide, azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexate). Havia fís-

tulas em 15% dos pacientes e uso prévio de anti-TNF em 49,6% dos casos,

porém não nas últimas 12 semanas antes do início do estudo. Esse estudo

incluiu um subgrupo de pacientes inicialmente tratados com infl iximabe e

que respondeu ao tratamento aberto com adalimumabe 80/40 como indu-

ção (80 mg, na semana 0, e 40 mg, na semana 2), avaliados na 4ª semana do

tratamento. Após a estratifi cação, observou-se que 58% dos pacientes eram

respondedores (diminuição de pelo menos 70 pontos do CDAI inicial).

Somente os pacientes respondedores foram randomizados para receberem

adalimumabe 40 mg semanalmente, de duas em duas semanas (ou sema-

nas intercaladas) ou placebo (tratamento habitual). Avaliou-se a resposta

clínica na 4ª semana e a remissão da doença na 26ª e na 56ª semana de

seguimento. Pacientes que apresentaram recidiva da doença na 4ª semana

da randomização, identifi cados por aumento do CDAI ≥ 70, ou CDAI total

≥ 220 ou resposta não sustentada na 12ª semana, foram acompanhados

de forma aberta, em uso de adalimumabe 40 mg em semanas intercaladas

e, se continuaram não respondedores, passaram a receber adalimumabe

semanalmente. Somente 59% dos pacientes randomizados fi nalizaram as

56 semanas de seguimento, dos quais somente metade permaneceu com

cegamento adequado. As perdas elevadas ocorreram por efeitos adversos.

Dos pacientes inicialmente randomizados que passaram a serem acompa-

nhados de forma aberta pela recidiva da doença ou não sustentação da res-

posta, 55% utilizaram adalimumabe semanalmente e 45% receberam adali-

mumabe em semanas alternadas. A extração das medidas foi realizada por

intenção de tratamento.

171

Verifi cou-se aumento na remissão da doença em 17% na 26ª semana

de seguimento (RRA = 17%, com IC95% 10,3-23,7), benefi ciando 1 em

cada 6 pacientes tratados com adalimumabe 40 mg em semanas intercala-

das (NNT = 6, com IC95% 4-10) e remissão da doença em 15,4% (RRA =

15,4, com IC95% 8,8-22,1) e também NNT=6 (IC95% 5-11) se o paciente

for tratado com adalimumabe 40 mg todas as semanas. Na avaliação na

56ª semana, observou-se que permaneceu sem diferenças signifi cativas o

tratamento com adalimumabe semanal ou semana intercalada e manteve-

-se o aumento da remissão da doença em relação ao placebo em 16,4% dos

casos (RRA = 16,4%, com IC95% 4-10), benefi ciando 1 em cada 6 pacientes

tratados (NNT = 6, com IC95% 4-10). Ao avaliar resposta clínica (redução

de 100 pontos em relação ao CDAI inicial), novamente não houve diferen-

ça signifi cativa em realizar tratamento de manutenção com adalimumabe

semanal ou em semanas intercaladas. Houve aumento da resposta clínica

em relação ao placebo tanto na 26ª quanto na 56ª semana (RRA = 17%

IC95% 9,6-24,4%, com NNT = 6 IC95% 4-10) e (RRA=16,6% IC95% 10-

23,2%, com NNT=6 IC95% 4-10). Eventos adversos ocorreram em 59% dos

pacientes, porém somente 5,3% dos casos de forma grave, sendo observado

um caso de esclerose múltipla. Infecções ocorreram em 15,2% dos casos,

dos quais 8% graves. O poder do estudo é de 99,98%22(A).

Ao se estudar a população do estudo CHARM com a intenção de avaliar

a qualidade de vida, observa-se que a melhora signifi cativa inicia-se a partir

da 26ª semana, sendo mantida até a 56ª semana, tanto no grupo quem man-

teve a randomização até o fi nal do trabalho23(A), quanto em todos os pa-

cientes que foram acompanhados (randomizados e os que migraram para

estudo aberto)24(B).

Ao se estudar a população do estudo CHARM com a intenção de ava-

liar o risco de internações hospitalares, observou-se que o tratamento com

adalimumabe (sem diferenças signifi cativas entre as doses administradas)

reduz o número de internações hospitalares em 3 meses em 4,4% dos casos

(RRA = 4,4%, com IC95% 3-8,5%), benefi ciando 1 em cada 23 pacientes

tratados (NNT = 23, com IC95% 12-391), com poder estatístico de 86,06%.

Entretanto, esse benefício desaparece na avaliação após 12 meses, na qual

não houve diferença signifi cativa entre ser tratado com adalimumabe ou

não. Houve menor necessidade de procedimentos cirúrgicos, em 1 ano, nos

172

pacientes tratados com adalimumabe em relação ao placebo (tratamento

convencional) (0,4% vs. 3,8%), com p = 0,0125(A).

Ao avaliar a subpopulação de portadores de fístulas do estudo CHARM,

observou-se que essa subpopulação tem idade média semelhante, de 36

anos, mas com maior valor de CDAI (314 em 57,2% dos casos) e maior

utilização prévia de anti-TNF (61,5%). A maioria dos pacientes apresentava

somente uma fístula (61,5%) e, poucas vezes, 3 fístulas (12,5%) ou 4 fístulas

(8,5%). Apesar de terem sido avaliados somente 117 pacientes, há aumento

signifi cativo na cicatrização das fístulas com adalimumabe em relação ao

placebo, em 32,9% dos casos (RRA = 32,9%, com IC95% 17,8-48), bene-

fi ciando 1 em cada 3 pacientes tratados por 26 semanas (NNT = 3, com

IC95% 2-6). O poder dessa amostra foi de 97,03%. Há manutenção desse

benefício ao avaliar os pacientes na 56ª semana, mantendo a cicatrização

das fístulas em 28,6% dos casos (RRA = 28,6%, com IC95% 13,6-43,6%),

benefi ciando 1 em cada 3 pacientes tratados por 56 semanas (NNT = 3,

com IC95% 2-7). O poder dessa amostra foi de 92,73%26(A). O estudo clí-

nico ADHERE demonstrou manutenção desse benefício até 2 anos27(B).

Um ensaio clínico com extensão do estudo CHARM fez seguimento

aberto dos pacientes originalmente randomizados para avaliar benefícios

e segurança do uso de adalimumabe a longo prazo e recebeu o nome de

estudo ADHERE27(B). Somente 21% (65/299) dos pacientes originalmente

randomizados fi nalizaram a avaliação após 2 anos. O uso de adalimuma-

be 40 mg/kg, em semanas alternadas, foi utilizado como manutenção até

2 anos. Após 2 anos de tratamento, o que corresponderia a 116ª semana

do início do estudo CHARM, 41,9%, 49,8% e 37,6% dos pacientes que re-

ceberam, respectivamente, adalimumabe a cada duas semanas, adalimu-

mabe semanalmente e placebo apresentavam remissão da doença. Houve

melhora da qualidade de vida avaliada pelo IBDQ a partir da 26ª semana,

que foi sustentada até os 2 anos. Com relação à necessidade de hospitali-

zação, foi possível observar que, no período de 24 meses (12 meses iniciais

como CHARM e 12 meses fi nais como ADHERE), foram internados mais

pacientes no grupo placebo: 60,69% e 80%, respectivamente. Ao avaliar a

necessidade de correção cirúrgica em 24 meses, esta foi necessária em 14

pacientes do grupo tratamento com adalimumabe 2/2 semanas, 14 pacien-

tes que receberam adalimumabe semanalmente e 22 pacientes com placebo

(tratamento convencional). Portanto, mais pacientes tratados com adali-

173

mumabe foram operados em relação ao placebo (tratamento convencio-

nal). Houve eventos adversos em 94,1% dos pacientes, mas somente 25,6%

considerados graves. Infecções oportunistas ocorreram em 19 pacientes e

neoplasias malignas em 11 deles27(B).

Síntese da evidência sobre adalimumabe

O primeiro uso de adalimumabe em portadores da DC ativa moderada ou

grave e respondedores à indução inicial resulta em remissão e melhora da

resposta clínica diante do tratamento de manutenção em relação ao trata-

mento habitual na 26ª semana (NNT = 6), e esses benefícios são mantidos

até a 56ª semana (NNT = 6). O uso também permite cicatrização de fístulas

(NNT = 3), sendo esse benefício mantido até 2 anos. Há diminuição da taxa

de internação hospitalar em até 3 meses do tratamento.

Há remissão ou melhora clínica da DC ativa em avaliação de curto espa-

ço de tempo (4 semanas) em pacientes com perda da resposta ao tratamen-

to, ou intolerantes ao infl iximabe e que recebam tratamento com adalimu-

mabe (NNT = 7 e 6, respectivamente). Há aumento do número de eventos

adversos, principalmente infecciosos.

CertolizumabeO certolizumabe pegol é um fragmento Fab de anticorpo antifator de ne-

crose tumoral CDP870 peguilado, humanizado e recombinante. No caso

do certolizumabe pegol, o fragmento Fab de anticorpo humano anti-TNF

está conjugado a uma molécula de polietilenoglicol de 40 kDa, o que o tor-

na estável o sufi ciente para administração por via subcutânea.

Em um estudo fase II compreendendo 292 indivíduos, foram incluídos

pacientes adultos portadores da DC moderada ou grave (sem defi nição da

localização), sem fístula, com idade média de 33,5 a 35,9 anos (exceto o

grupo de certolizumabe 200 mg, com idade média de 40,1 anos), sendo

que 20% dos casos já com terapia prévia com anti TNF. Os pacientes foram

randomizados para receber certolizumabe pegol em uma aplicação sub-

cutânea, nas doses de 100, 200 e 400 mg, sendo comparados ao placebo

174

(ambos os grupos com manutenção do tratamento habitual em uso conco-

mitante de imunomoduladores em 35,6-40,3% e com esteroides em 30,6-

40,3%). A remissão da doença (redução do escore de CDAI para ≤ 150) e a

melhora clínica (redução do escores de CDAI em pelo menos 100 pontos

em relação ao inicial) foram avaliadas na 12ª semana de tratamento. Houve

remissão da doença ativa em 27%, 19,4% e 26,4%, nas respectivas doses de

certolizumabe pegol 100, 200 e 400 mg; porém sem diferenças signifi cativas

em relação ao placebo, que teve remissão em 23,3% dos casos. Ao avaliar a

melhora dos sintomas clínicos dos pacientes em 12 semanas, também não

houve diferença signifi cativa em relação ao tratamento com placebo: 36,5%

com 100 mg; 36,1% com 200 mg, 44,1% com 400 mg e 35,6% com placebo.

O poder estatístico do trabalho foi de 19,63%28(B).

Em outro estudo, foram incluídos pacientes adultos com idade variando

de 36,3 a 38,8 anos, portadores da DC confi rmada por meio de biopsia,

com 7 a 7,5 anos de duração, sendo 40 a 41,5% dos casos com doença ileo-

colônica e apresentando quadro clínico de doença ativa moderada ou grave

(escore CDAI 262-293), mas sem fístulas, sem controle da doença por pelo

menos 3 meses, em uso de corticoide ou imunossupressores ou associação

das duas medicações e sem utilização prévia de outros anti TNF. Os pacien-

tes foram randomizados para receber certolizumabe pegol na dose de 400

mg, por via subcutânea, nas semanas 0, 2 e 4, sendo comparados ao placebo

(tratamento habitual) e avaliados na 6ª semana. Não foi observado benefí-

cio signifi cativo na utilização de certolizumabe pegol, tanto para a remissão

da doença como para melhora clínica. Não houve melhora da qualidade de

vida dos pacientes após 6 semanas. Os efeitos adversos foram semelhantes

entre os grupos. O trabalho teve poder estatístico de 32,68%29(B).

Com o objetivo de conhecer a resposta à tentativa de manutenção da

remissão em pacientes respondedores ao certolizumabe pegol, foi realizado

o estudo PRECISE 130(A). Nesse estudo, foram incluídos pacientes adultos

com idade média variando de 37,1 a 38,1 anos, portadores da DC confi r-

mada por meio de biopsia, com 7 a 8 anos de duração, sendo 45-51% dos

casos doença de localização ileocolônica e apresentando quadro clínico de

doença ativa moderada ou grave sem fístulas (escore CDAI 297-300), sem

controle por pelo menos 3 meses, em uso de corticoide ou imunossupres-

sores, ou a associação das duas medicações em 60% dos casos. Verifi cou-se

que a utilização prévia de infl iximabe ocorreu em 28% dos pacientes (de

175

uma até 29 aplicações) e 5% dos pacientes já tinham apresentado reações de

hipersensibilidade decorrente dessas aplicações. Os pacientes foram rando-

mizados para receber certolizumabe pegol 400 mg de aplicação subcutânea

nas semanas 0, 2 e 4 e, após, a cada 4 semanas, até a 24ª semana, com ava-

liações na 6ª e 26ª semana de seguimento, sendo comparado ao placebo.

Não houve diferença signifi cativa entre os grupos ao avaliar a remissão da

doença (CDAI ≤ 150). Há benefício em utilizar certolizumabe pegol em

relação ao placebo ao avaliar a melhora clínica (redução em 100 escores

do CDAI inicial), tanto na 6ª quanto na 26ª semana do tratamento (RRA

= 8,4 IC95% 1,4-15,4), benefi ciando 1 em cada 12 pacientes tratados por 6

semanas (NNT = 12, com IC95% 6-71) e RRA = 6,4 (IC95% 0,7-12,7), be-

nefi ciando 1 em cada 15 pessoas tratadas por 26 semanas (NNT = 15, com

IC95% 8-135). A incidência de efeitos adversos foi semelhante entre os gru-

pos: 10% em pacientes com anticorpos e 9% em pacientes com placebo. Os

efeitos adversos mais sérios foram as infecções (2% no grupo que recebeu

certolizumabe pegol e < 1% no grupo que recebeu placebo), aparecimento

de tumores (2 pacientes em cada braço) do tipo pulmonar, reto colo ute-

rino e linfoma de Hodgkins. Observou-se 8% de pacientes desenvolvendo

anticorpos anticertolizumabe pegol após a aplicação. O trabalho teve poder

estatístico de 60,5%30(A).

No estudo PRECISE 2, somente os pacientes que foram considerados

responsivos à indução realizada com o certolizumabe pegol, avaliados na

6ª semana (64% dos tratados em ensaio clínico aberto originalmente), fo-

ram randomizados para fazer a manutenção com certolizumabe pegol 400

mg, de 4/4 semanas, até a 26ª semana, sendo comparados ao placebo31(A).

Esse estudo recrutou pacientes adultos com idade média de 38,1 anos, por-

tadores da DC confi rmada por meio de biopsia entre 7-9 anos, com 46%

(placebo) a 51% (certolizumabe pegol) dos casos de doença ileocolônica e

apresentando quadro clínico de doença ativa moderada ou grave (escore

CDAI 301-306) sem controle por pelo menos 3 meses, em uso de corticoide

ou imunossupressores ou a associação das duas medicações em 60% dos

casos. A utilização prévia de infl iximabe ocorreu em 24% dos pacientes (de

uma até 26 aplicações) e até 4% dos pacientes já tinham apresentado rea-

ções de hipersensibilidade decorrente dessas aplicações. Medicações habi-

tuais foram mantidas para ambos os grupos avaliados. Houve benefício na

utilização de dose de manutenção de certolizumabe pegol em pacientes res-

176

ponsivos à indução inicialmente realizada, com remissão da doença (CDAI

≤150) de 1 em cada 5 pacientes (RRA = 19,4%, com IC95% 10,4-28,4% e

NNT = 5, com IC95% 4-10)31(A). Essa remissão modifi cou a qualidade de

vida dos pacientes, com melhora signifi cativa dos escores de IBDQ (redu-

ção do total em 16 pontos do escore), benefi ciando 1 em cada 6 pacientes

tratados por 24 semanas (RRA = 17,5%, com IC95% 8,2-26,8%; NNT = 6,

com IC95% 4-12)32(B). Somente 14% dos pacientes portadores da DC com

fístulas foram considerados responsivos à indução do certolizumabe pegol

e, na avaliação desse subgrupo da população original, não foram obser-

vadas diferenças signifi cativas entre os dois tratamentos para fechamen-

to das fístulas, ou seja, até o momento o tratamento com certolizumabe

pegol mantém a probabilidade de fechamento de fístulas perianais seme-

lhante ao placebo, mas o poder dessa avaliação do subgrupo é de somente

11,36%32,33(B). Da mesma forma, a avaliação do subgrupo de pacientes com

uso prévio de infl iximabe também não teve poder estatístico31(A). Os efei-

tos adversos foram semelhantes (6% para pacientes em uso de certolizu-

mabe pegol e 7% para pacientes em uso de placebo). Infecções sérias ocor-

reram em 3% com uso de certolizumabe pegol e em 1% no grupo placebo.

No seguimento de 26 semanas, não foram observados óbitos ou tumores.

Manteve-se taxa de 8% de pacientes com anticorpos anti-certolizumabe pe-

gol. O trabalho teve poder estatístico de 97,78%31(A).

Até 50% dos pacientes submetidos à terapia anti-TNF que respondem

ao tratamento inicial evoluem com falha de resposta ou aparecimento de

reações de hipersensibilidade. No estudo WELCOME, procurou-se avaliar

o benefício e a tolerância do tratamento com certolizumabe pegol (indu-

ção e manutenção) em pacientes com DC com intolerância ou perda de

resposta prévia ao infl iximab34(B). Nesse estudo, foram incluídos pacientes

adultos com idade média de 37,5 a 38,1 anos, portadores da DC confi rma-

da por meio de biopsia com 10,7 anos (placebo) a 11,7 anos (estudo) de du-

ração, com 52% (controle) e 60% (estudo) dos casos de doença ileocolônica

e apresentando quadro clínico de doença ativa moderada ou grave (escore

CDAI 308-310), na maioria das vezes sem ressecções prévias (51-57%) e

já com uso prévio de infl iximabe (de 1 a 51 aplicações prévias) que evoluí-

ram para perda de resposta ao infl iximabe (47-56%), hipersensibilidade ao

infl iximabe (36-39%) ou associação dos dois eventos (0,6%). Medicações

habituais foram mantidas para ambos os grupos avaliados (40% em uso de

177

corticoides com ou sem imunomoduladores; 49% em uso de imunomudu-

ladores com ou sem corticoides; e 20% com associação das duas medica-

ções). Todos os pacientes receberam indução com certolizumabe pegol 400

mg por via subcutânea, nas semanas 0, 2 e 4 e foram avaliados na 6ª semana

num ensaio clínico aberto. Somente 62% (IC 95% 57,9-66,1%) dos pacien-

tes apresentaram resposta clínica (redução em 100 escores do CDAI inicial)

com essa indução e, assim, foram randomizados para fazer tratamento de

manutenção com certolizumabe pegol 400 mg, via subcutânea, de duas for-

mas: um grupo com certolizumabe pegol a cada 2 semanas e o outro com

certolizumabe pegol a cada 4 semanas, até a 24ª semana, com avaliação na

26ª semana. Não houve diferença signifi cativa entre os dois tratamentos,

pois houve melhora clínica de 36,6% dos pacientes tratados com o esquema

de certolizumabe pegol de 2/2 semanas e 39,9% dos pacientes tratados com

certolizumabe pegol de 4/4 semanas (p = 0,55), assim como houve remis-

são da doença em 29,2% e 30,4% (p = 0,81), respectivamente. Dos 62% de

pacientes com resposta clínica após seis semanas, 38% tiveram recidiva da

doença durante o período da randomização e foram retratados, levando

a uma taxa elevada de perdas da população randomizada inicialmente. O

trabalho teve poder estatístico de 8%34(B). Na análise da qualidade de vida,

também não foram encontradas diferenças signifi cativas entre os grupos

tratados com adalimumabe, com IBDQ iniciais de 120 e 118, respectiva-

mente, demonstrando melhora na qualidade de vida nos dois grupos (au-

mento de pelo menos 16), passando para 172 e 168, respectivamente35(B).

Síntese da evidência sobre certolizumabe pegol

Ainda há controvérsias sobre o uso de certolizumabe pegol para indução

em paciente portador da DC moderada ou grave, com alguns trabalhos de-

monstrando melhora clínica do paciente (NNT = 12-15), mas outros sem

diferenças signifi cativas. Nenhum trabalho demonstrou superioridade em

relação ao tratamento convencional na obtenção de remissão da atividade

da doença.

No entanto, para pacientes respondedores à terapia de indução por

meio do certolizumabe pegol, há benefício na utilização de dose de manu-

tenção para remissão da doença (NNT = 5), sem apresentar melhora clínica

signifi cativa do paciente. Até o momento, o uso de certolizumabe pegol não

178

resultou em benefício para fechamento de fístulas em paciente portador da

DC e, portanto, necessita ser melhor estudado em paciente com falha ao

tratamento com infl iximabe. Não houve aumento na incidência de eventos

adversos.

NatalizumabeA terapia biológica anti-TNF é uma estratégia terapêutica para pacientes

com DC. Porém, cerca de 30% dos pacientes que são refratários ao trata-

mento convencional não respondem à terapia de indução com anti-TNF.

Dentre os pacientes que respondem, até 50% deixam de responder dentro

de 1 ano. Além disso, sua utilização está associada a importantes questões

de segurança. As doenças infl amatórias intestinais caracterizam-se também

pela migração de linfócitos a partir da circulação para o interstício intesti-

nal, que é mediada por interações entre os linfócitos e células endoteliais,

realizadas por moléculas de adesão. As moléculas de adesão envolvidas re-

presentam alvos atrativos para o desenvolvimento de novas terapêuticas.

O natalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado bloqueador da

ação da alfa-4 integrina, o que leva à inibição da adesão de leucócitos e sua

migração para o tecido infl amado.

Em um estudo, pacientes adultos com idade média de 34 (controle) a

36 (estudo) anos, portadores da DC moderada ou grave (CDAI ≥ 220 e ≤

400) com 7,8 (controle) a 8,9 (estudo) anos de duração, predominantemen-

te com comprometimento ileocólico (45-63%), com fístulas entre 10-25%

dos casos, sem reposta ao tratamento convencional (salicilatos 57%, corti-

coide 57% e imunomoduladores 29%) e sem terapia prévia anti-TNF, foram

randomizados em quatro grupos para receber natalizumabe com aplicação

intravenosa em 3 doses diferentes: 3 mg/kg, em dose única; 3 mg/kg, em

duas doses; 6 mg/kg, em duas doses e placebo. A melhor opção que levou à

remissão (redução do escore de CDAI para ≤ 150) e resposta clínica (redu-

ção do escores de CDAI em pelo menos 70 pontos em relação ao inicial) foi

a de duas doses de 3 mg/kg, avaliada na 6ª semana do tratamento. Houve

melhora da remissão com natalizumabe em 44% dos pacientes, enquanto

que, no grupo que recebeu placebo, foi de 27%, sem diferenças signifi cati-

179

vas. Há aumento da resposta clínica em utilizar natalizumabe em relação ao

placebo em 33,1% (RRA = 33,1 com IC95% 16,9-49,3), benefi ciando 1 em

cada 3 pacientes tratados (NNT = 3, com IC95% 2-6). Os efeitos adversos

em curto prazo foram semelhantes entre os grupos. O poder estatístico do

estudo foi de 95,74%36(A).

No estudo ENACT 2, pacientes adultos com idade média de 37 anos,

portadores da DC moderada ou grave (CDAI ≥ 220 e ≤ 450) há em média

9,9 anos, predominantemente com comprometimento ileocolônico (51%),

sem fístula, sem repostas ao tratamento convencional (salicilatos 45%, cor-

ticoide 38% e imunomoduladores 37%, associação de corticoide e imuno-

moduladores 18%) e sem terapia prévia anti-TNF, foram incluídos37(B).

Os pacientes foram randomizados para receber natalizumabe com aplica-

ção intravenosa na dose de 300 mg nas semanas 0, 4 e 8 e avaliados na 10ª

semana para defi nir os respondedores. Dos pacientes respondedores à in-

dução inicial, 39% foram novamente randomizados para comparar o trata-

mento de manutenção com natalizumabe (300 mg IV de 4/4 semanas) em

relação ao placebo. A remissão da doença (redução do escore de CDAI para

≤ 150) e a melhora clínica (redução do escores de CDAI em pelo menos 70

pontos em relação ao inicial) foram avaliadas na 36ª semana de tratamento,

com seguimento até a 60ª semana. Houve remissão da doença ativa em 44%

dos pacientes em uso de natalizumabe e em 26% dos pacientes com pla-

cebo, aumentando a probabilidade de remissão em 15,3% (RRA = 15,3%,

com IC 95% 6,4-24,2%), benefi ciando 1 em cada 7 pacientes tratados por

36 semanas (NNT = 7, com IC95% 4-16). Ao avaliar a sustentação da res-

posta clínica já realizada pela indução com natalizumabe, observa-se que

o seu uso é melhor que o placebo, sustentando a resposta clínica em 32,1%

dos casos (RRA = 32,1%, com IC 95% 22,3-41,9), benefi ciando 1 em cada

3 pacientes tratados por 36 semanas (NNT = 3, com IC 95% 2-4). Os efei-

tos adversos foram semelhantes entre os grupos (8% para o natalizumabe

e 10% para o placebo), sem diferenças signifi cativas, mas houve um óbito

relacionado ao uso de natalizumabe por leucoencefalopatia multifocal pro-

gressiva. O poder estatístico do trabalho foi de 99,98%37(B).

No estudo ENCORE, pacientes adultos com idade de 37,7-38,1 anos,

portadores da DC moderada ou grave (CDAI ≥ 220 e ≤ 450), predominan-

temente com comprometimento ileocolônico (48-52%), sem fístula, sem

repostas ao tratamento convencional (salicilatos 48%, corticoide 38% e

180

imunomoduladores 38%) e sem terapia prévia com anti-TNF, foram rando-

mizados para receber natalizumabe de uma aplicação intravenosa na dose

de 300 mg nas semanas 0, 4 e 8, sendo comparados ao placebo (ambos os

grupos com manutenção do tratamento habitual)38(B). A remissão da do-

ença (redução do escore de CDAI para ≤ 150) e a melhora clínica (redução

do escores de CDAI em pelo menos 70 pontos em relação ao inicial) foram

avaliadas na 8ª e 12ª semanas de tratamento. Houve remissão da doença

ativa em 26% com o natalizumabe e 16% com o placebo, com aumento do

sucesso em 10% dos casos (RRA = 9,9%, com IC95% 2,9-19,9%), benefi -

ciando 1 em cada 10 pacientes tratados por 8 semanas (NNT = 10, com

IC95% 6-35). Ao avaliar a melhora clínica, o uso de natalizumabe é melhor

que o placebo, aumentando a resposta clínica em 15,9% dos casos (RRA =

15,9%, com IC95% 7,5-24,3), benefi ciando 1 em cada 6 pacientes tratados

por 8 semanas (NNT = 6, com IC 95% 4-13). Os benefícios foram mantidos

na reavaliação da 12ª semana. Os efeitos adversos foram semelhantes entre

os grupos. O poder estatístico do estudo foi de 95,08%38(B).

Síntese da evidência sobre natalizumab

O primeiro uso de natalizumabe associado ao tratamento convencional em

portadores da DC ativa moderada ou grave resulta em remissão da doença

(NNT = 7-10) e melhora clínica (NNT = 3-6).

O uso de natalizumabe não aumentou a incidência de eventos adversos

em curto tempo de seguimento, mas houve uma morte relacionada com a

utilização do medicamento, por leucoencefalopatia multifocal progressiva.

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RETOCOLITE ULCERATIVA: tratamento clínico com biológicos (anticorpos monoclonais)Sérgio Eduardo Alonso Araújo, Nathalia Carvalho de Andrada, Wanderley

Marques Bernardo

IntroduçãoA retocolite ulcerativa (RCU) é uma doença infl amatória intestinal (DII)

caracterizada por processo infl amatório limitado à mucosa e à submuco-

sa do intestino grosso, confi nada ao cólon. A extensão e a gravidade da

doença podem variar desde leve proctite até extensa colite, que pode ser

fulminante, pela possibilidade de perfuração intestinal, peritonite e sepse.

A apresentação da doença é recorrente, com períodos de remissão e exacer-

bação, com crises de dor abdominal e diarreia sanguinolenta com até 15-20

evacuações diárias. O quadro pode levar à perda de peso e compromete a

qualidade de vida do paciente.

Os principais índices que avaliam a sintomatologia da doença são uti-

lizados para avaliação da melhora após o tratamento. Considera-se como

184

portador de RCU ativa a combinação de quadro clínico com achados ra-

diológicos, endoscópicos ou histológicos e os principais índices apresen-

tam boa correlação com a gravidade da doença;

• Escore de Mayo: foi desenvolvido por Sutherland e varia de 0-12.

Pacientes com escore ≤ 2 são considerados como remissão da doen-

ça e os que têm escore entre 6-12 com doença moderada ou grave.

Há correlação com presença de doença ativa (r = 0,61-0,71 com p <

0,001)1,2(B).

• Índice de Atividade da RCU (Simple Clinical Colitis Activity Index ou

SSCAI): instrumento que varia de 0-14. Pacientes com pontuação ≥ 5

devem ser diagnosticados como crise da doença (atividade). Há cor-

relação entre os sintomas e os valores do índice (r = 0,79 com p <

0,01)3(B).

• Índice de Atividade (Th e Activity Index): também chamado de Índice

Seo. Correlaciona o quadro agudo da RCU com Resultados de exame

endoscópicos. Divide a doença ativa em leve (< 150 pontos), modera-

da (entre 150-200) e grave (> 200) e, nesse último caso, com risco de

evoluir para necessidade de colectomia4(B).

• IDBQ (Infl ammatory Bowel Disease Questionnaire): instrumento es-

pecífi co para avaliação da qualidade de vida de pacientes portadores

de doenças infl amatórias intestinais, tanto RCU quanto doença de

Crohn4(B). É composto de 32 perguntas, divididas em quadro do-

mínios: sintomas intestinais, sintomas sistêmicos, aspectos sociais e

aspectos emocionais. Os escores variam de 32-224 e quanto maior o

escore, maior a qualidade de vida. O aumento de 16 pontos em relação

ao quadro inicial já defi ne melhor qualidade de vida. Há correlação

com a gravidade da doença (r = 0,67 com p < 0,0001)5(B).

No tratamento medicamentoso das doenças infl amatórias intestinais,

são utilizadas substâncias anti-infl amatórias (aminossalicilatos); imuno-

moduladores como azatioprina (AZT) e a 6-mercaptopurina (6-MP); ci-

closporina; metotrexate (MTX); antibióticos e corticosteroides. Houve

avanço terapêutico importante, com a Introdução dos inibidores do fator

de necrose tumoral (TNF, do inglês tumor necrosis factor) para os casos de

RCU refratária ao tratamento convencional. Estes são anticorpos monoclo-

nais dirigidos contra a citocina pró-infl amatória fator de necrose tumoral

185

(TNF), que tem concentrações aumentadas no sangue, nas fezes e no cólon

dos pacientes portadores com RCU.

Diante do sucesso terapêutico dos anti-TNF em portadores de doença

de Crohn (DC), iniciou-se o tratamento com anticorpos monoclonais nos

pacientes com RCU, em decorrência da semelhança na fi siopatologia das

duas doenças. Os anti-TNF são utilizados em associação às drogas habi-

tuais do tratamento da doença em pacientes com RCU ativa moderada ou

grave, que estejam utilizando o tratamento otimizado sem melhora clínica

ou remissão da doença. Exceto nos casos de RCU fulminante, para rece-

ber anti-TNF, os pacientes devem estar usando corticoide em dose plena

por pelo menos 14 dias (predinisona ≥ 20 mg/d), ou dose menor por pelo

menos 40 dias (prednisona < 20 mg/d) e/ou imunomoduladores por pelo

menos 90 dias consecutivos e com a mesma dose estável por pelo menos 28

dias (AZT 1,5 mg/kg/d ou 6-MP 1 mg/kg/d). Esse recurso terapêutico não

foi estudado em pacientes com RCU distal na forma de proctite.

Ao avaliar os efeitos adversos da administração do infl iximabe (INF)

nos portadores de doenças infl amatórias intestinais (69% dos pacientes

com DC e 31% portadores de RCU), durante 10 anos, observou-se que 8%

dos pacientes apresentaram reações agudas e graves durante a infusão (até 1

hora), do tipo hipotensão, broncoespasmo, dispneia importante, edema de

glote ou laringe, sendo mais frequentes durante a repetição do tratamento

(com desenvolvimento de anticorpos anti-INF do tipo IgG) e em pacientes

com menor tempo da doença (19 versus 26 anos, com p = 0,013). Entre o 1º

e o 14º dia após a infusão, 2% dos pacientes apresentaram mialgia, artralgia,

cefaleia, febre, rush cutâneo e fadiga6(B). Coortes com longos seguimentos

com o uso de anti-TNFα em DII demonstram mortalidade variando entre

1,6% a 4%, tanto por neoplasia quanto por infecções7-10(B).

Ainda há controvérsias sobre a taxa de remissão da RCU decorrente de

terapêutica específi ca, pois a taxa de remissão em paciente que recebem pla-

cebo em ensaios clínicos randomizados varia de 13% (IC 95% 9-18%)11(A)

a 23% (IC 95% 18-28%)12(A), enquanto que a taxa de remissão da doença

decorrente de terapêutica específi ca é de 28% (IC 95% 23-33)11(A).

O objetivo desta Revisão Sistemática é apresentar os benefícios e os ris-

cos do uso dos anticorpos monoclonais no tratamento da RCU, avaliando a

resposta clínica expressa como remissão da doença ou melhora da sintoma-

tologia, descrevendo efeitos adversos dos trabalhos avaliados.

186





A questão clínica é baseada no acrônimo PICO: P de paciente, I de in-

tervenção, C de comparação e O de “outcome”, ou desfechos de interesse

clínico relevante. Pacientes portadores de RCU ativa tratados com anticor-

pos monoclonais apresentam melhor resposta clínica (remissão da doença,

melhora na sintomatologia, menor taxa de recorrência e menor necessida-

de de intervenção cirúrgica)?



em saúde (MeSH terms) constantes na Tabela 1.


Medline-PubMed (Colitis, Ulcerative OR Ulcerative Colitis OR Infl ammatory

Bowel Disease) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor

Necrosis Factor-alpha OR Infl iximab OR Adalimumab OR

Rituximab) AND (randomized controlled trial[Publication


Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR Random


EMBASE Colitis AND Ulcerative AND (tumor/exp AND necrosis/exp

AND 'factor alpha') OR (infl iximab/exp OR adalimumab/exp

OR rituximab/exp OR antibodies) AND monoclonal AND

[randomized controlled trial]/lim AND [embase]/lim

LILACS, SciELO (Colitis, Ulcerative OR Infl ammatory Bowel Disease) AND


OR Infl iximab OR Adalimumab OR Rituximab)

Cochrane (Colitis, Ulcerative OR Infl ammatory Bowel Disease) AND


OR Infl iximab OR Adalimumab OR Rituximab)




187



Medline/PubMed 580

11





• ECR JADAD < 3



do texto completo

EMBASE 647

LILACS/SciELO 410

Cochrane 126


1. Ensaios clínicos randomizados fase II ou III, com cálculo amostral, e

classifi cados com o escore JADAD ≥ 313(D);

2. Estudos com inclusão de pacientes adultos com RCU, submetidos

a tratamento com anticorpo monoclonal, em comparação ao tratamento

com placebo ou outras drogas, ou após falha de uso prévio de anticorpo

monoclonal;

3. Estudos com desfechos clínicos, funcionais ou endoscópicos relevan-

tes para a avaliação de resposta terapêutica;



tindo o cálculo de risco absoluto, e número necessário para tratar (NNT),

todas as vezes que houver signifi cância estatística;






Resultados

Foram recuperados 5.444 trabalhos, dos quais, 580 com fi ltro metodo-

lógico descrito anteriormente. Foram selecionadas 11 publicações baseadas

nos critérios de inclusão. Os Resultados estão expressos, de acordo com os

188

anticorpos monoclonais individuais, por meio da descrição dos desfechos

clínicos, em dados absolutos, e fi nalizados pela síntese da evidência.

Infl iximabeInfl iximabe (INF) é um anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra

o TNF, produzido a partir de um clone de células idênticas de ratos, com

sequência de proteínas modifi cadas para quase idênticas aos anticorpos

humanos na região constante.

No estudo ACT 115(A), pacientes adultos, com idade entre 41 e 42 anos,

com RCU confi rmada por meio de biopsia há cerca de 6 anos e doença

ativa moderada ou grave sem resposta ao uso prévio de corticoide e/ou

imunossupressores, com escore de Mayo inicial de 8,4-8,5, foram rando-

mizados para receber dois esquemas terapêuticos com INF: 5 mg/kg ou 10

mg/kg intravenosas, nas semanas zero, 2 e 6; mantendo a infusão de 8/8

semanas até completar 46 semanas e com seguimento de 54 semanas (es-

tudo ACT1). Todos os pacientes receberam INF pela primeira vez e foram

mantidos com as medicações habituais: 70% em uso de aminossalicilatos,

54% com imunomoduladores e até 65% em uso de corticoides. 30% dos pa-

cientes apresentavam doença refratária a corticoides. O INF foi melhor do

que o placebo em qualquer uma das doses estudadas, tanto para remissão

da doença ou melhora clínica.

A remissão da doença (escore de Mayo ≤ 2) foi avaliada na oitava se-

mana de tratamento. Houve remissão da doença ativa em 23,9% (RRA =

23,9% IC 95% 13,1-34,7%) dos casos em uso de 5 mg/kg e em 17,1% em uso

de 10 mg/kg (RRA = 17,1% IC 95% 6,1-26,9%), benefi ciando 1 em cada 4

pacientes tratados com INF 5 mg/kg e 1 em cada 6 pacientes tratados com

INF 10 mg/kg (NNT = 4 com IC 95% 3-8 e NNT = 6 com IC 95% 4-16),

respectivamente.

A melhora clínica (redução de pelo menos 3 escores de Mayo ou 30%

em relação ao escore obtido antes do início do tratamento) também foi

avaliada na oitava semana do tratamento. Houve melhora clínica em 32,2%

dos casos (RRA = 32,2% IC 95% 20,3-44,1), benefi ciando 1 em cada 3 pa-

cientes tratados com INF 5 mg/kg (NNT = 3 com IC 95% 2-5) e melhora

189

clínica de 24,3% (RRA = 24,3 IC 95% 11,8-36,2), benefi ciando 1 em cada 4

pacientes tratados com INF 10 mg/kg (NNT = 4 com IC 95% 3-8)15(A). A

avaliação do tratamento após 54 semanas apresentou perdas signifi cativas

(53% dos casos) e, dessa forma, esses Resultados não foram avaliados.

No estudo ACT 215(A), pacientes adultos, com idade de 39-40 anos,

com RCU confi rmada por meio de biopsia há cerca de 6,5 anos e doença

ativa moderada ou grave sem resposta ao uso prévio de aminossalicilatos,

corticoide e/ou imunossupressores, com escore de Mayo inicial de 8,3-8,5,

foram randomizados para receber dois esquemas de INF: 5 mg/kg ou 10

mg/kg intravenosas, nas semanas zero, 2 e 6; mantendo a infusão de 8/8 se-

manas até completar 22 semanas e com seguimento de 30 semanas. Todos

os pacientes receberam o INF pela primeira vez e foram mantidos com as

medicações habituais: 74% estavam em uso de aminossalicilatos, 44% com

imunomoduladores e até 55% em uso de corticoides. 29% dos pacientes

apresentavam doença refratária a corticoides.

Houve remissão da doença ativa (escore de Mayo ≤ 2) em 28,2% (RRA

=2 8,2% IC 95% 18,8-37,6%) dos casos em uso de 5 mg/kg e em 21,8% em

uso de 10 mg/kg (IC 95% 12,8-30,8%), benefi ciando 1 em cada 4 pacientes

tratados com INF 5 mg/kg e 1 em cada 5 pacientes tratados com INF 10

mg/kg (NNT = 4 com IC 95% 3-5 e NNT = 6 com IC 95% 3-8), respectiva-

mente. Houve melhora clínica (redução de pelo menos 3 escores de Mayo

ou 30% do escore inicial) em 35,2% (RRA = 35,2% IC 95% 23,5-46,9%)

dos casos em uso de 5 mg/kg e em 39,9% em uso de 10 mg/kg (IC 95%

28,4-51,4%), benefi ciando 1 em cada 3 pacientes tratados com INF 5 mg/

kg e INF 10 mg/kg (NNT = 3 com IC 95% 2-4 e NNT = 3 com IC 95% 2-4),

respectivamente15(A).

Esses dois estudos juntos (ACT1 e ACT2) avaliaram mais de 700 pa-

cientes, apresentando maior poder entre os outros ensaios randomizados

sobre o assunto, de 99,93% (ACT1) e 99,99% (ACT2). Os outros ensaios clí-

nicos, com menor população avaliada, confi rmam esses benefícios16-22(A).

Ao avaliar a qualidade de vida dos pacientes dos estudos ACT1 e ACT2

por meio do IDBQ, na mesma oitava semana que avaliou remissão ou me-

lhora da sintomatologia, observou-se melhora signifi cativa nas 2 doses do

INF, com benefício mantido até 1 ano21(A). Ao avaliar a melhora precoce

dos pacientes dos estudos ACT1 e ACT2 na oitava semana, fazendo estudo

endoscópico para avaliar a cicatrização da mucosa intestinal e correlacio-

190

nar com a evolução clínica subsequente, observou-se que apresentar me-

lhora clínica foi melhor do que apresentar remissão da doença, evoluindo

com menor probabilidade de colectomia em 1 ano (e esse benefício não foi

observado em pacientes que apresentaram remissão da doença na oitava

semana)22,23(B).

O INF também pode ser utilizado mais precocemente, na primeira se-

mana, diante do diagnóstico de RCU fulminante ou tóxica. Em população

pequena de 45 pacientes e com seguimento curto, há benefício com o uso

do anticorpo monoclonal em relação ao placebo, no que se refere ao risco

de se submeter a colectomia, com RRA = 37,5% (IC 95% 10,3-64,71%),

benefi ciando 1 em cada 3 pacientes tratados em 3 meses (NNT = 3 com IC

95% 2-10). Este estudo apresenta poder de 58,66%17(A). No entanto, essa

redução de risco não pôde ser confi rmada em seguimento mais longo, pois

a taxa de colectomia antes e após a era dos biológicos em adultos com RCU

foi mantida (9-33% versus 10-36%, respectivamente)24,25(B).

Síntese da evidência de infl iximabe

O primeiro uso de infl iximabe associado ao tratamento convencional (ami-

nossalicilatos, corticoide, imunossupressores) em pacientes portadores de

RCU ativa moderada ou grave resulta em remissão da doença (NNT4-6) e

aumenta a melhora clínica (NNT 3-4). Pacientes tratados com infl iximabe

podem ter aumento de eventos adversos, como infecções, tuberculose, his-

toplasmose, listeriose e aparecimento de tumores, com taxas semelhantes

ao tratamento habitual.

AdalimumabeAdalimumabe (ADA) é um anticorpo monoclonal totalmente humano blo-

queador do TNF. É produzido por meio da tecnologia de DNA recombi-

nante, diferenciando-se dos anticorpos monoclonais quiméricos.

Pacientes adultos com idade média variando de 36,5 e 40 anos (18-75

anos), portadores de RCU há 5-7 anos, confi rmada por meio de biopsia e

apresentando quadro clínico de doença ativa moderada ou grave sem con-

191

trole por pelo menos 3 meses, em uso de corticoide, ou imunossupressores

ou associação das duas medicações, mantendo escore de Mayo de 8,7-9,

foram randomizados para receber dois esquemas de ADA de aplicação

subcutânea. O primeiro esquema de ADA era constituído de 160 mg, na

semana zero; 80 mg, na semana 2; e 40 mg, nas semanas 4 e 6. Já o segundo

esquema usou 80 mg na semana zero e 40 mg nas semanas 2, 4 e 6, sendo

comparados ao placebo (ambos os grupos com manutenção do tratamen-

to habitual). Ao avaliar o tratamento na oitava semana, pesquisando re-

missão da doença (escore de Mayo para ≤ 2) observou-se que o esquema

ADA (160/80/40) reduziu em 18,5%; ADA (80/40) reduziu em 10% e o

placebo reduziu em 9,2%. A diferença encontrada entre o primeiro grupo

e o placebo aumenta a remissão da doença em 9,3% (RRA = 9,3% com IC

95% 1-17,6%), benefi ciando 1 em cada 11 pacientes tratados (NNT = 11

com IC 95% 6-102), sem benefício em relação ao placebo com o esquema

ADA(80/40). Ao avaliar a melhora clínica no mesmo período (diminuição

em 3 escores ou redução em 30% dos escore inicial) não houve diferença

signifi cativa entre os três tratamentos. A taxa de abandono do tratamento

decorrente de efeitos adversos foi pequena, tendo sido similar entre os gru-

pos. Também não houve diferença signifi cativa entre os grupos ao avaliar

os efeitos adversos, no qual todos apresentaram infecções oportunistas. Em

decorrência do curto seguimento, não foi possivel avaliar a redução da ne-

cessidade de colectomias.

Há benefício em usar ADA (160/80/40) para remissão da doença aguda,

sem diferenças ao comparar com o placebo para melhora clínica do pa-

ciente portador de RCU ativa moderada ou grave. A análise de subgrupo

do trabalho não apresenta poder estatístico. O trabalho apresenta poder

estatístico de 56,55%26(A).

Pacientes adultos com idade média entre 39,6 e 41,3 anos, portadores

de RCU confi rmada por meio de biopsia e apresentando quadro clínico

de doença ativa moderada ou grave por pelo menos 3 meses, em uso de

corticoide, ou imunossupressores, ou associação das duas medicações, sem

controle e mantendo escore de Mayo de 8,9, foram randomizados para re-

ceber ADA de aplicação subcutânea na dose de 160 mg, na semana zero;

80 mg, na semana 2; e 40 mg, na semana 4, sendo comparados a placebo

(ambos os grupos com manutenção do tratamento habitual). A remissão da

doença (redução do escore de Mayo para ≤ 2) e a melhora clínica (redução

192

de pelo menos 3 escores de Mayo em relação ao inicial) foram avaliadas na

oitava semana de tratamento. Houve remissão da doença ativa em 7,2% dos

casos (16,5% dos pacientes em uso de ADA (160/80/40) e 9,3% dos pacien-

tes tratados com placebo), com RRA = 7,2% (IC 95% 1,4-13), benefi ciando

1 em cada 14 pacientes tratados com ADA (NNT = 14 com IC 95% 8-73).

Também houve melhora dos sintomas clínicos dos pacientes em 16% dos

casos (50,4% com ADA e 34,6% com o placebo), RRA = 16% (IC95% 7,5-

24,5%), benefi ciando 1 em cada 6 pacientes tratados com ADA (NNT = 6,

com IC 95% 4-13). Não houve diferença signifi cativa entre os grupos ao

avaliar o uso de ADA em pacientes que já tinham usado outro anticorpo

monoclonal previamente. Também não houve diferença signifi cativa en-

tre os grupos ao avaliar os efeitos adversos, ambos apresentando infecções,

geralmente oportunistas. No grupo em uso de ADA, houve aparecimento

de dois casos de câncer. Pelo tempo de seguimento, não é possivel avaliar a

redução da necessidade de colectomias. O trabalho apresenta poder esta-

tístico de 65,87%27(A).

Síntese da evidência de adalimumabe

O primeiro uso de adalimumabe associado ao tratamento convencional

(aminossalicilatos, corticoide e/ou imunossupressores) em portadores de

RCU ativa, moderada ou grave permite remissão da doença (NNT 11-14),

com controvérsias sobre a possibilidade de melhora clínica. O uso de ada-

limumabe não aumentou os eventos adversos em 3 meses. Até o momen-

to, não há benefícios em usar o adalimumabe em pacientes portadores de

RCU considerados não respondedores ao uso de infl iximabe.

RituximabeRituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico anticélula de linfócitos

B, já com indicação para o tratamento de linfomas e doenças reumatoló-

gicas.

O único ensaio clínico randomizado que estudou o rituximabe para

tratamento de RCU avaliou 24 pacientes com doença ativa e resistente a

193

corticoide. Esses pacientes tinham idade média de 37 anos, com 5 anos de

doença e que se apresentavam com escore de Mayo de 9,2. O rituximabe foi

administrado por via endovenosa, na dose de 1 g diluído, sendo repetido

em 2 semanas. Não houve benefício com essa intervenção, sem remissão

da doença e sem melhora clínica. O poder do trabalho foi de 12,41%28(A).


Até o momento não há benefício na utilização de rituximabe em paciente

portador de RCU.

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195

ESCLEROSE MÚLTIPLA: tratamento com medicamentos biológicos (interferon beta)Ricardo Simões,Wanderley Marques Bernardo

IntroduçãoA esclerose mú ltipla é uma doença crônica que acomete o sistema nervo-

so central (SNC), causando infl amaçã o e destruição da mielina. Apresen-

ta geralmente caráter progressivo, com evolução extremamente variá vel e

imprevisí vel, sendo que sua principal caracterí stica é a disseminaçã o no

tempo e no espaço, apresentando, desse modo, formas clí nicas variadas,

com sinais e sintomas diversos.

É mais comum entre as mulheres (duas vezes mais que nos homens),

afeta usualmente adultos na faixa etária de 18 a 55 anos, com prevalência,

no Brasil, de aproximadamente 15 casos para cada 100.000 habitantes1,2(B).

A etiologia da esclerose mú ltipla é desconhecida, mas o dano tecidual pa-

rece resultar de um mecanismo imunoló gico direcionado contra antí genos

mielí nicos. O ataque imunoló gico sobre a mielina desnuda os axônios, re-

duzindo a velocidade de conduçã o nervosa e levando a múltiplos sinais e

sintomas neuroló gicos3(D).

196

Clinicamente é defi nida pelo envolvimento de diferentes partes do SNC

em momentos distintos. Os pacientes podem apresentar uma variedade de

sintomas. As queixas iniciais comuns sã o fraqueza, paresia ou parestesia

de membros, alterações visuais (neurite óptica), disfunção da coordenação

e disfunções esfi ncterianas. Em geral, os sintomas sã o transitó rios. Subse-

quentemente, pode haver um intervalo de meses ou anos apó s o episódio

inicial antes do aparecimento de outros sintomas neuroló gicos. Novos sin-

tomas podem, entã o, se desenvolver, e os primeiros sintomas podem recor-

rer e progredir. Com o tempo, apó s inú meras recaí das e, com frequência,

remissõ es incompletas, o paciente pode se tornar cada vez mais incapaci-

tado.

A evoluçã o da esclerose múltipla é variável, podendo se manifestar sob

quatro padrõ es4(D):

• Remitente-recorrente (EM-RR): Forma mais comum de esclerose

múltipla, manifesta-se por meio de episódios agudos de comprometi-

mento neurológico com duração de 24 horas ou mais e que desapare-

cem totalmente, podendo deixar mí nima sequela;

• Primariamente progressiva (EM-PP): Progressã o lenta desde o iní cio

da doença, sem ocorrência de surtos;

• Secundariamente progressiva (EM-SP): Apó s um longo perí odo na

forma remitente-recorrente, a doença progride com agravamento da

incapacidade. Essa forma é considerada mais grave na medida em que

se constata deterioração contínua das funções neurológicas, indepen-

dentes dos surtos. Constitui cerca de 15% a 20% de todas as formas de

esclerose múltipla;

• Primariamente progressiva com surto (EM-PP com surto): Progres-

siva desde o iní cio como a primariamente progressiva, mas associada a

surtos. Há progressã o da doença entre os surtos.

Para se estabelecer o diagnó stico da esclerose mú ltipla utilizam-se crité-

rios clí nicos e imaginológicos, com base nos crité rios revisados de McDo-

nald (2010), elaborados com base no painel internacional sobre diagnó stico

de esclerose mú ltipla, que reafi rma a necessidade de demonstrar dissemi-

nação das lesões no tempo e no espaço5(D). Uma vez que o diagnóstico

diferencial é bastante amplo e complexo, utilizam-se as informaçõ es da

anamnese para caracterizar a presença dos surtos, exame neuroló gico (para

estabelecer correspondência entre os surtos e a estrutura do SNC lesada) e

197

ressonância magné tica do encé falo, que demonstrará lesõ es caracterí sticas

de desmielinizaçã o. Devem ser realizados exames laboratoriais comple-

mentares, como sorologias (exames de anti-HIV, VDRL) e dosagem sé rica

de vitamina B12, no sentido de se excluir outras doenças de apresentaçã o

semelhante à esclerose mú ltipla. Apó s o estabelecimento do diagnó stico,

devemos avaliar evolutivamente os portadores da esclerose mú ltipla. Para

tanto, muitas escalas neurológicas têm sido utilizadas, como a NRS (Neu-

rologic Rating Scale) e a EDSS (Expanded Disability Status Scale), sendo

esta última a mais difundida para avaliar incapacidades ocorridas duran-

te a evolução da esclerose mú ltipla ao longo do tempo6,7(D). A Socieda-

de Americana de Esclerose Múltipla desenvolveu, em 1994, uma escala de

avaliação de pacientes portadores de esclerose mú ltipla, a MSFC (Multiple

Sclerosis Functional Composite Measure), instrumento utilizado por centros

de tratamento de pacientes com a doença8(D).

O objetivo deste capítulo será abordar o uso das betainterferonas (inter-

feron beta 1a e beta 1b) no tratamento da esclerose mú ltipla forma secun-

dariamente progressiva (EM-SP).

Método

A obtenção da evidência a ser utilizada para sustentar o uso clínico das

betainterferonas (beta 1a e beta 1b) na esclerose mú ltipla forma secunda-

riamente progressiva (EM-SP) seguiu os passos de elaboração da questão

clínica, estruturação da pergunta, busca da evidência utilizando-se fi ltros

metodológicos, avaliação crítica e seleção da evidência.



clínico relevante. Com esse Método formulou-se a pergunta: Em pacientes

diagnosticados como portadores de esclerose múltipla secundariamente

progressiva (EM-SP), o tratamento com interferon beta (beta 1b ou beta

1a) determina melhora na resposta clínica (identifi cada como tempo de-

corrido até constatação da progressão na deterioração neurológica)?

198


lização da busca em 17 de agosto de 2012, sendo utilizados os descritores

em saúde presentes na Tabela 1.


Medline-PubMed (Multiple Sclerosis OR Sclerosis, Multiple OR MS (Multiple

Sclerosis) OR Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting

OR Remitting-Relapsing Multiple Sclerosis OR Multiple

Sclerosis, Acute Relapsing) AND (Interferon-beta OR beta-

Interferon) AND (randomized controlled trial[Publication


Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR Random


EMBASE 'multiple sclerosis'/mj AND ('beta1a interferon'/mj OR

'interferon beta serine'/mj) AND [randomized controlled

trial]/lim

LILACS-SciELO Multiple Sclerosis AND Interferon-beta

Cochrane Multiple Sclerosis AND (interferon-beta)




1. Ensaios clínicos randomizados fase II ou III, com cálculo amostral;

2. Estudos incluindo indivíduos com diagnóstico clínico defi niti-

vo de esclerose múltipla, realizado por meio do critério de Poser9(D), ou

MacDonald10(D), ou MacDonald revisado11(D). Independentemente do

critério utilizado, a esclerose múltipla secundariamente progressiva foi

defi nida como o curso clínico em análise, como período de deteriora-

ção sustentada por pelo menos 6 meses após período da fase remitente-

-recorrente12(D);

3. Estudos com desfecho relevante para a avaliação de resposta te-

rapêutica, utilizando-se da escala expandida do estado de incapaci-

dade – EDSS13(D), ou MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite

Measure)14(D);




199



com o princípio básico de comparação e análise da sensibilidade da estra-

tégia de busca explicitada na Tabela 1. Foram utilizadas também como Mé-

todo adicional de recuperação de Referências, que porventura haviam sido

perdidas em primeiro momento a partir da estratégia de busca elaborada.




ResultadosForam recuperados 1.282 trabalhos, dos quais foram selecionadas 7 publi-




Medline/PubMed 700

7






do texto completo

EMBASE 362

LILACS/SciELO 212

Cochrane 8


O processo autoimune envolvido na esclerose múltipla implica na ati-

vação de células T por um ou mais antígenos da mielina, apresentadas por

moléculas do complexo maior de histocompatibilidade da classe II (MHC

II). O interferon gama, citocina pró-infl amatória com múltiplas funções,

além de produzir ativação dos macrófagos e linfócitos, é o maior regulador

da expressão do MHC II. Acredita-se que um dos mecanismos de ação pro-

posto para o interferon beta é de que este antagonize a síntese do interfe-

ron gama, exercendo, por conseguinte, efeito inibitório sobre a proliferação

linfocitária16,17(D).

200

Apesar do mecanismo de ação do interferon beta não ser completa-

mente estabelecido, estudos fase III demonstram benefícios no tratamen-

to com interferon beta 1a ou beta 1b de pacientes portadores da forma

remitente-recorrente da esclerose múltipla18,19(A). Estudo multicêntrico

demonstrou redução na frequência de surtos em pacientes portadores de

esclerose múltipla forma remitente-recorrente (EM-RR) randomizados

para tratamento com interferon beta 1b, sendo també m observada redução

no nú mero e frequência de lesõ es encefá licas à avaliação da ressonância

magnética18,20,21(A). Estudos subsequentes demonstraram também o efeito

benéfi co do interferon beta 1b sobre a progressão da incapacidade adquiri-

da nas formas secundariamente progressivas22(A).

O estudo fase III abrangendo 32 centros europeus, incluindo pacien-

tes portadores de esclerose múltipla forma secundariamente progressiva

(EDSS variando de 3 a 6,5 e doença em atividade por 2 anos), randomizou-

-os para tratamento, em dias alternados, com interferon beta 1b (8 milhões

de UI) ou placebo22(A). Pode-se observar, após 2 anos de tratamento, que

o tempo decorrido para confi rmar deterioração neurológica (considerado

como aumento de 1 ponto a partir do valor basal na EDSS, ou de 0,5 pontos

quando EDSS basal > 6) foi signifi cativamente maior nos pacientes sub-

metidos ao tratamento com interferon beta 1b em comparação ao grupo

controle (RRA = 12,5 com IC95%: 20 a 5 e p < 0,05)22(A). Observou-se,

ainda, do ponto de vista de neuroimagem, redução signifi cativa no volume

total de lesões encefálicas à ressonância magnética para indivíduos sub-

metidos ao tratamento em comparação ao grupo controle (5% versus 8%,

respectivamente, com p < 0,0001), todavia, ao se analisar redução de volu-

me cerebral (atrofi a), não se identifi cou diferença signifi cativa entre ambos

os grupos23(A). Com relação aos eventos adversos clinicamente relevantes,

como aqueles relacionados à reação no local de aplicação/infl amação; sin-

tomas de infl uenza (febre, mialgia, calafrios e cefaleia); hipertonia muscu-

lar e hipertensão, notou-se que estes estiveram signifi cativamente associa-

dos ao uso do interferon22(A).

Todavia, resultado confl itante é encontrado na literatura, na medida

em que o ensaio clínico multicêntrico norte-americano fase III não confi r-

mou a existência de diferença signifi cativa na progressão da deterioração

neurológica (progressão na escala EDSS) ao longo do tempo, em pacientes

com esclerose múltipla forma secundariamente progressiva tratados com

201

placebo ou interferon beta 1b24(A). Apesar disso, desfechos considerados

secundários nesse estudo, como aqueles relacionados ao surgimento de no-

vas lesões à ressonância magnética ou a ocorrência de surtos, apresentaram

melhora signifi cativa mediante tratamento com interferon24(A).

Apesar da similaridade nos critérios de inclusão adotados nos estudos

anteriormente citados, uma consideração que deve ser feita e que talvez

esteja relacionada aos Resultados contraditórios encontrados refere-se à

heterogeneidade da população, com inclusão de indivíduos mais jovens e

com período menor de duração da doença no estudo europeu.

Síntese da evidência do uso do interferon beta 1b na esclerose múltipla forma secundariamente progressiva

A utilização do interferon beta 1b nas formas secundariamente progressi-

vas de esclerose múltipla (EM-SP) não previne a progressão da deteriora-

ção neurológica (progressão para incapacidade física).

Interferon Beta 1aO interferon beta 1a difere do interferon beta 1b pela substituição de um

único resíduo de aminoácido e por ser glicosilado25(D). Sabe-se que a gli-

cosilação de proteínas afeta a sua estabilidade, atividade, biodisponibilida-

de e meia-vida, todavia os efeitos do interferon beta que são dependentes

da glicosilação não se encontram completamente defi nidos.

Diversos estudos foram realizados utilizando-se o interferon beta 1a,

sendo sua efi cácia clínica (fazendo-se referência à redução na taxa de pro-

gressão na escala EDSS, redução na frequência dos surtos e na taxa de agu-

dização identifi cada à ressonância magnética) demonstrada quando utili-

zado em pacientes portadores da forma recorrente-remitente de esclerose

mú ltipla, bem como naqueles que apresentaram o primeiro episódio clínico

da doença desmielinizante (mono ou polissintomático)19,26-29(A). Todavia,

tais Resultados não são tão claros quando da análise da sua utilização por

202

pacientes portadores da forma secundariamente progressiva de esclerose

múltipla.

Em ensaio clínico multicêntrico, indivíduos portadores de esclerose

múltipla forma secundariamente progressiva (EM-SP) foram randomiza-

dos para o tratamento com duas doses de interferon beta 1a (22 ou 44 μg/3

vezes/semana) ou placebo, e após período de 3 anos não foi identifi cada

redução signifi cativa na taxa de progressão de um ponto na escala EDSS

entre os grupos30(A). Com relação à análise imaginológica realizada por

meio da ressonância magnética em imagens ponderadas de T2, durante

os 3 anos de seguimento do estudo, pode-se observar que pacientes sub-

metidos ao placebo apresentaram aumento de 10% no volume das lesões

em detrimento a um decréscimo signifi cativo observado para indivíduos

que receberam interferon beta 1a (0,5% e 1,3% para doses de 22 e 44 μg,


Outro estudo randomizado analisando o interferon beta 1a no trata-

mento da EM-SP utilizando, ao invés da escala EDSS, a melhora do escore

MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite Measure) como objetivo

primário demonstrou benefício modesto nos três domínios utilizados (9-

Hole Peg Test, Timed 25-Foot Walk e PASAT) na avaliação das principais

funções neurológicas comprometidas nesses pacientes32(A).

Em outro ensaio clínico multicêntrico, indivíduos com diagnóstico de-

fi nitivo de EM-SP com EDSS inferior a 7 pontos foram randomizados para

tratamento com interferon beta 1a (22 μg/semana) ou placebo33(A). Trans-

corrido o período médio de 32 meses, não se observou benefício do trata-

mento com interferon no que diz respeito à redução na taxa de progressão

da doença analisada por meio da escala EDSS33(A). Com relação aos even-

tos adversos, principalmente aqueles relacionados a elevação de enzimas

hepáticas e linfopenia, pode-se observar que estes foram observados mais

comumente em pacientes submetidos ao tratamento com interferon em

comparação ao grupo placebo33(A).

203

Síntese da evidência do uso do interferon beta 1a na esclerose múltipla forma secundariamente progressiva

Estudos utilizando o interferon beta 1a no tratamento da esclerose múltipla

forma secundariamente progressiva não fornecem evidências de que o de-

senvolvimento ou o curso da doença possam ser evitados.

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205

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS EM ENDOCRINOLOGIA

206

207

DIABETES MELLITUS TIPO I: tratamento com medicamentos biológicos(ANTICORPOS MONOCLONAIS E BLOQUEADORES DE COESTIMULAÇÃO)

Luiz Cláudio Castro, Renata Buzzini, Wanderley Marques Bernardo

IntroduçãoNo diabetes mellitus tipo 1 (DM1), as células β-pancreáticas, responsáveis

pela síntese e secreção de insulina, são seletiva e progressivamente destru-

ídas por meio de processos citotóxicos imunomediados por linfócitos T

autorreativos CD4+ e CD8+, com participação de antígenos celulares, lin-

fócitos B e citocinas. Acredita-se que essa autoimunidade resulte da inte-

ração de fatores ambientais desencadeadores em indivíduos geneticamente

predispostos, mas os detalhes da fi siopatologia do DM1 ainda não estão

totalmente esclarecidos.

Os linfócitos T regulatórios são essenciais à manutenção da autotolerân-

cia imunológica, evitando que o organismo desencadeie reações infl ama-

208

tórias contra si mesmo. O CD25 é um dos marcadores de superfície celular

responsáveis pela tolerância periférica das células T aos antígenos próprios

do organismo e as células CD4+CD25+ são importantes reguladoras e pro-

tetoras contra a autoimunidade1(D). As células CD8+ autorreativas tam-

bém atuam no desencadeamento e na manutenção dos processos de des-

truição imunomediado das células β-pancreáticas2,3(D).

A indução de linfócitos T autorreativos desempenha papel essencial na

autoimunidade associada ao DM1. Para serem totalmente ativados, os lin-

fócitos T necessitam de um primeiro sinal de interação entre um antígeno

da molécula de histocompatibilidade (MHC) na célula apresentadora do

antígeno e o receptor da célula T. Entretanto, um importante sinal secun-

dário é a interação entre CD80 e CD86, que são proteínas presentes nos lin-

fócitos B e nas células apresentadores de antígeno, respectivamente, com o

receptor CD28, levando à emissão de sinais coestimulatórios fundamentais

para a ativação das células T. Esse segundo sinal coestimulador é necessário

para a plena ativação dos linfócitos T4-7(B).

Entre o início da autoimunidade e a manifestação clínica do DM1, há

um período assintomático de duração muito variável entre os indivíduos,

que se estima poder ir de alguns meses, em crianças mais novas, até vários

anos8(D)9(B). No momento do diagnóstico clínico do DM1, os pacientes

geralmente ainda mantêm uma função residual das células β-pancreáticas,

permitindo a síntese de insulina em quantidades que variam entre os indi-

víduos. Essa função residual é observada quando a concentração de peptí-

deo C é ≥ 0,2 nmol/L4-7(B).

Quando os sinais e sintomas do DM1 se manifestam clinicamente, cerca

de 10% a 20% das células β permanecem metabolicamente ativas, mas não

totalmente funcionais por causa da infl amação imunomediada e da glico-

toxicidade. A terapia insulínica exógena associada à secreção de insulina

endógena residual permite o controle da hiperglicemia e dos demais dis-

túrbios metabólicos desencadeados pela insulinopenia e promove melhora

da glicemia (mas não normalização completa). A imunoterapia tem como

proposta preservar a secreção da insulina endógena por meio da redução

da ação das células T autorreativas sobre as células β-pancreáticas, prolon-

gar sua capacidade de síntese de insulina e trazer as glicemias para valores

mais próximos aos fi siológicos, reduzindo as complicações metabólicas.

Entretanto, em decorrência da já longa experiência com o tratamento de

209

insulina exógena e o consequente lento aparecimento de complicações crô-

nicas, novas intervenções para que sejam adotadas, em substituição ao seu

uso, devem demonstrar ter poucos efeitos adversos4-7(B).

Regimes de imunossupressão crônica nas fases iniciais da doença de-

monstraram redução na velocidade e intensidade da perda da função resi-

dual de secreção insulínica, benefício que desaparece quando o tratamento

cessa, mas com vários efeitos tóxicos (aumento de infecções, neoplasias e

nefrotoxicidade). Tratamentos antígenos específi cos, de bloqueio da coes-

timulação, e tratamentos não antígenos específi cos, como anti-CD3 e anti-

-CD20, têm sido propostos como modalidades na terapêutica da autoimu-

nidade4-7(B).

A resposta ao tratamento imunológico pode ser avaliada por desfechos

intermediários, como níveis do peptídeo C ou o valor da hemoglobina gli-

cada (A1c), e desfechos clínicos, como o padrão do controle glicêmico e a

dose necessária de insulina4-7(B).

O objetivo desta Revisão Sistemática é apresentar o benefício clínico

e o dano das principais medicações imunomodulatórias que se utilizam

dos mecanismos de ação descritos (antígenos específi cos, bloqueio da co-

estimulação, e não antígenos específi cos, como anti-CD3 e anti-CD20) no

tratamento dos pacientes com DM1.



210



1. Ensaios clínicos randomizados escore JADAD ≥ 310(D);

2. Estudos com inclusão de pacientes sem restrição de idade com DM1,

submetidos a tratamento com anticorpo monoclonal, comparados a moda-

lidades de tratamento convencional ou placebo;

3. Estudos com desfechos clínicos relevantes para a avaliação de respos-

ta terapêutica, como controle glicêmico ou quantidade de uso de insulina;




ou em medidas contínuas, que permitam estimar o efeito;



Medline-PubMed (Diabetes) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor

Necrosis Factor-alpha OR Abatacept OR Adalimumab

OR Alemtuzumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR


OR Rituximab OR Tocilizumab) AND ((clinical[Title/

Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical

trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type]

OR random*[Title/Abstract] OR random allocation[MeSH

Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])

EMBASE diabetes/exp AND ((((antibodies/exp AND monoclonal) OR

tumor/exp) AND necrosis/exp AND factor AND alpha) OR

abatacept/exp OR adalimumab/exp OR alemtuzumab/exp

OR bevacizumab/exp OR cetuximab/exp OR eculizumab/

exp OR etanercept/exp OR golimumab/exp OR infl iximab/

exp OR rituximab/exp OR tocilizumab/exp) AND [control-

led clinical trial]/lim AND [embase]/lim

LILACS, SciELO via BVS (Diabetes) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necro-

sis Factor-alpha OR Abatacept OR Adalimumab OR Alemtu-

zumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR Eculizumab OR


OR Tocilizumab)

Cochrane via BVS (Diabetes) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necro-

sis Factor-alpha OR Abatacept OR Adalimumab OR Alemtu-

zumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR Eculizumab OR


OR Tocilizumab)


211

7. Não foram considerados estudos com pacientes de retinopatia diabé-

tica ou de edema macular;

8. Não foram considerados desfechos intermediários como a média das

concentrações de peptídeo C ou A1c.





cações baseadas nos critérios de inclusão e exclusão (Tabela 2). Os Resulta-

dos estão expressos, de acordo com os anticorpos monoclonais individuais,

por meio da descrição dos desfechos clínicos, como controle glicêmico e

quantidade de uso de insulina, em dados absolutos, e fi nalizados pela sín-

tese da evidência.



Medline/PubMed 2.119

5

• Idioma

• Desenho diferente de EC

• JADAD < 3

• Diabetes tipo II

• Pacientes com retinopatia


• Medicamento não biológico

EMBASE 138

LILACS/SciELO 1

Cochrane 47


AbatacepteMecanismo de ação do Abatacepte: Bloqueador de coestimulação. É uma

proteína de fusão (imunoglobulina-CTLA4) de ligação seletiva ao CD80

212

e CD86, que bloqueia a interação com o CD28 e interfere com as fases

iniciais da ativação, proliferação e atividade dos linfócitos T. O CTLA-4

(antígeno 4 do linfócito T citotóxico) é uma imunoglobulina de superfície

dos linfócitos T auxiliadores, que transmite sinais de inibição às células T

após acoplamento do CD80 e CD86.

O tratamento de pacientes com diagnóstico de DM1, com idade varian-

do de 6 a 36 anos, pode ser realizado com Abatacepte na dose de 10 mg/

kg, 1 vez por mês (1ª e 2ª doses a cada 15 dias), durante 2 anos. Há redução

no risco de concentrações de peptídeo C abaixo de 0,2 nmol/L em 11%

(NNT: 9). Apesar disso, as doses de insulina não foram reduzidas em 2

anos. Não há aumento nos eventos adversos infusionais de infecções ou de

hipoglicemias12(B).

OtelixizumabeMecanismo de ação do Otelixizumabe: Anticorpo monoclonal anti-CD3

humanizado (ChAglyCD3), mutado para reduzir a ligação ao receptor Fc e

ao complemento. O CD3 é uma proteína de superfície das células T e par-

ticipa da indução da coativação dos linfócitos T.

Em pacientes com DM1, de idade entre 12 e 39 anos, o tratamento com

anti-CD3 (Otelixizumabe), por 6 dias (1ª dose: 24 mg e demais doses: 8

mg), pode produzir redução na dose de insulina em 62% (em média) da

dose inicial, após 18 meses de seguimento. Pode ainda reduzir o risco em

33% (em média) de queda dos níveis de peptídeo C abaixo de 0,2 nmol/L.

Entretanto, aumenta o risco de reação infusional em 27% (NNH: 4); sín-

drome mononucleose “like” em 27% (NNH: 4); febre em 37% (NNH: 3);

cefaleia em 26% (NNH: 4); artralgia e mialgia em 33% (NNH: 3)13(B).

TeplizumabeMecanismo de ação do Teplizumabe: Anticorpo monoclonal anti-CD3

humanizado, mutado para reduzir a ligação ao receptor Fc e ao comple-

mento.

213

O uso do Teplizumabe, na dose total de 9.034 mg/m², por 14 dias, com a

repetição da dose após 26 semanas, em pacientes com diagnóstico de DM1,

determina os seguintes efeitos em 1 ano de seguimento: redução no risco de

queda na concentração de peptídeo C abaixo de 0,2 nmol/L de 12% (NNT:

8), principalmente em crianças entre 8 e 11 anos de idade; nos pacientes em

uso de insulina não houve redução nas doses utilizadas; e no grupo total de

pacientes, redução de 5% da dose de insulina (NNT: 20). Não há aumento

de eventos adversos, mas sim de reações infusionais14(B).

DaclizumabeMecanismo de ação do Daclizumabe: Anticorpo monoclonal humaniza-

do, anti-CD25 ou inibidor da Interleucina 2, que impede o ciclo celular do

linfócito T. O CD25 é a cadeia alfa do receptor da IL-2, uma proteína trans-

membrana tipo 1 presente nas células T e B ativadas.

No tratamento de pacientes com DM1, de idade entre 8 e 45 anos, a

associação entre Micofenolato mofetil, na dose de 600 mg/m2 (máximo 2

g/dia) por 2 anos e Daclizumabe 1 mg/kg (duas infusões em 15 dias), não

produz benefício com relação à redução na concentração de peptídeo C e

não proporciona redução nas doses de insulina. Além disso, aumenta em

27% os eventos adversos sérios (NNH: 4)15(B).

RituximabeMecanismo de ação do Rituximabe: Anticorpo monoclonal, anti-CD20,

que impede o ciclo celular do linfócito B. O CD20 é uma fosfoproteína

glicosilada ativada que se expressa na superfície dos linfócitos B, que parti-

cipa do desenvolvimento e diferenciação dessas células e está envolvida na

potencialização da resposta imunológica humoral.

O tratamento de pacientes com DM1, utilizando-se Rituximabe (375

mg/m2), 1 vez por semana, 4 doses, em 1 ano de seguimento, produz de-

clínio 18,1% inferior na concentração de peptídeo C. Entretanto, aumenta

os eventos adversos, após a primeira infusão, em 70% (NNH: 1), entre os

quais estão: reação infusional, febre, hipotensão, taquicardia e naúsea5(B).

214

Síntese global da evidência do uso de medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais e bloqueadores de coestimulação) no Diabetes mellitus tipo I

Benefício

Estão entre os benefícios do tratamento de pacientes diabéticos Tipo l com

anticorpos monoclonais (Otelixizumabe, Teplizumabe, Daclizumabe ou

Rituximabe) ou bloqueadores de coestimulação (Abatacepte), principal-

mente: redução na queda das concentrações de peptídeo C abaixo de 0,2

nmol/L, apesar de as doses de insulina nem sempre serem reduzidas; re-

dução na porcentagem de pacientes em uso de insulina; não há avaliação

quanto ao impacto na evolução clínica desses pacientes.

Dano

Estão entre os danos do tratamento de pacientes diabéticos Tipo l com anti-

corpos monoclonais (Otelixizumabe, Teplizumabe, Daclizumabe ou Ritu-

ximabe) ou bloqueadores de coestimulação (Abatacepte): aumento nas re-

ações infusionais; síndrome mononucleose “like”; febre; cefaleia; artralgia

e mialgia; hipotensão; taquicardia; náusea e aumento em eventos adversos

sérios.

Referências1. Piccirillo CA, Th ornton AM. Cornerstone of peripheral tolerance: naturally occurring CD4+CD25+

regulatory T cells. Trends Immunol 2004;25:374-80.

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of human beta cells by CD8(+) T cells in type 1 diabetes. Nat Immunol 2012;13:283-9.

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course of anti-CD3 monoclonal antibody hOKT3gamma1 (Ala-Ala) results in improvement in

215

C-peptide responses and clinical parameters for at least 2 years aft er onset of type 1 diabetes. Dia-

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diabetes in the general population. Diabetes Care 2010;33:1206-12.




nível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/projeto_ diretrizes/texto_introdutorio.pdf

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15. Gottlieb PA, Quinlan S, Krause-Steinrauf H, Greenbaum CJ, Wilson DM, Rodriguez H, et al. Fai-

lure to preserve beta-cell function with mycophenolate mofetil and daclizumab combined therapy

in patients with new- onset type 1 diabetes. Diabetes Care 2010;33:826-32.

216

217

DIABETES MELLITUS TIPO 2 EM ADULTOS: terapêutica com medicamentos biológicosRenata Ferreira Buzzini, Luiz Claudio de Castro, Wanderley Marques

Bernardo

IntroduçãoO diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença metabólica crônica decor-

rente de declínio progressivo da ação e da síntese de insulina, com con-

sequente hiperglicemia. O DM2 resulta da interação entre predisposição

genética e fatores ambientais/comportamentais, como excesso de peso e

sedentarismo, e pode estar associado a outros distúrbios, como hiperten-

são arterial e dislipidemia. Esse quadro clínico-metabólico faz com que os

indivíduos com DM2 apresentem risco aumentado de desenvolver compli-

cações microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macrovas-

culares (acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocárdio e doença

vascular periférica), situações que aumentam a mortalidade. Apesar do

DM2 ser assintomático nos primeiros anos de instalação da doença, estudos

prospectivos demonstraram que ao diagnóstico o paciente já pode apresen-

tar complicações crônicas irreversíveis1(A).

218

Estudos randomizados prospectivos demonstram que o controle glicê-

mico é a variável mais importante na redução do risco de complicações

microvasculares, apesar de seu efeito na redução das complicações macro-

vasculares ser menos evidente2,3(A). É bem estabelecido na literatura mé-

dica que o controle glicêmico é bem avaliado por meio da hemoglobina

glicada (A1c) e do perfi l glicêmico do indivíduo. A hemoglobina glicada

apresenta um forte valor preditivo quanto ao risco de desenvolver com-

plicações microvasculares e o alvo terapêutico, segundo as recomendações

das sociedades médicas, é atingir valores de A1c abaixo de 7% (orientação

da American Diabetes Association)4(D) ou 6,5% (orientação da American

Society of Clinical Endocrinologists)5(D).

A abordagem inicial na condução dos pacientes com DM2 sempre in-

clui mudanças no estilo de vida (alimentação e atividade física) e, sendo

necessário, uso de fármacos para controle da glicemia6(A). A medicação

recomendada como abordagem inicial em vários protocolos de várias so-

ciedades médicas em âmbito mundial é a metformina em monoterapia.

Quando não há adequada resposta, outros agentes podem ser associados

ou a substituírem, como sulfonilureias, inibidores da alfaglicosidase, me-

glitinidas, tiazolidinedionas, agonistas do GLP-1 (glucagon-like peptide 1),

inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4) e insulinas, com o objetivo de

atuar em órgãos diferentes envolvidos na fi siopatologia do DM2 e potencia-

lizar o efeito de uma droga ou das drogas associadas4,7(D).

Este capítulo abordará as evidências científi cas disponíveis sobre o uso

dos agonistas do GLP-1 e dos inibidores da DPP4, da classe dos incretino-

miméticos, no controle glicêmico dos indivíduos com DM2.

IncretinomiméticosAs incretinas são hormônios liberados pelas células do intestino delgado e

grosso em resposta à ingestão de glicose, que atuam no controle da secre-

ção de insulina pelas células betapancreáticas. São representados pelo GLP-

1 (glucagon-like peptide 1) e pelo GIP (glucose-dependent insulinotropic

polypeptide), sintetizados pelas células L do íleo e cólon e pelas células K do

duodeno e jejuno, respectivamente. Ambos agem no estímulo da secreção

219

de insulina. Enquanto o GLP1 é também um potente estimulador do esva-

ziamento gástrico e inibidor da síntese de glucagon, atuando na redução

do apetite e na perda de peso, o GIP não atua nessas funções8,9(D). Essas

incretinas endógenas apresentam meia-vida curta em decorrência da ação

da enzima DPP410(D).

Como a secreção e/ou a ação das incretinas pode estar comprometida

no DM2, o uso de hormônios incretinomiméticos resistentes à DPP4 é uma

ferramenta farmacológica no controle da hiperglicemia.

Os incretinomiméticos aprovados para uso em pacientes com DM2 são

a exenatida e a liraglutida. Esses dois fármacos agem aumentando a secre-

ção da insulina em condições de hiperglicemia e suprimem a hiperglucago-

nemia característica do DM2, em intensidades diferentes.

A exenatida é um peptídeo sintético de 39 aminoácidos com ação ago-

nista ao GLP-1. É um análogo da exendina-4 encontrada na saliva do la-

garto Heloderma suspectum, naturalmente resistente à DPP4. A exenatida

também é resistente à DPP4 e apresenta meia-vida de 2 a 4 horas, com du-

ração de ação entre 6 a 8 horas, sendo necessário ser administrada 2 vezes

ao dia, por via subcutânea11(B).

Existe também a formulação da exenatida de liberação lenta, cuja far-

macodinâmica permite ser administrada 1 vez por semana. Estudos rando-

mizados demonstraram que essa apresentação não é inferior àquela admi-

nistrada 2 vezes ao dia na redução signifi cativa da A1c12(A).

A liraglutida é um análogo sintético do GLP-1 endógeno, modifi cado

para se tornar mais resistente à DPP4, o que lhe confere uma meia-vida

plasmática de aproximadamente 10 a 12 horas, permitindo ser administra-

do em dose única diária, por via subcutânea13(A).

Inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4)Outro grupo de fármacos disponível no acompanhamento dos pacientes

com DM2 é constituído pelos inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4),

também chamados gliptinas, que agem diminuindo a degradação e promo-

220

vendo o aumento da meia-vida das incretinas endógenas. Essas drogas são

administradas por via oral.

No Brasil, estão disponíveis atualmente sitagliptina, vildagliptina, saxa-

gliptina e linagliptina.

Geralmente, os protocolos clínicos sugeridos no tratamento farmacoló-

gico em pacientes com DM2 indicam o uso dos incretinomiméticos e dos

inibidores da dipeptidil peptidase 4 como uma segunda linha de aborda-

gem nos casos de falha terapêutica, em que a monoterapia com metformina

ou uma associação de duas ou mais drogas hipoglicemiantes orais (metfor-

mina/biguanidas/glitazonas) não é sufi ciente para assegurar o adequado

controle glicêmico do paciente.

MétodoFoi utilizada a base de dados Medline/PubMed, utilizando a estratégia do

PICO, onde P (paciente ou população); I (indicador ou intervenção); C

(comparação ou controle); O (desfecho ou “outcome”). Foram feitas duas

estruturas, uma para GLP-1 (glucagon like peptide-1) e outra para DPP-4

(dipeptidil peptidadse).

Busca 1:

(Diabetes Mellitus, Type 2 OR Diabetes Mellitus, Non Insulin Dependent

OR Type 2 Diabetes OR Diabetes Mellitus, Non-Insulin-Dependent OR

Diabetes Mellitus, Noninsulin Dependent) AND (Glucagon-like peptide 1

OR glucagon like peptide 1 OR glucagon-like peptide-1 OR GLP-1 OR GLP

1 OR exenatide OR liraglutide) AND Random*.

A última busca foi feita em 10 de setembro de 2012, sendo recuperados

408 artigos, dos quais 44 artigos originais foram selecionados por envolver

o seu uso na doença-alvo, possibilidade de acesso e critérios metodológicos

de pesquisa.

Busca 2:

(Diabetes Mellitus, Type 2 OR Diabetes Mellitus, Non Insulin Dependent

OR Type 2 Diabetes OR Diabetes Mellitus, Non-Insulin-Dependent OR

221

Diabetes Mellitus, Noninsulin Dependent) AND (Dipeptidyl Peptidase 4

OR Dipeptidyl-Peptidase 4 OR Dipeptidyl-Peptidase IV OR Dipeptidyl

Peptidase IV OR DPP 4 OR DPP-4 OR Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors)

AND Random*.

A última busca foi feita em 10 de setembro de 2012, sendo recuperados

339 artigos, dos quais 62 artigos originais foram selecionados por envolver

o seu uso na doença-alvo, possibilidade de acesso e critérios metodológicos

de pesquisa.

Critérios de inclusão e exclusãoOs trabalhos recuperados foram selecionados de acordo com os seguin-

tes critérios de inclusão: pacientes portadores de Diabetes Melittus tipo 2,

maiores de 18 anos, não hospitalizados, em utilização de hipoglicemiante

oral, com intervenção estudada de GLP-1, comparação de GLP-1 com ou-

tra droga, GLP-1 com placebo e GLP-1 associados a outra droga sem GLP1,

considerando como desfecho o controle glicêmico e/ou taxa de hipoglice-

mia, qualidade de vida, idioma inglês, desenho de estudo ensaio clínico

randomizado e revisão sistemática.

Os critérios de exclusão foram: pacientes saudáveis, menores de 18

anos, animais, com intervenção monoterapia (dose-dose), envolvendo gli-

tazona ou GIP ou comparações não relevantes para a prática estabelecida,

desfecho de alteração de peso, efeitos adversos, custo-efetividade, farmaco-

cinética, farmacodinâmica, estudos do tipo post hoc, estudo piloto, estudo

primário ou pesquisa básica e coorte.






222

Agonistas do GLP-1 (exenatida)

Evidências atuais sobre efi cácia e segurança da exenatide no controle glicêmico

Pacientes com DM2 em uso de metformina e/ou sulfonilureia, com controle

metabólico inadequado, benefi ciam-se com a adição de exenatide de admi-

nistração diária e modifi cações no estilo de vida, em relação ao esquema

terapêutico prévio, na melhora do controle glicêmico em relação ao grupo

que recebeu placebo e mudanças no estilo de vida, constatado pela redução

signifi cativa da A1c (queda média de -1,21% versus 0,79% no grupo do

placebo) e pelo número signifi cativamente maior de pacientes que atingem

A1c abaixo de 6,5% (55% e 31%, respectivamente), em um período de ob-

servação de 24 semanas.

Em relação à segurança, as queixas gastrointestinais, especialmente

náuseas e vômitos, foram signifi cativamente mais frequentes entre os indi-

víduos que receberam exenatide, quando comparados ao grupo que rece-

beu apenas mudanças no estilo de vida associado à terapêutica hipoglice-

miante prévia, e não houve diferença entre os grupos quanto à incidência

de hipoglicemia15(A).

Outro estudo que reforça a efi cácia e segurança da exenatida acompa-

nhou durante 30 semanas pacientes com inadequado controle glicêmico

que recebiam esquema combinado de metformina e sulfonilureias. Houve

melhora da A1c com a adição de doses de 10 ou 5 μg de exenatida duas



Medline/PubMed

EMBASE747

106

• Não é ensaio clínico

• Não é o pico

• Pesquisa básica

• Análogos da insulina

• Custo efetividade

LILACS/SciELO

Cochrane0


223

vezes/dia, em comparação ao grupo placebo (queda da A1c de -0,6, -0,9%

e -0,2%, respectivamente), e proporção maior de indivíduos que atingiram

A1c abaixo de 7% (34%, 27% e 9%, respectivamente)16(A).

Evidências atuais sobre a comparação entre exenatida e sulfonilureias no controle glicêmico e segurança em pacientes com DM2

Pacientes em uso de metformina com inadequado controle glicêmico, que

receberam adição de exenatide diária ou de glimepirida por um período

de 1 ano, obtiveram melhora semelhante do perfi l glicêmico, avaliado por

meio da redução da A1c (-0,6% e -1%, respectivamente), da glicemia de

jejum (20 mg/dl e 21 mg/dl, respectivamente) e da glicemia pós-prandial

(34 mg/dl e 37 mg/dl, respectivamente), apesar da exenatida ter promovido

melhor controle dos parâmetros de insulino-resistência17(A).

Um estudo mais recente e de maior duração com pacientes em uso de

metformina e inadequado controle glicêmico, que associaram exenatida di-

ária ou glimepirida ao esquema terapêutico, por um período de observação

de até 3 anos, demonstrou que o grupo exenatida apresentou proporção

signifi cativamente menor tanto de pacientes que não atingiram nível de-

sejado de A1c < 7% (44% e 31%, respectivamente) ou < 6,5% (29% e 18%,

respectivamente), como de indivíduos que desenvolveram hipoglicemia

(hipoglicemia sintomática documentada em 20% e 47% dos participantes,

respectivamente). Entretanto, o número de pacientes que descontinuaram

o tratamento devido a efeitos adversos (principalmente gastrointestinais)

foi signifi cativamente maior no grupo exenatida, mas apenas nos primeiros

6 meses de tratamento18(A).

Evidências atuais sobre a comparação entre exenatide e análogos de insulina no controle glicêmico de pacientes com DM2

A adição de exenatida diária, ou de insulina glargina, ao esquema tera-

pêutico com metformina, ou sulfonilureias, em pacientes com inadequa-

do controle glicêmico demonstrou queda semelhante de 1,1% na A1c e

224

proporção semelhante de pacientes que atingiram A1c abaixo de 7% (46%

e 48%, respectivamente), em um período de observação de 26 semanas.

Entretanto, constatou-se que o grupo glargina apresentou, em relação ao

grupo exenatida, maior redução da glicemia de jejum (queda de 41,5 versus

25,7 mg/dL, respectivamente) e menor redução da glicemia pós-prandial,

mas sem diferença na proporção de pacientes que apresentaram hipoglice-

mia sintomática no geral (7,3 e 6,3 episódios/paciente/ano, respectivamen-

te), apesar do grupo glargina ter apresentado mais hipoglicemias noturnas.

O número de pacientes com queixas gastrointestinais (náuseas e vômitos)

foi signifi cativamente superior no grupo exenatida19(A).

Estudos randomizados posteriores demonstraram a não inferioridade

da exenatida diária em relação à insulina glargina na melhora do controle

glicêmico, em pacientes com controle metabólico inadequado em mono-

terapia com metformina ou sulfonilureia, representado pela queda da A1c

em -1,6% para ambos os grupos e obtenção de A1c abaixo de 7% (37,5% e

39,8%, respectivamente) e abaixo de 6,5% (21,5% e 13,6%, respectivamen-

te), em um período de observação de 16 semanas. Em relação à excursão

glicêmica, a exenatida associou-se à redução signifi cativamente maior da

glicemia pós-prandial e menor excursão glicêmica ao longo do dia, enquan-

to a insulina glargina promoveu maior redução da glicemia de jejum (52,2

mg/dl e 73,8 mg/dl, respectivamente). Em relação aos efeitos adversos, o

grupo que recebeu exenatida apresentou frequência signifi cativamente au-

mentada de distúrbios gastrointestinais, principalmente náusea, mas a inci-

dência de hipoglicemias não foi signifi cativa entre os grupos20(B).

A associação da exenatida de liberação lenta aos esquemas hipoglice-

miantes que falharam tem sido embasada em evidências científi cas de sua

efi cácia e segurança. Em grupos de pacientes em terapia com metformina

ou associação metformina/sulfonilureia com inadequado controle glicêmi-

co e randomizados para receberem a adição da forma de liberação lenta da

exenatida, ou insulina glargina, observou-se que, ao fi nal de 26 semanas

de intervenção, o grupo exenatida apresentou redução signifi cativamente

maior na A1c (queda de -1,5% e -1,3%, respectivamente) e maior número

de pacientes que atingiram a meta de A1c < 7% (60% e 48%, respectiva-

mente) e A1c < 6,5% (35% e 23%, respectivamente)21(A). A continuação

desse estudo demonstrou que, após 84 semanas de intervenção, manteve-se

o padrão de melhor resposta na redução da A1c (queda de -1,2% e -1%, res-

225

pectivamente) e no número de pacientes que atingiram A1c < 7% (36,8%

e 31,3%, respectivamente) e A1c < 6,5% (31,3% e 21,2%, respectivamente).

Ao fi nal do período, ambos os grupos apresentaram diminuição da glice-

mia de jejum, sendo que a redução foi signifi cativamente maior no grupo

insulina glargina (queda de 53,4 mg/dl e 42,5 mg/dl, respectivamente)22(A).

Os dois momentos do estudo demonstraram que o grupo insulina glargina

apresentou frequência signifi cativamente maior de hipoglicemias, princi-

palmente o que recebia sulfonilureia associada, enquanto no grupo exena-

tida foi signifi cativamente maior o número de indivíduos com distúrbios

gastrointestinais.

Mais recentemente, um estudo confi rmou a não inferioridade da efi cá-

cia da exenatida de liberação lenta em relação à insulina glargina na redu-

ção da A1c, em pacientes com resultado metabólico inadequado em uso de

uma, duas ou três drogas hipoglicemiantes orais (biguanida isolada ou em

associação à sulfonilureia e/ou glitazona). No grupo exenatida, a proporção

de pacientes que atingiu uma A1c abaixo de 7% ou 6,5% foi signifi cativa-

mente maior (44% versus 21%, respectivamente), assim como o número

de pacientes com distúrbios gastrointestinais. Entretanto, o número de pa-

cientes que apresentaram hipoglicemia foi estatisticamente menor23(A).

A avaliação do impacto da adição de exenatida diária ou da insulina

glargina no controle glicêmico em pacientes com DM2 em uso de metfor-

mina e sulfonilureia combinadas demonstrou semelhança na melhora do

controle glicêmico, entretanto, a variabilidade glicêmica ao longo do dia no

grupo exenatida foi signifi cativamente menor24(A).

A adição da exenatide diária à terapêutica de pacientes em uso de me-

tformina com controles metabólicos inadequados mostrou-se não infe-

rior à insulina aspart pré-mistura 70/30 na diminuição da A1c (queda do

qui-quadrado da A1c de 1 e 1,14%, respectivamente), após 26 semanas de

intervenção25(A). Esses dados foram reforçados por estudo semelhante que

teve um período de observação de 52 semanas, com queda da A1c de -1,04

e -0,89 para o grupo exenatida e insulina pré-mistura, respectivamente.

Em relação à segurança, a presença de efeitos adversos gastrointestinais

foi signifi cativamente maior no grupo exenatida e não houve diferença na

frequência de hipoglicemia entre os grupos26(A). Em ambos os estudos,

os grupos exenatida apresentaram maior queda na glicemia pós-prandial e

risco signifi cativamente menor de hipoglicemia.

226

Evidências atuais sobre a comparação entre exenatide e inibidores da DPP4 no controle glicêmico de pacientes com DM2

O estudo cruzado, com duração de 8 semanas, demonstrou que a exenati-

da diária, quando comparada à sitagliptina, promove controle signifi cati-

vamente melhor da glicemia pós-prandial (queda de 108 mg/dl e 45 mg/

dl, respectivamente) e, consequentemente, da média glicêmica de 24 horas

(com queda de 41,4 mg/dl e 28,8 mg/d, respectivamente), assim como di-

minuição da ingestão calórica, mas sem diferenças na queda da glicemia de

jejum (28,8 mg/dl em ambos os grupos)27(A).

Estudos comparativos de não inferioridade entre exenatida e inibidores

da DPP-4 no controle glicêmico ainda apresentam Resultados confl itantes.

Um estudo com duração de 20 semanas demonstra que pacientes com

controle metabólico inadequado em uso de metformina e sitagliptina apre-

sentaram melhora signifi cativa do controle glicêmico, avaliado pelo qui-

-quadrado da redução da A1c, quando houve adição da exenatida diária

ao esquema terapêutico, mas não quando foi realizada a substituição da

sitagliptina pela exenatida28(A).

Outro estudo, com duração de 26 semanas, demonstrou que pacien-

tes em uso de metformina associada à sitagliptina e mau controle glicê-

mico, que tiveram a troca da sitagliptina por exenatida de liberação lenta,

apresentaram melhora signifi cativa da A1c, avaliada pelo qui-quadrado da

redução da A1c de -1,6% (exenatida) e -0,3% (sitagliptina). Observou-se,

também, número signifi cativamente maior de pacientes no grupo exenati-

da, em relação ao grupo que recebeu inicialmente sitagliptina associada à

metformina, que atingiram a meta de A1c < 7% ou 6,5%.

A exenatida de liberação lenta também está relacionada a Resultados fa-

voráveis no controle glicêmico quando comparada aos inibidores da DPP-

4. Em pacientes com DM2 em uso de metformina e inadequado controle

glicêmico, a exenatida de liberação lenta, administrada 1 vez por semana,

demonstrou redução signifi cativamente menor da A1c em um período de

observação de 26 semanas quando comparada à sitagliptina. No grupo que

recebeu a exanatida, houve maior frequência de distúrbios gastrointestinais

(náuseas e diarreia)29(A).

227

Evidências atuais sobre o uso da exenatida como monoterapia inicial no controle glicêmico de pacientes com DM2

Apesar dos protocolos atuais orientarem, de modo geral, a metformina

como droga de escolha para iniciar o tratamento hipoglicemiante no DM2,

pelas características farmacológicas dos agonistas do GLP-1, há proposta

da exenatida também poder ser uma medicação de primeira escolha. Um

estudo com duração de 26 semanas com pacientes com DM2, virgens de

tratamento, comparando monoterapia farmacológica inicial com exenati-

da de liberação lenta, metformina, pioglitazona ou sitagliptina, mostrou

não inferioridade da exenatida em relação à metformina e superioridade

à sitagliptina na redução da A1c (média do qui-quadrado da redução de

-1,53, -1,48, -1,63 e -1,15, respectivamente). Não foi demonstrada a não

inferioridade em relação à pioglitazona. Todos os fármacos se associaram

à melhora da A1c, e o controle glicêmico obtido com a exenatida foi seme-

lhante ao obtido com a metformina, que é a medicação consensualmente

padronizada como primeira linha de tratamento farmacológico. Entretan-

to, o período de estudo é muito curto para defi nir a efi cácia a longo prazo

como terapia inicial, como é reconhecido para a metformina30(A).

Análogos do GLP-1 (liraglutida)A liraglutida (análogo do GLP-1) tem sido indicada, a partir de estudos

randomizados bem desenhados, como uma opção terapêutica de segunda

linha, na falha do controle glicêmico do paciente com DM2 em uso de mo-

noterapia com metformina ou sulfonilureia.

Evidências atuais sobre a associação da liraglutida à monoterapia com hipoglicemiante oral no controle glicêmico de pacientes com DM2

Comparando-se o controle glicêmico do paciente com DM2, ao se associar

a liraglutida ou a glimepirida ao esquema de monoterapia com metformina

228

ou glimepirida, por um período de observação de 26 semanas, observou-se

que a liraglutida promove redução signifi cativa da A1c em comparação ao

placebo, quando adicionada tanto à monoterapia com metformina (queda

de 1,3% e 0,4%, respectivamente) como à monoterapia com glimepirida

(1,4% e 0,3%, respectivamente). Observou-se a não inferioridade na queda

da A1c quando se associou liraglutida ou glimepirida à monoterapia com

metformina (redução de 1,3% e 1,2%, respectivamente). O percentual de

pacientes que receberam liraglutida e que atingiram A1c abaixo de 7% foi

signifi cativamente maior que no grupo do placebo.

Em relação à segurança da liraglutida, observou-se frequência signifi ca-

tivamente maior de distúrbios gastrointestinais (náuseas) no grupo da lira-

glutida que nos demais. Não houve diferença estatística entre a proporção

de indivíduos dos grupos liraglutida e placebo que apresentaram hipoglice-

mia, sendo que não houve registros de hipoglicemia grave em nenhum dos

grupos, apesar de hipoglicemias leves terem sido mais frequentes no grupo

da glimepirida31(A).

O tratamento com 0,6 e 0,9 mg/dia de liraglutida, em paciente com

DM2, fazendo uso de sulfonilureias (glibenclamida, glicazide e glimepirida)

demonstrou reduzir signifi cativamente níveis de HbA1c quando compara-

do ao placebo. Pacientes que receberam dose de 0,9 mg/dia de liraglutida

apresentaram maior benefício nos valores de HbA1c (-1,56; dp 0,95) quan-

do comparado com dose de 0,6 mg/dia (-1,46; dp 0,95) e placebo (-0,4;

dp 0,93) (p < 0,0001). A taxa de HbA1c reduziu para 7,02 e 6,75%, para

doses de 0,6 e 0,9 mg/dia de liraglutida, respectivamente, contra 8,02% no

placebo, diferença de -1% (IC95% -1,24, -0,75) para 0,6 mg/dia liraglutida

versus placebo e -1,27% (IC95% -1,51, -1,02) para 0,9 mg/dia liraglutida

versus placebo32(A).

A glicemia de jejum também apresentou redução signifi cativa nos seus

valores, tendo como média estimada: 7,34 mmol/l (0,19), 7,01 mmol/l

(0,19) e 8,81 mmol/l (0,19), nos grupos de 0,6 e 0,9 mg/dia de liragluti-

da, respectivamente, quando comparados com placebo, havendo diferença

média de -1,47 (-1,92, -1,01) mmol/l no grupo de 0,6 mg/dia de liraglutida;

-1,80 (-2,25, -2,34) para grupo de 0,9 mg/dia de liraglutida, considerando

IC95% (p < 0,0001). A média estimada para glicemia pós-prandial em to-

dos os momentos medidos (30 minutos e 1-3 horas após café da manhã) foi

229

signifi cativamente menor para os dois grupos de tratamento, sendo maior

no grupo que recebeu 0,9 mg/dia de liraglutida (p < 0,0001)30(A).

A HbA1c de pacientes portadores de DM2 apresentou redução em seus

valores quando comparada a grupo de tratamento com liraglutida (0,6 a

1,8 mg/dia) associada à glimepirida (2 a 4 mg/dia). Após 26 semanas de

tratamento, pacientes que receberam doses de 1,2 e 1,8 mg/dia de liragluti-

da apresentaram redução de 1,1%, quando comparados a placebo (+0,2%)

ou grupo que recebeu rosiglotazona 4mg/dia (-0,4%). A diferença da mé-

dia estimada (IC 95%) para placebo foi: liraglutida (1,8 mg/dia) -1,4% (1,6

a 1,1), liraglutida (1,2 mg/dia) -1,3% (1,5 a 1,1), liraglutida (0,6 mg/dia)

-0,08% (-1,1 a -0,6) e rosiglitazona -0,7% (-0,9 a -0,4); ou seja, todas as

doses de liraglutida e rosiglitazona apresentaram efeito melhor que o pla-

cebo (p < 0,0001), sendo que as doses 1,2 e 1,8 mg/dia apresentaram me-

lhor efeito, inclusive sobre a rosiglitazona (p < 0,0001). Dentre os pacientes

que receberam dose de 1,8 mg/dia de liraglutida, 42% e 21% apresentaram

HbA1c < 7% e ≤ 6,5%, respectivamente33(A).

Todos os pacientes que receberam liraglutida apresentaram redução

signifi cativa (p < 0,0001) nos valores de glicemia de jejum em relação ao

placebo, sendo a diferença de 1,7 mmol/l para o grupo que recebeu 0,6 mg/

dia de liraglutida e de 2,6 mmol/l para ambas dosagens de 1,2 e 1,8 mg/dia.

Em percentual de pacientes que mantiveram glicemia de jejum dentro do

proposto pela ADA (5 mmol/l e ≤ 7,2 mmol/l) foi: liraglutida: 0,6 mg (19%;

p = 0,002), 1,2 mg (37%; p < 0,001), e 1,8 mg (38%; p < 0,001) comparado

ao placebo (7%)33(A).

As doses de 1,2 e 1,8 mg/dia de liraglutida apresentaram maior redução

na glicemia que o grupo que recebeu rosiglitazona (0,7 mmol/l (p ≤ 0,006)),

e, ao fi nal do estudo, tendo percentual maior destes pacientes com glicemia

de jejum reduzida quando comparado ao grupo rosiglitazona (26%), (p =

0,007 e p = 0,01, respectivamente)33(A).

Em relação à glicemia pós-prandial (90 minutos após café da manhã,

almoço e refeição da noite), a redução mais signifi cativa foi nos grupos que

receberam liraglutida 1,2 (2,5 mmol/l) e 1,8 mg/dia (2,7 mmol/l), em rela-

ção ao placebo. A diferença encontrada entre os dados iniciais e fi nais foi

signifi cativa em todos os grupos tratados com liraglutida, comparando com

o placebo (1,5-2,4 mmol/l; p < 0,0001). A diferença foi maior no grupo que

230

recebeu 1,2 mg/dia (0,64 mmol/l); (p = 0,043) e 1,8 mg/dia (0,87 mmol/l;

p = 0,0022), quando comparado ao grupo que recebeu roziglitazona33(A).

Pacientes com DM2 fazendo uso de um tipo de hipoglicemiante oral,

por 3 meses ou mais, foram estudados e divididos em grupos para recebe-

rem doses de liraglutida de 0,6 mg/dia, 1,2 mg/dia e 1,8 mg/dia combinado

com metformina, liraglutida placebo com metformina (placebo), ou para

receber glimepirida (4 mg) e metformina31(A).

A média dos valores de HbA1c reduziram em 0,7 ± 0,1%, para o grupo0,6

mg de liraglutida, e 1 ± 0,1%, para os grupos de 1,2 e 1,8 mg de liraglutida

e glimepirida, e aumentou em 0,1 ± 0,1%, para o grupo do placebo31(A).

O grupo tratado com liraglutida apresentou um controle glicêmico

maior quando comparado com placebo, sendo 0,6 mg liraglutida versus

placebo -0,8% [95% IC, -1 a -0,6]; 1,2 mg liraglutida versus placebo -1,1%

[-1,3 a -0,9]; e 1,8 mg liraglutida versus placebo -1,1% [-1,3 a -0,9]). Foi

observado que o tratamento com liraglutida (1,2 e 1,8 mg/dia) não se mos-

trou inferior ao tratamento com glimepirida quando analisado valores de

HbA1c, sendo 1,2 mg liraglutida versus glimepirida 0% [-0,2 a 0,2] e 1,8 mg

liraglutida versus glimepirida -0% [-0,2 a 0,2])31(A).

Os valores de glicemia de jejum diminuíram nos grupos de tratamento

e aumentou no grupo do placebo. Ao fi nal do estudo os valores foram: 9,1

± 2,5; 8,5 ± 2,6; 8,5 ± 2,4; 8,9 ± 2,5 e 10,7 ± 3,2 mmol/l nos grupos liraglu-

tida 0,6 mg, liraglutida 1,2 mg, liraglutida 1,8 mg, glimepirida e placebo,

respectivamente. A redução na glicemia de jejum (em relação aos dados

iniciais) foi -1,1 para grupo com 0,6 mg de liraglutida; -1,6 para 1,2 mg

de liraglutida e -1,7 mmol/l para 1,8 mg de liraglutida; sendo maior que o

verifi cado no grupo do placebo (0,4 mmol/l, p < 0,0001), porém similar à

redução observada no grupo da glimerida (-1,3 mmol/l)31(A).

Os valores da média de glicemia pós-prandial (média da medida de três

refeições) foram identifi cados, sendo -1,7 mmol/l para o grupo com 0,6

mg de liraglutida, -2,3 mmol/l para o grupo com 1,2 mg liraglutida, -2,6

mmol/l para 1,8 mg de liraglutida, -2,5 mmol/l para glimepirida, e -0,6

mmol/l para grupo do placebo (p < 0,001)31(A).

Pacientes portadores de DM2, de 18 a 80 anos, receberam doses iniciais

de 500 mg/dia de metformina, chegando a 2.000 mg/dia (após aumento

semanal), associado a 4 mg/dia de rosiglitazona, chegando a 8 mg/dia (após

aumento semanal). Após estabilizadas as doses de metformina e rosigli-

231

tazona, pacientes foram divididos em três grupos, recebendo 1,2 mg/dia

de liraglutida, 1,8 mg/dia de liraglutida e placebo. No grupo que recebeu

liraglutida, a HbA1c reduziu em média 1,5 ± 0,1% em relação ao placebo,

ao fi nal do estudo, 57,5% dos pacientes que receberam 1,2 mg/dia e 53,7%

dos pacientes que receberam 1,8 mg/dia apresentaram HbA1c < 7%. A re-

dução da glicemia foi signifi cativamente maior quando comparado com

placebo, 139 ± 49 mg/dl (7,7 ± 2,7 mmol/l) no grupo que recebeu 1,2 mg

de liraglutida, 137 ± 41 mg/dl (7,6 ± 2,3 mmol/l) no grupo que recebeu 1,8

mg de liraglutida34(A).

Em pacientes portadores de DM2, fazendo uso de monoterapia de anti-

diabético oral, foi testado o tratamento com 1,2 mg/dia de liraglutida, 1,8

mg/dia de liraglutida e 8 mg/dia de glimepirida para controle glicêmico.

A redução na HbA1c foi signifi cativamente maior pacientes tratados com

1,2 mg/dia e 1,8 mg/dia de liraglutida, sendo p = 0,0014 e p < 0,0001, res-

pectivamente. O mesmo foi verifi cado para a medida de glicemia de jejum,

sendo p = 0,027 e p < 0,0001, respectivamente. Ainda, entre as doses de

liraglutida, a de 1,8 mg/dia mostrou reduzir mais os níveis de HbA1c (p =

0,0046) e glicemia de jejum (p = 0,0223). A glicemia pós-prandial apresen-

tou redução de suas taxas em todos os grupos de tratamento, porém houve

diferença mais signifi cativa para liraglutiva 1,8 mg/dia versus glimepirida

(p = 0,0038). Para todos os Resultados devem ser consideradas 52 semanas

de tratamento35(A).

Em pacientes portadores de DM2, que fazem uso de metformina e/ou

sulfonilureias, a intervenção de liraglutida 1,8 mg/dia e exenatida 10 μg, 2

vezes ao dia, por 26 semanas, demonstrou que a taxa da HbA1c apresentou

maior redução nos pacientes que apresentaram taxa basal de 10% ou mais,

sendo -2,4% (0,21) para liraglutida e -1,2% (0,37) para exanetida. Ambas as

intervenções reduziram a taxa de HbA1c, < 7% em 54% grupo da liragluti-

da versus 43% grupo exanetida (OR 2,02; 95% IC, 1,31 a 3,11) e ≤ 6,5% em

35% versus 21%, respectivamente (OR 2,73; 95% IC,1,68 a 4,43).

Para glicemia de jejum, os pacientes que foram tratados com liraglutida

obtiveram resultado signifi cativamente melhor que os que ingeriram exa-

netida (-1,61 mmol/L [0,20] versus -0,60 mmol/L [0,20]; diferença estima-

da -1,01 mmol/L; 95% IC -1,37 a -0,65; p < 0,0001)36(A).

O tratamento com exanetida apresentou maior resultado na redução da

glicemia pós-prandial, após café da manhã e jantar, do que os pacientes tra-

232

tados com liraglutida (café da manha, diferença estimada de 1,33 mmol/L;

95IC, 0,80 a 1,86; p < 0,0001; jantar, diferença estimada 1,01 mmol/L; 95%

IC, 0,44 a 1,57; p = 0,0005)36(A).

Os pacientes portadores de DM2, que faziam uso de antiglicemiante

oral, pararam de administrar o mesmo após a randomização e receberam

1,2 mg/dia de liraglutida, 1,8 mg/dia de liraglutida e 8mg/dia de glimepi-

rida. A redução na HbA1c foi signifi cativamente maior no grupo tratado

com liraglutida, principalmente com dose de 1,8 mg/dia da droga. Sendo

a média: glimepirida -0,47%, liraglutida (1,2 mg/dia) -0,71% e liraglutida

(1,8 mg/dia) -0,17% (p = 0,0046). Após as 52 semanas de intervenção, o

grupo tratado com liraglutida na dose 1,8 mg/dia manteve a melhora nas

taxas de HbA1c. Destes, 28% dos que administraram liraglutida 1,2 mg/dia

e 38% dos que administraram 1,8mg/dia chegaram ao fi nal do estudo com

HbA1c ≤ 6,5%. A glicemia de jejum teve redução signifi cativamente maior

no grupo que usou liraglutida quando comparado ao grupo de glimepirida

(37,6% e 41,4% vs. 22,2% para liraglutida 1,2 mg e 1,8 mg versus grupo da

glimepirida, respectivamente, p ≤ 0,0001)37(A).

Dos pacientes que foram seguidos por 1 ano, 43% se mantiveram nos

mesmos grupos com as mesmas dosagens de liraglutida e glimepirida e

foram seguidos por mais 1 ano, completando 104 semanas, tendo como

principal resultado leve redução ainda na taxa de HbA1c, glicemia de jejum

e tempo da doença38(A).

A redução estimada na HbA1c foi signifi cativamente maior no grupo

que recebeu 1,2 mg/d de liraglutida (-0,9%; diferença estimada para tratar:

-0,37, IC95%; -0,71 a -0,02; p = 0,0376) e para grupo 1,8 mg de liragluti-

da (-1,1%; diferença estimada para tratar: -0,55, IC95%; -0,88 a -0,21; p =

0,0016); comparados com glimepirida (-0,6%). Em relação à redução na

glicemia de jejum, o grupo que recebeu liraglutida manteve vantagens em

relação ao grupo da glimepirida38(A).

Pacientes com DM2 fazendo uso de metformina (2.000 mg/dia) foram

subdivididos em grupos de tratamentos por 16 semanas, sendo: 0,6 mg/dia

de liraglutida, 1,2 mg/dia de liraglutida, 1,8 mg/dia de liraglutida e 4 mg/dia

de glimepirida. A média de redução dos valores da HbA1c foram respecti-

vamente 1%, 1,3%, 1,4% e 1,3%; sendo verifi cada resposta dose-dependente

em favor do grupo tratado com 1,8 mg/dia de liraglutida. A média esti-

mada na mudança dos valores de HbA1c do inicio ao fi m do tratamento

233

para 1,2 e 1,8 mg/dia de liraglutida não foi inferior quando comparado à

glimepirida, sendo reduzida em -1,36%, -1,45% e -1,39%, respectivamente.

Comparando 1,2 mg liraglutida versus glimepirida 0,03% (-0,14, 0,20) e 1,8

mg liraglutida versus glimepirida -0,06% (-0,23, 0,11). Redução importante

nos valores de glicemia de jejum foram observados, mas primeiras 2 sema-

nas e se mantiveram durante o restante do período de tratamento: -2,05

mmol/l no grupo que recebeu 1,2 mg/dia de liraglutida e -2,12 mmol/l no

grupo que recebeu 1,8 mg/d de liraglutida, comparados com -2,18 mmol/l

no grupo que recebeu glimepirida. Ao fi nal do período de tratamento, a

média estimada de redução da glicemia pós-prandial foi signifi cativamente

maior no grupo que recebeu 1,8 mg/d de liraglutida (-3,51 mmol/l) do que

no grupo que recebeu glimeripida (-2,60 mmol/l) (p < 0,0001)39(A).

Evidências atuais da comparação entre liraglutida e inibidores da DPP-4 no controle glicêmico de pacientes com DM2

A associação de liraglutida (doses de 1,8 e 1,2 mg/dia) à metformina em

monoterapia de pacientes com controle metabólico inadequado mostrou

melhor resposta signifi cativa na redução da A1c, quando comparada ao

esquema com adição da sitagliptina (-1,5%; -1,24% e -0,90%, respectiva-

mente), e na redução da glicemia de jejum (33,3%; 38,5 mg/dl e 14,9 mg/

dl, respectivamente), por um período de 26 semanas. Quanto à segurança,

observou-se que as queixas gastrointestinais, como náusea, foram signifi -

cativamente mais frequentes nos grupos da liraglutida (1,8 e 1,2 mg) que

no grupo da sitagliptina (27%, 21% e 5%, respectivamente). Os três grupos

apresentaram frequência de hipoglicemia próximo a 5%40(A). A continu-

ação deste estudo por mais 26 semanas corroborou essas respostas com

dados semelhantes na taxa signifi cativa de redução da A1c pela liraglutida

(1,8 mg e 1,2 mg) e sitagliptina em 1,51%, 1,20% e 0,89%. As proporções

de pacientes que atingiram A1c abaixo de 7% e 6,5%, respectivamente para

os grupos liraglutida (1,8 mg e 1,2 mg) e sitagliptina, foram 63,3%; 50,3% e

27,1% (todos com diferenças signifi cativas entre si); 40,4%, 24,3% e 16,8%

(sem signifi cância na diferença entre os grupos liraglutida 1,2 mg e sita-

gliptina). Avaliando-se as 52 semanas do estudo, observou-se que os efei-

234

tos adversos mais frequentes foram os distúrbios gastrointestinais (43,1%,

36,2% e 23,7%, para os grupos da liraglutida 1,8 mg, 1,2 mg e sitagliptina,

respectivamente) e infecções (35,3%; 33,5% e 34,2%, respectivamente). As

taxas de hipoglicemias leves foram semelhantes: 0,143, 0,154 e 0,137 even-

tos/paciente por ano nos grupos liraglutida 1,8 mg, 1,2 mg e sitagliptina,

respectivamente41(A).

Uma meta-análise de 2010 delineou os dados mais recentes e de me-

lhor consistência atualmente disponíveis sobre a efi cácia e a segurança da

liraglutida como associação de segunda linha à metformina, por um perí-

odo de pelo menos 24 meses, em pacientes com DM2 e controle glicêmico

alterado42(A). A análise mostrou melhor resposta da liraglutida tanto na

redução da A1c, na obtenção de valores menores que 7% e no alcance de

melhor controle da glicemia de jejum em relação à exenatida diária e à

sitagliptina. Entretanto, a exenatida apresentou resposta signifi cativamente

superior na obtenção de glicemia pós-café da manhã e jantar, em compa-

ração à liraglutida. Na questão de segurança, o tratamento com liraglutida

não se associou à tendência de hipoglicemias graves e, comparando as taxas

de efeitos adversos gastrointestinais, os dados mostram menor frequência

signifi cativa de vômitos e nenhuma diferença na ocorrência de diarreia.

Evidências atuais sobre a associação da lixesenatida à monoterapia com hipoglicemiante oral no controle glicêmico de pacientes com DM2

Em pacientes portadores de DM2, de 30 a 75 anos, com monoterapia estável

de metformina ≥ 1.000 mg/dia, a associação de injeção de lixesenatida 1 vez

ao dia, 1 hora após o café da manhã, nas doses 5 μg, 10 μg, 20 μg, 30 μg, ou

2 vezes ao dia, totalizando doses de 10 μg, 20 μg, 40 μg e 60 μg, 1 hora após

o café da manha e 1 hora após o jantar, mostrou reduzir a HbA1c de 0,47 a

0,8% (5,1 a 9,5 mmol/ml) (p < 0,05), e quanto maior a dose de lixesenatida

maior a redução na HbA1c. O tempo de estudo foi de 13 semanas43(A).

235

Evidências atuais sobre a dutaglutida no controle glicêmico de pacientes com DM2

Um estudo atual mostrou o tratamento de 12 semanas, em que pacientes

portadores de DM2 foram divididos em grupos, entre placebo, doses de

0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg e 1,5 mg de dutaglutida. Foi observada redução na

HbA1c no grupo que recebeu dutaglutida, sendo signifi cativamente maior

em todos os grupos ao ser comparada com o placebo (p < 0,001), menos em

relação à dose de 0,1 mg de dulaglutida (p = 0,069). O mesmo foi observado

em relação à glicemia de jejum (p = 0,456). A redução dose-dependente foi

observada em relação à glicose plasmática pré e pós-prandial, em favor do

grupo de tratamento com dutaglutida (p < 0,003)44(A).

Foi observado aumento no percentual de pacientes que atingiram valo-

res de HbA1c < 53 mmol/mol (< 7%) no fi nal do estudo (p < 0,001); pla-

cebo (21%), 0,1 mg de dutaglutida (47%), 0,5 mg de dutaglutida (73%), 1

mg de dutaglutida (75%) e 1,5 mg de dutaglutida (71%). Também se obser-

vou pacientes que atingiram HbA1c ≤ 48 mmol/mol (≤ 6,5%) (p < 0,001),

sendo placebo (7%), 0,1 mg de dutaglutida (15%), 0,5 mg de dutaglutida

(53%), 1 mg de dutaglutida (50%) e 1,5 mg de dutaglutida (52%)44(A).

Inibidores da dipeptidil dipeptidase 4 (DPP-4)Serão abordados os seguintes inibidores da dipeptil dipeptidase 4: aloglip-

tina, linagliptina, vildagliptina, sitagliptina e saxagliptina.

Evidências atuais da efi cácia e segurança de inibidores da DPP4 no controle glicêmico de pacientes com DM2

Pacientes com DM2 em uso de monoterapia com sulfonilureia e contro-

le metabólico inadequado benefi ciam-se com a adição de linagliptina ao

esquema terapêutico na melhora do controle glicêmico, comparado com

o grupo do placebo, constatada pela redução signifi cativa da A1c (com a

236

média ajustada da mudança de -0,54% versus 0,07% no grupo do placebo) e

pelo número signifi cativamente maior de pacientes que atingem A1c abai-

xo de 7% (15,2% e 3,7%, respectivamente), em um período de 18 semanas

de observação. A ocorrência de hipoglicemia foi semelhante entre os gru-

pos (5,6% e 4,8%)45(A).

A adição de linagliptina à monoterapia com metformina em pacientes

com DM2 mal controlado também mostrou-se efi caz e segura. Compa-

rando-se os Resultados no controle glicêmico e segurança em relação ao

grupo do placebo, durante 24 semanas de intervenção, observou-se que o

grupo linagliptina promoveu uma queda signifi cativamente maior na A1c

(-0,49% e +0,15%, respectivamente), proporção maior de pacientes que re-

duziram a A1c > 0,5% (50% e 22%, respectivamente); na glicemia de jejum

(-10,6 mg/dl e +10,4 mg/dl), glicemia pós-prandial (-48,6 mg/dl e +18 mg/

dl). A frequência maior de efeitos adversos no grupo do placebo pode estar

relacionada à hiperglicemia que esse grupo manteve. Não houve maior fre-

quência de hipoglicemia no grupo linagliptina46(A).

A efi cácia e segurança da associação de linagliptina no controle glicê-

mico de pacientes em uso de terapia combinada metformina/sulfonilureia,

com inadequado controle glicêmico também foi documentada em estudo

de 24 semanas de intervenção, no qual se observou superioridade estatis-

ticamente signifi cativa da linagliptina em relação ao placebo na redução

da A1c (média da redução placebo-ajustada de -0,62%); maior proporção

de pacientes que diminuíram a A1c mais de 0,5% (58,2% e 30,2%) e mais

que 1% (32% e 11,5%) e na melhora da função das células beta (avaliada

pelo HOMA-beta). Não houve diferença em relação à ocorrência de efeitos

adversos gerais, mas o grupo linagliptina apresentou maior frequência de

hipoglicemias (22,7% e 14,8%, respectivamente)47(A).

237

Evidências atuais sobre a comparação entre inibidores da DPP-4 e sulfonilureias ou glitazonas no controle glicêmico de pacientes com DM2

Alogliptina

A adição de alogliptina mostrou efi cácia superior comparada ao esquema

com aumento da dose de pioglitazona, na redução da A1c após um período

de 52 semanas, em pacientes com controle glicêmico inadequado em tera-

pia combinada com metformina/pioglitazona. O grupo alogliptina apre-

sentou queda signifi cativamente maior na A1c (demonstrada por meio da

média da diferença do qui-quadrado em relação ao valor basal de -0,7% e

-0,29%, respectivamente) e na glicemia de jejum (média da diferença do

qui-quadrado com os valores basais de 14,4 mg/dl e 3,6 mg/dl, respectiva-

mente), da proporção signifi cativamente maior de pacientes que atingiram

A1c tanto < 7% (33,2 e 21,3%) como < 6,5% (8,7% e 4,3%) e melhora da

função da célula betapancreática, avaliada por meio da relação pró-insu-

lina/insulina e HOMA-beta, mas sem diferenças entre os valores fi nais e

basais do peptídeo C e HOMA-resistência insulínica48(A).

Linagliptina

O acompanhamento por um período de 2 anos de pacientes com DM2 com

controle metabólico estável em uso de metformina, randomizados para

receber associação de linagliptina ou glimepirida, mostrou a não inferio-

ridade da linagliptina em relação à glimepirida, com média ajustada de re-

dução da A1c semelhantes (-0,16% e -0,36%) e número de pacientes que

atingiram A1c < 7% também semelhantes (12% e 16%, respectivamente).

A linagliptina se associou a uma frequência signifi cativamente menor de

hipoglicemia (7% contra 36%, respectivamente) e a proporção de pacientes

que atingiram A1c < 6,5%, que apresentaram hipoglicemia, foi signifi cati-

vamente menor no grupo linagliptina (4% e 20%, respectivamente)49(A).

238

Saxagliptina

A adição de saxagliptina à monoterapia com metformina em pacientes com

DM2 mal controlado mostrou-se não inferior à adição de glipzida em um

período de observação de 52 semanas. O grupo saxagliptina apresentou

em relação ao grupo da glipzida: queda média ajustada da A1c estatisti-

camente semelhante (0,74% e -0,8%, respectivamente), proporção seme-

lhante de pacientes que atingiram A1c < 6,5% (35,9% e 34,3%, respectiva-

mente), proporção menor de pacientes com eventos hipoglicêmicos (3% e

36,3%, respectivamente) e nenhuma diferença quanto aos demais eventos

adversos50(A).

A não inferioridade da adição de saxagliptina em relação à glimepirida

a pacientes com DM2 em monoterapia com metformina e controle glicê-

mico inadequado também foi demonstrada em estudo de 30 semanas de

intervenção, no qual observou-se que os grupos saxagliptina e glimepirida

apresentavam Resultados semelhantes na queda média do qui-quadrado da

A1c (-0,47% e 0,54%, respectivamente), na queda média do qui-quadrado

da glicemia de jejum (-14 mg/dl e -18 mg/dl) e na proporção de pacientes

que atingiram A1c < 7% (52,4% e 59,6%). O grupo saxagliptina apresentou

boa tolerabilidade à medicação e menor frequência de efeitos colaterais,

incluindo hipoglicemias (7% e 22%, respectivamente)51(A).

Pacientes diagnosticados com DM2 foram previamente divididos e rece-

beram doses de metformina em 1.500, 2.000, 2.500, ou 3.000 mg/dia. Após

2 semanas, os pacientes foram randomizados e receberam por 16 semanas,

concomitante à metformina, doses de 5 mg de saxagliptina ou 100 mg si-

tagliptina (1 dose ao dia). Ambos os tratamentos demonstraram reduzir a

taxa de HbA1c (do início até z 18ª semana), sendo a redução média de 7,68

a 7,16% no grupo de saxagliptina, diferença de -0,52% (± 0,039) (95% IC,

-0,60 a -0,45%). De forma similar, o grupo que recebeu sitagliptina mais

metformina reduziu a taxa de HbA1c de 7,69 a 7,07%, diferença média de

-0,62% (±0,038) (IC95% -0,69 a -0,54)52(A).

Pacientes portadores de DM2 descontinuaram o uso de sulfonilureias e

iniciaram uso de 7,5 mg/dia de glyburida, para então serem randomizados

em grupos com: 2,5 mg/dia saxagliptina + glyburida; 5 mg/dia saxaglipti-

na ⁄dia + glyburida; ou placebo + 2,5 mg/dia de glyburida. A redução na

dose de glyburida para 5 mg⁄dia foi permitida em pacientes que desenvol-

239

veram hipoglicemia, sendo a média fi nal de doses utilizada de glyburida:

7,4 (0,5) mg (saxagliptina 2,5 mg), 7,4 (0,6) mg (saxagliptina 5 mg) versus

14,6 (1,3) mg (grupo glyburida). Nas 24 semanas de tratamento, pacientes

que receberam saxagliptina apresentaram redução signifi cativa nos níveis

de HbA1c, glicemia de jejum e pós-prandial, quando comparados com

dados de base. Neste período a média nos valores de HbA1c foram 8,4%

versus 7,8%; 8,5% versus 7,8% e 8,4% versus 8,5%, no grupo saxagliptina

2,5, 5 mg e glyburida, respectivamente. O melhor resultado para HbA1c foi

na semana 4 e no grupo que recebeu 5 mg de saxagliptina. Um resultado

signifi cativo mostrou que 22,4% dos pacientes tratados com saxagliptina

(2,5 mg) e 22,8% dos tratados com dose de 5mg apresentaram HbA1c < 7%

na semana 24; versus 9,1% glyburida (p < 0,0001). E para HbA1c ≤ 6,5% na

semana 24, também estatisticamente signifi cante, melhor para saxagliptina

5 mg (10,4%) versus glyburida (4,5%; p = 0,0117). Houve maior redução

nos níveis de glicemia de jejum, na semana 24, quando observado o grupo

saxagliptina 2,5 (p = 0,0218) e 5 mg (p = 0,002) versus tratamento com

glyburida. Ajustados os valores, a média (a partir dados de base) foram: -7

mg/dl (-0,40 mmol/l) (saxagliptina 2,5 mg) e -10 mg/dl (-0,50 mmol/l) (sa-

xagliptin 5 mg) versus +1 mg/dl (+0,04 mmol/l) do grupo com glyburida. A

redução na glicemia pós-prandial (da semana 24, comparada com dados de

base), no tratamento com saxagliptina versus glyburida foi de -4.296 mg/

min/dl (-238 mmol/min/l) e -5.000 m/min/dl (-278 mmol/min/l) versus

+1.196 mg/min/dl (+66 mmol/min/l) respectivamente, ambos p < 0,0001

versus glyburida53(A).

Vildagliptina

A efi cácia e segurança da vildagliptina foram avaliadas por estudo de adi-

ção de vildagliptina à monoterapia com metformina em pacientes mal con-

trolados.

A adição de vildagliptina à metformina em monoterapia em pacientes

com controle glicêmico inadequado mostrou efi cácia não inferior à glime-

perida na redução da A1c após um período de intervenção de 52 semanas.

Os dois grupos apresentavam valores estatisticamente não diferentes na

média da queda da A1c (-0,44% para a vildagliptina e -0,53% para a gli-

meperida), da glicemia de jejum (-18,2 mg/dl e 20,5 mg/dl, respectivamen-

240

te) e na proporção de pacientes que atingiram A1c < 7% (54,1% e 55,5%).

Entretanto, o grupo vildagliptina apresentou proporção signifi cativamente

maior de pacientes que atingiram a meta da A1c sem hipoglicemia (50,9%

e 44,3%, respectivamente). Em relação à segurança, o grupo vildagliptina

mostrou proporção signifi cativamente menor de pacientes que apresenta-

ram hipoglicemia (1,7% e 16,2%, respectivamente) e perfi l mais favorável

quanto ao aparecimento de efeitos adversos cardiovasculares (0,9% e 1,6%,


Estudo de intervenção por 24 semanas, a partir de grupos com A1c ini-

cial de 8,4% em monoterapia com metformina e inadequado controle gli-

cêmico, constatou a não inferioridade da vildagliptina em relação à piogli-

tazona na efi cácia anti-hiperglicêmica, reconhecida a partir da diminuição

signifi cativa da A1c em ambos os grupos, mas sem diferença estatística na

queda ajustada média da A1c (-0,9% e -1%, respectivamente) e na glice-

mia de jejum. A proporção de pacientes do grupo vildagliptina que atingiu

A1c < 7% foi signifi cativamente maior (36% e 27%, respectivamente). A

frequência de efeitos adversos foi a mesma entre os grupos, sendo os mais

comuns cefaleia e edema periférico (8,8 e 6,1%, respectivamente) e cefaleia

(5,4% e 5%, respectivamente)55(A).

A não inferioridade da vildagliptina em relação à glimepirida em pa-

cientes em monoterapia com metformina foi também observada a partir

de estudo de intervenção por 52 semanas. Partindo de uma A1c média

para todos os participantes do estudo de 72% o grupo vildagliptina apre-

sentou queda na A1c para 6,75%, em média ajustada da queda da A1c de

-0,44% e -0,53% (vildagliptina e glimepirida, respectivamente). O número

de pacientes que atingiram A1c < 7% foi semelhante entre os grupos, assim

como a proporção de pacientes com efeitos adversos54(A).

Pacientes com DM2, maiores de 18 anos, que não estavam controlados

mesmo utilizando dieta, atividade física, pioglitazona (30 mg/dia) ou gli-

mepirida (6 mg/dia), foram subdivididos em grupos que receberam pio-

glitazona (30 mg, 1 vez ao dia) + vildagliptina (50 mg, 2 vezes ao dia), ou

glimepirida (2 mg, 3 vezes ao dia) + vildagliptina (50 mg, 2 vezes ao dia),

por 12 meses. A redução signifi cativa nos niveis de HbA1c foi verifi cada:

-15,48% (p < 0,05) e -17,86% (p < 0,01) com pioglitazona + vildagliptina,

-10,79% (p < 0,05) e -18,07% (p < 0,01) no grupo que recebeu glimepirida +

vildagliptina, após 9 e 12 meses, respectivamente. Houve também diferença

241

estatisticamente signifi cante na redução da glicemia de jejum, de -14,39%

(p < 0,05) e -16,55% (p < 0,01) para grupo com pioglitazona + vildagliptina,

e de -16,43% (p < 0,05) e -20,00% (p < 0,01) com glimepiride + vildaglip-

tina, após 9 e 12 meses, respectivamente. Analisando as taxas de glicemia

pós-prandial, foi verifi cada redução de 18,85% (p < 0,05) e 22,51% (p <

0,01) no grupo com pioglitazona + vildagliptina, enquanto -22,68% (p <

0,05) e −25,77% (p < 0,01) foi observado no grupo que recebeu glimepirida

+ vildagliptina, após 9 e 12 meses, respectivamente. Os grupos apresenta-

ram benefícios em relação aos medicamentos utilizados tanto nos níveis de

HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós-prandial, não havendo diferença

signifi cativa entre os grupos56(A).

Pacientes portadores de DM2, recebendo metformina (1.500 mg/dia)

para estabilização, foram submetidos ao tratamento de vildagliptina (50

mg, 2 vezes ao dia) ou gliclazida (80 mg/dia). A gliclazida começou a ser

administrada com a dose de 80 mg/dia até a dose máxima de 320 mg/dia

caso a glicemia de jejum > 7 mmol; sendo semana 4 (160 mg), semana 8

(240 mg) e semana 12 (320 mg). A maior mudança na média de HbA1c

(desde os dados de base) foi observada na semana 24 em ambos os grupos

de tratamento, sendo vildagliptina -1,01% e gliclazida -1,19%, com aumen-

to nos níveis a partir da semana 24 até a 52ª, quando se mostrou maior

para o grupo que recebeu glicazida quando comparado ao vildagliptina,

0,28% e 0,17%, respectivamente. A taxa de HbA1c (considerando< 7%) foi

similar entre ambos os grupos, porém quando considerada a taxa < 6,5%,

o resultado foi signifi cativamente maior nos pacientes tratados com glica-

zida quando comparado ao grupo que recebeu vildagliptina (21,1% versus

15,4%, respectivamente, p = 0,041). A glicemia de jejum apresentou maior

redução em ambos os grupos por volta da semana 16 e apresentou leve au-

mento na semana 52, tendo como média 10,8 ± 2,8 no grupo que recebeu

vildagliptina e 10,6 ± 2,8 de gliclazida57(A).

Sitagliptina

Dois grupos com pacientes portadores de DM2 foram estudados, um rece-

bendo pioglitazona 30 mg + sitagliptina 100 mg, 1 vez ao dia, ou pioglitazo-

na 15 mg + metformina 850 mg, 2 vezes ao dia, por 12 meses. Observou-se

que, após 9 e 12 meses, houve redução signifi cante nos níveis de HbA1

242

< 0,5 e p < 0,01, (7,4% ± 0,4, 7,1% ± 0,3) respectivamente em ambos os

grupos, comparando com dados iniciais. A glicemia de jejum, neste mes-

mo período, mostrou redução signifi cativa de p < 0,05 e p < 0,01, (128mg/

dl ± 13, 123 mg/dL ± 11), respectivamente, mesmo resultado encontrado

para glicemia pós-prandial (161 mg/dL ± 20, 156 mg/dL ± 18). Não foi

encontrada diferença signifi cativa entre os grupos, nas medições feitas em

3 meses não foi encontrada diferença signifi cativa58(A).

Pacientes com DM2, fazendo uso de metformina ≥ 1.500 mg/dia, foram

subdivididos em 2 grupos: sitagliptina (100 mg, 1 vez ao dia) ou glipizida

(dose inicial de 5 mg/dia, aumentada dose até o máximo 20 mg/dia, valores

ajustados se o dextro foi > 6,1 mmol/l [110 mg/dl]; dose média adminis-

trada 10,6 mg/dia). A mudança em relação aos dados de base na HbA1c na

semana 52, foi de -0,67% em ambos os grupos de tratamento, sendo -0,51%

(95% IC: -0,60, -0,43) para sitagliptina e -0,56% (-0,64, -0,47) para glipzi-

da. Foi verifi cado também que o resultado inicial na redução dos níveis de

HbA1c é maior no grupo de glipizida, porém mais duradouro no grupo de

sitagliptina. Os dados da semana 24 à semana 54 apresentam: (95% IC),

0,008%/semana (0,005, 0,010) vs. 0,011%/semana (0,008, 0,013), respec-

tivamente; diferença entre grupo: (IC95%) = -0.003 (-0,005,-0,001). Dos

pacientes que apresentaram níveis de HbA1c < 7%, na semana 52, 63% do

grupo da sitagliptina (n/N = 240/382) e 59% grupo da glipizida (242/411),

não houve diferença signifi cativa. Em ambos os grupos, 29% dos pacien-

tes apresentaram HbA1c < 6,5%. A glicemia de jejum teve efeito máximo

observado na semana 24, não havendo diferença entre os grupos, sendo a

média observada na semana 54, comparada ao início de, -0,56 (-0,81, -0,30)

grupo da sitagliptina e -0,42 (-0,67, -0,17) grupo de glipizida. O número

maior de pacientes do grupo de sitagliptina não fi nalizou o estudo no perí-

odo proposto (> 20%)59(A).

Pacientes com DM2 já sendo tratados com metformina (≥ 1.500 mg/

dia) foram subdivididos para receberem concomitantemente sitagliptina

100 mg, 1 vez ao dia, e glipizida placebo; ou glipizida (inicial com 5 mg

chegando à dose máxima de 20 mg/dia, sendo a dose média ingerida de 9,2

mg/dia, 16% dos pacientes ingeriram a dose de 20 mg/dia) com sitagliptina

placebo. Ambos os grupos tiveram redução similar nos níveis de HbA1c

quando comparados com dados iniciais, após 2 anos; sendo aqueles que

apresentaram HbA1c < 7% ao fi nal do estudo: 63% grupo da sitagliptina (n

243

= 157⁄248) e 59% (151⁄256) glipizida. Porém o aumento nos níveis da 24ª

semana até o fi nal do estudo (2º ano) foi menor no grupo tratado com si-

tagliptina, (coefi ciente de durabilidade [COD] [95% IC]: 0,16%/ano [0,10,

0,21] versus 0,26%/ano [0,21, 0,31] respectivamente; diferença entre os

grupos de -0,10%/ano [-0,16, -0,05]). A taxa de glicemia de jejum foi simi-

lar entre os grupos, sendo a média (do fi nal do tratamento comparado com

dados iniciais) -1,1 (-1,4, -0,8) no grupo da sitagliptina e -1 (-1,3, -0,7) no

grupo de glipizida. A perda de pacientes foi > 20% ao fi nal do estudo60(A).

Pacientes com DM2 receberam sitagliptina 100 mg (1 vez ao dia) ou

metformina 1.000 mg (2 vezes ao dia) por 24 semanas. A média da taxa de

HbA1c (dados da 24ª semana versus dados de base) foi -0,43% no grupo

com sitagliptina e -0,57% de metformina. Sitagliptina e metformina mos-

traram-se similares quanto à redução dos níveis deHbA1c. A proporção de

pacientes com HbA1c < 7% (na semana 24) foi maior no grupo com me-

tformina (76%) comparado com sitagliptina (69%), diferença para tratar

(IC95%) -7,1% (-12,9, -1,2), enquanto que a HbA1c < 6,5% não se mos-

trou estatisticamente signifi cativa, sendo 39% grupo que recebeu metfor-

mina e 34% no grupo com sitagliptina, diferença para tratar em proporção

(IC95%) -5,6% (-11,8, 0,8). A média de mudança em relação à glicemia de

jejum foi maior no grupo com metformina (-19,4 mg/dl [-1,1 mmol/l])

quando comparado a sitagliptina (-11,5 mg/dl [-0,6 mmol/l])61(A).

Evidências atuais sobre o uso de inibidores do DPP-4 comparado com insulina glargina no controle glicêmico de pacientes com DM2

A efi cácia e segurança da adição de sitagliptina ou de insulina glargina

como segundo fármaco em pacientes com DM2 mal controlados em uso

de metformina em monoterapia, por um período de 24 semanas, foram

avaliadas e observou-se queda signifi cativamente maior da A1c no grupo

glargina, -1,72% contra -1,13%. Ao fi nal de estudo, um número signifi ca-

tivamente maior de pacientes do grupo glargina atingiu A1c < 7% (68%

contra 42%) e A1c < 6,5% (40% contra 17%), obtendo também em melhor

controle das glicemias de jejum e pós-prandial. Quanto à segurança, a fre-

quência de efeitos adversos gerais foi semelhante, sendo que o grupo glargi-

244

na apresentou mais hipoglicemias sintomáticas (4,21 contra 0,05 episódios/

paciente/ano)62(A).

Evidências atuais sobre o uso de inibidores do DPP-4 em terapia combi-

nada inicial no controle glicêmico de pacientes com DM2

Apesar dos protocolos das sociedades médicas orientarem a metformi-

na como primeira escolha no tratamento farmacológico do DM2, é reco-

nhecida a opção de terapia farmacológica inicial combinada em algumas

situações, como na hiperglicemia grave63(D).

Existem opções de terapia combinada que trabalham com vias metabó-

licas e/ou atuam em órgãos diferentes e que se complementam e/ou poten-

cializam no efeito anti-hiperglicêmico.

Comparando-se efi cácia e segurança do esquema combinado sitaglip-

tina/pioglitazona com a pioglitazona em monoterapia, em um grupo de

pacientes sem tratamento prévio, com A1c média de 9,4% e mais de 35%

dos participantes com A1c acima de 10%, observou-se, após 24 semanas,

queda signifi cativamente maior da A1c para 7%, no grupo que recebeu te-

rapia combinada, contra 7,6%, no grupo em monoterapia com pioglitazo-

na, tendo sido também signifi cativamente maior o número de pessoas que

atingiram A1c < 7%, no grupo terapia combinada (63,8% e 34,9%, respec-

tivamente). A melhor resposta aconteceu no grupo de pacientes com A1c

inicial > 10%64(A). A extensão desse estudo para um período de observação

por mais 30 semanas mostrou uma média de redução da A1c de 2,4% com

a terapia combinada e de 1,9% com pioglitazona em monoterapia com re-

dução na glicemia de jejum de 61,3 mg/dl e 52,8 mg/dl, respectivamente.

O percentual de pacientes que atingiram valores de A1c abaixo de 7% foi

maior no grupo que recebeu terapia combinada65(A). O perfi l de seguran-

ça das duas intervenções foi a mesma ao longo das 54 semanas de estudo,

com boa tolerabilidade e sem diferença estatística na frequência de efeitos

adversos entre os grupos.

245

Síntese global da evidência do uso de medicamentos biológicos (análogos e agonistas do GLP1 e inibidores da DPP-4) no diabetes mellitus tipo 2As evidências científi cas disponíveis atualmente mostram efi cácia e segu-

rança na terapia baseada em incretinas (análogos e agonistas do GLP1 e ini-

bidores da DPP-4), no controle glicêmico de pacientes com DM2 que não

obtiveram adequada resposta terapêutica às mudanças no estilo de vida, à

terapia inicial com metformina, associada ou não a sulfonilureias ou glita-

zonas, como orientado pelas diretrizes das sociedades médicas nacionais e

internacionais.

Esses fármacos apresentam queda estatisticamente signifi cativa na he-

moglobina glicada, nas glicemias de jejum e pós-prandial e na excursão

glicêmica. Mostram-se, também, não inferiores aos análogos da insulina

no controle glicêmico dos pacientes com falha terapêutica nos esquemas

iniciais, estando ainda associados à menor frequência de hipoglicemias sin-

tomáticas em relação aos análogos de insulina.

Os análogos e agonistas do GLP1 estão relacionados à maior frequência

de efeitos adversos gastrointestinais (náuseas, vômitos e diarreia, princi-

palmente), mas com tolerância aceitável e sem maior risco de abandono de

tratamento em relação às demais opções terapêuticas.

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250

251

INSULINA ANÁLOGA VERSUS INSULINA NPHRenata Ferreira Buzzini, Luiz Claudio de Castro, Wanderley Marques

Bernardo

IntroduçãoNo diabetes mellitus tipo 1 (DM1), a destruição seletiva de células do pân-

creas faz com que não haja produção fi siológica de insulina, sendo necessá-

ria a terapia exógena1(A).

Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença progressiva em que o bom

controle glicêmico é essencial para prevenir ou retardar o aparecimento

de complicações microvasculares ou macrovasculares2(A). Ao longo do

tempo, a maioria dos pacientes com DM2 apresenta disfunção nas célu-

las beta e, por isso, necessitará de terapia de insulina, quer isoladamente

ou em combinação com agentes orais, para conseguir controle glicêmico

satisfatório3(B).

Um controle glicêmico efi caz desempenha papel importante na pre-

venção de complicações crônicas, em ambos os tipos de diabetes mellitus

(DM). A Neutral Protamina Hagedorn (NPH) é a insulina mais amplamente

utilizada como insulina basal, porém possui ação com duração menor que

24 horas, sendo necessárias múltiplas doses aplicadas diariamente, estando

252

também relacionada a aumento do risco de hipoglicemia, em decorrência

de picos indesejáveis na insulina do plasma, durante a noite4(A).

A tecnologia de DNA recombinante tem permitido a concepção de aná-

logos de insulina, destinados a melhorar o controle glicêmico, incluindo

análogos de ação prolongada com características de absorção retardada e

prolongada duração de ação5(A). Os análogos da insulina foram desenvol-

vidos alterando-se a sequência dos aminoácidos envolvidos em hexameri-

zação, com o objetivo de fornecer melhor substituição para a necessidade

da insulina basal no jejum e nos estados pós-absortivos6(B). A insulina

glargina possui longo tempo de ação e imita concentrações fi siológicas nor-

mais de insulina basal1(A). O detemir também é uma insulina análoga de

longa ação, com um perfi l de ação prolongada por causa do hexâmero de

estabilização no local da injeção e do tampão de concentrações de insulina

por meio de ligação à albumina no sangue7(B).

O objetivo desta revisão sistemática é responder à questão clínica: Qual

é a efi cácia e a segurança das insulinas análogas de ação prolongada no tra-

tamento de adultos com DMI ou DMII, em comparação à insulina NPH?

MétodoFoi utilizada a base de dados eletrônica Medline/PubMed, utilizando a es-

tratégia do PICO, onde P (paciente ou população), I (indicador ou inter-

venção), C (comparação ou controle) e O (desfecho ou “outcome”).

P: Adultos com diabetes tipo I ou II;

I: Insulina análoga de longa duração;

C: Insulina NPH;

O: Efi cácia e segurança.

Foi estruturada a busca com na seguinte estratégia: (diabetes mellitus,

type 2 OR diabetes mellitus or type 2 diabetes) AND (insulin, long acting

OR long-acting insulin OR long acting insulin OR insulin glargine OR glar-

gine OR detemir glargine OR insulin glargine type 2 OR insulin glargine

detemir OR insulin glargine diabetes OR insulin detemir OR insulin, dete-

mir OR basal insulin detemir OR detemir OR (insulin AND analogs AND

derivatives) OR "insulin, long-acting/analogs AND derivatives"[mesh] OR

253

long acting insulin analogues OR insulin, isophane OR insulin, lente OR

insulin, ultralente) AND (insulin, short acting OR nph insulin OR nph OR

insulin nph OR neutral protamine hagedorn insulin OR insulin, isophane

OR insulin, nph OR protamine hagedorn insulin OR isophane insulin OR

isophane insulin, regular OR regular isophane insulin OR insulin lispro OR

lispro insulin OR lispro OR lispro protamine OR insulin lispro protamine

OR lispro, insulin OR neutral protamine lispro OR insulin aspart OR aspart

OR aspart insulin OR aspart, insulin OR insulin-aspart OR novolog OR

novorapid OR insulin glulisine OR glulisine insulin OR glulisine)) AND

random*.

A busca foi feita em novembro de 2012 e atualizada em 1 de dezembro

de 2012, recuperando-se 798 artigos, dentre os quais 76 foram seleciona-

dos, tendo seu texto acessados na íntegra e 39 foram considerados relevan-

tes para a pesquisa. Após acesso ao texto completo e classifi cação segundo

o JADAD8(D), foram divididos conforme P, pacientes portadores de DM1

e DM2, sendo assim utilizados 12 e 9 artigos, respectivamente.

Critérios de inclusão e exclusãoOs trabalhos recuperados foram selecionados de acordo com os seguintes

critérios de inclusão: pacientes portadores de DM1 ou DM2, maiores de 18

anos, com intervenção estudada de análogos da insulina de longa duração

ou ação prolongada versus insulina humana NPH, desfecho de interesse

relacionado à glicemia (nível de glicemia ou hemoglobina glicada ou níveis

plasmáticos de glucose), idioma inglês, desenho de estudo ensaio clínico

randomizado, sendo que as evidências estão graduadas segundo os crité-

rios de grau de recomendação do Oxford Centre for Evidence-Based Medici-

ne, utilizados no Programa Diretrizes da AMB9(D).

Os critérios de exclusão foram defi nidos com base na pergunta que nor-

teia a revisão: idioma diferente do inglês, pacientes saudáveis, menores de

18 anos, animais, com intervenção principal de análogos de insulina de

ação rápida, análogos de insulina pré-misturada, insulina regular, simples

ou cristalina, insulina pré-misturada, intervenção com análogos de insu-

lina de ação prolongada com comparação diferente de insulina regular ou

254

comparações não relevantes para a prática estabelecida; mensuração dos

desfechos de interesse não relacionados à alteração, como variação de peso,

efeitos adversos, custo-efetividade, farmacocinética, farmacodinâmica gli-

cêmica, por fi m desenho de estudo inapropriado do tipo post hoc, estudo

piloto, estudo primário ou pesquisa básica, meta-análise, revisão sistemá-

tica e cohort e ensaios clínicos randomizados com pontuação na escala de

JADAD ≤ 38(D).

Insulina análoga comparada à insulina NPH no DMI

Insulina glargina

Pacientes adultos, com DM1, recebendo tratamento com insulina NPH por

ao menos 1 ano e insulina lispro por ao menos 3 meses, com nível de pep-

tídeo C < 9 mg/dl (0,5 mmol/l), na presença de glicemia > 99 mg/dl (5,5

mmol/l) e hemoglobina glicada < 12%, foram submetidos à comparação de

insulina glargina com insulina NPH, por 16 semanas. As doses de insulina

foram ajustadas para atingir o alvo de glicemia entre 80 e 120 mg/dl (4,4-6,7

mmol/l). Em comparação aos pacientes medicados com a insulina NPH, a

insulina glargina produz redução signifi cativa na glicemia capilar (média:

-42 ± 4,7 versus -12,4 ± 4,7 mg/dl). Um número superior de pacientes com

uso de insulina glargina (29,6%) versus insulina NPH (16,8%) atinge glice-

mia de 119 mg/dl (< 6,6 mmol/l). Não há diferença entre as duas formas de

tratamento em relação ao nível de hemoglobina glicada (A1c). Os eventos

adversos são semelhantes nos dois esquemas, não havendo diferença na

frequência de hipoglicemia sintomática, mas há aumento no risco de dor

no local da injeção de 5,8% (NNH: 20). Há redução no ganho de peso com

a insulina glargina (0,12 kg) em comparação à insulina NPH (0,54 kg)10(A).

Em pacientes com DM1 com nível sérico pós-prandial de peptídeo C <

0,50 nmol/L ou < 1,50 μg/L e com nível de glicemia capilar ≥ 5,5 mmol/L

(≥ 100 mg/dL), pode-se utilizar a insulina glargina como insulina basal,

255

uma vez ao dia, na hora de dormir, com titulação da dose, tendo como alvo

a glicemia de jejum entre 80-120 mg/dl (4,4-6,7 mmol/L), em 2-4 dias, na

ausência de hipoglicemia noturna. A comparação com o esquema de in-

sulina NPH como basal, uma ou duas vezes ao dia, demonstra que não há

diferença entre as duas formas de tratamento, em relação à mudança nos

valores da A1c inicial (insulina glargina 0,21 + 0,05% versus insulina NPH

0,10 + 0,05%). A glicemia pós-prandial foi reduzida de maneira semelhante

com o uso da insulina glargina -21 ± 2,2 mg/dl (-1,17 + 0,12 mmol/L) e da

insulina NPH -16 ± 2,2 mg/dl (-0,89 + 0,12 mmol/L). Não há diferença

signifi cativa nos eventos adversos entre as duas formas de tratamento, in-

clusive em relação a episódios de hipoglicemia11(A).

Em pacientes com DM1, adultos, tratados por 1 ano com vários esque-

mas insulinoterápicos, mas com controle inadequado da glicemia (A1c >

8%), a insulina glargina e a insulina NPH, como insulinas basais associadas

à insulina lispro, foram comparadas, administradas uma vez ao dia na hora

de dormir, tendo como meta a glicemia de jejum 100 mg/dl (5,5 mmol/L),

pré-prandial de 70-120 mg/dl (3,9-6,7 mmol/L) e pós-prandial de 2 horas

< 140mg/dl (< 8 mmol/L), tendo as doses ajustadas de acordo com o esque-

ma: > 140 mg/dl (> 7,7 mmol/L), aumento na dose de 4-6 UI; entre 120-140

mg/dl (6,6-7,7 mmol/L), aumento na dose de 2-4 UI; e entre 100-120 mg/dl

(5,5-6,6 mmol/L), aumento de 2 UI. No fi nal do seguimento de 30 meses,

os níveis de A1c revelam benefício de 0,53% a favor do tratamento com a

insulina glargina. Em relação à queda na glicemia de jejum há diferença

signifi cativa a favor da insulina glargina (20 mg/dl, 1,12 mmol/L). Os epi-

sódios de hipoglicemia são semelhantes entre os dois esquemas, mas o gru-

po glargina apresentou redução signifi cativa na ocorrência de hipoglicemia

noturna moderada ou grave12(A).

Adultos, com DMI há pelo menos 6 meses, recebendo diferentes esque-

mas de insulina, IMC < 45, A1c entre 6-11%, em estudo cruzado compa-

rativo entre insulina glargina versus NPH (ambas associadas à insulina as-

part), por um período de 36 semanas, com doses ajustadas de acordo com

as metas glicêmicas de 70-120 mg/dl (4-6,7 mmol/L) pré-prandial, 70-140

mg/dl (4-8 mmol/L) na hora de dormir e < 140 mg/dl (< 8 mmol/L) 2 horas

após as principais refeições, apresentaram A1c inferior com a glargina do

que com a NPH (diferença de 0,19%). A glicemia de jejum foi 54 mg/dl (3

256

mmol/L) menor com a glargina em comparação à NPH. Não houve dife-

rença na ocorrência de hipoglicemia, peso e perfi l lipídico13(A).

Insulina detemir

Pacientes com a história de DMI, por ao menos 1 ano, em tratamento pré-

vio com diferentes esquemas de insulina, com nível de A1c < 12% e IMC

< 35 kg/m2, receberam insulina detemir ou insulina NPH antes do café da

manhã e ao deitar e insulina aspart antes das principais refeições. Os pa-

cientes foram também instruídos à meta glicêmica pré ou prandial de 70-

120 mg/dl (4-7 mmol/l), pós-prandial < 180 mg/dl (< 10 mmol/l) e de 2h a

4h pós-prandial, 70-120 mg/dl (4-7 mmol/l). Após 6 meses de seguimento,

os níveis de A1c e de glicemia pré-prandial foram comparáveis entre as

duas formas de tratamento. A variação glicêmica automonitorada pelos pa-

cientes, o risco de hipoglicemia total, de hipoglicemia noturna (RRA: 22%

e 34%, respectivamente) e o peso foram signifi cativamente menores com a

insulina detemir14(A).

Diabéticos tipo I adultos, com diagnóstico no mínimo há 1 ano, em

uso de esquema de insulina basal-bolus por pelo menos 2 meses (dose <

100 unidades/dia), A1c < 12% e IMC < 35,5 kg/m2, foram tratados com

insulina detemir, duas vezes ao dia, em dois regimes diferentes, antes do

café e ao deitar, ou de 12 em 12 horas, ou insulina NPH. As doses foram

ajustadas de acordo com o seguinte algoritmo: glicemia antes do café da

manhã ou jantar < 126 mg/dl (< 7 mmol/l), nenhum ajuste; 126-180 mg/dl

(7-10 mmol/l), +10% de mudança na dose; 180-270 mg/dl (10-15 mmol/l),

+20% na dose basal; e > 270 mg/dl (> 15 mmol/l), +25%. Com a insulina

detemir, os níveis glicêmicos prandiais foram inferiores aos obtidos com a

insulina NPH, assim como a glicemia antes do café da manhã. O risco de

hipoglicemia também foi menor com a insulina detemir (RRA: 7%) em

comparação à NPH, em 12 semanas. Houve redução de 53% na ocorrência

de hipoglicemia noturna e queda signifi cativa nos níveis de A1c, na varia-

ção glicêmica automonitorada pelo paciente e no ganho de peso, com o uso

de insulina detemir em comparação à NPH15(A).

Em estudo comparativo durante 6 meses de tratamento com insulina

detemir ou insulina NPH ao deitar, em combinação com insulina huma-

na regular junto às principais refeições, pacientes diabéticos tipo I adultos,

257

com pelo menos 1 ano de diagnóstico, tendo como meta a glicemia antes

do café da manhã e ao deitar em 70-126 mg/dl (4-7 mmol/L), 90 minutos

pós-prandial, < 180 mg/dl (< 10 mmol/L), apresentaram glicemia de jejum

inferior com a insulina detemir (-20,9 mg/dl, -1,16 mmol/L), sem diferença

na A1c. A variação diária da glicose automonitorada pelos pacientes, os

níveis glicêmicos antes do café, a hipoglicemia noturna e o ganho de peso

foram signifi cativamente menores com a insulina detemir, em comparação

à insulina NPH16(A).

Em 16 semanas de seguimento, pacientes diabéticos tipo I (adultos,

IMC < 35 kg/m2 e A1c < 12%) foram tratados com insulina detemir pela

manhã e antes do jantar, ou pela manhã e ao deitar, ou com insulina NPH

pela manhã e ao deitar, tendo como metas glicêmicas: 70-126 mg/dl (4-7

mmol/l) pré-café da manhã, pré-jantar e à noite e < 180 mg/dl (10 mmol/l)

pós-prandial. A A1c foi semelhante entre os três esquemas terapêuticos

após 16 semanas, com reduções de 0,39-0,49%. A redução signifi cativa de

níveis plasmáticos de glicose de jejum foi observada no tratamento com

insulina detemir em comparação à NPH (176 a 164 mg/dl versus 199,8 mg/

dl; 9,8 a 9,1 versus 11,1 mmol/l), mas sem diferença entre os dois regimes

de tratamento com detemir. A variação e o perfi l glicêmico entre o jantar e

o café da manhã foram também menores com a insulina detemir. O risco

de hipoglicemia foi semelhante entre os tratamentos, com menor ganho de

peso com a insulina detemir17(A).

Indivíduos com DM1, com no mínimo 1 ano de doença, tratados com

esquemas insulinoterápicos basal-bolus por pelo menos 4 meses, com A1c

≤ 9%, IMC ≤ 35 kg/m2, participaram de estudo cruzado no qual receberam

insulina detemir ou insulina NPH antes do café da manhã e ao deitar e

insulina aspart (100 U/ml) antes das refeições principais. A meta glicêmica

atingida de 90-108 mg/dl (5-6 mmol/l) antes do café da manhã não re-

queria ajuste da insulina; de 126-180 mg/dl (7-10 mmol/l), aumentou-se

10%; de 180-270 mg/dl (10-15 mmol/l), aumentou-se 15%; e se > 270 mg/

dl (> 15 mmol/l), aumentou-se 25%. Houve redução signifi cativa do risco

de hipoglicemia noturna e total, de 50% e 18%, respectivamente, com a

insulina detemir. Não houve diferença nos níveis de A1c, mas a variação

glicêmica automonitorada e a glicemia antes do café da manhã foram sig-

nifi cativamente menores com o uso de insulina detemir em comparação à

NPH18(A).

258

Pacientes adultos com DM1 há pelo menos 1 ano, A1c ≤ 11%, IMC ≤

35 kg/m2, em tratamento com esquemas de insulina basal-bolus por mais

de 3 meses, foram submetidos ao tratamento comparativo com insulina

detemir ou NPH em qualquer momento à noite, ambos os usos associados

à insulina aspart antes das principais refeições. A titulação na dose de in-

sulina basal foi feita com o objetivo de atingir glicemia pré-café da manhã

e pré-jantar menor que 118 mg/dl (6 mmol/l) e da insulina aspart com

o objetivo de atingir uma glicemia pós-prandial menor que 160 mg/dl (9

mmol/l). Após 24 meses, houve superioridade do tratamento com detemir

em relação à A1c (detemir 7,36% e NPH 7,58%; diferença de -0,22%) e em

relação à glicemia pré-prandial (detemir 150,3 mg/dl, 8,35 mmol/l; e NPH

169,7 mg/dl, 9,43 mmol/l). Houve aumento na porcentagem de pacientes

que atingiram A1c ≤ 7% com a insulina detemir em comparação com a

NPH. Os riscos de hipoglicemias noturna e geral foram 46% e 69% meno-

res, respectivamente, com o uso do detemir, assim como menor ganho de

peso. A segurança foi semelhante entre os dois grupos de tratamento19(A).

Síntese da evidênciaO uso da insulina análoga (glargina ou detemir) no tratamento do DMI

é mais efi caz do que a insulina NPH, sobretudo em relação aos desfechos

relacionados à glicemia de jejum, pré e pós-prandiais, o que não acontece

com relação à hemoglobina glicada. A ocorrência de eventos adversos e de

hipoglicemia, na maior parte das vezes, é semelhante.

259

Análogos de insulina versus insulina NPH no DMII

Insulina glargina

Pacientes adultos com DMII há ao menos 3 anos, com IMC < 40 kg/m2,

A1c entre 7,5 e 12%, tratados previamente com sulfonilureias isoladas ou

combinadas com acarbose, metformina ou metformina isolada por ao me-

nos 1 ano, com inadequado controle glicêmico, foram submetidos a trata-

mento, por 52 semanas, com insulina glargina ou insulina humana NPH,

uma vez ao dia, à noite, ao deitar. As doses foram reajustadas com o ob-

jetivo de atingir uma glicemia de jejum < 120 mg/dl (6,7 mmol/l). Como

resultado, comparando-se os dois esquemas de tratamento (glargina versus

NPH), houve semelhança no controle glicêmico mensurado pela A1c (8,3

± 0,1 versus 8,2 ± 0,1%, respectivamente), tendo sido observada semelhan-

ça entre as doses e o ganho de peso. Entretanto, ocorreu menos hipoglice-

mia noturna (RRA: 14,1%) e glicemia menor após o jantar (178 ± 3,6 versus

192 ± 5,4 mg/dl; 9,9 ± 0,2 versus 10,7 ± 0,3 mmol/l) com a insulina glargina

em comparação à NPH4(A).

Pacientes adultos com DMII, IMC < 35 kg/m2, em terapia prévia com

sulfonilureia ou em combinação com metformina ou acarbose, mas com

inadequado controle metabólico, glicemia de jejum > 120 mg/dl (6,7

mmol/L) e A1c entre 7,5% e 10,5%, foram recrutados para receber insuli-

na glargina (pela manhã ou antes de dormir) ou NPH (antes de dormir),

estando os três esquemas associados à glimepirida (3 mg/dia). Após 24

semanas de intervenção, observou-se redução signifi cativa na A1c e em

1,24% com a insulina glargina pela manhã, 0,96% com a insulina glargina

ao deitar e 0,84% com a insulina NPH ao deitar. As glicemias de jejum fo-

ram semelhantes durante o período de seguimento nas três formas de trata-

mento. Houve redução na frequência de hipoglicemia noturna, com o uso

de insulina glargina pela manhã (21%) ou à noite (15%), em comparação à

insulina NPH (38%)20(A).

Pacientes adultos, com DMII por um período maior que 2 anos, com

sobrepeso (IMC entre 26 e 40 kg/m2), com controle glicêmico inadequado

260

em uso de um ou dois hipoglicemiantes orais (sulfonilureias, metformina,

pioglitazona ou rosiglitazona) por mais de 3 meses, A1c entre 7,5 e 10%, e

glicemia de jejum > 140 mg/dl (7,8 mmol/l), foram submetidos comparati-

vamente ao tratamento com insulina glargina ou insulina humana NPH, ao

deitar, por 24 semanas, mantendo o hipoglicemiante oral em uso. As doses

iniciais foram de 10 UI e reajustadas com o objetivo de atingir glicemia

de jejum de 100 mg/dl (5,6 mmol/l). Após 24 semanas, a glicemia média

foi similar entre os dois esquemas (glargina: 117 mg/dl; NPH: 120 mg/dl),

assim como os níveis de A1c (6,96% versus 6,97%, respectivamente). En-

tretanto, esses níveis foram atingidos em maior proporção de pacientes,

sem apresentar hipoglicemia noturna com a insulina glargina (33,2%) em

comparação à insulina NPH (26,7%)21(A).

Em pacientes adultos com DMII (IMC de 20-40 kg/m2), mal controla-

dos com hipoglicemiantes orais (sulfonilureia e metformina ou metformi-

na isolada), por pelo menos 3 meses (A1c ≥ 8%, glicemia de jejum média ≥

126 mg/dl ou 7 mmol/l e peptídeo C ≥ 0,33 nmol/l), virgens de tratamento

com insulina, foram submetidos ao tratamento com insulina glargina ou

NPH, na hora de dormir, associada à metformina, por um período de 36

semanas. A meta era obter glicemia de jejum entre 70 e 100 mg/dl (4-5,5

mmol/l), e, para isso, houve reajuste de dose em 2 UI, quando a glicemia

de jejum era superior a 100 mg/dl (5,5 mmol/l), e de 4 UI, se glicemia de

jejum era superior a 180 mg/dl (10 mmol/l), em três manhãs consecutivas.

Durante as últimas 12 semanas do estudo, os níveis glicêmicos de jejum fo-

ram inferiores no tratamento com glargina e metformina, em comparação

com NPH e metformina (103 ± 0,4 e 107 ± 0,5 mg/dl; 5,75 ± 0,02 e 5,96 ±

0,03 mmol/l, respectivamente). As doses de insulina utilizadas foram seme-

lhantes entre as duas formas de tratamento. Não houve diferença nos níveis

de A1c atingidos ao fi nal das 36 semanas (glargina + metformina: 7,14 ±

0,12% e NPH + metformina: 7,16 ± 0,14%), mas a ocorrência de hipogli-

cemia sintomática, nas primeiras 12 semanas, foi signifi cativamente menor

no tratamento com glargina do que com insulina NPH (4,1 ± 0,8 episódios/

paciente-ano versus 9 ± 2,3 episódios/paciente-ano). Os níveis da glicemia

antes do jantar foram signifi cativamente maiores no tratamento com NPH

do que com glargina (180 ± 5,4 versus 155 ± 5,4; 10,1 ± 0,3 mmol/l versus

8,6 ± 0,3 mmol/l) ao longo das 36 semanas do estudo22(A).

261

Pacientes com diabetes DMII, em uso de hipoglicemiantes orais, mal

controlados, foram tratados por 52 semanas com insulina glargina ou

NPH na hora de dormir, mantendo-se o hipoglicemiante oral. Observou-

-se decréscimo relevante na A1c com ambas as insulinas (glargina: -0,46%

e NPH: -0,38%), mas sem diferença signifi cante entre elas. A diferença foi

signifi cativa apenas entre os pacientes obesos (IMC > 28 kg/m2), sendo no

grupo glargina de -0,42% e no grupo NPH de -0,11%. Não houve diferen-

ça signifi cativa na frequência de hipoglicemias sintomáticas e outros efei-

tos adversos, mas foi observada diferença estatística na ocorrência de ao

menos um episódio noturno de hipoglicemia entre os dois tratamentos,

tanto no grupo total como entre os obesos (24% versus 12% e 22,2% versus

9,5%)23(A).

Insulina determir

Pacientes adultos com DMII há mais de 1 ano, com IMC < 35 kg/m2, em

controle inadequado da glicemia (A1c entre 7,5% e 10%), foram submeti-

dos ao tratamento com insulina detemir ou insulina NPH humana, duas

vezes ao dia (antes do café da manhã e antes do jantar), adicionadas ao

tratamento convencional com metformina, secretagogos de insulina e ini-

bidores da alfaglucosidase. As doses de insulina foram tituladas com o ob-

jetivo de se atingir glicemias antes do café da manhã e antes do jantar < 108

mg/dl (6 mmol/l). Em 24 semanas, a A1c decresceu em 1,8% e 1,9% no tra-

tamento com detemir e NPH, respectivamente. Em ambos os tratamentos,

70% dos pacientes atingiram A1c < 7%, mas o grupo determir o fez com

menor proporção de pacientes, apresentando hipoglicemia em comparação

à insulina NPH (26% versus 16%, NNT: 10). Comparada à insulina NPH,

o risco de hipoglicemia em todos os pacientes e de hipoglicemia notur-

na foi reduzido em 47% (NNT: 2) e em 55% (NNT: 2), respectivamente,

com o uso de insulina detemir. O ganho de peso com a insulina detemir

foi signifi cativamente menor em comparação à NPH (1,2 kg versus 2,8 kg,


A comparação entre insulina detemir (10 UI/dia) à noite, insulina de-

temir (10 UI/dia) antes do café da manhã, ou insulina NPH (10 UI/dia)

à noite, por 20 semanas, em pacientes com DMII há mais de 1 ano, com

IMC < 40 kg/m2, A1c entre 7,5%-11%, com controle metabólico inadequa-

262

do em monoterapia com metformina, ou um secretagogo de insulina, ou

a combinação de ambas, demonstrou redução na HbA1c semelhante entre

as três formas de tratamento (redução de -1,58%, -1,48% e -1,74%, respec-

tivamente). Houve redução de hipoglicemias ao longo de 24 horas e hipo-

glicemias noturnas com o uso de insulina detemir à noite em 53% e 65%,

respectivamente, quando comparado à insulina NPH. Não houve diferença

nos episódios de hipoglicemia entre os esquemas com detemir, mas houve

redução de 87% das hipoglicemias noturnas quando comparado o grupo

que recebeu determir pela manhã com o grupo NPH. O ganho de peso

também foi menor com o uso de insulina detemir à noite em comparação

com a insulina NPH (0,7 kg versus 1,6 kg, respectivamente)25(A).

Pacientes adultos com DMII, com sobrepeso ou obesidade (A1c entre

7,5%-11% e IMC entre 25-40 kg/m2), em tratamento com duas doses de

insulina ao dia (sendo pelo menos uma delas com pré-mistura) por mais

de 3 meses, podendo estar em uso de metformina, foram randomizados

para receber insulina detemir ou NPH, ao deitar, associadas à insulina as-

part, 3 vezes ao dia, nas principais refeições. Em 26 semanas de seguimento,

observou-se redução no ganho de peso e no IMC com a insulina detemir

em comparação à insulina NPH (diferença entre os grupos de 1,5 kg e 0,6

kg/m2). Não houve diferença na redução da A1c entre os dois tratamentos

(queda de 1,2% no grupo detemir e de 1% no grupo NPH), mas houve

redução no risco relativo de hipoglicemia de 0,38 (todos os eventos) e 0,57

(eventos noturnos) com o tratamento com insulina detemir em compara-

ção à NPH26(A).


Não há diferença entre as insulinas análogas (glargina e detemir) quanto

ao controle glicêmico (mensurado sobretudo pela A1c) em comparação à

insulina NPH, no tratamento de pacientes com DMII. Entretanto, há re-

dução signifi cativa nos episódios de hipoglicemia com o uso das insulinas

análogas.

263

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265

HORMÔNIO DO CRESCIMENTO RECOMBINANTE HUMANO (GHRH) EM CRIANÇASRicardo Simões, Gil Guerra, Luiz Claudio de Castro, Wanderley Marques

Bernardo

IntroduçãoO hormônio de crescimento (GH – Growth Hormone) é membro de uma

família de hormônios polipeptídicos da qual fazem parte a prolactina e o

hormônio lactogênio placentário, os quais apresentam semelhanças es-

truturais e atividades biológicas. O peptídeo é o hormônio produzido em

maior quantidade pela hipófi se anterior e armazenado em células especí-

fi cas (somatotrófi cas), apresentando por principal função a promoção do

crescimento e desenvolvimento corporal. Atua, ainda, na regulação de vá-

rios processos metabólicos, como no controle do metabolismo glicídico,

lipídico e proteico1(D).

O controle da liberação pulsátil do GH pela hipófi se anterior na corren-

te sanguínea ocorre por mecanismo complexo, envolvendo principalmente

266

duas proteínas hipotalâmicas: a somatostatina, de ação inibitória, e o fator

de liberação de GH (GHrh – Growth Hormone Releasing Hormone). Na

promoção do crescimento, a ação do GH se faz tanto direta, por meio de

ligação aos seus receptores, quanto indiretamente, por meio do estímulo

da produção hepática e tecidual do fator de crescimento insulina símile-1

(IGF-1 – insulin-like growth factor-1). A ação do IGF-1 é modulada por

proteínas ligadoras, dentre as quais a mais abundante é a IGFBP-3 (IGF

binding protein-3). A defi ciência de GH pode ser congênita, menos comum,

ou adquirida (tumores, tratamento cirúrgico de lesões hipofi sárias, trauma,

infecções e infarto hipofi sário ou radioterapia craniana).

O uso terapêutico foi realizado inicialmente com a administração de

GH obtido a partir da hipófi se de cadáveres humanos. Entretanto, em 1985,

essa modalidade terapêutica foi suspensa por estar relacionada à ocorrên-

cia da doença de Creutzfeldt-Jakob2(D). Na mesma época, o hormônio de

crescimento recombinante humano (GHrh) foi introduzido no mercado

e, a partir de então, o número de usos propostos e aprovados aumentou,

embora com variações entre países. Os mais comuns abrangem crianças

com crescimento defi citário, idiopático ou secundário por defi ciência de

GH; insufi ciência renal crônica; síndrome de Turner e síndrome de Prader-

-Willi; crianças com pequeno peso ao nascer em relação à idade gestacio-

nal, sem recuperação até os 2 ou 4 anos de idade.

O objetivo deste capítulo será abordar o uso do GHrh em crianças por-

tadoras de síndrome de Turner, fi brose cística, síndrome de Prader-Willi e

insufi ciência renal crônica.

MétodoA obtenção da evidência a ser utilizada para sustentar o uso clínico do

GHrh em crianças, nas situações clínicas apresentadas, seguiu os passos de

elaboração da questão clínica, estruturação da pergunta, busca da evidência

utilizando-se fi ltros metodológicos, avaliação crítica e seleção da evidência.



clínico relevante. Com esse Método formulou-se a pergunta: Qual é o bene-

267

fício do uso do GHrh por crianças portadoras de síndrome de Turner, sín-

drome de Prader-Willi, fi brose cística e insufi ciência renal crônica (estatura

fi nal e velocidade de crescimento)?


lização da busca em 17 de junho de 2012, sendo utilizados os descritores




1. Ensaios clínicos randomizados fase II ou III;

2. Estudos incluindo crianças e/ou adolescentes portadores(as) da sín-

drome de Turner confi rmada por exame de cariótipo; síndrome de Prader-


Medline-PubMed (growth hormone, human OR somatotropin (human) OR

somatropin (human) OR hGH (human growth hormone)

OR somatropin OR serostim OR serono brand of human

growth hormone OR zomacton OR ferring brand of

human growth hormone OR cryo-tropin OR cryo tropin

OR cryotropin OR cryo pharma brand of human growth

hormone OR recombinant human growth hormone

(mammalian) OR r-hgh-m OR r-hgh (m) OR humatrope

OR umatrope OR iris area brand of human growth

hormone OR maxomat OR norditropin OR pia brand of

human growth hormone OR norditropin simplexx OR

norditropine OR nutropin OR hoff mann la-roche brand

of human growth hormone OR omnitrope OR saizen OR

alpha r brand of human growth hormone OR genotropin

OR genotonorm) AND child AND (randomized controlled

trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract]

OR controlled[Title/Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR

Random Allocation[Title/Abstract])

EMBASE 'human growth hormone'/exp OR 'human growth hormo-

ne' AND ('turner syndrome'/exp OR 'turner syndrome' OR

'cystic fi brosis'/exp OR 'cystic fi brosis' OR 'prader willi syn-

drome'/exp OR 'prader willi syndrome' OR 'chronic kidney

failure'/exp OR 'chronic kidney failure') AND [randomized

controlled trial]/lim

LILACS-SciELO Growth hormone [Palavras] AND (Turner Syndrome

[Palavras] OR Cystic Fibrosis [Palavras] OR Prader-Willi

[Palavras] OR Syndrome Renal Insuffi ciency [Palavras])

Cochrane Growth hormone human AND (Turner Syndrome OR Cystic

Fibrosis OR Prader-Willi OR Syndrome Renal Insuffi ciency)


268

-Willi constatado por meio de exame genético; fi brose cística diagnosticada

por meio de teste genético ou teste do suor; e crianças com diagnóstico

de insufi ciência renal crônica (pré-dialítica, em diálise ou pós-transplante

renal);

3. Estudos com desfechos relevantes para a avaliação da resposta tera-

pêutica (estatura fi nal e velocidade de crescimento);




com o princípio básico de comparação e análise da sensibilidade da estraté-

gia de busca explicitada na Tabela 1. Elas foram utilizadas, também, como

Método adicional de recuperação de Referências que porventura tivessem

sido perdidas em primeiro momento, a partir da estratégia de busca elabo-

rada.

7. As evidências estão graduadas segundo os critérios de grau de reco-

mendação do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, utilizados no


ResultadosForam recuperados 714 trabalhos, dos quais foram selecionadas 8 publica-

ções baseadas nos critérios de inclusão (Tabela 2).

Os Resultados estão expressos, de acordo com a situação clínica indi-

cada (síndrome de Turner, síndrome de Prader-Willi, fi brose cística e in-



Medline/PubMed 571

8






do texto completo

EMBASE 96

LILACS/SciELO 10

Cochrane 37


269

sufi ciência renal crônica), por meio da descrição dos desfechos clínicos e

fi nalizados pela síntese da evidência.

Hormônio do crescimento recombinante humano na Síndrome de TurnerA sí ndrome de Turner, descrita na década de 1940, é a anormalidade dos

cromossomos sexuais. Manifesta-se mais frequentemente nas mulheres,

ocorrendo na proporção de 1:1.500 a 1:5.000 em recém-nascidos do sexo

feminino4(C).

É defi nida pela presença de um cromossomo X e a deleção total ou

parcial do segundo cromossomo sexual (ausência de um cromossomo X

[carió tipo 45,X], mosaicismo cromossômico [cariótipo 45,X e outra linha-

gem concomitante, como 46,XX, 46X,XY, 47,XXX, ou outra]), alé m de ou-

tras anomalias estruturais do cromossomo X ou Y.

O quadro clínico é evidenciado por fácies típica, baixa estatura, disge-

nesia gonadal com infantilismo genital e infertilidade, malformações e es-

tigmas diversos. A baixa estatura é a principal característica na síndrome

de Turner, sendo que, em uma mesma população, as mulheres não tratadas

possuem aproximadamente 20-21 cm a menos do que a média de estatura

das mulheres consideradas normais5(B)6(C). De modo geral, as pacientes

com síndrome de Turner nã o apresentam defi ciência de hormônio de cres-

cimento, mas uma resistência a este e, por isso, a terapia com GHrh tem

sido utilizada para obtenção de maior estatura fi nal7,8(B).

Um ensaio clí nico controlado incluindo meninas (7 a 13 anos de idade)

com sí ndrome de Turner documentada por meio de cariótipo e baixa es-

tatura (menor que o percentil 10 para a idade cronológica) randomizou-as

para o tratamento com GHrh (0,30 mg/kg/semana; dividida em 6 injeções

subcutâneas por semana) e grupo controle9(B). Ao fi nal do estudo, com

tempo decorrido de aproximadamente 5,7 anos (estabelecido ao se atingir

idade óssea de 14 anos ou mais, ou velocidade de crescimento menor que 2

cm/ano), as estaturas mé dias nas pacientes submetidas ao GHrh superaram

270

aquelas observadas para o grupo controle (27,9% [17/61] excederam o per-

centil 90 para mulheres adultas com síndrome de Turner em detrimento a

2,3% [1/43] no grupo controle; p < 0,001), sendo identifi cada estatura fi nal

média de 147,5 ± 6,1 cm e 141 ± 5,4 cm, respectivamente (p < 0,001)9(B).

Todavia, esse resultado deve ser interpretado com cautela, uma vez que

houve grande perda no grupo controle (superior a 20%). Com relação aos

eventos adversos, como otite média (p = 0,014), distúrbios articulares (p

= 0,036), distúrbios respiratórios (p = 0,037) e procedimentos cirúrgicos

(p=0,005), pode-se observar que estes ocorreram com maior frequência no

grupo submetido ao GHrh, quando comparado ao grupo controle9(B).

Síntese da evidência do uso do GHRH na Síndrome de Turner

A utilização do GHrh por crianças e/ou adolescentes portadoras de síndro-

me de Turner demonstra benefício em relação ao ganho de estatura fi nal,

embora permaneça abaixo da faixa normal para a idade adulta.

Hormônio do crescimento recombinante humano na síndrome de Prader-WilliA sí ndrome de Prader-Willi é uma doença genética decorrente da deleção

da porção proximal do braço longo do cromossomo 15 paterno (15q11-

-q13) ou, mais raramente, originada de translocações, dissomia materna do

cromossomo 15, ou anormalidades do imprinting cromossômico10,11(D).

Descrita pela primeira vez em 1956, apresenta incidência variável, de

acordo com a população estudada, de 1:15.000 a 1:50.000 nascidos-

-vivos12(B)13,14(D).

Seus principais sintomas são hipotonia muscular, retardo psicomo-

tor, excesso de apetite, obesidade, baixa estatura, desenvolvimento se-

xual incompleto, distú rbios respirató rios e dismorfi as4(C). Em muitas

caracterí sticas, a sí ndrome se assemelha à defi ciência de hormônio de cres-

271

cimento, incluindo a baixa estatura, mãos e pés pequenos, aumento da por-

centagem de gordura corporal, diminuição da massa magra e baixos níveis

de IGF-1, sendo que estudos demonstram que o tratamento desses pacien-

tes com GHrh pode determinar melhora na estatura fi nal e composição

corporal15(B)16,17(C)18(D). Estudos de curto prazo, utilizando-se de grupo

controle não tratado, demonstram elevação signifi cativa tanto na velocida-

de de crescimento (ao redor de 5,1 cm no período de 12 meses) quanto na

estatura fi nal19-21(B).

Um ensaio clínico, analisando crianças com idade entre 4 a 37 meses

diagnosticadas como portadores(as) da síndrome de Prader-Willi, rando-

mizou-as para tratamento com GHrh (1 mg/m2/dia) pelo período de 24

meses ou para observação por 12 meses, seguida de terapia com GHrh

(1,5 mg/m2/dia) por mais 12 meses22(B). Após um ano, observou-se que

as crianças que haviam sido submetidas ao tratamento precoce com GHrh

apresentaram Resultados signifi cativamente superiores no que concerne a

estatura (p < 0,005), circunferência craniana (p < 0,005), aumento da massa

magra e diminuição da gordura corporal (p < 0,005)22(B).

Outro ensaio clínico randomizado, incluindo dois grupos de crianças

estratifi cadas por idade (inferior a 3,5 anos e outro com idade superior a

3,5 e menor que 14 anos), submetidas ou não ao tratamento com GHrh

(1 mg/m2/dia) pelo período de um ano, possibilitou a observação de que

o emprego do GHrh determina aumento signifi cativo na estatura e na cir-

cunferência craniana23(B).

Na década de 2000, vários relatos na literatura demonstravam aumento

nos casos de morte súbita, principalmente relacionados a apneia do sono,

em pacientes com síndrome de Prader-Willi em uso de GHrh24(D). En-

tretanto, ao longo da década, as discussões demonstraram que alterações

da composição corporal e metabólicas relacionadas à síndrome já seriam

fatores de risco para a apneia do sono. Estudos prospectivos revelaram que

distúrbios respiratórios são a principal causa de morte nesses pacientes,

independente do uso de GHrh, não havendo diferenças signifi cativas na

proporção de mortalidade por essa causa ao se comparar grupos de pa-

cientes tratados e não tratados com GHrh25(D). Entretanto, esses mesmos

autores observaram que 75% das mortes entre pacientes tratados aconteceu

nos primeiros 9 meses de tratamento, e sugerem que esse período de risco

seja acompanhado com cautela.

272

Síntese da evidência do uso do GHRH na Síndrome de Prader-Willi

A utilização do GHrh por crianças e/ou adolescentes portadores (as) de

síndrome de Prader-Willi demonstra benefício em relação ao ganho de es-

tatura fi nal, circunferência craniana e composição corporal (expresso por

aumento da massa magra e diminuição da gordura corporal). Deve haver

cautela na fase inicial do tratamento em virtude dos distúrbios respirató-

rios.

Hormônio do crescimento recombinante humano na fi brose císticaA fi brose cística, também conhecida como mucoviscidose, é doença gené-

tica de herança autossômica recessiva, cuja incidência varia, de acordo com

a população estudada, de 1:2.000 a 1:90.000 nascidos-vivos, sendo mais

prevalente entre caucasianos26(D). É causada por defeitos no gene CFTR

(Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), localizado no bra-

ço longo do cromossomo 7 (locus 7q31), que codifi ca uma glicoproteína

integrante da família de transportadores de membrana acoplados à ATP,

que se localiza na membrana apical de células epiteliais das vias aéreas, in-

testino, aparelho reprodutor e glândulas exócrinas27,28(C). O fenótipo da

fi brose cística é heterogêneo, indicando complexa contribuição de diferen-

tes fatores na determinação da gravidade da doença, como a presença de

mutações no gene CFTR com diferentes efeitos na proteína, genes modifi -

cadores e efeitos ambientais. As mutações denominadas graves, em que a

proteína CFTR funcional está ausente, correlacionam-se principalmente à

insufi ciência pancreática, início precoce dos sintomas, altos níveis de clo-

ro no suor e infertilidade masculina. Mutações intermediárias permitem

que uma pequena quantidade de CFTR funcional seja produzida, estando

geralmente associadas à sufi ciência pancreática, diagnóstico tardio, baixos

níveis de cloro no suor e dano pulmonar intermediário29(D).

273

O eixo GH/IGF em pacientes com fi brose cística demonstra valores

médios a elevados de GH e baixos de IGF-1, denotando algum grau de

resistência adquirida ao GH30(C). Pacientes com fi brose cística, muitas ve-

zes, são desnutridos e também apresentam baixa estatura. Apesar do im-

pacto direto da mutação do gene CFTR sobre o crescimento permanecer

desconhecida, tanto a defi ciência no ganho ponderal e na estatura, bem

como o atraso na maturação óssea, são proeminentemente observados já

nos primeiros anos de vida, progredindo lentamente ou mantendo-se está-

veis durante a infância, para se agravarem novamente na época próxima à

puberdade31,32(C). Dessa forma, o GHrh vem sendo estudado em uma série

de ensaios clínicos, sendo reportados benefícios obtidos no crescimento e

em parâmetros nutricionais33-37(B)38(C)39(D). Embora o ganho de estatura

seja o melhor efeito do GHrh, ele também contribui com outras funções

metabólicas, como o aumento da massa muscular induzindo a síntese pro-

teica e o crescimento de órgãos e tecidos34(B).

O ensaio clínico multicêntrico fase 2, open label, randomizou crianças

(idade < 14 anos) com diagnóstico de fi brose cística para tratamento ou

não com GHrh (dose 0,043 mg/kg/dia) pelo período de 12 meses, manten-

do-se observação por mais 6 meses após término do tratamento (até o 18º

mês)35(B). Nesse estudo, foi possível observar, no 12o mês, diferença signi-

fi cativa na velocidade de crescimento anual entre ambos os grupos (8,2 ±

2,1 cm/ano e 5,3 ± 1,3 cm/ano para o grupo tratado e não tratado, respec-

tivamente, com média de 2,9 cm [IC95%: 2 a 3,9] e p < 0,0001)35(B). Ao se

analisar ganho de peso e aumento de massa magra, observou-se, no 12º

mês, para ambas as avaliações, ganho signifi cativo nas crianças submetidas

ao tratamento com GHrh em detrimento ao grupo controle (3,8 ± 1,8 kg

versus 2,8 ± 1,5 kg, com p = 0,0356 e 3,8 ± 1,8 kg versus 2,1 ± 1,4 kg, com p

< 0,002, respectivamente)35(B).

Com relação aos eventos adversos, não houve diferença entre os gru-

pos, sendo que os eventos considerados graves ocorreram com a mesma

frequência35(B).

Outro estudo multicêntrico, incluindo indivíduos pré-púberes (7 a 12

anos de idade) com diagnóstico de fi brose cística e randomizados para tra-

tamento com GHrh (dose 0,3 mg/kg/semana) ou não, pelo período de 12

meses, identifi cou para aqueles submetidos ao GHrh signifi cativo ganho na

estatura, peso, velocidade de crescimento e massa magra40(B).

274

Síntese da evidência do uso do GHRH na fi brose cística

A utilização em curto prazo do GHrh por crianças e/ou adolescentes por-

tadores de fi brose cística demonstra benefício em relação à melhora da es-

tatura, composição corporal (aumento de massa magra) e ganho ponderal.

Hormônio do crescimento recombinante humano na insufi ciência renal crônicaPacientes em tratamento conservador, dialítico, ou pós-transplante renal

por insufi ciência renal crônica (IRC), apresentam redução na velocidade de

crescimento, que tende a ser mais intensa de acordo com o estágio da doen-

ça renal. O atraso no crescimento apresenta etiologia multifatorial, refl etin-

do anormalidades no eixo GH/IGF/IGFBP, bem como distúrbios metabóli-

cos e nutricionais41,42(D). Dados originados do NAPRTCS (North American

Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies), estudo multicêntrico con-

cebido em 1987, em que crianças com IRC em tratamento conservador ou

dialítico foram acompanhadas, reforçam, por meio de relatórios anuais,

que o atraso no crescimento é problema comum e difi cilmente revertido,

apesar da adequação do tratamento conservador ou do transplante renal

bem sucedido43,44(B).

Relatos de caso, bem como estudos open-label, têm documentado me-

lhora na velocidade de crescimento a partir do uso do GHrh45(B)46,47(C).

Vá rios estudos clí nicos têm demonstrado a efi cá cia e a segurança do trata-

mento com GH em crianças com IRC. Um estudo multicêntrico randomi-

zado, analisando os efeitos de 2 anos de tratamento com GHrh em crianças

pré -pú beres, com insufi ciência renal crônica e baixa estatura, demonstrou

melhora signifi cativa da estatura de -2,9 DP (desvio padrão) para -1,6 DP

em detrimento ao grupo placebo (de -2,82 DP para -2,91 DP)48(B).

Outro ensaio clínico multicêntrico open-label randomizando crianças

portadoras de insufi ciência renal crônica para tratamento ou não com

275

GHrh (0,33 mg/kg/semana) observou, após 12 meses de seguimento, ga-

nho signifi cativo na estatura daquelas que haviam sido submetidas ao

GHrh (14,5 ± 1,2 cm versus 9,5 ± 1,1 cm, respectivamente)49(B).

Estudo randomizado avaliando pacientes transplantados renais trata-

dos com GHrh, durante 1 ano, demonstrou ganho signifi cativo de estatura

em comparação aos controles nã o tratados (z-escore apó s 12 meses de tra-

tamento com GHrh de 0,49 ±0,1 versus -0,10 ±0,8, respectivamente)50(B).

Síntese da evidência do uso do GHRH na insufi ciência renal crônica

A utilização do GHrh por crianças e/ou adolescentes com atraso no cres-

cimento e doença renal crônica, em tratamento conservador, dialítico ou

pós-transplante renal, demonstra efeitos benéfi cos em relação ao ganho de

estatura no primeiro ano de tratamento.

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278

279

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS NA INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA

280

281

ERITROPOETINA NA ANEMIA DA INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICACarmino Antonio de Souza, Fabíola Traina, Felipe Toyama Aires,


Introdução

Uma anemia normocítica e normocrômica está presente na maioria dos

pacientes com doença renal crônica e é usualmente observada quando a

taxa de fi ltração glomerular cai abaixo de 30 ml/min. Apesar dessa anemia

ter causa multifatorial, está primariamente relacionada à redução na pro-

dução de eritropoetina (EPO), um hormônio glicoproteico de 165 aminoá-

cidos e 30,4 kDa, responsável pela regulação da eritropoiese e consequente

manutenção da homeostase de oxigênio no corpo1(D).

Existe associação entre a anemia e o risco de eventos e mortalidade car-

diovasculares, havendo, no entanto, controvérsia se a elevação dos níveis

de hemoglobina, obtida com o tratamento dos pacientes em hemodiálise,

aumenta (por hipertensão ou trombose vascular) ou reduz a mortalidade.

282

Sugere-se que, além dos níveis de hemoglobina, os níveis de EPO também

sejam fatores prognósticos independentes nos pacientes com anemia2(D).

A EPO é um fator de crescimento hematopoético produzido principal-

mente pelo córtex renal, que estimula as células progenitoras eritroides na

medula óssea à proliferação e diferenciação e, na sua ausência, essas células

progenitoras evoluem para apoptose. Pacientes com doença renal crônica

desenvolvem gradualmente inabilidade de produzir adequadas quantida-

des de EPO para manter concentração normal de hemoglobina. Portanto,

comparado a indivíduos normais saudáveis, os pacientes renais crônicos

com anemia têm níveis baixos de EPO circulantes3(D).

A EPO foi primariamente isolada do plasma de uma ovelha anêmica,

em 19714(D). Posteriormente, em 1977, a EPO humana foi isolada e puri-

fi cada a partir de urina de indivíduos com ancilostomose ou anemia aplá-

sica, sendo então utilizada para fi ns farmacêuticos. Em 1983, foi obtido o

isolamento e a clonagem do gene da EPO humana. A eritropoetina humana

recombinante (rhEPO) original (epoetina alfa e epoetina beta) foi sinteti-

zada em culturas de células transformadas de ovários de hamsters chineses

e rins de hamsters jovens, que transportam codifi cação complementar de

DNA da EPO humana. A EPO exerce seu mecanismo de ação se fi xando ao

receptor EPO na superfície das células progenitoras eritroides3(D).

A meia-vida da rhEPO subcutânea é de 24 horas e essa característica,

associada ao reconhecimento de que níveis de pico elevado após a admi-

nistração intravenosa não são necessários para sua ação biológica, signifi ca

que uma dose baixa da droga pode ser administrada para atingir o mesmo

efeito do que aquele obtido com a administração intravenosa. A vida mé-

dia curta da epoetina, associada à necessidade de frequentes doses, levou

a indústria a investigar estratégias para prolongar a ação da molécula3(D).

Uma nova molécula foi desenvolvida com o nome de NESP (do inglês,

novel erythropoiesis-stimulating protein), subsequentemente dado o nome

genérico de darbepoetina alfa. Estudos farmacocinéticos em pacientes re-

nais crônicos sugeriram uma vida média de 72 horas, levando a doses me-

nos frequentes de darbepoetina alfa a serem administradas, com investiga-

ção de doses 1 vez por semana ou 1 vez a cada 2 semanas3(D).

A próxima estratégia foi desenvolver a CERA (do inglês, continuous

erythropoietin receptor activator). Esse agente pode ser administrado a cada

2 semanas, ou a cada 4 semanas, sem prejuízo da dose. Ambas as adminis-

283

trações (intravenosa e subcutânea) têm sido investigadas, e a vida média da

molécula em circulação para ambas as vias de administração está em torno

de 130 horas3(D).

Epoetina delta é outra EPO humana recombinante que tem sido desen-

volvida para o tratamento da anemia e é sintetizada em cultura de células

de fi brossarcoma humano (linha HT-1080). O produto é também chamado

de EPO gene-ativado, porque a expressão do EPO gene é ativada pela trans-

formação da célula com o promotor do citomegalovírus3(D).

Esse processo foi usado também para gerar o hematide, um peptídeo

peguilado, dimérico e sintético que estimula a eritropoiese em animais ex-

perimentais. Estudos fase II demonstraram que o hematide pode tratar a

anemia associada com a doença renal crônica, assim como também manter

a hemoglobina em pacientes dialíticos que já estão recebendo agentes esti-

muladores da EPO convencionais3(D).

A resposta terapêutica aos agentes estimuladores da eritropoiese é ava-

liada pelo aumento dos valores da concentração de hemoglobina. A Na-

tional Disease Foundation (NKF-K/DOQI) recomendou um alvo de he-

moglobina entre 11 e 12 g/dl5(D); posteriormente, essa mesma fundação

alterou as recomendações para manter os níveis de hemoglobina acima de

11 g/dl, com pouca evidência para justifi car níveis de hemoglobina acima

de 13 g/dl6(A)7(D).

A principal causa de resposta inadequada à EPO nos pacientes com do-

ença renal crônica é a associação da defi ciência de ferro, que está presente

quando o ferro sérico está menor que 60 mcg/dl, da saturação de transfer-

rina menor que 20% e da ferritina sérica menor que 100 ng/ml, em pacien-

tes não dialíticos, e menor que 200 ng/ml, em pacientes dialíticos8(D). O

ferro é um mineral essencial para a produção efetiva de hemácias. Muitos

pacientes com doença renal crônica têm balanço negativo do ferro, parti-

cularmente aqueles em hemodiálise, e isso pode ser exacerbado através do

tratamento com os agentes estimuladores da eritropoiese, pois com a pro-

dução das hemácias há aumento na demanda do ferro pela medula óssea.

Além disso, a absorção do ferro pelo intestino é prejudicada na uremia, em

decorrência do aumento da atividade da hepcidina3(D).

As outras causas de insucesso ao tratamento são: presença de processo

infeccioso ou infl amatório, perda crônica de sangue, intoxicação por alu-

284

mínio, hemoglobinopatia, defi ciência de folato ou vitamina B12, mieloma

múltiplo, desnutrição, hemólise e hiperparatireoidismo.

O principal objetivo desta Revisão Sistemática é avaliar os benefícios e

os eventos adversos da EPO humana recombinante em pacientes portado-

res de anemia secundária a doença renal crônica.


utilização das palavras e/ou descritores em saúde presentes na Tabela 1.



1. Ensaios Clínicos Randomizados fase II ou III e classifi cados com o

escore Jadad ≥ 39(D);



3. Estudos com erro tipo I < 0,05;

4. Erro tipo II menor que 20%;


Medline-PubMed (CKD OR Chronic Kidney Disease OR Dialysis OR Renal

failure) AND Anemia AND (Erythropoietin OR continuous

erythropoietin receptor activator OR CERA OR EPOETIN

OR EPO protein, human OR EPO OR darbepoetin alfa

OR erythropoiesis stimulating protein) AND (randomized

controlled trial[Publication Type] OR (randomized[Title/

Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/

Abstract])) = 347

EMBASE ((chronic AND 'kidney'/exp AND 'disease'/exp) OR renal)

AND failure AND 'anemia'/exp AND ((('erythropoietin'/exp

OR continuous) AND 'erythropoietin'/exp AND 'receptor'/

exp AND activator) OR 'darbepoetin'/exp) AND alfa AND

[randomized controlled trial]/lim AND [embase]/lim = 13

LILACS, SciELO e Co-

chrane via BVS

(chronic kidney disease OR renal failure) AND anemia AND

(erythropoietin OR continuous erythropoietin receptor

activator OR darbepoetin alfa) = 2


285

5. Estudos com inclusão de pacientes sem restrição de idade com in-

sufi ciência renal crônica e anemia, em diálise ou pré-diálise, submetidos a

tratamento com EPO, ou ativador contínuo do receptor de EPO, ou darbe-

poetina alfa, comparados com as modalidades de tratamento ou placebo;


ta terapêutica, como concentração de hemoglobina e transfusões;



9. As evidências estão graduadas segundo os critérios de grau de re-

comendação do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, utilizados no


Resultados

Trabalhos seleção Incluídos Principais motivos de exclusão

352 10

Desenho de estudo diferente de ensaio clínico

ECR Fase I

PICO diferente

ECR Jadad < 3

Poder do estudo menor de 80%

Perdas maiores de 20%

Estudos quase randomizados


EritropoetinaPacientes com insufi ciência renal estágio 5, em diálise peritoneal crônica

e anemia (hematócrito < 30%) que recebem EPO (4.000 U, 3 vezes por se-

mana, se hematócrito < 32, e 2 vezes por semana, se hematócrito entre 32-

38%) apresentam melhora da anemia após 6 e 12 semanas de tratamento

(NNT = 2) quando comparados ao placebo. Não há aumento na incidência,

tampouco na gravidade dos eventos adversos relacionados ao medicamen-

286

to. Pacientes em tratamento podem apresentar piora dos controles pressó-

ricos (NNH = 3)11(A).

Pacientes anêmicos com insufi ciência renal crônica pré-dialítica que

recebem EPO (50-150 U/kg três vezes na semana) apresentam melhor res-

posta terapêutica (incremento em 6% do hematócrito basal) comparados

ao placebo (NNT = 2). O melhor controle da anemia está relacionado com

maiores doses da EPO. Não há aumento na incidência de eventos adversos

como hipertensão arterial, cefaleia, artralgia, edema e descontinuidade do

tratamento12(A).

Pacientes anêmicos (hemoglobina < 9 g/dl) em programa de hemodi-

álise que recebem EPO apresentam diminuição da necessidade de hemo-

transfusões (NNT = 2), aumento do risco do incremento da pressão diastó-

lica e da necessidade de drogas anti-hipertensivas (NNH = 6)13-15(A).

Síntese global da evidência do uso de eritropoetina no tratamento da anemia associada à insufi ciência renal crônica

Benefício

Estão entre os benefícios do tratamento, em pacientes com anemia associa-

da à insufi ciência renal crônica, com EPO: aumento nos níveis de hemoglo-

bina e redução no número de transfusões.

Dano

Estão entre os danos do tratamento, em pacientes com anemia associada à

insufi ciência renal crônica, com EPO: aumento da pressão arterial, princi-

palmente diastólica, e da necessidade de medicamentos anti-hipertensivos.

DarbepoetinaEm pacientes adultos com insufi ciência renal crônica (creatinina > 4 mg/dL

e clearance de creatinina < 30 ml/min por 1,73 m2) e anemia (hematócrito

287

< 30%), o tratamento com darbepoetina alfa na dose de 0,45 μg/kg (via sub-

cutânea), 1 vez por semana a cada 2 semanas, ou o tratamento com Epoeti-

na alfa na dose de 90 UI/kg, via subcutânea, 1 vez por semana, comparado

ao tratamento sem droga modifi cadora do curso da doença (DMCD) bio-

lógica, resulta em aumento na concentração de hemoglobina em 30% (em

média) e melhora na fração de ejeção ventricular esquerda, apesar de não

haver diferença na melhora da função renal16(B).

Pacientes adultos em diálise peritoneal há ao menos 3 meses, em tra-

tamento com eritropoetina recombinante, e taxa de hemoglobina entre 8

e 12 g/dL, ao serem tratados com darbepoetina alfa, na dose de 0,45 μg/kg

(via subcutânea), 1 vez por semana, semanalmente ou a cada 2 semanas,

apresentam comparativamente os seguintes Resultados, em 24 semanas de

seguimento: menor número de doses para se obter o mesmo nível de he-

moglobina, que é semelhante nas duas formas de tratamento. Os eventos

adversos mais comuns são edema e defi ciência de ferro17(B).

O tratamento de pacientes diabéticos com insufi ciência renal crônica

(índice de fi ltração glomerular de 20 a 60 ml por minuto por 1,73 m2) e ane-

mia (nível de hemoglobina < 11 g/dL) utilizando darbepoetina alfa resulta

em aumento signifi cativo nos níveis de hemoglobina (20% em média) em

24 meses. Há redução no número de transfusões de 9,7% (NNT = 10), mas

há aumento da ocorrência de acidente vascular cerebral de 2,4% (NNH =

40). Não há diferença na mortalidade ou na piora da função renal entre os

pacientes submetidos e não submetidos ao tratamento com darbepoetina

alfa. O tratamento aumenta os eventos tromboembólicos venosos e arte-

riais, em 0,9% (NNH = 100) e em 1,8% (NNH = 55), respectivamente. Em

pacientes com história de câncer, há aumento na mortalidade relacionada

à doença (câncer)18(A). Há aumento nos eventos cardiovasculares de 4%

(NNH = 25) e na mortalidade de 2,4% (NNH = 40) nos pacientes com

pequena resposta (aumento inferior a 2% nos níveis de hemoglobina no

primeiro mês de tratamento)19(A).

288

Síntese global da evidência do uso de darbepoetina alfa no tratamento da anemia associada à insufi ciência renal crônica

Benefício

Estão entre os benefícios do tratamento, de pacientes com anemia associa-

da à insufi ciência renal crônica, com darbepoetina alfa: aumento nos níveis

de hemoglobina, redução no número de doses de medicamento para se

obter o mesmo nível de hemoglobina, redução no número de transfusões e

melhora na fração de ejeção ventricular esquerda.

Dano

Estão entre os danos do tratamento, de pacientes com anemia associada à

insufi ciência renal crônica, com darbepoetina alfa: aumento na incidência

de acidente vascular cerebral; aumento no número de eventos tromboem-

bólicos venosos e arteriais; aumento na mortalidade relacionada ao câncer

nos pacientes com neoplasia; aumento na mortalidade e nos eventos car-

diovasculares em pacientes com pequena resposta.

CeraEm pacientes adultos com insufi ciência renal crônica e anemia, em he-

modiálise ou diálise peritoneal, o uso do ativador contínuo do receptor de

eritropoietina (dose entre 60 a 180 μg, por 2 semanas), em comparação

ao tratamento com darbepoetina, não produz diferenças em benefício ou

dano20(A).

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290

291

TRANSPLANTE RENAL E MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS (anticorpos monoclonais)Aguinaldo Nardi, Fernando Meyer, Felipe Toyama Aires, Wanderley

Marques Bernardo

IntroduçãoPara pacientes em estágio fi nal de doença renal, o transplante renal é o tra-

tamento de escolha para melhorar a qualidade e aumentar a expectativa de

vida. Diante das difi culdades do procedimento cirúrgico, a resposta autoi-

mune é crucial para o sucesso do transplante. Aliado a isso, há o desafi o de

encontrar o equilíbrio nos esquemas de imunossupressão medicamentosa,

de forma que estes não sejam excessivos, a ponto de produzir infecções

oportunistas, tampouco leves o sufi ciente para permitir a rejeição.

A imunossupressão é necessária nas seguintes situações:

• Indução do estado de imunossupressão (peritransplante);

• Manutenção do estado de imunossupressão;

• Tratamento dos episódios de rejeição aguda;

• Terapia de resgate de rejeições córtico-resistentes;

292

• Terapia de rejeições refratárias;

• Tentativa de retardar o processo de nefropatia crônica do enxerto

(“rejeição crônica”).

Nos últimos anos, ocorreu grande incremento no arsenal de drogas des-

tinadas à prevenção e ao tratamento das rejeições dos órgãos transplanta-

dos.

As drogas imunossupressoras mais frequentemente utilizadas são: ini-

bidores da calcineurina (ciclosporina e tacrolimo), agentes antimetabólicos

(azatioprina e micofenolato), corticosteroides, inibidores da proteína alvo

da rapamicina (TOR) (rapamicina e everolimus) e anticorpos antilinfocitá-

rios, sejam policlonais ou monoclonais.

Ciclosporina: Um dos pilares da imunossupressão nas últimas 3 déca-

das, é um decapeptídeo extraído do fungo Tolypocladium infl atum e possui

potente atividade imunossupressora, decorrente, sobretudo, da inibição da

síntese e liberação de interleucina 2 (IL-2), indispensável para a atividade

dos linfócitos. Tem estreita janela terapêutica, com necessidade de indivi-

dualização da dose e efetiva monitorização dos níveis sanguíneos. Apre-

senta efeitos secundários próprios, como nefrotoxicidade, hipertensão e

hiperplasia de gengiva.

Tacrolimo: O FK506 é um macrolídeo policíclico produzido pelo fun-

go Streptomyces tsukubaensis. Mostrou-se efi caz, apresentando potente

atividade imunossupressora, in vitro e in vivo, mesmo quando usado em

concentrações 100 vezes menores que ciclosporina. Também age inibindo

a produção da IL-2.

Azatioprina: É um análogo das purinas e atua bloqueando a prolife-

ração das células imunocompetentes, por meio da inibição da síntese de

ácidos nucleicos.

Micofenolato: O ácido micofenólico inibe a iosina-monofosfato-desi-

drogenase, enzima chave na síntese das purinas. Os linfócitos T e B estão

dependentes dessa via para a sua proliferação, enquanto outros tipos de

células podem utilizar vias alternativas. Quando associado à ciclosporina,

o micofenolato se mostrou superior à azatioprina quanto à prevenção de

rejeição celular aguda.

Corticosteroides: Os mais utilizados são a prednisona e a metilpred-

nisolona, que inibem a secreção de interleucina 1 (IL-1) dos monócitos

293

e previnem a liberação de IL-2, dependente da IL-1 dos linfócitos T. Têm

ainda potente atividade anti-infl amatória.

Inibidores da m-TOR: Atuam de forma distinta da ciclosporina e do

tacrolimo, pois os inibidores da m-TOR não afetam a síntese de citocinas,

mas impedem a resposta a esses hormônios por meio do bloqueio do sinal

de transdução gerado pelos receptores das citocinas, impedindo a progres-

são do ciclo celular na fase G1. Além de inibirem a proliferação dos linfó-

citos T, também há descrição de inibição da proliferação das células mus-

culares lisas. Quando associados ao inibidor da calcineurina, aumentam a

nefrotoxidade dessa droga.

Anticorpos monoclonais: Os anticorpos monoclonais são dirigidos

contra diversos marcadores dos linfócitos T, impedindo o reconhecimento

do antígeno, além de produzirem modulação antigênica. Podem ser admi-

nistrados tanto na profi laxia como no tratamento da rejeição do enxerto.

Anticorpos policlonais: Os anticorpos policlonais antilinfócitos T são

obtidos após imunização de animais (cavalo ou coelho) com linfócitos T.

Contêm diversos anticorpos dirigidos contra vários receptores de mem-

brana dos linfócitos T, bloqueando o reconhecimento do antígeno. São uti-

lizados tanto na profi laxia como no tratamento da rejeição aguda que não

responde ao uso de corticosteroide.

No passado, em geral, os anticorpos pareciam ser melhores do que os

corticoides na reversão da rejeição (RR = 0,57) e na prevenção da perda do

enxerto (RR = 0,74), contudo sem diferença na prevenção de nova rejeição

ou na mortalidade em um ano1(A). Entretanto, atualmente, a atualização

da informação permite afi rmar que, no tratamento da primeira rejeição, a

adição de rituximabe não produz benefício terapêutico2(A).

O objetivo desta Revisão Sistemática é estabelecer a efi cácia e a seguran-

ça dos fármacos biológicos (anticorpos monoclonais) no cenário da imu-

nomodulação no transplante renal.

294

Método

Critérios de inclusão


tes critérios de inclusão (Tabela 1):

• Ensaios clínicos randomizados, fase II ou III, e classifi cados com o


• Estudos com expressão dos Resultados em dados absolutos, permi-

tindo o cálculo de risco absoluto, e número necessário para tratar

(NNT);

• Estudos com erro tipo I < 0,05;


Medline-PubMed (antibodies, monoclonal OR tumor necrosis factor-alpha OR

abatacept OR adalimumab OR bevacizumab OR cetuximab

OR eculizumab OR etanercept OR golimumab OR

infl iximab OR rituximab OR tocilizumab OR alemtuzumab

OR basiliximab OR muromonab OR OKT-3) AND (kidney

diseases OR kidney transplantation) AND (randomized

controlled trial[Publication Type]) OR (randomized[Title/

Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/

Abstract]) OR systematic[sb])

EMBASE antibodies, AND monoclonal OR 'tumor'/exp AND 'necro-

sis'/exp AND 'factor alpha' OR 'abatacept'/exp OR 'adali-

mumab'/exp OR 'bevacizumab'/exp OR 'cetuximab'/exp OR

'eculizumab'/exp OR 'etanercept'/exp OR 'golimumab'/exp

OR 'infl iximab'/exp OR 'rituximab'/exp OR 'tocilizumab'/exp

OR 'alemtuzumab'/exp OR 'basiliximab'/exp OR 'muromo-

nab'/exp OR 'okt 3'/exp AND ('kidney'/exp AND 'diseases'/

exp OR 'kidney'/exp) AND 'transplantation'/exp AND

([randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/

lim) AND [embase]/lim

Cochrane e LILACS, via

BVS

(antibodies, monoclonal OR tumor necrosis factor-alpha OR

abatacept OR adalimumab OR bevacizumab OR cetuximab

OR eculizumab OR etanercept OR golimumab OR infl ixi-

mab OR rituximab OR tocilizumab OR alemtuzumab OR

basiliximab OR muromonab OR OKT-3) AND (kidney

diseases OR kidney transplantation)


295

• Erro tipo II menor que 20%;

• Estudos avaliando o uso de anticorpos monoclonais no transplante

renal;

• Não foi avaliado o uso de outras medicações biológicas, como anti-

-TNF alfa e bloqueadores de coestimulação.

Foram acessadas as bases primárias de informação científi ca, por meio

da utilização das palavras e/ou descritores em saúde presentes na Tabela 1.




Resultados



Medline/PubMed 585

20


de ensaio clínico

• ECR Fase I

• PICO diferente

• ECR Jadad < 3

• Comparação entre biológicos

• Poder do estudo menor de

80%

• Perdas maiores de 20%

• Estudos quase randomizados

• Drogas biológicas diferentes

de anticorpos

EMBASE 14

LILACS/SciELO

Cochrane33


AlentuzumabeO alentuzumabe (0,3 mg/kg no dia da cirurgia e após 4 dias) associado

a tacrolimus/metilprednisolona apresenta Resultados similares à timoglo-

bulina associada com tacrolimus/metilprednisolona em relação à rejeição

296

aguda, perda do enxerto e eventos adversos com seguimento de até 24 me-

ses5-7(A).

O uso de alentuzumabe (20 mg/dia 2 dias) combinado com tacrolimus/

metilprednisolona não diminui risco de rejeição aguda e de perda do en-

xerto quando comparado ao esquema tacrolimus/micofenolato mofetil/

corticoide. Em relação aos eventos infecciosos, o alentuzumabe diminui o

risco de infecções bacterianas (NNT = 6), mas aumenta o risco de infecção

pelo CMV (NNH = 6)8(A).

Em pacientes com alto risco imunológico (PRA > 20% ou com histó-

ria prévia de perda de enxerto), uma dose de 30 mg de alentuzumabe não

diminui taxas de rejeição aguda e de perda do enxerto e, também, não au-

menta risco de eventos adversos9(A).

A infusão de alentuzumabe (20 mg, 6h e 24h pós-transplante) associa-

do a baixas doses de ciclosporina, comparado ao esquema padrão com ci-

closporina/azatioprina/corticoide, não altera as taxas de rejeição, perda do

enxerto, sobrevida e insufi ciência renal, após 6 meses de seguimento. Não

há diferença na incidência de eventos adversos, sinais vitais, infecciosos e

hematológicos10(A).

Em paciente receptor de transplante renal, o uso de alentuzumabe como

agente de indução na dose de 30 mg, no momento do transplante compa-

rado ao basiliximabe, nos pacientes de baixo risco, e com globulina anti-

mócito de coelho, nos pacientes de alto risco, produz os seguintes efeitos:

redução no risco de rejeição em 12 meses de 12% (NNT = 8), sobrevida

semelhante à indução convencional e sobrevida do enxerto semelhante.

Entretanto, há aumento de eventos adversos com o uso de alentuzumabe,

relacionados a cancer, aumento de infecções sérias de 13% (NNH = 8), nos

pacientes de baixo risco, e redução no risco de infecção, nos pacientes de

alto risco, de 21% (NNT = 5)11(A).

BasiliximabeApós seis meses de seguimento, o uso de basiliximabe (20 mg, no 1º e 4º dia

pós-transplante) associado ao tacrolimus (0,2 mg/kg/dia) aumenta o risco

de rejeição aguda do enxerto, comprovada por meio de biopsia, em 18%

297

(NNH = 6) quando comparado à terapia tripla (tacrolimus/micofenolato

mofetil/corticoide). Há diminuição do risco de anemia (NNT = 10) e de

diarreia (NNT = 14). Não há diferença em relação ao impacto na função

renal, nem na contagem linfocitária, entre os grupos12(A).

Quando se compara o basiliximabe (20 mg, no 1º e 4º dia pós-trans-

plante) e a timoglobulina (1-1,5 mg/kg, mantendo a contagem de CD2+

e CD3+ abaixo de 20/mm3) associados à terapia imunossupressora tripla

(ciclosporina/micofenolato mofetil/corticoide), não se observam diferen-

ças nas incidências de rejeição aguda e de perda do enxerto. Há redução do

risco de eventos adversos (NNT = 2), sendo febre e desordens hematológi-

cas (anemia e leucopenia) os mais prevalentes13(A).

A comparação de basiliximabe com globulina antitimócito de coelho na

indução de transplantes renais demonstra índice de rejeição, mortalidade e

sobrevida do enxerto semelhante. Entretanto, há menor número de eventos

adversos relacionados a câncer e infecções14(B).

DaclizumabeO uso de daclizumabe (20 mg/dia, por 10 dias após o transplante) asso-

ciado à ciclosporina/azatioprina/corticoide diminui o risco de rejeições

agudas (NNT = 3), porém não altera a taxa de perda do enxerto em seis

meses de seguimento. Os eventos adversos infecciosos (principalmente por

citomegalovírus) não estão associados ao medicamento15(A).

A associação de daclizumabe (1 mg/kg, cinco doses) à terapia imunos-

supressora (ciclosporina/azatioprina/corticoide) não altera a incidência de

rejeição aguda e crônica do enxerto e, também, não aumenta o risco de

complicações infecciosas, independente do foco (pulmonar, urinário, cutâ-

neo ou sanguíneo) e do agente (viral, bacteriano ou fúngico)16(A).

Em pacientes com alto risco de rejeição do enxerto (rejeição prévia,

CDC-PRA ≥ 25%), o uso de daclizumabe (1 mg/kg, cinco doses) compara-

do à timoglobulina (9 mg/kg, dose única), ambos associados à terapia tripla

(ciclosporina/micofenolato mofetil/corticoide), não altera a taxa de rejei-

ção aguda e também não aumenta a incidência de efeitos adversos17(A).

298

Quando comparado à timoglobulina, o uso de daclizumabe (2 mg/kg

pré-transplante e 1 mg/kg após 14 dias), ambos associados à terapia tripla

(ciclosporina/micofenolato mofetil/corticoide), não altera a efi cácia rela-

cionada à sobrevida do enxerto. Não há diferenças em relação aos efeitos

adversos18(A).

EculizumabeAté o momento, não há disponível na literatura estudos metodologicamen-

te bem conduzidos que sustentem o uso terapêutico do eculizumabe em

pacientes submetidos ao transplante renal.

Muromonabe-CD3 (OKT-3)Em pacientes que apresentam insufi ciência renal pós-transplante, o uso de

OKT-3 (5-10 mg/dia, por três dias) comparado à globulina antilinfocitá-

ria (ALG, 10-20 mg/kg/dia), ambos associados a ciclosporina/azatioprina/

prednisona, não altera a efi cácia em relação ao enxerto. Porém, o OKT-3

aumenta o risco de eventos adversos, principalmente febre e hipotensão.

Não há diferença nas taxas de infecção19(A).

Em pacientes com rejeição aguda confi rmada por biopsia, o uso de

OKT-3 não diminui o risco de perda do enxerto quando comparado ao

anticorpo monoclonal (T10B9), em seguimento de 4 anos20(A).

RituximabeComparada ao placebo, a infusão de rituximabe (375 mg/m2, 24h antes

da revascularização) associado a tacrolimus/micofenolato mofetil/corti-

coide não diminui o risco de perda do enxerto e de rejeição aguda, in-

dependente da gravidade (Banff ). O uso desse medicamento não aumen-

299

ta o risco de eventos infecciosos e de desordens hematológicas (anemia e

leucopenia)21(A).

Em pacientes pediátricos e adultos jovens com diagnóstico de rejeição

aguda com infi ltrado de células B, o uso de rituximabe (375 mg/m2, 4 doses

nos dias 1, 8, 15, 22 após o diagnóstico) não diminui o risco de perda do

enxerto, em seguimento médio de 9 meses, quando comparado à timoglo-

bulina. Não há aumento do risco de eventos infecciosos22(A).

Síntese global da evidência do uso de medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais) no transplante renal

Desfechos sobre efi cácia

A redução do índice de rejeição está entre os benefícios do uso de anticor-

pos monoclonais no manejo do transplante renal.

Desfechos sobre segurança

1. Alentuzumabe: aumenta o risco de complicações infecciosas pelo ci-

tomegalovírus, infecções sérias e ligadas ao câncer;

2. Basiliximabe: diminui o risco de eventos adversos, como anemia, leu-

copenia, febre e diarreia, bem como infecções e câncer;

3. Daclizumabe e rituximabe: não aumentam o risco de eventos adver-

sos infecciosos e hematológicos.

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301

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS NAS HEPATITES

302

303

HEPATITES VIRAIS: tratamento com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais)Edna Strauss, Paulo Francisco Ramos Margarido, Ricardo Simões,


IntroduçãoAs hepatites virais são doenças provocadas por diferentes agentes etiológi-

cos, com tropismo primário pelo tecido hepático, que apresentam caracte-

rísticas epidemiológicas, clínicas e laboratoriais semelhantes, porém com

importantes particularidades. Do ponto de vista clínico e epidemiológico,

os principais vírus causadores de hepatites na espécie humana são: A, B,

C, D e E, que apresentam características estruturais diferentes. As formas

de transmissão são diversas, enquanto a prevalência e a incidência variam

de acordo com a região geográfi ca, sendo dependentes principalmente de

fatores socioeconômicos, mas também do próprio agente etiológico e de

sua relação com o hospedeiro1(D). Esses cinco tipos de hepatites são de

extrema importância, em virtude da elevada morbimortalidade associada

e do elevado potencial para disseminação, em particular os vírus das hepa-

304

tites B (HBV) e C (HCV), relacionados a doenças crônicas e que, juntos,

perfazem a causa mais comum de cirrose hepática e câncer hepatocelular

(CHC)2(B)3(D).

A hepatite crônica pelo HCV acomete cerca 170 milhões de pessoas em

todo o mundo, sendo que, no Brasil, estima-se que entre 1% a 3% da po-

pulação estejam contaminados4(D). Além do desenvolvimento de cirrose,

apresenta acentuada morbimortalidade, em decorrência de suas descom-

pensações, e eventual evolução para o carcinoma hepatocelular, constituin-

do a causa mais frequente de indicação de transplante hepático5(B). Por

outro lado, com relação à infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), aproxi-

madamente 1/3, ou seja, dois bilhões de pessoas têm evidência sorológica

de infecção passada ou presente por esse vírus, sendo que dessas, cerca de

350 milhões de indivíduos com infecção crônica6(D).

A presente análise sobre o uso de anticorpos monoclonais (lê-se terapia

com interferons) na abordagem das hepatites será realizada, sobretudo, na

avaliação terapêutica das hepatites crônicas B e C.

MétodoA obtenção da evidência a ser utilizada para sustentar o uso clínico dos in-

terferons seguiu os passos de elaboração da questão clínica, estruturação da

pergunta, busca da evidência utilizando-se fi ltros metodológicos, avaliação

crítica e seleção da evidência.


tervenção; C de comparação; e O de “outcome”, ou desfechos de interes-

se clínico relevante. Com esse Método formulou-se a pergunta: Pacientes

portadores crônicos de HCV ou HBV tratados com interferons (interferon

convencional alfa-2a, interferon convencional alfa-2b, interferon peguilado

alfa-2a, interferon peguilado alfa-2b) apresentam melhor resposta clínica

(resposta virológica, normalização dos níveis de transaminase e avaliação

de dano ao parênquima hepático à avaliação histopatológica)?



saúde presentes na Tabela 1.

305


Medline-PubMed (Hepatitis OR Hepatitis, Chronic OR Hepatitis C, Chronic

OR Hepatitis B, Chronic OR Hepatitis D, Chronic OR

Hepatitis, Viral, Human OR Infectious Hepatitis OR

Hepatitis A OR Hepatitis B OR Hepatitis C OR Hepatitis D

OR Hepatitis E) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor

Necrosis Factor-alpha OR Interferon-alpha OR Leukocyte

Interferon OR alpha Interferon) AND (randomized

controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/

Abstract] OR controlled[Title/Abstract] OR trial[Title/

Abstract] OR Random Allocation[Title/Abstract])

EMBASE 'chronic hepatitis'/de AND 'interferon'/de AND [randomized

controlled trial]/lim AND [embase]/lim

LILACS-SciELO (Hepatitis OR Hepatitis, Chronic OR Hepatitis C, Chronic

OR Hepatitis B, Chronic OR Hepatitis D, Chronic OR Hepa-

titis, Viral, Human OR Infectious Hepatitis OR Hepatitis A

OR Hepatitis B OR Hepatitis C OR Hepatitis D OR Hepa-

titis E) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis

Factor-alpha OR Interferon-alpha OR Leukocyte Interferon

OR alpha Interferon)

Cochrane (Hepatitis OR Hepatitis, Chronic) AND (Antibodies, Mono-

clonal OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Interferon-alpha

OR Leukocyte Interferon OR alpha Interferon)




1. Ensaios clínicos randomizados fase II e III, com cálculo amostral;

2. Estudos com inclusão de pacientes adultos portadores de infecção

crônica compensada pelo HCV ou HBV (identifi cados por meio de análise

quantitativa de HCV-RNA e HBV-DNA, respectivamente). Para a análise

de estudos avaliando uso de anticorpos monoclonais na infecção crônica

pelo HCV, foram considerados apenas aqueles que incluíam indivíduos não

tratados previamente com interferons ou análogo sintético de nucleosídios;

3. Estudos com desfechos relevantes para a avaliação de resposta tera-

pêutica: carga viral (HCV-RNA, HBV-DNA), enzimas hepáticas, marcado-

res sorológicos (no caso da hepatite B, marcador de replicação viral ativa

HBeAg ou de resposta completa anti-HBs);


306





com o princípio básico de comparação e análise da sensibilidade e espe-

cifi cidade da estratégia de busca explicitada na Tabela 1. Foram utilizadas,

também, como Método adicional de recuperação de Referências que, por-

ventura, tivessem sido perdidas em primeiro momento a partir da estraté-

gia de busca elaborada.








Medline/PubMed 2.197

26






do texto completo

EMBASE 59

LILACS/SciELO 142

Cochrane 48


Os Resultados estão expressos, de acordo com os anticorpos monoclo-

nais individuais ou em comparação, por meio da descrição dos desfechos

clínicos em dados absolutos, e fi nalizados pela síntese da evidência.

307

Interferon convencionalOs objetivos do tratamento na hepatite C incluem a erradicação da infec-

ção viral; redução da progressão da doença, prevenindo as complicações da

cirrose e reduzindo, por conseguinte, o risco de carcinoma hepatocelular;

melhora da qualidade de vida do paciente; e redução das possibilidades de

contágio. Para a hepatite B são todos válidos, exceto o primeiro. Na impos-

sibilidade de erradicar o vírus, objetivamos eliminá-lo da circulação, sendo

atingidos os demais objetivos. A decisão de iniciar o tratamento deve con-

siderar ainda o risco de progressão da doença, a probabilidade de resposta

terapêutica, os eventos adversos do tratamento, bem como a presença de

comorbidades.

A resposta ao tratamento pode ser medida bioquimicamente, por meio

da normalização dos níveis séricos de enzimas hepáticas como a ALT (ala-

nina aminotransferase); virologicamente, pela redução ou desaparecimento

Resposta virológica rápida (RVR) HCV-RNA < 15 UI/ml na 4ª semana após o

início do tratamento

Resposta virológica precoce

completa (RVPC)

HCV-RNA qualitativo indetectável (15 UI/ml) na

12ª semana após início do tratamento

Resposta virológica precoce parcial

(RVPP)

Redução do nível basal do HCV-RNA em pelo

menos 2 log10, na 12ª semana após o início do

tratamento

Resposta ao fi nal do tratamento

(RFT)

HCV-RNA indetectável (< 15 UI/ml) ao terminar

o tratamento

Escape (breakthrough) virológico Ressurgimento de carga viral detectável durante

o tratamento, após seu desaparecimento em

qualquer etapa

Resposta virológica sustentada

(RVS)

HCV-RNA indetectável (< 15 ui/ml) 24 semanas

após o término do tratamento

Recidiva ou resposta virológica não

sustentada

Viremia indetectável ao término do tratamento,

mas detecção do HCV-RNA após o fi nal da

terapia

Não resposta ao tratamento Ausência da redução do HCV-RNA em pelo

menos 2 log10 na 12ª semana após o início do

tratamento, ou HCV-RNA detectável ao fi nal do

tratamento

Quadro 1. Critérios de resposta virológica referentes à hepatite C.

HCV-RNA: RNA do vírus da hepatite C.

308

no soro do HCV-RNA e HBV-DNA (para hepatites C e B, respectivamen-

te); e histologicamente, pela regressão da infl amação e da fi brose (diminui-

ção da progressão do dano hepático). No caso da hepatite B, incluiríamos

ainda os marcadores sorológicos, em que o resultado ideal desejado após a

terapia seria a perda sustentada do HBsAg, com soroconversã o para anti-

-HBs. Nos pacientes HBeAg reagentes, a soroconversã o para anti-HBe é

um desfecho satisfató rio, desde que acompanhado de ausência circulatória

do HBV-DNA. Para a hepatite C, a resposta virológica com desaparecimen-

to do HCV-RNA é o marcador seguro e consistente na monitorização e na

avaliação da efi cácia do tratamento. No Quadro 1, descrevemos os critérios

de resposta virológica referentes ao tratamento da hepatite C.

Os interferons são proteínas da família das citocinas que se ligam com

elevada afi nidade a receptores celulares específi cos dispostos na superfície

de células infectadas por vírus, desencadeando uma cascata de sinaliza-

ções intracelulares, com produção a partir da ativação gênica de RNAses

e fatores inibidores da replicação viral8(D). Até recentemente, o interferon

convencional era a única terapia disponível para o tratamento de pacientes

portadores de hepatite C crônica. Assim como era feito para a hepatite B,

o interferon convencional foi inicialmente usado na hepatite C em período

de 6 meses, com verifi cação de efi cácia de tratamento 6 meses após sua

interrupção. Entretanto, avaliações realizadas nessa 48a semana, ou seja,

6 meses após o término da administração do interferon alfa-2b (na dose

de 3 MUI, 3 vezes por semana) isoladamente, identifi caram que apenas

15% a 20% dos pacientes permaneciam com níveis indetectáveis de HCV-

-RNA9(A). Tentativas de melhorar a resposta ao uso, em monoterapia do

interferon convencional (IFN-alfa), foram feitas por meio da administra-

ção diária do medicamento no regime de 3 MUI durante 3 meses, seguindo

então para 3 MUI 3x/semana por mais 3 meses, ao invés da administração

usual de 3 MUI 3x/semana por 6 meses, todavia, com sucesso limitado, na

medida em que a resposta foi melhor somente nos indivíduos portadores

de HCV de genótipo diferente ao 110(A). Concomitantemente, outra linha

de investigações prolongou o tratamento para 48 semanas, principalmente

em indivíduos com genótipo 1, sem grandes melhorias do percentual de

efi cácia. No entanto, a associação do análogo de nucleosídio ribavirina ao

regime de tratamento padrão com interferon demonstrou Resultados su-

309

periores, atingindo-se resposta virológica sustentada em 38% a 40% dos

casos11,12(A).

O ensaio clínico randomizado multicêntrico, avaliando o uso do in-

terferon convencional alfa-2b isoladamente (dose de 3 MUI, 3 vezes por

semana) ou em associação a ribavirina (doses de 1.000 mg a 1.200 mg/

dia), por pacientes adultos portadores de hepatite C crônica compensada,

identifi cou que, ao fi nal do seguimento (24 e 48 semanas), a taxa de res-

posta virológica, identifi cada por HCV-RNA indetectável, foi superior na-

queles indivíduos submetidos ao tratamento combinado em detrimento à

terapia isolada (31% e 38% atingiram valores indetectáveis de HCV-RNA

para a terapia combinada na análise de 24 e 48 semanas, respectivamente,

em detrimento a 13% para àqueles submetidos à terapia incluindo apenas

o interferon por 48 semanas p < 0,001) RRA = -0,253 com IC95%: -0,330

a -0,176 e NNT = 411(A). Resultado semelhante foi observado em outro

ensaio clínico controlado multicêntrico randomizado, em que o emprego,

por 48 semanas, do interferon convencional alfa-2b associado à ribavirina

esteve signifi cativamente correlacionado à resposta virológica sustentada

(HCV-RNA indetectável 24 semanas após o término do tratamento) em

comparação ao emprego isolado do interferon (RVS de 43% versus 19%

para o tratamento combinado e interferon isolado, respectivamente, de-

monstrando RRA = 0,235 com IC95%: 0,161 a 0,309 e NNT = 4)12(A).

Foram observadas, também, naqueles indivíduos submetidos ao primeiro

tratamento (regime combinado), normalização nos níveis de alanina ami-

notransferase (ALT), bem como redução no grau de infl amação hepática

observada à histologia12(A).

No caso da hepatite viral crônica B, a opção terapêutica pelo uso dos

interferons foi a única possível durante as primeiras décadas e persiste na

atualidade como uma opção válida em determinadas circunstâncias13(D).

O ensaio clínico multicêntrico randomizado envolvendo pacientes por-

tadores de hepatite viral crônica B reagente para o HBeAg, submetidos a

tratamento com interferon alfa-2b (9 MUI, 3 vezes por semana) combina-

do a lamivudina (100 mg/dia), por período de 24 semanas, ou lamivudina

isolada por 52 semanas, identifi cou que, ao fi nal do tratamento, uma maior

proporção de pacientes que haviam sido submetidos ao uso do interferon

apresentaram soroconversã o para anti-HBe, bem como níveis indetectáveis

de HBV-DNA em detrimento àqueles submetidos à monoterapia com la-

310

mivudina (RRA = 0,168 com IC95%: 0,029 a 0,307 e NNT = 6)14(B). Nesse

mesmo estudo, ampliando-se o período de seguimento para 72 semanas

(grupo da associação interferon alfa-2b mais lamivudina), pode-se obser-

var que uma maior proporção de pacientes mantiveram soroconversão

sustentada para HBeAg, bem como níveis indetectáveis de HBV-DNA em

detrimento ao uso isolado da lamivudina (RRA = 0,182 com IC95%: 0,049

a 0,315 e NNT = 5)14(B).

Ampliando-se o seguimento para prazo superior a 5 anos (5 a 10 anos),

estudos demonstraram que entre 95 e 100% dos pacientes que responderam

inicialmente ao tratamento com interferon convencional permaneceram

com HBeAg nã o reagente durante 5 a 10 anos e entre 30 e 86% tornaram-se

negativos para o HBsAg15,16(B).

Referente ao impacto exercido pelo tratamento com interferon conven-

cional na histó ria natural da hepatite B crônica, estudos delatam, até o pre-

sente momento, benefí cio nos indivíduos tratados, tanto pela prevençã o

de carcinoma hepatocelular, quanto pela evoluçã o de doença hepá tica

avançada15,17(B). Em todos os estudos de seguimento de longo prazo in-

cluindo pacientes tratados com interferon, a ampliaçã o da sobrevida cor-

relacionou-se com faixa etá ria mais jovem, ausência de cirrose e resposta

positiva ao tratamento, identifi cadas por negativaçã o do HBeAg, reduçã o

do HBV-DNA e remissã o bioquí mica18(B).

Outro ensaio clínico multicêntrico open-label, desenhado com o intuito

de investigar o tratamento de portadores de hepatite viral crônica B não

reagentes para o HBeAg, randomizou indivíduos para o uso da lamivu-

dina isolada (100 mg/dia) ou associada ao interferon alfa-2b (5 MUI, 3x/

semana), por período de 24 meses. Nesse estudo, identifi cou-se, no 30º mês

de avaliação, que uma maior proporção de indivíduos submetidos ao uso

da terapia combinada apresentaram, em comparação à monoterapia com

lamivudina, níveis séricos indetectáveis de HBV-DNA, apesar desse resul-

tado não ser signifi cativo (RRA = 0,093 com IC95%: -0,110 a 0,296)19(B).


pacientes portadores de hepatite C crônica demonstram, à terapia com in-

terferon convencional associado à ribavirina, melhora na resposta virológi-

ca sustentada (RVS), normalização nos níveis de enzima hepática e redução

311

no grau de infl amação hepática observada a histologia em comparação ao

uso do interferon convencional isolado.

Com relação aos indivíduos portadores de hepatite B crônica HBeAg

positivo não cirróticos, o uso do interferon convencional isoladamente es-

teve associado a soroconversão para anti-HBe, negativação ou redução do

HBV-DNA e normalização de enzima hepática.

Interferon convencional versus interferon peguiladoO polietileno glicol (PEG) é um polímero não tóxico que altera substan-

cialmente as propriedades farmacocinéticas das proteínas ou peptídeos aos

quais se encontra associado. A peguilação de uma proteína resulta em sua

absorção sustentada, com menor taxa de clearance e meia-vida sérica mais

longa que da proteína nativa. Além disso, a proteína peguilada apresenta

menor imunogenicidade20,21(D). A molécula do polietileno glicol pode ser

sintetizada em diferentes pesos e confi gurações, como veremos a seguir,

sendo que essas variações na estrutura do polímero resultam em compos-

tos com propriedades farmacodinâmicas diversas.

Uma nova forma de interferon desenvolvida para tratamento da hepa-

tite C crônica encontra-se disponível, sendo reconhecida pelo nome de in-

terferon peguilado (IFN-PEG) ou peginterferon. Atualmente, duas formu-

lações de interferon peguilado encontram-se comercialmente disponíveis

no Brasil, o peginterferon alfa-2a e o peginterferon alfa-2b.

Inicialmente, estudos in vitro demonstraram que, apesar da peguilação

proporcionar melhora nas propriedades farmacocinéticas dos interferons,

também resultou em perda da atividade biológica, sendo demonstrada ati-

vidade antiviral de apenas 28% daquela observada para o interferon con-

vencional original22(C)23,24(D).

O primeiro estudo clínico multicêntrico que demonstrou melhora da

efi cácia clínica (traduzida por meio de níveis plasmáticos indetectáveis

de HCV-RNA no plasma) do tratamento da hepatite crônica pelo vírus

C com o interferon peguilado comparou os Resultados de doses crescen-

tes de peginterferon alfa-2a (45, 90, 180 e 270 μg) à terapia com interfe-

312

ron alfa-2a convencional (3 MUI, 3 vezes por semana, pelo período de 48

semanas)25(B). Nesse estudo randomizado open-label, observou-se que

as taxas de resposta virológica sustentada (RVS) foram signifi cativamen-

te superiores para indivíduos que receberam o peginterferon nas doses de

90, 180 e 270 μg, em comparação àqueles tratados com IFN convencional

(RRA = -0,291 com IC95%: -0,397 a -0,185 e NNT = 3)25(B). Observou-se,

ainda, que a resposta virológica variava de acordo com o genótipo viral,

sendo que 31% dos pacientes com HCV genótipo 1 tratados com o pe-

ginterferon alfa-2a na dose de 180 μg alcançaram resposta sustentada em

contraposição a 4% dos pacientes tratados com o interferon padrão25(B). A

terapia prolongada demonstrou-se segura, com taxas de efeitos colaterais

semelhantes em todos os grupos tratados, embora a depressão, o prurido e

a irritabilidade tenham sido mais frequentemente relatados nos pacientes

tratados com o peginterferon alfa-2a25(B).

O ensaio clínico randomizado open-label analisando o emprego do

interferon convencional (interferon alfa-2b) associado à ribavirina versus

interferon peguilado mais ribavirina (peginteferon alfa-2b), no tratamento

de pacientes portadores de hepatite C crônica, identifi cou benefício nes-

sa última combinação. A utilização por 48 semanas do interferon pegui-

lado, na dose de 1,5 μg/kg semanalmente, associado à ribavirina (800 mg/

dia) determinou taxa de resposta virológica sustentada (RVS) de 54% em

comparação a 47%, mediante uso do interferon convencional (IFN alfa-2b)

administrado na dose de 3 MUI 3 vezes por semana associada à ribavirina

(1.000 a 1.500 mg/dia) (RRA = -0,071 com IC95%: -0,132 a -0,010 e NNT

= 14)26(B). Com relação aos eventos adversos, não foi observada diferença

signifi cativa entre os dois tratamentos (RRA = -0,015 com IC95%: -0,047 a

0,017)26(B).

Outro ensaio clínico aleatorizado multicêntrico open-label, analisando

indivíduos portadores de hepatite C crônica submetidos a tratamento com

peginterferon alfa-2a (180 μg/semana) ou interferon alfa-2a (6 MUI, 3 ve-

zes por semana, por 12 semanas, e, a partir de então, 3 MUI, 3 vezes por

semana, por mais 36 semanas), identifi cou melhora na resposta virológica,

estabelecida como detecção, na 72ª semana, de HCV-RNA inferior a 100

cópias/ml (ao fi nal da 72ª semana, 39% dos indivíduos submetidos ao trata-

mento com peginterferon apresentavam níveis indetectáveis de HCV-RNA

em comparação a apenas 19% daqueles tratados com interferon), demons-

313

trando RRA = -0,197 com IC95%: -0,272 a -0,122 e NNT = 527(B). Todavia,

a cautela na interpretação desses Resultados deve ser tomada, uma vez que

para a análise de 72 semanas, houve grande perda no grupo submetido

ao tratamento com interferon (perdas superiores a 40%)27(B). Esse estudo

demonstrou, ainda, fatores independentes que aumentaram signifi cativa-

mente a RVS, entre eles, o uso de peginterferon (p < 0,001), menor área

de superfície corpórea (p < 0,001), níveis baixos de HCV-RNA basal (p <

0,001), valores elevados de alanina aminotransferase (p < 0,001) e genótipo

viral diferente de 1 (p < 0,001)27(B). Com relação aos eventos adversos,

pode-se observar similaridade entre os dois grupos, não se detectando di-

ferença signifi cativa entre as abordagens.

Com relação aos indivíduos portadores de hepatite B crônica HBeAg

negativos, observou-se em estudo multicêntrico randomizado que, para

monoterapia com interferon peguilado (peginterferon alfa-2a na dose de

180 μg/semana, por 48 semanas), as taxas de resposta sustentada, expressa

por HBV-DNA < 20.000 cópias/ml, identifi cada após 24 semanas do tér-

mino do tratamento (72ª semana de acompanhamento), apresentaram-se

superiores àquelas obtidas com o uso da lamivudina isoladamente (43%

versus 29%, respectivamente, apresentando RRA = 0,136 com IC95%:

0,037 a 0,235 e NNT = 7)28(A). Com relação aos eventos adversos, pode-se

observar que estes foram mais frequentemente relatados nos grupos sub-

metidos ao interferon peguilado, isolado ou em associação à lamivudina,

em comparação ao emprego da lamivudina em monoterapia, sendo que

dos 27 eventos considerados sérios, 80% ocorreram em pacientes que fi ze-

ram uso do interferon28(A).

O ensaio clínico randomizado multicêntrico avaliando o tratamento de

pacientes portadores de hepatite B crônica HBeAg positivo, submetidos ao

uso do interferon peguilado alfa-2a (180 μg/semana) isolado, identifi cou,

após período de tratamento de 48 semanas, maior frequência de resposta

sustentada, expressa por meio da soroconversã o para anti-HBe em com-

paração ao tratamento com lamivudina isolada (100 mg/dia), apesar dos

valores não apresentarem diferença signifi cativa (RRA = 0,064 com IC95%:

-0,007 a 0,135). Ao se analisar a resposta virológica, reconhecida como

HBV-DNA < 100.000 cópias/ml, uma diferença signifi cativa foi observada

entre os dois grupos de tratamento, sendo a melhor resposta observada

no grupo submetido ao interferon peguilado (RRA = -0,097 com IC95%:

314

-0,180 a -0,014 e NNT = 10)29(A). O único estudo randomizado fase II

comparando interferon convencional com interferon peguilado alfa-2a no

tratamento da hepatite crônica B, com casuística pequena e esquema te-

rapêutico inadequado, não conseguiu demonstrar diferenças signifi cativas

entre ambos30(B). Apesar disso, estudos posteriores passaram a comparar

associação de interferon peguilado com análogos nucleosídeos em estudos

de efi cácia31(B)32(C). Observa-se também que, para a fi nalidade de indu-

zir resposta sustentada apó s suspensã o do medicamento, o tempo de tra-

tamento mais longo, como de 12 meses, parece superior a perí odos curtos,

de 4 a 6 meses28(A)33(B). Especula-se, ainda, que o aumento da duração da

terapia para 24 meses possibilita maior taxa de resposta sustentada34(C).


Pacientes portadores de hepatite C crônica demonstram, à terapia com in-

terferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b associado à ribavirina, melhora na

resposta virológica sustentada (RVS), em detrimento ao uso do interferon

convencional (IFN alfa-2a ou IFN alfa-2b associado à ribavirina). Todavia,

devem ser feitas considerações aos vieses sistemáticos arrolados nos estu-

dos.

Interferon peguilado alfa-2a versus interferon peguilado alfa-2bComo mencionado anteriormente, duas formulações de interferons pegui-

lados encontram-se disponíveis. Enquanto o peginterferon alfa-2b é obtido

por meio de ligação covalente de uma cadeia linear de polietileno glicol de

12 KDa ao interferon alfa-2b, no caso do peginterferon alfa-2ª, uma cadeia

de PEG de tamanho 40 KDa é ligada ao interferon alfa-2a. Essas diferenças

de peguilação determinam características ímpares, induzindo impacto sig-

nifi cativo na farmacocinética desses medicamentos35(D) (Quadro 2).

Assim como observado na comparação entre o interferon convencional

e o interferon peguilado no tratamento de indivíduos portadores de he-

315

patite crônica pelo vírus C, poucos ensaios clínicos randomizados foram

recuperados, com amostra representativa e bem desenhados, que tenham

comparado efi cácia e segurança entre as duas formulações de peginterfe-

ron para portadores de hepatite C virgens de tratamento. Inicialmente, em

virtude da pequena amostra de indivíduos, ensaios clínicos randomizados

incluindo pacientes com hepatite C crônica e submetidos a terapia com

peginterferon alfa-2a e alfa-2b falharam em demonstrar diferença signifi ca-

tiva em relação à resposta virológica sustentada (RVS), bem como resposta

virológica precoce completa (RVPC)36,37(B).

O maior ensaio clínico randomizado multicêntrico desenhado para

comparar as duas formulações de peginterferon no tratamento de pacien-

tes portadores de HCV genótipo 1 incluiu portadores crônicos de HCV,

randomizados para três esquemas diferentes: peginterferon alfa-2b (1 μg/

kg/semana); peginterferon alfa-2b na dose habitual de 1,5 μg/kg/semana;

ou peginterferon alfa-2a (180 μg/semana)38(A). Os três grupos receberam o

esquema em associação à ribavirina, pelo período de 48 semanas, sendo ob-

servado que as taxas de RVS no grupo submetido ao peginterferon alfa-2a

ou alfa-2b, na dose habitual, demonstraram-se semelhantes: 40,9% versus

39,8%, respectivamente (RRA = -0,01 com IC95%: -0,053 a -0,031)38(A).

Com relação à análise de segurança, os eventos adversos foram relatados

de maneira similar entre os grupos, sendo os mais frequentes os relaciona-

dos a sintomas infl uenza-like, depressão e eventos hematológicos (anemia

e neutropenia).

Característica Peginterferon alfa-2b Peginterferon alfa-2a

Estrutura da

cadeia de PEG

Pequena, linear medindo 12 KDa Duas cadeias de PEG medindo

20 KDa unidas, formando uma

cadeia maior de 40 KDa

Ligação proteica Cadeia PEG ligada a histidina,

demonstrando instabilidade

hidrolítica

Ligação estável entre a cadeia

de PEG e lisinas da cadeia

proteica

Estabilidade Armazenada como pó, devendo

ser reconstituída imediatamente

antes da utilização

Armazenada em solução,

permanecendo estável por pelo

menos dois anos

Quadro 2. Principais diferenças estruturais e químicas entre os dois interferons peguilados.

PEG=polietileno glicol.

316

Outro ensaio prospectivo open-label, com o objetivo primário de ava-

liar a resposta virológica de pacientes portadores de hepatite crônica pelo

vírus C genótipo 1 virgens e de tratamento, randomizou-os para dois gru-

pos a serem submetidos, pelo período de 12 semanas, ao tratamento com

peginterferon alfa-2a (180 μg/semana) ou peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/

semana), ambos associados à ribavirina (1.000-1.500 mg/dia). Nesse estu-

do, observou-se que a resposta virológica rápida (avaliada na 4ª semana

após o início do tratamento) e a resposta virológica precoce completa (ana-

lisada na 12ª semana de tratamento) não apresentaram diferença signifi -

cativa entre os grupos (RRA = 0,074 com IC95%: -0,174 a 0,026 e RRA =

0,027 com IC95%: -0,069 a 0,123, para a 4ª e 12ª semanas de tratamento,

respectivamente)39(B). Com relação aos eventos adversos, pode-se obser-

var que estes ocorreram em ambos os grupos em porcentagem superior a

10%, sendo que febre, sintomas infl uenza-like, rash cutâneo e eritema no

local da injeção foram mais frequentemente observados no grupo subme-

tido ao tratamento com peginterferon alfa-2b associado à ribavirina39(B).

Posteriormente, outro ensaio clínico randomizado, planejado para in-

vestigar diferenças de efi cácia entre as duas formulações de peginterferon,

incluiu pacientes portadores de HCV de diversos genótipos, distribuídos

para receberem peginterferon alfa-2a (180 μg/semana) e alfa-2b (1,5 μg/

kg/semana)40(A). Nesse estudo, observaram-se taxas de resposta virológi-

ca sustentada (RVS) mais elevadas entre pacientes HCV genótipo 1 tra-

tados com peginterferon alfa-2a em comparação aos tratados com pegin-

terferon alfa-2b (48% versus 32%; p = 0,040)40(A). Resultado semelhante

foi observado em outro ensaio clínico randomizado, em que o emprego

do peginterferon alfa-2a por pacientes portadores de HCV genótipo 1 ou

4 determinou RVS em 54,8%, em comparação a 39,8% daqueles tratados

com peginterferon alfa-2b (RRA = 0,150 com IC95%: 0,008 a 0,292 e NNT

= 7)41(A). Analisando-se ainda o RVS, independentemente do tipo de ge-

nótipo, observam-se melhores Resultados mediante tratamento com pe-

ginterferon alfa-2a (68,8% versus 54,4%), RRA = 0,141 com IC95%: 0,039

a 0,249 e NNT = 741(A). Todavia, ambos os estudos apresentaram como

maior limitação a pequena amostra de pacientes incluídos para tratamen-

to do genótipo 1, impedindo conclusões defi nitivas sobre a superioridade

entre as formulações.

317


Evidências produzidas até o momento são insufi cientes para indicar uma

formulação de peginterferon em relação à outra no tratamento da hepatite

crônica C.

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320

321

HEPATITES: tratamento de crioglobulinemia com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais)Edna Strauss, Nathalia Carvalho de Andrada, Wanderley Marques

Bernardo

IntroduçãoEstima-se que 3% da população mundial (170 milhões de pessoas) seja

portadora de hepatite C viral (HCV)1(D). O portador de HCV pode ter

escape da resposta imune em até 80% dos casos e esse fato estimula persis-

tentemente o sistema imunológico, produzindo imunocomplexos circulan-

tes, dos quais 1/3 torna-se insolúvel quando exposto a baixas temperaturas,

levando a um quadro clínico de crioglobulinemia.

Crioglobulinemia é uma doença sistêmica do tipo autoimune, com vas-

culite mediada por imunocomplexos, que geralmente envolve pequenos e

médios vasos. É uma complicação extra-hepática da HCV, podendo acome-

ter órgãos vitais, como rim, cérebro, coração e o próprio fígado. Entre 29%

e 54% dos portadores de HCV poderão desenvolver crioglobulinemias, que

estão associadas a úlceras cutâneas, glomerulonefrites agudas, neuropatia

322

periférica refratária ao tratamento habitual (sensorial e motora), sendo essa

última a maior morbidade associada à crioglobulinemia2(D). Em 19,5%

dos pacientes transplantados de fígado decorrente de HCV, ocorrem cri-

ses de crioglobulinemias após o transplante3(B). A associação de HCV e

crioglobulinemia aumenta a incidência de cirrose e de mortalidade quando

comparada a pacientes com HCV sem crioglobulinemia4(B). A infecção é

responsável por 34,7% das causas de morte em pacientes com HCV asso-

ciada à crioglobulinemia, seguida de falência hepática (30,4%) e complica-

ções cardiovasculares (17,4%). Houve aumento da incidência de mortali-

dade após o início do tratamento com imunossupressores (HR = 6,51 com

IC 95% 2,75-15,37), bem como redução da mortalidade com a redução da

carga viral (HR = 0,39 com IC 95% 0,16-0,95)5(B).

O quadro clínico agudo apresenta-se com uma tríade, conhecida como

tríade de Meltzer’s6(C): púrpura, artralgia/artrite e fraqueza. Existem três

tipos de apresentações da crioglobulinemia, sendo que apenas as do tipo 2

e, mais raramente, do tipo 3 estão associadas à HCV7(B)8(C):

• tipo 1 (um único tipo de imunoglobulina) monoclonal;

• tipo 2 (incluindo 2 ou mais isotipos de imunoglobulinas) com ati-

vidade do fator reumatoide (FR), geralmente IgM monoclonal em

associação com IgG policlonal. Também é conhecida como crioglo-

bulinemia mista;

• tipo 3 (incluindo dois ou mais isotipos de imunoglobulinas) todas do

tipo policlonais.

Diante da suspeita clínica de crioglobulinemia mista, deve-se investigar

a positividade de anticorpos anti-HCV, além de confi rmar a ausência de

antígeno de superfície da hepatite B ou Sindrome da Imunodefi ciência Ad-

quirida (SIDA). A realização da biopsia hepática para demonstrar hepatite

crônica é opcional, segundo a portaria do governo brasileiro, pois a simples

presença do vírus já é indicação de tratamento. Também se deve investigar

a possibilidade de linfoma, outra causa de crioglobulinemia. Observa-se

que, na população que apresenta crioglobulinemia, 90% apresenta infecção

por HCV e os mecanismos de persistência de crises de crioglobulinemia,

mesmo após o tratamento do HCV. Ainda não estão esclarecidos, mas é sa-

bido que a infecção por HCV estimula cronicamente a produção de células

B, fator importante na patogênese da crioglobulinemia.

323

O tratamento atual para a crioglobulinemia associada à HCV inclui a

combinação de medicamentos antivirais, com a intenção de eliminação ou

redução da carga viral, além de eliminar as expansões clonais das imuno-

globulinas IgM relacionadas com a atividade do fator reumatoide em linfó-

citos B. Entre elas, incluem-se o interferon-α (PEG-INF-α), ribavirina, imu-

nossupressão, corticoide e, até mesmo, a necessidade de plasmaférese9(D).

Como há envolvimento de múltiplos órgãos nos pacientes com HCV e

crioglobulinemia, o tratamento antiviral pode ser limitado, geralmente por

complicações renais; o tratamento antiviral também pode ter falhas e, às

vezes, contraindicação. Por outro lado, o tratamento com imunossupres-

sores pode ser mal tolerado e inefi caz em parte dos pacientes. Novos trata-

mentos, como o uso de anticorpos monoclonais, têm sido propostos como

terapia de salvamento.

Há quatro formas de avaliar o benefício dos anticorpos: melhora do

quadro clínico, somente (resposta clínica); desaparecimento das crioglobu-

linas circulantes (resposta imunológica); tornar indetectável a carga viral

do RNA HCV (resposta virológica); e melhora do nível de anticorpos tipo

linfócitos B (resposta molecular). Considera-se resposta completa ao trata-

mento quando esta ocorre nos 4 níveis acima descritos, sendo sustentada

por mais de 6 meses. É considerada resposta parcial quando 2 dos 3 crité-

rios de respostas foram atingidos. Já os não respondedores são os pacientes

sem nenhuma resposta ao tratamento instituído ou presença de recaída da

doença quando há reaparecimento das características clínicas e reapareci-

mento dos crioprecipitados9(D).

Para avaliação da atividade de qualquer vasculite é usado o questionário

Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), com verifi cação dos sintomas

relevantes, sinais e características de doença ativa. Varia de 0-20 e, quanto

maior o escore, maior a atividade da vasculite10,11(B).

Pacientes portadores de HCV associada à crioglobulinemia sintomática

e que não respondem à terapia antiviral, corticoide, citotóxicos e/ou plas-

maférese, podem ser tratados com medicamentos biológicos, uma terapia

dirigida contra as citocinas pró-infl amatórias e esta Revisão Sistemática

tem a intenção de avaliar o benefício desse tratamento.

324







clínico relevante. Com esse Método formulou-se a pergunta: Pacientes por-

tadores de HCV e crioglobulinemia benefi ciam-se com o uso de anticorpos

monoclonais?

Foram acessadas as bases primárias de informação científi ca, por meio

da utilização das palavras e/ou descritores em saúde presentes na Tabela 1.



1. Ensaios Clínicos Randomizados fase II ou III, com cálculo amostral,

e classifi cados com o escore Jadad 312,13(D);


Medline-PubMed (Hepatitis OR Hepatitis C, Chronic) AND

(Cryoglobulinemia OR Vasculitis) AND (Antibodies,

Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor alpha OR

Rituximab) AND (randomized controlled trial[Publication


Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR Random*[Title/

Abstract])

EMBASE Hepatitis AND Hepatitis C AND (Cryoglobulinemia OR

Vasculitis) AND (tumor/exp AND necrosis/exp AND 'factor

alpha') OR (rituximab/exp OR antibodies) AND monoclonal

AND [randomized controlled trial]/lim AND [embase]/lim

LILACS-SciELO (Hepatitis OR Hepatitis C, Chronic) AND (Cryoglobuline-

mia OR Vasculitis) AND (Tumor Necrosis Factor-alpha OR

rituximab OR Antibodies, Monoclonal)

Cochrane (Hepatitis OR Hepatitis C, Chronic) AND (Cryoglobuline-

mia OR Vasculitis) AND (Tumor Necrosis Factor-alpha OR

rituximab OR Antibodies, Monoclonal)


325

2. Estudos com inclusão de pacientes adultos com HCV associada à

crioglobulinemia, submetidos a tratamento com anticorpo monoclonal em

comparação ao tratamento habitual;











ResultadosForam recuperados 224 trabalhos, dos quais 29 com fi ltro metodológico

descrito anteriormente. Foi selecionada uma publicação baseada nos crité-

rios de exclusão. Os Resultados estão expressos, por meio da descrição dos

desfechos clínicos, em dados absolutos e fi nalizados pela síntese da evidên-

cia.



Medline/PubMed 224

1

• Idioma

• PICO diferente


• ECR Jadad < 3



EMBASE 478

LILACS/SciELO 28

Cochrane 25


326

RituximabeRituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico dirigido contra o antí-

geno CD 20, uma proteína presente nos linfócitos B e efi caz na depleção de

células produtoras de autoanticorpos do tipo IgM.

O rituximabe tem demonstrado benefício em pacientes com HCV e

crioglobulinemia, em estudos não randomizados, geralmente com dose

de 375 mg/m2, aplicado por via endovenosa, 1 vez por semana, durante 4

semanas consecutivas ou não consecutivas, esquema habitualmente usado

para linfomas não Hodking15-30(B). Não há diferenças signifi cativas ao ava-

liar as respostas clínica (completa ou parcial), imunológica ou virológica,

assim como não foram encontradas diferenças entre os não respondedores

ao comparar o tratamento de crioglobulinemia com rituximabe associado

a PEG-INFα + ribavirina com somente rituximabe23(B). Há trabalhos es-

tudando duas doses de rituximabe (375 mg/m2, com quatro doses, ou 1 g,

com duas doses)23,24(B). Também há grupos estudando o uso de pequenas

doses de rituximabe para tratamento de crioglobulinemia, utilizando so-

mente 250 mg/m2 em duas doses29(B).

Há somente um estudo randomizado controlado, que incluiu 59 pa-

cientes adultos, com idade mediana de 62-63 anos (variando de 18 a 80

anos), portadores de HCV confi rmada por meio de biopsia e apresentan-

do quadro clínico de crioglobulinemia grave ou refratária, com falha ou

pouca tolerância à terapia antiviral com interferon (PEG-IFN) associado

a ribavirina ou com contraindicação do mesmo tratamento. Esses pacien-

tes foram randomizados para realizar tratamento com ou sem rituximabe.

A randomização foi estratifi cada de acordo com 3 manifestações da crio-

globulinemia: glomerulonefrite, confi rmada com biopsia renal; neuropa-

tia periférica, confi rmada com eletromiografi a; e úlceras cutâneas. Foram

excluídos pacientes portadores dehepatite B viral HBV e/ou Síndrome da

Imunodefi ciência adquirida (SIDA. A atividade da vasculite avaliada pelo

escore do BVAS inicial era semelhante entre os grupos: 9,5 ± 3,6 sem ritu-

ximabe e 11,9 ± 5,4 com rituximabe (p = 0,06).

Pacientes tratados sem rituximabe receberam: glicocorticoides em

58,6% dos casos (1 mg/kg/d de prednisona ou equivalentes), com ou sem

pulsoterapia com metilprednisolona inicial (500-1.000 mg/d por 3 dias

327

consecutivos); azatioprina (AZA) em 10,3% dos casos ou ciclofosfamida

(CFM) em 13,8% dos casos, nas doses de 1-2 mg/kg/d, com ou sem glico-

corticoides e mantidos por 6 meses e reintroduzidos em casos de recaída

da doença; plasmaférese em 17,2% dos casos, com ou sem glicocorticoides.

Pacientes tratados com rituximabe receberam 1 g endovenoso nos dias

0 e 14, associado a 100 mg de metilpredinisolona, 1 g de paracetamol e

10 mg de clorfenamina em cada uma das duas infusões e foram mantidos

com glicocorticoides em baixas doses (≤ 0,1 mg/kg/d de prednisona ou

equivalentes). Em caso de recaída, o esquema do rituximabe era repetido.

Ao fi nal do primeiro mês da randomização, a dose dos glicocorticoides foi

semelhante entre os grupos: 13,8 ± 11,6 mg/d sem rituximabe e 6,8 ± 5,9

mg/d com rituximabe (p = 0,05).

As taxas de sobrevivência em 12 e 24 meses foram semelhantes entre os

grupos (óbito de 2 pacientes sem rituximabe e 1 paciente com rituximabe).

Houve melhora clínica (ao associar resposta completa ou parcial) com uso

de rituximabe, com redução de falha de tratamento em 75,5% (RRA = 75,5

com IC 95% 58,5-92,5%), benefi ciando todos os pacientes tratados por 24

meses (NNT = 1 com IC 95% 1-2%). Não houve diferença signifi cativa nos

subgrupos ao avaliar as úlceras cutâneas e a neuropatia periférica, mas o

uso de rituximabe reduziu a glomerulonefrite aguda em 61,4% dos casos

(RRA = 61,4%, com IC 95% 23,1-99,7%), benefi ciando 1 em cada 2 pacien-

tes tratados por 2 meses (NNT = 2 com IC 95% 1-4%). O poder estatístico

dessa avaliação de subgrupo é de 54,67%.

A atividade global da vasculite defi nida pelo escore BVAS teve redução

signifi cativa somente no grupo tratado com rituximabe, tanto no 6º, 12º e

24º mês, passando de 11,9 ± 5,4 para 6,9 ± 6,8 (p < 0,001); 5,4 ± 6,2 (p <

0,0001) e 4,4 ± 4,6 (p < 0,0001), respectivamente. A duração da resposta

clínica induzida pelo rituximabe foi de 18 meses, em média. Não houve di-

ferença signifi cativa entre os grupos ao avaliar os efeitos adversos. O poder

estatístico do trabalho é de 99,98%31(A).


O uso de rituximabe associado ao glicocorticoide benefi cia pacientes com

HVC associada a crioglobulinemia em relação à resposta clínica (associa-

ção de resposta completa e parcial) (NNT = 1), com melhor ação sobre a

328

glomerulonefrite aguda (NNT = 2), sem diferenças signifi cativas ao avaliar

as úlceras cutâneas e a neuropatia periférica. Além disso, permite redução

da atividade global da vasculite avaliada pelo BVAS, sem aumento de even-

tos adversos.

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53.

330

331

HEPATITES: imunossupressão com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais) em transplantes de fígadoEdna Strauss, Mauricio Barros, Nathalia Carvalho de Andrada, Wanderley

Marques Bernardo

IntroduçãoMesmo diante de alternativas terapêuticas para hepatites, alguns pacien-

tes evoluem com necessidade de transplante de fígado, como uma forma

de tratamento defi nitivo da falência hepática, seja ela aguda ou crônica.

Estima-se que existam 3-4 milhões de portadores de hepatite C, dos quais

até 40% necessitarão de transplantes.

A imunossupressão, fundamental para evitar a rejeição do órgão trans-

plantado, tem sido baseada no uso somente da ciclosporina ou tacrolimus

após o transplante hepático ortotópico. Pacientes com hepatite crônica vi-

ral C positiva apresentam taxa de recorrência da doença muito elevada, em

decorrência da persistência do vírus em outros locais além do próprio fíga-

do e, no seguimento, 30% dos pacientes voltam a ter cirrose grave e falência

332

hepática pós-transplante, e essa recorrência aumenta a mortalidade. Novos

protocolos imunossupressores têm sido estudados para melhorar os Resul-

tados do transplante hepático, principalmente nessa população específi ca

de portadores de hepatites.

A administração prolongada de corticoides no esquema de imunossu-

pressão de pacientes transplantados pode facilitar o aparecimento de com-

plicações metabólicas e/ou infecciosas. Daí a ideia de realizar imunoprofi -

laxia com anticorpos monoclonais ao invés do uso de corticoides ou para

redução das doses desses últimos.

Os medicamentos biológicos utilizados nos transplantes hepáticos são

antagonistas dos receptores da interleucina 2 (IL-2), empregados para di-

minuir o risco de rejeição aguda. Têm sido utilizados em associação a ou-

tros medicamentos durante indução da imunossupressão ou imunoprofi la-

xia, nunca como medicações únicas para a imunossupressão.

Já houve utilização de um anticorpo monoclonal, muromonab-CD3,

para realizar imunossupressão em pacientes portadores de hepatites que

necessitaram de transplante hepático. O seu uso foi comparado ao esque-

ma de indução habitual de ciclosporina, azatioprina e esteroides (esquema

tríplice) com o mesmo esquema tríplice associado à utilização de muromo-

nab-CD3 por 10 dias. Não houve diferença signifi cativa na taxa de sobre-

vida do paciente, na taxa de sobrevida do enxerto em 24 meses, tampouco

na taxa de rejeição aguda em 6, 12 e 24 meses. O uso de muromonab-CD3

reduziu somente a taxa de rejeição aguda resistente ao corticoide, até os pri-

meiros 90 dias iniciais do transplante. Entretanto, seu uso aumentou o risco

de infecções oportunistas, principalmente por citomegalovírus (CMV), em

19,8% dos pacientes, levando a dano de 1 em cada 5 pacientes tratados

(NNH = 5 com IC 95% 3-45)1(B), infecção por vírus de Ebstein-Barr2(B)

e infecção por herpes vírus3(B). Também houve reativação de doença fún-

gica invasiva3(B), hepatites4(C)5(D) e tuberculose6(D). Sua utilização tam-

bém aumentou o risco de desenvolvimento de tumores7(B). Em decorrên-

cia de seus efeitos adversos, o uso do muromonab-CD3 foi interrompido há

mais de uma década8(D).

O uso de alentuzumabe em transplante hepático não apresenta infor-

mação consistente na literatura até o momento, além de não ter sido regu-

lamentado o uso no Brasil por toxicidade. Os trabalhos recuperados preen-

cheram critérios de exclusão desta revisão9-15(B)16,17(C).

333

Esta revisão avalia se a utilização de anticorpos monoclonais na indu-

ção ou imunoprofi laxia de transplante hepático em pacientes portadores

de hepatite podem substituir o uso de corticoide ou reduzir as doses dos

imunossupressores habituais, com a intenção de permitir diminuição da

rejeição, dos efeitos adversos como hiperglicemias ou descontrole da dia-

betes mellitus, insufi ciência renal aguda, hipertensão arterial ou infecções e

também melhorar a taxa de reativação da hepatite viral.

MétodoFoi utilizada uma questão clínica estruturada baseada no acrônimo PICO,

onde o P refere-se a paciente; I, intervenção; C, comparação; e O, “outcome”

ou desfechos de interesse clínico relevante. Dessa forma, é possível recupe-

rar os trabalhos mais relevantes sobre o assunto. Há benefícios em acres-

centar o uso de anticorpos monoclonais no esquema de imunossupressão

de adultos portadores de hepatite submetidos a transplante hepático?



em saúde (MeSH terms) presentes na Tabela 1.



1. Ensaios Clínicos Randomizados fase II ou III, com cálculo amostral e

classifi cados com o escore Jadad ≥ 318(D);

2. Estudos com inclusão de pacientes adultos com hepatite e/ou cirrose

hepática, submetidos a transplante de fígado, sendo mantidos os esquemas

habituais de imunossupressão e acrescentando o anticorpo monoclonal

para indução ou imunoprofi laxia;

3. Estudos com desfechos clínicos como presença de rejeição aguda, re-

corrência de hepatite C, sobrevida do enxerto, sobrevida do paciente;




desde que o valor encontrado seja signifi cativo;


334






Medline-PubMed (Hepatitis OR Liver Transplantation OR Graft Rejections)

AND (Antibodies, Monoclonal OR Receptors, Interleukin-2

OR Tumor Necrosis Factor alpha OR Daclizumab

OR Basiliximab OR Alemtuzumab OR Eculizumab

OR Muromonab-CD3) AND (randomized controlled



Random [Title/Abstract])

EMBASE (Hepatitis AND Liver AND Transplantation AND (tumor/

exp AND necrosis/exp AND 'factor alpha') OR Daclizumab

OR Basiliximab OR Alemtuzumab OR Eculizumab OR

Muromonab-CD3 OR antibodies) AND monoclonal AND

[randomized controlled trial]/lim AND [embase]/lim

LILACS, SciELO (Hepatitis OR Liver Transplantation OR Graft Rejections)

AND (Antibodies, Monoclonal OR Receptors, Interleukin-2

OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Daclizumab OR Basili-

ximab OR Alemtuzumab OR Eculizumab OR Muromonab-

-CD3)

Cochrane (Hepatitis OR Liver Transplantation OR Graft Rejections)

AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor-

-alpha

Antibodies, Monoclonal OR Daclizumab OR Basiliximab OR

Alemtuzumab OR Eculizumab OR Muromonab-CD3 OR)


ResultadosForam recuperados 1.072 trabalhos, dos quais 630 com o fi ltro metodoló-

gico anteriormente descrito. Foram selecionadas 13 publicações com base

nos critérios de inclusão. Os Resultados estão expressos em dados absolu-

tos, quando signifi cantes, de acordo com os anticorpos monoclonais indi-

viduais, por meio da descrição de vários desfechos clínicos e fi nalizados

pela síntese da evidência.

335



Medline/PubMed 630

13

• Idioma

• PICO diferente


• ECR Jadad < 3



EMBASE 65

LILACS/SciELO 212

Cochrane 88


BasiliximabeBasiliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico, com ligação especí-

fi ca com a interleucina 2 (IL-2r) na superfície dos linfócitos T, inibindo

por competição a ativação dos linfócitos e modifi cando a resposta imune

celular na rejeição do enxerto.

Pacientes adultos com idade média de 50 anos, estratifi cados antes da

randomização entre HVC+ ou HCV-, 35% deles já com cirrose hepática

decorrentes de hepatite C, realizaram transplante hepático com órgãos de

cadáveres. Compararam-se dois esquemas de imunossupressão: ciclospo-

rina, corticoide e basiliximabe com ciclosporina, corticoide e placebo. Ba-

siliximabe foi administrado em 2 doses: 20 mg endovenoso no dia zero e

mais 20 mg no 4º dia de pós-operatório. Biopsias foram realizadas no 6º e

12º meses de seguimento. O uso de basiliximabe reduz o risco de rejeição

aguda em 11,53% (RRA = 11,53 com IC 95% 1,7-21,3), benefi ciando 1 em

cada 9 pacientes tratados por 6 meses (NNT = 9 com IC 95% 5-58%), e

reduz o risco de rejeição grave em 10,8% (RRA = 10,8% com IC 95% 5,8-

15,8%), benefi ciando 1 em cada 9 pacientes tratados por 12 meses (NNT =

9 com IC 95% 6-17).

Avaliação de subgrupos dos pacientes com HCV+ demonstra que o uso

de basiliximabe reduz a rejeição aguda em 17,1% (RRA = 17,1% com IC

95% 2,2-32) com NNT = 6 (IC 95% 3-46%) em 6 meses e 15% (RRA = 15%

com IC 95% 1,8-28,2%) com NNT=7 (IC 95% 4-56%) em 12 meses. Basili-

336

ximabe não reduz signifi cativamente o risco de perda de enxerto ou morte

de qualquer causa no seguimento de 12 meses em relação ao placebo. A

maior parte das mortes ocorreu por infecções (68% com anticorpo e 64,5%

com placebo). Considerando-se a diferença entre basiliximabe e placebo

de 11,53%, o poder do trabalho é de 35,91%; na avaliação do subgrupo, a

diferença entre os grupos é de 17,1%, fornecendo poder de 59,74%20(B).

Pacientes adultos com idade média de 50 anos, 84% dos casos já com

falência hepática decorrente de hepatites (44% HVB e 40% HVC), realiza-

ram transplante hepático com órgãos de cadáveres. Compararam-se dois

esquemas de imunossupressão: ciclosporina e basiliximabe com ciclospo-

rina, corticoide e placebo. Basiliximabe foi administrado em 2 doses: 20 mg

endovenoso no dia zero até 8 horas e mais 20 mg no 4º dia de pós-opera-

tório. Biopsias foram realizadas para confi rmar o quadro clínico sugestivo

de rejeição. Não há diferenças signifi cativas entre o basiliximabe e o uso

de corticoide ao avaliar a rejeição aguda, na sobrevida dos pacientes em 36

meses. O poder do trabalho é de 18,95%21(B).

Pacientes adultos com idade média de 49 anos, 84% dos casos já com

falência hepática decorrente de hepatites (12% HVB e 13% HVC) e cirróti-

cos (13%), foram submetidos a transplante hepático ortotópico. Compara-

ram-se dois esquemas de imunossupressão: calcineurina com corticoides e

calcineurina, corticoide e indução com basiliximabe. Basiliximabe foi ad-

ministrado em 2 doses: 20 mg endovenoso no dia zero e mais 20 mg no 4º

dia de pós-operatório. Biopsias foram realizadas para confi rmar o quadro

clínico sugestivo de rejeição, todas as vezes que existia suspeita clínica e

no seguimento de 1 ano. Não foram identifi cadas diferenças signifi cativas

com o uso de basiliximabe na indução da imunossupressão de pacientes

transplantados ao avaliar a rejeição aguda no período pré e pós-operatório

recente, assim como no seguimento de até 114 meses. Não houve diferenças

signifi cativas ao avaliar rejeição aguda resistente ao corticoide. A taxa de

sobrevida do enxerto e dos pacientes em 36 meses também foi semelhante.

Houve signifi cativamente mais infecção fúngica no grupo em uso de basi-

liximabe (19% versus 10% tratamento habitual). O poder do trabalho é de

17,69%22(B).

Pela ausência de seguimento de 10 anos do uso de basiliximabe em

transplante hepático, descreve-se o seguimento desse anticorpo monoclo-

nal em transplante renal. Estudos randomizados com seguimento de até 12

337

meses demonstraram redução da taxa de rejeição aguda (p = 0,009), mas

esse benefício desaparece com o seguimento de 10 anos (p = 0,059). O uso

prolongado de basiliximabe não modifi cou as complicações inerentes ao

transplante e a necessidade de corticoides (dosagem cumulativa). Não hou-

ve diferença signifi cativa nas taxas de sobrevida do paciente ou do enxerto

em 10 anos (92% e 76% com basiliximabe, e 90% e 68% para o tratamento

habitual, respectivamente). Portanto, a redução da rejeição aguda no início

do transplante, após indução com o uso do basiliximabe, não modifi ca os

Resultados do transplante renal a longo prazo23(B).

Síntese da evidência de basiliximabe

há benefício do basiliximabe na indução da imunossupressão em pacientes

submetidos a transplante hepático, com redução da taxa de rejeição aguda

(NNT = 9), sendo mais expressiva em pacientes portador de HCV ativa

(NNT = 6-7), ao avaliar período de seguimento de 6-12 meses. Enquanto

ensaios clínicos com seguimento maior de tempo (36 meses de transplante

hepático) demonstram ausência de diferenças ao avaliar rejeição aguda, de

sobrevida do enxerto e de sobrevida dos pacientes. Os efeitos adversos são

semelhantes aos outros imunossupressores. Todos os ensaios clínicos de

basiliximabe têm poder < 80% e avaliam populações pequenas.

A ausência de diferença na sobrevida de pacientes e de enxertos e a pou-

ca importância de uma redução pequena no índice de rejeição aguda (que

no contexto do transplante de fígado não infl uencia o resultado fi nal) justi-

fi cam sua não utilização de rotina.

DaclizumabeDaclizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado do tipo IgG1 (90%

com sequência humana e 10% murino), produzido por tecnologia do DNA

recombinante e com alta afi nidade com a IL-2.

Pacientes adultos com idade média de 51 anos, 68,4% dos casos já com

cirrose hepática decorrente de hepatites (30% HVB e 20% HVC), foram

randomizados para receber dois esquemas de imunossupressão após o

338

transplante hepático ortotópico: o esquema padrão de tacrolimus com

corticoide e esquema modifi cado de tacrolimus com daclizumabe, que foi

administrado em 3 doses: 2 mg/kg, no início de reperfusão do órgão ain-

da durante o ato cirúrgico, e 1 mg/kg, nos 1º e 10º dias de pós-operatório

(MASTER Study). Biopsias foram realizadas no 3º mês de seguimento, en-

contrando rejeições leves (9,7%) ou moderadas (13%), sem nenhum caso

de rejeição grave. Não há diferenças signifi cativas entre os dois esquemas

de imunossupressão ao avaliar a rejeição aguda no 3º mês, com taxas de

26,5% e 25,4%, respectivamente. Há redução signifi cativa da rejeição aguda

resistente ao corticoide com o uso do esquema modifi cado em relação ao

esquema padrão de 3,6% (RRA = 3,6% com IC 95% 0,6-6,6%), benefi cian-

do 1 em cada 28 pacientes tratados (NNT = 28 com IC 95% 15-169). Há

redução signifi cativa dos efeitos adversos com o uso do esquema modifi ca-

do em relação ao esquema padrão, reduzindo o risco de aparecimento de

hiperglicemias ou descompensação de diabetes mellitus em 9,2% (RRA =

9,2 com IC 95% 4,8-13,6), benefi ciando 1 em cada 11 pacientes (NNT = 11

com IC 95% 17-21), assim como diminui o risco de infecção por citomega-

lovírus em 6,1% (RRA = 6,1% com IC 95% 2,1-10,1), benefi ciando em 1 em

cada 16 pacientes tratados por 1 ano (NNT = 16 com IC 95%10-48). O po-

der do trabalho é de 77,74%24(A). O seguimento de 6 anos dessa população,

de um único centro, avaliou a efi cácia e a segurança da imunossupressão

livre de corticoide e usando daclizumabe no local e demonstrou não exis-

tir diferenças signifi cativas na sobrevida do paciente ou do enxerto, sem

diferenças na taxa de rejeição aguda ou necessidade de hospitalização. Em

até 5 anos, não houve diferença signifi cativa ao avaliar a função hepática,

mas, a partir do 6º ano de seguimento, o grupo que utilizou tacrolimus com

daclizumabe apresentou maior valor das transaminases. Portanto, fazer a

indução de transplante hepático com daclizumabe não acrescenta nenhum

benefício de efi cácia e segurança em relação à utilização de corticoide25(B).

Uma análise interina avaliou adultos portadores de hepatite C ativa (78%

dos casos com HVC genótipo 1), com idade média de 51 anos (24% dos

pacientes acima de 55 anos), submetidos a transplante hepático ortotópico

com doador cadáver em 87% dos casos. Três esquemas de imunossupres-

são foram utilizados: tacrolimus com corticoide; tacrolimus e micofenolato

mofetil com corticoide e terceiro esquema sem uso de corticoide e em uso

de tacrolimus, micofenolato mofetil com daclizumabe. Daclizumabe foi

339

administrado em 3 doses: a primeira de 2 mg/kg, via endovenosa, até 12

horas após o término do transplante hepático; a segunda na mesma dose,

repetida no 3º dia do pós-operatório e metade da dose (1 mg/kg) no 8º dia

do pós-operatório. Todos os pacientes receberam profi laxia de citomega-

lovírus com ganciclovir ou valganciclovir, mas não foi permitido realizar

profi laxia para recidiva de hepatite C. As biopsias foram realizadas diante

de modifi cações clínicas do paciente, na suspeita de rejeição aguda e em 52

semanas. No período de 1 ano de seguimento, foram realizadas 867 biop-

sias em 312 pacientes. Houve redução da taxa de rejeição (leve, moderada

ou grave) aguda em 1 ano de 11,6% (RRA = 11,6% com IC 95% 2,1-21,1%)

ao comparar o terceiro esquema (com anticorpo monoclonal) em relação

ao primeiro esquema, benefi ciando 1 em cada 9 pacientes tratados (NNT

= 9 com IC 95% 5-47), valor infl uenciado pelo fato de os pacientes em uso

de daclizumabe não apresentarem rejeição grave, enquanto que o primeiro

esquema teve rejeição grave de 10,5% e o segundo de 25%. Essa redução da

taxa de rejeição não foi confi rmada ao fi nal do trabalho. Não há diferenças

signifi cativas ao avaliarmos a taxa de rejeição leve ou moderada entre os

três esquemas de imunossupressão. Não há diferenças signifi cativas entre

a taxa de recorrência de hepatite C (61,8%, 60,1% e 67%, respectivamente,

no primeiro, segundo e terceiro esquema de imunossupressão), sobrevida

do enxerto (84,8%, 88,1% e 89,9%, respectivamente, no primeiro, segundo

e terceiro esquema de imunossupressão), nem na taxa de sobrevida do pa-

ciente em 1 ano (89,5%, 89,4% e 92,5%, respectivamente, no primeiro, se-

gundo e terceiro esquema de imunossupressão). Os efeitos adversos foram

semelhantes entre os grupos. O poder do trabalho é de 64,94%26(B).

A análise fi nal do estudo que acompanhou os pacientes da avaliação

interina acima descrita excluiu somente 17 (5%) pacientes, pois chega-

ram ao transplante com HCV negativa. Tais pacientes foram excluídos na

avaliação, pois a proposta inicial era estudar somente portadores de HCV

ativa. A taxa de rejeição aguda avaliada por biopsia em 2 anos foi seme-

lhante para qualquer um dos três esquemas imunossupressores descritos.

Quando existente, geralmente apresenta-se como rejeição aguda moderada

e ocorreu nos primeiros 3 meses do transplante, em 70% dos casos. Não há

diferenças signifi cativas entre a taxa de recorrência de hepatite C, tanto em

1 ano (48,2%, 50,4% e 43%, respectivamente, no primeiro, segundo e tercei-

ro esquema de imunossupressão) como em 2 anos de transplante (69,5%,

340

75,9% e 68,1%, respectivamente, no primeiro, segundo e terceiro esquema

de imunossupressão). Da mesma forma, não há diferenças signifi cativas ao

avaliar a sobrevida do enxerto nem na taxa de sobrevida do paciente em 1 e

2 anos de seguimento. Os efeitos adversos foram semelhantes entre os gru-

pos. Portanto, a avaliação de longo prazo de pacientes portadores de HCV

ativa com utilização de daclizumabe ao invés de corticoide na indução ou

imunoprofi laxia do transplante hepático não modifi ca taxa de rejeição agu-

da, sobrevida do enxerto, sobrevida do paciente e recorrência de hepatite C.

O poder do trabalho diminuiu para 20,75%, pela diminuição da diferença

dos benefícios entre as intervenções27(B).

Pacientes com idade média de 54 anos (18-69 anos), 46% deles por-

tadores de falência hepática relacionadas com hepatite, como HCV ativa

(27%), cirrose pós-hepatite C (16,5%) ou cirrose pós-hepatite B (2,5%), fo-

ram randomizados para receber dois esquemas de imunossupressão após o

transplante de fígado: esquema padrão, tacrolimus associado a corticoide; e

o esquema sem uso de corticoide, usando tacrolimus, micofenolato mofetil

e indução com daclizumabe. Daclizumabe foi administrado com 2 doses:

a primeira de 2 mg/kg, via endovenosa, 6 horas após o término do trans-

plante hepático e a segunda dose, também 2 mg/kg, no 7º pós-operatório.

Foram avaliados presença de rejeição aguda, por meio da biopsia re-

alizada na 24ª semana após o transplante, além da taxa de sobrevida do

enxerto e sobrevida do paciente na 24ª e 52ª semanas. Pacientes em uso

de esquema de imunossupressão com daclizumabe apresentaram 11,5% de

rejeição aguda na 24ª semana (na maioria das vezes, rejeição moderada),

enquanto que o esquema padrão resultou em 26,6%. A redução do risco

absoluto entre as intervenções (RRA = 15,1% IC 95% 3,1-27,1%) fornece

NNT = 7 (IC 95% 4-33), mas seu valor estatístico pode ser questionado,

pois apresenta mais de 30% de perdas e poder inferior a 80%. Não há dife-

renças signifi cativas entre a taxa de sobrevida do enxerto (92,3% e 88,6%,

respectivamente, no primeiro e segundo esquema de imunossupressão),

nem na taxa de sobrevida do paciente (94,9% e 92,3%, respectivamente,

no primeiro e segundo esquema de imunossupressão) entre os grupos. Os

efeitos adversos também foram semelhantes entre os grupos. O poder do

trabalho é de 55,78%28(B).

Pacientes adultos com idade média de 53 anos, em 66-70% dos casos já

com cirrose hepática, foram randomizados para receber dois esquemas de

341

imunossupressão após o transplante hepático: tacrolimus com daclizumabe

com mínima dosagem de corticoide (5% dos pacientes com dose média de

54,5 mg/dia) e esquema de tacrolimus com micofenolato mofetil, manten-

do a dosagem mínima de corticoide (4% dos pacientes com dose média de

29,1 mg/dia). Daclizumabe foi administrado em 3 doses: 2 mg/kg, durante

o ato operatório, e 1 mg/kg, no 7º e 10º pós-operatório. Não há diferenças

signifi cativas entre os dois esquemas de imunossupressão ao avaliar rejei-

ção aguda por meio de biopsias no 3º mês, com taxas de 18,5% e 17,8%,

respectivamente. Também não há diferenças signifi cativas na taxa de so-

brevida do enxerto, sobrevida do paciente e necessidade de retransplante.

Há redução dos efeitos adversos com o uso do daclizumabe em relação ao

micofenolato mofetil em 6,5% (RRA = 6,5 com IC 95% 0,2-12,8), benefi -

ciando 1 em cada 15 pacientes (NNT = 15 com IC 95% 8-509). O poder do


Pacientes adultos com idade média de 53 anos, em 41% dos casos por-

tadores de falência hepática relacionada com hepatites (37% HCV e 4%

HCB), foram randomizados para receberem dois esquemas de imunossu-

pressão: esquema padrão, tacrolimus com micofenolato mofetil; e esquema

modifi cado, com tacrolimus com menor dose e início mais tardio, micofe-

nolato mofetil e indução com daclizumabe. O uso de daclizumabe foi ad-

ministrado num esquema de 2 doses: a primeira de 2 mg/kg, via endove-

noso, 4 horas após o término do transplante hepático, e a 2ª dose, 1 mg/

kg, repetida no 4º dia do pós-operatório. O desfecho primário avaliado foi

provar que usar tacrolimus com dose menor e mais tardiamente melhora

a taxa de fi ltração glomerular, na avaliação em 6 e em 12 meses (86,8 vs.

70,1 ml/min, respectivamente, em 6 e 12 meses, p < 0,001; e 75,4 vs. 69,5

ml/min, respectivamente, em 6 e 12 meses, p = 0,038), sem aumento da

incidência de complicações de rejeição ou perda de enxerto. Acrescentar

daclizumabe na indução ou imunoprofi laxia permite modifi car a forma de

administração do tacrolimus, sem modifi car a taxa de rejeição aguda con-

fi rmada com biopsia em 1 ano (27,7% vs. 12,2%), tampouco modifi car a

taxa de sobrevida do paciente em 1 ano (92,9% vs. 86,6%). Houve aumento

dos efeitos adversos com o uso daclizumabe: maior incidência de infecções

por citomegalovírus e outros tipos de infecções não oportunistas (como

respiratórias), além de aumento de eventos gastrointestinais. O poder do


342

Pacientes adultos com idade média de 55 anos, 29% dos casos portado-

res de falência hepática relacionada com hepatite (23% HCV e 6% HCB) e

hepatite alcoólica em 45% dos casos, foram randomizados para fazer três

esquemas de imunossupressão: o esquema A com tacrolimus com corti-

coides; o esquema B com tacrolimus com menor dose e início mais tardio,

micofenolato mofetil e corticoide; além do esquema C, com indução por

meio do daclizumabe, mantendo a dose menor e mais tardia do tacrolimus,

associados a micofenolato mofetil e corticoide (ReSpECT Study). Daclizu-

mabe foi administrado num esquema de 2 doses: a primeira de 2 mg/kg, via

endovenosa, 12 horas após o término do transplante hepático, e a 2ª dose, 1

mg/kg, repetida no 7º dia do pós-operatório. O desfecho primário era pro-

var que usar tacrolimus com dose menor e mais tardiamente (a partir do 5º

dia) leva a menor queda da taxa de fi ltração glomerular na 52ª semana após

o transplante (23,61 ml/min, 21,22 ml/min e 13,63 ml/min, respectivamen-

te, com p = 0,012, ao comparar o esquema A com o esquema C, e p = 0,199,

ao comparar o esquema A com o esquema B), sem aumentar a incidência

de complicações de rejeição ou perda de enxerto. O uso de daclizumabe na

indução (esquema C) apresenta menor queda da taxa de fi ltração glome-

rular em relação ao grupo A e B, que, consequentemente, reduziu a taxa de

necessidade de diálise por insufi ciência renal aguda em 5,7% (RRA = 5,7%

com IC95% 0,5-10,9%), benefi ciando 1 em cada 18 pacientes tratados por

1 ano (NNT = 18 com IC95% 9-212). Acrescentar daclizumabe na indução

ou imunoprofi laxia não modifi ca a taxa de rejeição aguda confi rmada com

biopsia em 1 ano (27,6%, 29,2% e 19%, respectivamente, nos esquemas A, B

e C), tampouco modifi ca as taxas de sobrevida do enxerto em 1 ano (93,9%,

94% e 92,9%, respectivamente, nos esquemas A, B e C) e de sobrevida do

paciente em 1 ano (90,2%, 88,7% e 93,5%, respectivamente, nos esquemas

A, B e C). Não há diferenças signifi cativas na taxa de mortalidade em 1 ano

entre os três esquemas de imunossupressão. Não há aumento dos efeitos

adversos com o uso daclizumabe (99%, 98,8% e 98,2%, respectivamente,

nos esquemas A, B e C), apesar da maior incidência de casos de citomega-

lovírus (6, 5 e 9, respectivamente, nos esquemas A, B e C), assim como de

infecções, geralmente oportunistas (2, 5 e 4, respectivamente, nos esque-

mas A, B e C). O poder do trabalho é de 43,09%31(B).

Pacientes adultos com idade média de 52 anos, sendo 49% portadores

de cirrose hepática, 10,2% com hepatite C (dos quais 25,5% ativa) e 31,6%

343

com hepatite alcoólica, todos com clearence de creatinina normais no pré-

-transplante foram randomizados para receber dois esquemas de imu-

nossupressão: o esquema padrão com tacrolimus, micofenolato mofetil e

corticoides ou tacrolimus com início tardio (5º dia pós-transplante), mico-

fenolato mofetil e corticoide com indução por meio do daclizumabe. Da-

clizumabe foi administrado num esquema de 3 doses: a primeira de 2 mg/

kg, via endovenosa, 12 horas após o término do transplante hepático e duas

subsequentes, 1 mg/kg, repetidas no 7º e 10º dia do pós-operatório. Apesar

do desfecho primário avaliar a função renal em uso tardio de tacrolimus no

6º, 12º e 24º mês após o transplante, também é possível comparar a rejeição

aguda confi rmada com biopsia; além da taxa de sobrevida do enxerto e dos

pacientes no mesmo período entre os dois esquemas terapêuticos. Indução

com daclizumabe não modifi ca a rejeição aguda (17,5% vs. 18,75%, em 6

meses; 23,5% vs. 23,5%, em 12 meses; e 24,5% vs. 25,7%, em 24 meses),

sendo leve ou moderada em todos os casos. Também não modifi cou as

sobrevidas do enxerto e dos pacientes. Atrasar a dose do tacrolimus não

protege a função renal dos pacientes que têm função renal preservada antes

do transplante hepático. O poder do trabalho é de 21,01%32(B).

Pacientes adultos com idade variando de 48-56 anos, sendo 46% porta-

dores de insufi ciência hepática relacionada à hepatite e 40% decorrente de

cirrose alcoólica, foram randomizados para fazer dois esquemas de imu-

nossupressão: o esquema padrão com tacrolimus, micofenolato mofetil e

corticoide e o esquema modifi cado com tacrolimus, micofenolato mofetil e

corticoide, mas com indução com daclizumabe em 2 doses iguais de 2 mg/

kg, via endovenosa, no dia zero e 4º dia do pós-operatório. Os desfechos

avaliados de rejeição aguda, sobrevida do enxerto em 18 meses e sobrevida

do paciente foram semelhantes entre os grupos, sem diferença estatística.

Efeitos adversos também foram semelhantes em ambos os grupos. O poder

do trabalho é de 12,79%33(B).

Apesar de daclizumabe ainda estar na lista dos anticorpos monoclonais

liberados para uso, não é mais utilizado em transplante hepático34-36(D), em

decorrência do alerta sobre reações de hipersensibilidade e maior mortali-

dade decorrente de infecções graves em transplante cardíaco37(D).

344

Síntese da evidência de daclizumabe

Para pacientes com hepatites que necessitaram de transplante hepático, o

uso de daclizumabe na indução ou imunoprofi laxia associado aos esque-

mas de imunossupressão reduz a taxa de rejeição aguda resistente aos cor-

ticoides (NNT = 28). O uso não modifi ca a taxa de rejeição aguda, recidiva

da hepatite C, sobrevida do enxerto, sobrevida do paciente ou mortalidade,

ao ser comparado a outros esquemas de imunossupressão.

O uso de daclizumabe permite redução da dose de tacrolimus, e admi-

nistrá-lo tardiamente leva a menor queda da taxa de fi ltração glomerular,

reduzindo a necessidade de diálise por insufi ciência renal aguda (NNT =

18), sem aumentar as complicações de rejeição ou perda de enxerto em

curto tempo de seguimento. Não há diferenças signifi cativas se for mantida

a mesma dose de tacrolimus e somente se administrado tardiamente.

Há redução dos efeitos adversos com uso de daclizumabe em relação ao

uso de corticoides (NNT = 11) e daclizumabe em relação ao uso de mico-

fenolato mofetil (NNT = 15).

O daclizumabe não é mais utilizado na imunoprofi laxia de transplante

hepático.

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347

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS EM HEMATOLOGIA

348

349

DROGAS BIOLÓGICAS E HEMOFILIALetícia Medeiros, Cármino Antonio de Souza, Wanderley Marques

Bernardo

IntroduçãoHemofi lia é uma doença hemorrágica, caracterizada pela defi ciência

dos fatores da coagulação VIII (hemofi lia A ou hemofi lia clássica) ou IX

(hemofi lia B ou doença de Christmas). Pode ser de origem adquirida ou

congênita1(D). A forma adquirida é mais rara e está associada a doenças

autoimunes, câncer, gravidez e, mais frequentemente, à origem idiopática.

A forma congênita é uma doença genética, de herança recessiva ligada ao

sexo, resultante de mutações nos genes que codifi cam o fator VIII ou IX da

coagulação, ambos localizados no braço longo do cromossomo X1(D).

A incidência das hemofi lias é de aproximadamente 1 para cada 10.000

nascimentos, sendo a hemofi lia A responsável por 75% a 80% dos casos e a

hemofi lia B por 20% a 25%2(D). Usualmente, a hemofi lia é transmitida ao

fi lho pela mãe portadora, que é geralmente assintomática. Porém, cerca de

30% dos casos de hemofi lia decorrem de mutação de novo, na ausência de

casos em outros membros da família2(D).

O quadro clínico das hemofi lias A e B é semelhante, caracterizado por

sangramentos, sendo o diagnóstico realizado por meio da dosagem da ati-

350

vidade dos fatores VIII e IX da coagulação1(D). A classifi cação da hemofi lia

varia conforme a atividade coagulante residual do fator defi ciente1(D).

O tratamento consiste na infusão do concentrado do fator defi ciente,

que pode ser de origem plasmática ou recombinante.

Uma das complicações possíveis aos pacientes com hemofi lia refere-se ao

desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos policlonais da classe IgG

direcionados contra os fatores VIII ou IX infundidos (aloanticorpos)3(D).

Os inibidores são mais prevalentes na hemofi lia A, presente em 10% a 30%

dos casos, principalmente nos quadros graves, e na hemofi lia B está pre-

sente em 1% a 5% dos casos3(D). Na presença de inibidores, os pacientes

acometidos podem não responder de forma adequada à infusão do fator

defi ciente e podem apresentar episódios hemorrágicos de difícil controle.

O principal objetivo desta revisão sistemática é avaliar os benefícios e os

efeitos adversos das drogas biológicas relacionadas ao tratamento da hemo-

fi lia A ou B: fatores VIII recombinante, fator IX recombinante e fator VII

ativado recombinante.




Medline-PubMed (Hemophilia A OR Hemophilia B) AND (Recombinant

Proteins OR Recombinant Fusion Proteins OR recombinant

FVIIa OR recombinant factor VIII OR recombinant factor

IX) AND (Random)

EMBASE (Hemophilia A OR Hemophilia B) AND (Recombinant



IX) AND (Random)

LILACS-SciELO e

Cochrane via BVS

(Hemophilia A OR Hemophilia B) AND (Recombinant



IX) AND (Random)


351



1. Ensaios clínicos randomizados fases II ou III, classifi cados com esco-

re JADAD ≥ 34(D) e estudos crossover;


tindo o cálculo do risco absoluto, e número necessário para tratar (NNT);

3. Estudo com erro tipo I < 0,05;

4. Estudos com inclusão de pacientes maiores de 12 anos de idade, com

hemofi lia A ou B, com ou sem a presença de inibidor do fator em questão,

submetidos a tratamentos com fator VIII recombinante, ou fator IX recom-

binante, ou fator VII ativado recombinante, comparados às modalidades de

tratamentos convencionais (fatores VIII e IX plasmáticos, ou concentrado

do complexo protrombínico ativado);


ta terapêutica, como parada do sangramento;

6. Estudos relacionados com os efeitos adversos;





ResultadosForam selecionadas 42 publicações baseadas nos critérios de inclusão e in-

cluídas apenas 9 (Tabela 2).


42 9


ECR fase I

PICO diferente

ECR JADAD < 3



352

Fator VIII recombinante6-7(A)8(B)O fator VIII recombinante é produzido por inserção do genoma do fa-

tor VIII em culturas de células e utilizado no tratamento e na prevenção/

profi laxia de pacientes com hemofi lia A6(A). É dividido em três gerações

de produções, de acordo com a presença de proteínas humanas e animais

na preparação fi nal:

• Produtos de primeira geração: produtos em que há adição de prote-

ínas humanas e animais aos meios de cultura durante a produção e

adição de albumina humana para estabilização do produto fi nal8(B).

• Produtos de segunda geração: produtos em que a albumina humana

usada para estabilização fi nal é substituída por sucrose, mas são uti-

lizadas proteínas humanas e/ou animais nos meios de cultura para

produção8(B).

• Produtos de terceira geração: produtos totalmente isentos, em

sua síntese e formulação fi nal, de proteínas de origem animal ou

humana6(A).

Quanto ao uso profi lático, o FVIII recombinante na dose de 25 U/kg,

em dias alternados, comparado ao tratamento sob demanda, resulta em

taxas de sangramento articular anual de 0,63 ± 1,35, no grupo que recebeu

profi laxia, comparado a 4,89 ± 3,57, no grupo tratado sob demanda (p <

0,001)7(A).

Em relação à ocorrência de eventos adversos, o principal evento po-

tencialmente relacionado ao uso de FVIII recombinante é o desenvolvi-

mento de inibidores. A formação de inibidores na hemofi lia A é de 2,7%

a 51,8%, com o uso de derivados plasmáticos de FVIII, e de 7,7% a 41,9%,

com FVIII recombinante. Dessa forma, não há diferença signifi cativa na

taxa de inibidores encontrados tanto com o uso de FVIII plasmático como

no recombinante8(B).

353

Síntese global da evidência do uso de fator VIII recombinante no tratamento de pacientes portadores de hemofi lia A

O uso profi lático de fator VIII recombinante em regime de profi laxia reduz

signifi cativamente a frequência de sangramentos articulares se comparado

ao uso sob demanda. Não há diferença signifi cativa quanto à imunogenici-

dade ao uso de FVIII recombinante e o uso de FVIII plasmático.

Fator IX recombinante9(B)O fator IX recombinante é produzido por inserção do genoma do fator IX

em culturas de células. É utilizado no tratamento de pacientes com hemofi -

lia B na vigência de sangramentos ou para profi laxia de hemorragias, prin-

cipalmente de articulações.

Quando comparado o uso profi lático do fator IX derivado de concen-

trado de plasma ultrapurifi cado (pd-FIX) com fator IX recombinante (r-

-FIX), na dose de 50 IU/kg, em infusão única, em pacientes com hemofi lia

grave (FIX < 1%), sem tratamento prévio durante 15 dias, sem evidências

de inibidores e com status sorológicos (HIV, HAV, HBV e HCV) negativos,

tem-se uma recuperação de 1,67 IU/kg ± 1,07, para pd-FIX, e de 0,86 UI /

kg ± 0,32, para r-FIX (p = 0,002)9(B).

A meia-vida do pd-FIX é de 12,9 ± 1,7 h comparado a 13,7 ± 2,9 h para

r-FIX (p = 0,016)9(B).

Síntese global da evidência do uso de fator IX recombinante no tratamento de pacientes portadores de hemofi lia B

A recuperação é duas vezes maior com o uso de fator IX derivado de con-

centrado de plasma ultrapurifi cado quando comparado ao uso de fator IX

recombinante, no tratamento profi lático da hemofi lia B, o que implica na

necessidade de maior quantidade de fator IX recombinante do que de fator

354

IX plasmático para a manutenção de níveis semelhantes de atividade de

fator IX.

Fator VII ativado recombinante (FVIIA-R)9-12(B)13(A)O fator VII ativado recombinante (FVIIa-r) é uma proteína hemostática

indicada para o tratamento de episódios de sangramentos em pacientes

portadores de hemofi lia A ou B com inibidores dos fatores VIII ou IX, res-

pectivamente, e para prevenção de sangramentos durante cirurgias ou pro-

cedimentos invasivos nesses pacientes9,11(B).

É produzido por meio de tecnologia recombinante de DNA em culturas

de células9(B).

Tem meia-vida curta (3,5 horas) com a aplicação de 90 μg/kg do FVIIa-r

em adultos10(B).

No tratamento de sangramentos articulares em pacientes com hemofi lia

congênita e inibidores, duas doses de 90-120 μg/kg de FVIIa-r foram con-

sideradas efi cazes em 78,7% dos sangramentos, comparado a 80,9% com

o uso de uma dose de 75-100 U/kg de complexo protrombínico ativado

(CCPa) (p = 0,059)12(B).

No tratamento de hemartroses leves a moderadas com FVIIa-r, não

são observadas diferenças estatisticamente signifi cativas na efi cácia entre

FVIIa-r em 3 doses de 90 μg/kg, ou em uma dose de 270 μg/kg, ou CCPa na

dose de 75 U/kg. Houve redução de 28,1% da necessidade do uso de dro-

gas hemostáticas adicionais para o tratamento de sangramentos articulares

após 9 horas da infusão de FVIIa-r na dose de 270 μg/kg, comparado ao uso

de concentrado de complexo protrombínico ativado na dose de 75-100 U/

kg (CCPa) (p = 0,032, NNT: 4)13(A).

Quando são utilizadas 3 doses de 90 μg/kg de FVIIa-r, a redução da ne-

cessidade do uso de drogas hemostáticas adicionais é de 27,3%. No entanto,

nessa dosagem não há diferença signifi cativa (p = 0,069)13(A)11(B). Não há,

tampouco, diferença estatisticamente signifi cativa no controle do quadro

álgico ou na mobilidade articular13(A).

355

Síntese global da evidência do uso de fator VII ativado recombinante no tratamento de pacientes portadores de hemofi lia A ou B

Não há dados que demonstrem diferenças estatisticamente signifi cativas de

efi cácia entre o FVIIa-r ou o CCPa no tratamento de sangramentos articu-

lares em pacientes com hemofi lia congênita e inibidores.

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356

357

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IMUNE: tratamento com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais e agonistas de receptores de trombopoietina)Carmino Antonio de Souza, Erich Vinicius de Paula, Wanderley Marques

Bernardo

Introdução

O nível de contagem de plaquetas inferior que defi ne a suspeita diagnósti-

ca de púrpura trombocitopênica imune (PTI) é 100.000/μl. Nos pacientes

com PTI denominada aguda ou nova diagnosticada, esta é caracterizada

por trombocitopenia (< 100 x 109/L), frequentemente petéquias e equimo-

ses. Quando não há remissão ou há resposta não sustentada em período

de 3 a 12 meses, pode ser denominada de PTI persistente e, na presença

358

de remissão somente após 12 meses de doença, deve ser denominada de

crônica1,2(D).

A história natural da doença em pacientes adultos não tratados costuma

ser insidiosa e frequentemente crônica, mas, nas crianças, cerca de 80%

atingem remissão espontânea em 6 meses3(D). Os pacientes podem não

apresentar sintomas, mas alguns casos evoluem com sangramento diges-

tivo, cerebral ou de pele e mucosa, o que requer, em casos excepcionais, a

realização de transfusões de plaquetas.

O objetivo do tratamento é a elevação sustentada do número de pla-

quetas, sem aumentar, ainda mais, os riscos. O tratamento inicial é realiza-

do com glicocorticoides. Para os casos não responsivos, podem-se utilizar

terapias de segunda linha, como a esplenectomia, imunoglobulinas IV e

outros agentes, como dapsona, azatioprina, entre outros3(D).

Produtos biológicos, com propriedades imunossupressoras, como os

anticorpos monoclonais, e com propriedades não imunológicas, mas de es-

tímulo à produção de plaquetas, como os agonistas de receptores da trom-

bopoietina, têm sido estudados nos pacientes com PTI.

Os biológicos (anticorpos monoclonais) são medicamentos com alvo

nas células infl amatórias, nas interações celulares e nas citoquinas. Essas

medicações agem de diversas formas, como: inibindo o fator de necrose

tumoral alfa (TNFα), ou a interleucina 1 e 6, ou interferindo na cascata

infl amatória, como no caso do anti-CD20.

O agonista de receptor de trombopoietina é uma proteína de fusão re-

combinante que estimula a megacariocitopoese junto aos receptores, mi-

metizando a ação proteica.

O objetivo desta Revisão Sistemática é defi nir a efi cácia e a segurança

desses dois grupos de produtos biológicos no tratamento da PTI.


utilização das seguintes palavras e/ou descritores em saúde (Tabela 1):

359


Medline-PubMed (Purpura, Th rombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof

Disease OR Autoimmune Th rombocytopenic Purpura

OR Purpura, Th rombocytopenic) AND (Antibodies,


OR Adalimumab OR Alemtuzumab OR Bevacizumab OR

Cetuximab OR Eculizumab OR Etanercept OR Golimumab

OR Infl iximab OR Rituximab OR Romiplostim OR

Recombinant proteins OR Receptors, Th rombopoietin

OR Tocilizumab) AND ((clinical[Title/Abstract] AND

trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms] OR

clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/Abstract]

OR random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic

use[MeSH Subheading])

EMBASE Purpura, AND thrombocytopenic, AND idiopathic

OR Werlhof AND 'disease'/exp OR autoimmune AND

thrombocytopenic AND 'purpura'/exp OR purpura, AND

thrombocytopenic AND (antibodies, AND monoclonal

OR 'tumor'/exp AND 'necrosis'/exp AND 'factor alpha' OR

'abatacept'/exp OR 'adalimumab'/exp OR 'alemtuzumab'/

exp OR 'bevacizumab'/exp OR 'cetuximab'/exp OR

'eculizumab'/exp OR 'etanercept'/exp OR 'golimumab'/exp

OR 'infl iximab'/exp OR 'rituximab'/exp OR 'romiplostim'/

exp OR (recombinant AND 'proteins'/exp) OR (receptors,

AND 'thrombopoietin'/exp) OR 'tocilizumab'/exp) AND

[controlled clinical trial]/lim AND [embase]/lim

LILACS-SciELO via BVS (Purpura, Th rombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof

Disease OR Autoimmune Th rombocytopenic Purpura

OR Purpura, Th rombocytopenic) AND (Antibodies,


OR Adalimumab OR Alemtuzumab OR Bevacizumab OR

Cetuximab OR Eculizumab OR Etanercept OR Golimumab

OR Infl iximab OR Rituximab OR Romiplostim OR

Recombinant proteins OR Receptors, Th rombopoietin OR

Tocilizumab)

Cochrane via BVS (Purpura, Th rombocytopenic, Idiopathic OR Werlhof Disea-

se OR Autoimmune Th rombocytopenic Purpura OR Purpu-

ra, Th rombocytopenic) AND (Antibodies, Monoclonal OR

Tumor Necrosis Factor-alpha OR Abatacept OR Adalimu-

mab OR Alemtuzumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR


OR Rituximab OR Romiplostim OR Recombinant proteins

OR Receptors, Th rombopoietin OR Tocilizumab)


360



1. Ensaios clínicos randomizados ou ensaios clínicos controlados;

2. Estudos com inclusão de pacientes adultos ou crianças com PTI,

submetidos a tratamento com anticorpo monoclonal ou com agonistas de

receptores de trombopoietina, comparados a modalidades de tratamento

convencional ou placebo;


ta terapêutica;






7. Não foram considerados estudos com inclusão de pacientes grávidas,

ou com púrpura induzida;

8. Não foram incluídos tratamentos com drogas não classifi cadas como

biológicas.




Resultados



Medline/PubMed 774

8

• Idioma

• PICO diferente

• Desenho diferente de EC

• Trombocitopenia induzida



• Comparação de doses

EMBASE 86

LILACS/SciELO 0

Cochrane 4


361

Foram recuperados 864 trabalhos, dos quais foram selecionadas publica-

ções baseadas nos critérios de inclusão e exclusão (Tabela 2). Os Resultados

estão expressos, de acordo com os anticorpos monoclonais individuais e os

agonistas de receptores de trombopoietina, por meio da descrição dos des-

fechos clínicos, em dados absolutos, e fi nalizados pela síntese da evidência.

Anticorpos monoclonaisOs anticorpos monoclonais que têm como alvo células infl amatórias po-

dem agir como imunossupressores, sendo aplicáveis em diversas doenças

autoimunes. Essas medicações agem de diversas formas, e particularmente

o rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico específi co para o antí-

geno CD20, que se expressa apenas em células B maduras.

RituximabeEm pacientes adultos com PTI aguda ou crônica, não responsivos ao tra-

tamento convencional, e contagem de plaquetas inferior a 20.000/L, o uso

de rituximabe 375 mg/m2 intravenoso, 1 vez por semana, por 4 semanas,

associado a 40 mg de dexametasona, uma vez ao dia, por 4 dias, comparado

ao uso isolado de dexametasona, no mesmo regime, produz os seguintes

efeitos em 6 meses de seguimento: aumenta a resposta sustentada com pla-

quetas acima de 50.000/L em 27% (NNT: 4); aumenta a resposta sustentada

com plaquetas acima de 100.000/L em 20% (NNT: 5); aumenta a resposta

sustentada com plaquetas acima de 150.000/L em 18% (NNT: 6); aumenta

a resposta sustentada em pacientes não responsivos ao tratamento com de-

xametasona, com plaquetas acima de 50.000, 100.000 e 150.000, em 56%,

44% e 37%, respectivamente. No entanto, há aumento nos eventos adversos

graus 3 e 4, que inclui eventos sérios, em 10% (NNH: 10) e aumento nos

eventos adversos relacionados à droga em 4% (NNH: 25)5(B).

O tratamento de pacientes adultos, com PTI aguda ou crônica, não res-

ponsivos ao tratamento convencional, e contagem de plaquetas inferior a

20.000/L, com rituximabe 100 mg/dia intravenoso, 1 vez por semana, por 4

362

semanas, associado a 40 mg de dexametasona, uma vez ao dia, por 4 dias,

seguido de prednisona em dose reduzida de 60 mg a 10 mg, por 3 sema-

nas, comparado ao uso isolado de dexametasona e predinisona, no mesmo

regime, produz os seguintes efeitos em 1 mês de seguimento: ausência de

diferença na contagem plaquetária entre os dois grupos; respostas global,

completa e parcial semelhantes entre os dois grupos. Entretanto, no segui-

mento de 12 meses, há aumento na resposta sustentada nos pacientes que

apresentaram resposta global e completa, de 35% (NNT: 3) e de 61% (NNT:

2). Não há diferença nos eventos adversos graus 1 e 26(B), apesar de que, a

longo prazo, esses eventos são desconhecidos7(B).


Em pacientes adultos com PTI aguda ou crônica, não responsivos ao trata-

mento convencional, o tratamento com rituximabe associado ao glicocorti-

coide, em comparação ao tratamento isolado com glicocorticoide, pode au-

mentar a resposta sustentada em até 12 meses de seguimento. Pode haver,

também, aumento no risco de eventos adversos graus 3 e 4, e relacionados

à droga.

Agonistas de receptores de trombopoietinaO racional para o uso de agonistas de trombopoietina (TPO) na PTI é base-

ado na observação de que os níveis séricos de TPO são inapropriadamente

normais ou baixos na maioria dos pacientes, com aparente defi ciência na

produção de plaquetas, em decorrência da destruição imunológica de pre-

cursores das plaquetas. O romiplostim é um agonista de receptor de TPO

para o tratamento da trombocitopenia em pacientes com PTI que têm res-

posta insufi ciente aos corticosteroides, imunoglobulinas ou esplenectomia.

Os efeitos da TPO são mediados por meio do receptor da TPO (c-Mpl)

nos megacariócitos e plaquetas, sendo o nível da TPO livre disponível para

ligação com o C-Mpl megacariocítico dependente da contagem plaquetá-

363

ria. Assim, níveis elevados de TPO são encontrados em púrpuras amega-

cariocíticas. Surpreendentemente, foi observado que os níveis de TPO na

PTI são normais ou até reduzidos8(B), o que levou ao desenvolvimento de

agentes capazes de mimetizar a ação do TPO. Esses novos agentes incluem

peptídeos miméticos de TPO, não peptídeos miméticos e anticorpos ago-

nistas. O peptídeo mimético, romiplostim, é uma proteína de fusão recom-

binante com duas subunidades idênticas, consistindo de um peptídeo com

dois domínios de ligação da TPO, ligados covalentemente ao domínio Fc

de uma molécula IgG humana9(D).

RomiplostimEm pacientes adultos, com quadro de PTI, contagem de plaquetas inferior a

30.000/L, esplenectomizados ou não, o uso de romiplostim (na dose inicial

de 1 μg/kg), 1 vez por semana, por 24 semanas (dose máxima de 15 μg/kg),

produz aumento na qualidade de vida (escore de avaliação de qualidade de

vida do paciente com PTI)10,11(B). Não há aumento no número de eventos

de sangramento e há redução no subgrupo de eventos de sangramento mo-

derado e grave em 19% (NNT: 6)12(B).

O tratamento de pacientes com PTI, não esplenectomizados, submeti-

dos a tratamento prévio convencional, e contagem plaquetária inferior a

50.000/L, com romiplostim na dose inicial de 3 μg/kg, por semana (dose

máxima de 10 μg/kg), em comparação a cuidados convencionais, em 52

semanas de seguimento, determina os seguintes efeitos: reduz a falha te-

rapêutica (contagem de plaquetas inferior a 20.000/L, evento de sangra-

mento grave ou necessidade de mudança terapêutica) em 19% (NNT: 6);

reduz a necessidade de esplenectomia em 27% (NNT: 4); reduz os risco

de eventos adversos graves em 14,6% (NNT: 7) e o número de eventos

hemorrágicos13(B).

O uso de romiplostin no tratamento de pacientes com PTI, idade entre

1 e 18 anos, e contagem plaquetária inferior a 30.000/L, no seguimento de

12 semanas, não eleva o risco de eventos adversos, mas aumenta a resposta

terapêutica (contagem plaquetária > 50.000/L) em 88% (NNT: 1)14(B).

364

Em crianças com PTI, idade entre 2,5 e 6 anos, contagem de plaquetas

inferior a 20.000/L e não responsivas ao tratamento convencional, o trata-

mento com romiplostim (dose inicial de 1 μg/kg por 15 semanas) produz

aumento de resposta (contagem plaquetária acima de 50.000/L) em 83%

(NNT: 1), sem aumento nos eventos adversos sérios15(B).

O tratamento de pacientes adultos com PTI e plaquetas em número

menor do que 20.000/L, com a dose inicial de 3 μg/kg por semana (dose

máxima de 10 μg/kg) de romiplostim por 12 semanas, determina aumento

do número de pacientes com plaquetas acima de 50.000/L em 87,2% (NNT:

1). O número de eventos adversos não aumenta e há redução nos episódios

de sangramento de 27,3% (NNT: 4)16(A).

O uso de romplostim foi associado a aumento modesto da reticulina

medular, aparentemente reversível com a suspensão do tratamento. O sig-

nifi cado clínico desse achado a longo prazo é desconhecido17(D).

Síntese da evidência de romiplostim

Em pacientes adultos ou crianças com PTI, não responsivos ao tratamento

convencional, o tratamento com romiplostim pode aumentar a qualidade

de vida, reduzir os eventos hemorrágicos, aumentar a resposta e reduzir

a necessidade de esplenectomia. Pode aumentar a incidência de eventos

adversos, como nasofaringite, cefaleia, edema, lombalgia e dor nas extre-

midades, e aumento da reticulina medular, aparentemente reversível e de

signifi cado clínico incerto.

Síntese global da evidência do uso de medicamentos biológicos na púrpura trombocitopênica imune

Benefício

Estão entre os benefícios do tratamento de pacientes com PTI, não respon-

sivos ao tratamento convencional, com anticorpos monoclonais ou agonis-

tas de receptores de TPO: aumento da resposta clínica, redução nos episó-

365

dios de sangramento, redução na necessidade de esplenectomia e aumento

na qualidade de vida.

Dano

Estão entre os danos do tratamento de pacientes com PTI, não responsivos

ao tratamento convencional, com anticorpos monoclonais ou agonistas de

receptores de TPO: eventos adversos graus 3 e 4, nasofaringite, cefaleia,

edema, lombalgia, dor nas extremidades e fi brose reticulínica medular,

aparentemente reversível e de signifi cado clínico incerto. Os eventos adver-

sos a longo prazo são desconhecidos.

Referências1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of

terminology, defi nitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and

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367

HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA: tratamento com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais)Carmino Antonio de Souza, Fabíola Traina, Wanderley Marques Bernardo

IntroduçãoA hemoglobinúria paroxística noturna é uma doença clonal, que pode cur-

sar com anemia hemolítica intravascular, trombose venosa e falência me-

dular. Alguns outros sintomas podem estar presentes, como distúrbios gas-

trointestinais (disfagia e dor abdominal); vasoconstrição que pode causar

hipertensão pulmonar; disfunção endotelial, levando a insufi ciência renal

aguda e crônica; síndrome de Fanconi (glicosúria, hiperaminoacidúria, hi-

perfosfatúria e perda de bicarbonato e hídrica)1,2(D).

A doença é causada por uma mutação no cromossomo X de célula-

-tronco hematopoiética totipotente, o que leva à inativação do gene fosfa-

tidilinositol glicano classe A, comprometendo a síntese da proteína glico-

368

silfosfatidilinositol (GPI), por meio da qual diversas proteínas se ancoram

à membrana celular. Entre essas proteínas estão as reguladoras (inibidoras)

dos complementos, CD55 e CD59, que, por não se fi xarem às proteínas an-

coradouras GPI, apresentam expressão reduzida na membrana das células

hematopoiéticas, com consequente aumento da suscetibilidade dos eritró-

citos à lise mediada pelo complemento1,2(D).

O tratamento convencional inclui transfusão sanguínea, agentes de

estimulação eritrocitária, corticosteroides, ferro via oral, transplante de

medula óssea e anticoagulantes para prevenção e tratamento de eventos

tromboembólicos1,2(D).

Atualmente, o tratamento com agentes específi cos tem sido proposto,

como os anticorpos monoclonais, particularmente o eculizumabe, um an-

ticorpo monoclonal humanizado, que se liga ao complemento C5 humano,

impedindo a formação do complexo complemento terminal, responsável

pela lise celular1,2(D).





1. Estudos com inclusão de pacientes adultos com hemoglobinúria pa-

roxística noturna, submetidos a tratamento com anticorpo monoclonal,

comparados a modalidades de tratamento placebo;

2. Ensaios clínicos randomizados (ECR) com escore JADAD > 33(D);

3. Estudos “open label” com os mesmos critérios de inclusão dos ECR;


ta terapêutica;






369


Medline-PubMed (Hemoglobinuria, Paroxysmal OR Hemolytic Anemia

OR Anemia, Microangiopathic OR Jaundice, Hemolytic

OR Anemia, Hemolytic) AND (Antibodies, Monoclonal

OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Abatacept OR

Adalimumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR


OR Rituximab OR Tocilizumab) AND ((clinical[Title/

Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical

trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type]

OR random*[Title/Abstract] OR random allocation[MeSH

Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])

EMBASE Hemoglobinuria, AND paroxysmal OR hemolytic AND

'anemia'/exp OR anemia, AND microangiopathic OR

jaundice, AND hemolytic OR anemia, AND hemolytic

AND (antibodies, AND monoclonal OR 'tumor'/exp AND

'necrosis'/exp AND 'factor alpha' OR 'abatacept'/exp OR

'adalimumab'/exp OR 'bevacizumab'/exp OR 'cetuximab'/

exp OR 'eculizumab'/exp OR 'etanercept'/exp OR

'golimumab'/exp OR 'infl iximab'/exp OR 'rituximab'/exp OR

'tocilizumab'/exp) AND [randomized controlled trial]/lim

AND [embase]/lim

LILACS, SciELO e

Cochrane via BVS

(Hemoglobinuria, Paroxysmal OR Hemolytic Anemia

OR Anemia, Microangiopathic OR Jaundice, Hemolytic

OR Anemia, Hemolytic) AND (Antibodies, Monoclonal

OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Abatacept OR

Adalimumab OR Bevacizumab OR Cetuximab OR


OR Rituximab OR Tocilizumab)


8. Não foram incluídos tratamentos com drogas não classifi cadas como

biológicas.




370

EculizumabePacientes adultos com hemoglobinúria paroxística noturna (proporção eri-

trocitária tipo III > 10%), que tenham recebido ao menos 4 transfusões

nos últimos 12 meses, tratados com eculizumabe 600 mg por semana (4

semanas), seguidos de 900 mg a cada 15 dias (22 semanas), apresentam os

seguintes Resultados: redução na hemólise (queda na desidrogenase lática)

de 85,5% (média); aumento de 49% (NNT: 2) nos pacientes com nível de

Hb ≥ 7,7 g/dL; aumento na independência transfusional em 51% (NNT:

2); e redução de 70% no número de transfusões por paciente. Não há au-

mento nos eventos adversos sérios, sendo os mais comuns: cefaleia e dor

lombar5(A).

Após 52 semanas de seguimento, pacientes com hemoglobinúria paro-

xística noturna (proporção eritrocitária tipo III > 10%), que tenham rece-



Medline/PubMed 581

3

• Idioma

• PICO diferente

• Ensaios clínicos fase I/II




• Comparação de doses

EMBASE 32

LILACS/SciELO e

Cochrane2



cações baseadas nos critérios de inclusão (Tabela 2). Os Resultados estão

expressos, de acordo com artigos relacionados ao anticorpo monoclonal

eculizumabe, por meio da descrição dos desfechos clínicos, em dados ab-

solutos, e fi nalizados pela síntese da evidência.

371

bido apenas 1 transfusão nos últimos 2 anos, tratados com eculizumabe

600 mg por semana (4 semanas), seguidos de 900 mg a cada 15 dias (48

semanas), não apresentam aumento nos eventos adversos sérios, mas há

aumento no risco de cefaleia em 25% (NNH: 4) e de infecções em 16,8%

(NNH: 6). Em decorrência de seu mecanismo de ação, a utilização de eclu-

zimabe aumenta a suscetibilidade dos doentes à infecção meningocócica

(Neisseria meningitidis) e todos os pacientes devem ser vacinados pelo me-

nos 2 semanas antes de receber a medicação. Há aumento no número de

eritrócitos (média) de 16,7%; redução no número de transfusões por pa-

ciente de 52% (média), sendo que 51% dos pacientes atingem independên-

cia transfusional6,7(B).

Síntese global da evidência do uso de medicamentos biológicos na hemoglobinúria paroxística noturna

Benefício

Estão entre os benefícios do tratamento de pacientes com hemoglobinúria

paroxística noturna com anticorpos monoclonais (eculizumabe): redução

da hemólise; redução no número de transfusões; aumento na independên-

cia transfusional; e aumento no número de eritrócitos.

Dano

Estão entre os danos do tratamento de pacientes com hemoglobinúria pa-

roxística noturna com anticorpos monoclonais (eculizumabe): aumento na

incidência de cefaleia, dor lombar e infecções, em especial a infecção me-

ningocócica.

Referências1. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. FDA report: eculizumab

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plement inhibitor, improves anaemia in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J

Haematol 2008;142:263-72.

373

TROMBOLÍTICOS E ANTITROMBÓTICOS

374

375

TROMBOLÍTICOS EM INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIOLeopoldo Soares Piegas, Nathalia Carvalho de Andrada, Wanderley

Marques Bernardo

IntroduçãoOs agentes fi brinolíticos são utilizados para recanalizar os vasos coronaria-

nos ocluídos precocemente, quanto mais rapidamente a artéria estiver re-

canalizada menor será a necrose celular e maior a preservação do músculo

cardíaco, modifi cando a mortalidade da história natural do infarto agudo

do miocárdio (IAM)1(A). O uso de estreptoquinase (SK) reduziu o risco

relativo de morte em 19% dos casos (NNT = 43)2(A) e o seu uso associado à

aspirina reduziu o risco relativo de morte em 25%, benefi ciando 1 em cada

19 pacientes tratados (NNT = 19)3(A). Ao comparar o uso de SK em diabé-

ticos e não diabéticos, observa-se que ser diabético aumento o risco de não

reperfusão coronariana avaliada por eletrocardiograma em 18,9%, levando

ao insucesso de 1 em cada 5 pacientes tratados (NNH = 5)4(B).

Desde 1993, já está demonstrado que é melhor realizar trombólise para

infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do seguimento ST

(IAMCSST) com ativador tecidual do plasminogênio (alteplase ou tPA),

376

e mais recentemente com a tenecteplase, em relação à estreptoquinase

(SK)5-7(A), exceto em população mais idosa, entre 65-85 anos, em que o uso

de SK permite menor taxa de sangramento cerebral8(A). A administração

de reteplase mostrou-se tão efi caz quanto o uso de estreptoquinase para a

mesma população (taxa de mortalidade em 30 dias com SK foi de 9,53%, en-

quanto que para reteplase foi de 9,02%, sem diferença signifi cativa entre os

grupos IC 95% -1,98 a 0,96%), assim como sem diferenças de sangramento

e/ou recorrência de infarto9,10(A)11(B). Estudos de equivalência demonstra-

ram que o uso de saruplase apresentava Resultados semelhantes aos Resul-

tados com SK12(A). Por este motivo, esta revisão sistemática excluiu os tra-

balhos iniciais do tratamento trombolítico com estreptoquinase, reteplase

e saruplase e avaliará os benefícios e danos dos novos agentes fi brinolíticos

(segunda ou terceira geração): alteplase e tenecteplase. Também serão ex-

cluídos os trabalhos que avaliam a segunda utilização dos trombolíticos ou

utilização de trombolíticos após ressucitação bem-sucedida de uma parada

cardiorrespiratória.

É conhecido o maior benefício na realização de angioplastia (ATC) pri-

mária em relação à trombólise farmacológica13,14(A)15,16(B), principalmente

ao avaliar-la em pacientes de risco leve à moderado17(A), com controvér-

sias em pacientes de alto risco (pacientes mais idosos, gênero feminino,

presença de comorbidades como diabetes, IAM previo e/ou insufi ciência

cardíaca). Ao comparar a ATC com o uso de fi brinolíticos observam-se

reduções absolutas de morte em 30 dias de 2,6% (NNT = 38) e de 2% em 6

meses (NNT = 50)18(A); redução do risco absoluto de reinfarto em 30 dias

de 2,6% (NNT = 38) e redução do risco absoluto de AVC em 30 dias de 1%

(NNT = 100)19(A).

Diante de um país continental, é impossível a realização de ATC primá-

ria para todos os eventos coronarianos agudos, pois a maioria dos hospitais

não tem instalações para realizá-la; daí a importância de otimizar todas as

estratégias de reperfusão por meio de trombólise medicamentosa, assim

como prevenir o reinfarto e a recorrência angina20(B).

Após a trombólise, o paciente deve realizar a cineangiocoronariografi a

(CAT). Ao avaliar o tratamento invasivo precoce (ATC até 24 horas após

trombólise) ou tardio, observou-se que a qualidade de vida foi semelhante

entre os grupos21(B). Trabalhos que comparem o melhor tratamento após

a terapia trombolítica, comparando a realização de angioplastia de forma

377

precoce ou tardia, é motivo de outra revisão, assim como a comparação de

trombólise com angioplastia primária ou utilização de tenecteplase como

facilitadora de angioplastia. Não serão abordados os trabalhos que avalia-

ram os tipos diferentes de heparinas associadas aos trombolíticos.


trombolíticos seguiu os passos de elaboração da questão clínica, estrutu-

ração da pergunta, busca da evidência utilizando-se fi ltros metodológicos,

avaliação crítica e seleção da evidência.



clínico relevante. Com esse Método, formulou-se a pergunta: Há benefí-

cios com a utilização de trombolíticos de 2ª ou 3ª geração em pacientes

portadores de infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do

seguimento ST (IAMCST)?



em saúde (Mesh terms) presentes na Tabela 1.



1. Ensaios clínicos randomizados fase III, realizados com cálculo amos-

tral e classifi cados com o escore Jadad ≥ 322(A);

2. Estudos com inclusão de pacientes adultos com infarto agudo do

miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST), sub-

metidos a tratamento com trombolítico endovenoso, sendo comparado ao

tratamento com placebo (tratamento convencional), ou comparação entre

os tipos de trombolíticos;







378






ResultadosForam recuperados 5.097 trabalhos, dos quais 2.898 com fi ltro metodológi-

co de therapy/narrow. Foram selecionadas 28 publicações baseadas nos cri-

térios de inclusão para alteplase e 5 para tenecteplase. Os Resultados estão

expressos, de acordo com o anticorpo utilizado, por meio da descrição dos

desfechos clínicos em dados absolutos e fi nalizados pela síntese da evidên-

cia (Tabela 2).


Medline-PubMed (Myocardial Infarction OR Acute Coronary Syndrome

OR ACS OR Acute ST elevation myocardial infarction

OR STEMI) AND (Fibrinolytic Agents OR Th rombolytic

Th erapy OR Tissue Plasminogen Activator Alteplase OR

r-TPA OR Tenecteplase OR TNK) AND (randomized

controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/

Abstract] OR controlled[Title/Abstract] OR trial[Title/

Abstract] OR Random Allocation[Title/Abstract])

EMBASE (Myocardial Infarction OR Acute Coronary Syndrome) AND

(Tissue/exp AND Plasminogen/exp AND Activator/exp)

OR alteplase/exp OR duteplase/exp OR tenecteplase/exp OR

Fibrinolytic OR Th rombolytic) AND [randomized controlled


LILACS-SciELO (Myocardial Infarction OR Acute Coronary Syndrome) AND

(Fibrinolytic Agents ORTh rombolytic Th erapy OR Tissue

Plasminogen Activator OR Alteplase OR Duteplase OR

Tenecteplase)

Cochrane (Myocardial Infarction OR Acute Coronary Syndrome) AND

(Fibrinolytic Agents OR Th rombolytic Th erapy OR Tissue

Plasminogen Activator OR Alteplase OR Duteplase OR

Tenecteplase)


379

Alteplase (TPA)A alteplase (tPA) é um agente trombolítico derivado da modifi cação do

tecido plasminogênio ativado, feita por meio de tecnologia de DNA recom-

binante e de clonagem molecular de tecidos. Tem metabolismo hepático e

meia-vida de 3-8 minutos.

Pacientes (129) com IAMCST até 6 horas de dor foram randomizados

para receber tPA 100 mg em 90 minutos ou placebo (tratamento conven-

cional para o IAM). A angiografi a realizada imediatamente após o trombo-

lítico demonstra patência do vaso relacionado com o IAM, com o uso de

tPA em 61% dos casos contra somente 21% para tratamento convencional,

benefi ciando 1 em cada 2 pacientes tratados (RRA = 40,4% com IC 95%

24,9-55,9% e NNT = 2 com IC 95% 2-4). O poder estatístico do trabalho é

de 100%24(A). Ao comparar a permeabilidade da artéria coronariana res-

ponsável pelo IAM por meio de cineangiocoronariografi a (CAT) imediata

após uso de tPA na dose de 1,25 mg/kg (87,5 mg para 70 kg), em 3 horas

para tratamento de IAMCST, observa-se que o tPA é melhor que o place-

bo, reduzindo o risco absoluto do vaso permanecer obstruído em 67,5%,

benefi ciando entre 1 ou 2 em cada 1 paciente tratado (RRA = 67,5% com

IC 95% 43,4-91,6% e NNT = 1 com IC 95% 1-2). Entretanto, em 87,5% dos

vasos observou-se estenose parcial que necessitou de angioplastia (ATC)

de resgate. A diferença entre os dois tratamentos é tão signifi cativa que,

com somente 50 pacientes, o trabalho tem poder estatístico de 99,8%25(A).



Medline/PubMed/

EMBASE2.898

33





de ECR

• ECR Jadad < 3



do texto completo

LILACS/SciELO

Cochrane0


380

Várias taxas de patência de vasos após o tPA foram encontradas, com várias

doses diferentes e com tempo de estudo variável26(B).

O estudo foi realizado em pacientes (721) com IAMCST até 5 horas de

dor, com idade média de 58 anos (< 75 anos), 88% homens e que receberam

o tratamento com 2,9 horas em média (1,4-4,6 h). A administração do tPA

100 mg em 3 horas foi dividida em três partes: 10 mg em bolus inicialmen-

te, 50 mg em 1 hora e mais 40 mg nas duas horas seguidas, sendo compara-

do com o placebo (tratamento convencional para o IAM). Os dois grupos

receberam aspirina e heparina endovenosa, além de betabloqueadores, se

não contraindicados. Não há diferenças signifi cativas ao avaliar mortalida-

de no 14º e 30º dia27(A). O uso de tPA reduz os valores da curva enzimática

em 20% (p = 0,0018) preservando a fração de ejeção em 2,2% acima do

placebo (p = 0,04)28(A) e reduzindo o risco de aparecimento de choque

cardiogênico (2,5% versus 6%), fi brilação ventricular (3,4% versus 6,3%) e

pericardite pós-IAM (6,2% versus 11%)27(A). O CAT realizado entre o 10º

e o 22º dia após a trombólise demonstra patência do vaso relacionado com

o IAM com o uso de tPA, benefi ciando 1 em cada 17 pacientes tratados

(RRA = 6% com IC 95% 0,2-11,8% e NNT = 17 com IC 95% 8-592)28(A).

Há aumento signifi cativo do risco absoluto de acidente vascular cerebral

hemorrágico (AVCH) em 21,9% (ARA = 21,9% com IC 95% 16,5%-27,3%),

levando a dano de 1 em cada 5 pacientes tratados (NNH = 5 com IC 95%

4-6)27,28(A). O trabalho tem poder estatístico de 99,9%27(A).

O primeiro ensaio clínico randomizado, que avaliou o benefício adicio-

nal da angioplastia percutânea coronariana (ATC) imediata após a trombó-

lise com tPA, não encontrou o seu benefício, mas usou dose de 100 mg em

3 horas para o alteplase. Estudou 367 pacientes com IAMCST até 5 horas

de dor que receberam trombolítico em 2h36min, em média. Pacientes fo-

ram randomizados para receber ATC imediata ou tratamento somente com

trombolítico, e houve maior mortalidade no grupo ATC de 4,4%, levando a

dano de 1 em cada 23 pacientes tratados com ATC imediata (ARA = 4,4%

com IC 95% 0-8,8% com NNH = 23 com IC 95% 23-30621). A mortalidade

estava relacionada com complicações decorrentes de sangramento, levando

à hipotensão persistente, maior possibilidade de reoclusão do vaso e pre-

sença de fi brilação ventricular. Observe a incerteza encontrada nos dados,

demonstrada pelo intervalo de confi ança extremamente alargado. O uso de

381

tPA (100 mg, em 3 horas) com ATC imediata aumenta o risco de sangra-

mento. O trabalho tem poder estatístico de 42%29(A).

Houve benefício do uso de tPA ao longo de 1 ano30(B) e 5,5 anos de

seguimento (1-7,5 anos)31(B) dos pacientes que receberam tPA nos dois

estudos anteriomente descritos27,29(A). Dos 1.088 inicialmente randomiza-

dos pelos dois estudos, 45 tiveram morte hospitalar, sendo 21 no grupo

placebo, 9 tPA27(A), 4 tPA e 11 no grupo tPA com ATC imediato29(A). Não

há diferenças signifi cativas ao avaliar mortalidade hospitalar entre os gru-

pos tPA e placebo (tratamento convencional), assim como tPA com tPA e

ATC imediata, mas usar tPA reduz o risco absoluto de morte hospitalar em

relação ao placebo de 3,4%, benefi ciando 1 em cada 29 pacientes tratados

(RRA-3,4 com IC 95% 0,7-6,1% com NNT = 29 com IC 95% 16-150), com

poder estatístico de 88,7%.

Os pacientes (923 dos 1.043, ou seja, 88,5% dos sobreviventes ao trata-

mento inicial) tinham idade média de 57 anos, 80% do gênero masculino,

40% com IAM inferior e 7% com IAM anterior. Há melhora na taxa de so-

brevida em 5 anos nos pacientes que tiveram patência do vaso relacionado

com o IAM com fl uxo TIMI 3, quando comparados aos que mantiveram

fl uxos TIMI 0-2 (91% versus 84% com p = 0,01)31(B). A recanalização in-

completa da lesão responsável pelo IAM deve ser determinante pelo fl uxo

do tipo TIMI 232(A). Pacientes tratados com placebo (tratamento conven-

cional) tiveram mortalidade hospitalar de 5,7% e de 10,7% em 5 anos; pa-

cientes tratados com tPA (100 mg, em 3 horas) tiveram mortalidade hos-

pitalar de 2,5% e de 11% em 5 anos; já os pacientes tratados com tPA com

ATC imediata após o trombolítico tiveram mortalidade hospitalar de 6%

e de 10,5%, em 5 anos. Foram preditores para a mortalidade em 5 anos o

tamanho do IAM avaliado pela curva enzimática, função ventricular es-

querda após o IAM abaixo de 40%, número de vasos acometidos e fl uxo do

vaso após a perfusão, avaliado pelo TIMI31(B).

Pacientes (5.011 pacientes) foram avaliados pelo estudo ASSET (Anglo-

-Scandinavian Study of Early Th rombolysis). Os pacientes, com IAMCST

até 5 horas, foram randomizados para receber tPA 100 mg, em 3 horas, ou

placebo (tratamento convencional). O tratamento trombolítico foi realiza-

do, em média, com 3,5 horas. Pela primeira vez, é demonstrada redução do

risco absoluto de morte de 2,6%, benefi ciando 1 em cada 38 pacientes trata-

dos por 30 dias (RRA = 2,6% com IC 95% 1,1-4,1% com NNT = 38 com IC

382

95% 24-95). Não houve modifi cações nas taxas de reinfarto, insufi ciência

cardíaca e em recorrência de angina. O tratamento trombolítico aumentou

o risco absoluto de sangramento em 5,5%, levando a dano de 1 em cada 18

pacientes tratados (ARA = 5,5% com IC 95% 4,5-6,5% com NNH = 18 com

IC 95% 15-22). O trabalho tem poder estatístico de 96,8%33(A).

Ao avaliar a mortalidade em 6 meses o benefício atingido no primeiro

mês é mantido (RRA = 2,7% com IC 95% 0,9-4,5% e NNT = 37 com IC

95% 22-109)34(B). Pequena parte desta população fez avaliação de presença

de arritmia, de acordo com a disponibilidade de aparelho para gravação no

local durante o evento do IAM, e foi observado que o uso de tPA aumenta

a incidência de arritmias ventriculares não ameaçadoras da vida (extras-

sistolia ventricular acoplada e taquicardia ventricular não sustentada) em

relação ao tratamento convencional35(A).

Pacientes (352 pacientes) do estudo Th e Th rombolysis Early in Acute He-

art Attack Trial Study Group avaliaram o uso precoce de trombolíticos na

suspeita de infarto agudo do miocárdio. Pacientes com idade média de 62

anos (< 75 anos) e 74% dos quais do gênero masculino, com suspeita clinica

de infarto e dor anginosa até 3 horas, foram randomizados para receber

placebo ou tPA (100 mg, em 3 horas), ambos os grupos com uso de hepa-

rina endovenosa. O tempo médio para administração do trombolítico foi

de 111 minutos (1h51min), sendo diferentes para os pacientes que inicia-

ram o tratamento ainda em casa (29% dos casos e com 83 min) em relação

aos que receberam tratamento hospitalar (67% com 119 min). Não houve

diferenças signifi cativas ao comparar utilização de tPA precoce em relação

ao placebo, ao avaliar mortalidade em 30 dias (NNT = 24 com IC 95%

10-infi nito). Nesta população existiam pacientes com supra e infradesni-

velamento do seguimento ST, presença de BRE, sendo confi rmado infarto

agudo do miocárdio com supra ST em somente 59% dos pacientes. Ao fazer

avaliação do subgrupo dos pacientes portadores de supradesnivelamento,

observa-se redução do risco de morte em 30 dias somente para IAMCST de

9%, benefi ciando 1 em cada 11 pacientes tratados (RRA = 9% com IC 95%

0,9-17,1% e NNT = 11 com IC 95% 6-18). O poder estatístico da avaliação

do subgrupo é de 57,4%36,37(A).

Pacientes (115 pacientes) foram avaliados pelo estudo TPAT (Tissue

plasminogen activator Toronto) para confi rmar se a melhora da mortalida-

de esta associada à melhora da função ventricular esquerda (FE) global e/

383

ou regional no 9º dia do IAM. Portadores de IAMCST com início da dor

até 5 horas, com idade média de 57,1 anos (< 75 anos) e 86% dos quais do

gênero masculino, receberam o tratamento trombolítico em média com 3

horas. Os pacientes foram randomizados para o uso de heparina intraveno-

sa associada à tPA (100 mg, em 3 horas) ou placebo. Observou-se melhora

signifi cativa da FE, com diferenças de 4% ± 2,4% para global e 4,3% ± 2,6%

para regional. Usar trombolítico, em relação ao tratamento tradicional, me-

lhora a permeabilidade do vaso relacionado ao infarto avaliado pelo CAT

realizado em 17 horas do evento, benefi ciando 1 em cada 2 pacientes tra-

tados (RRA = 49,1% com IC 95% 24,3 -73,9 com NNT = 2 com IC 95%

1-4). O poder estatístico do trabalho é de 97,6%38(A). Ao avaliar a fração

de ejeção por meio da cintilografi a, os Resultados foram semelhantes aos

encontrados no CAT39(A), observou-se que a redução da FE e persistência

do supra de ST aumenta o risco de arritmias ventriculares mais graves40(A).

Desde 1990, foi defi nido o benefício de tPA diante de IAMCST, sem

benefício para o infarto com infradesnivelamento do seguimento ST41(A).

O estudo TEAHAT (Th rombolysis Early in Heart Attack) demonstrou que o

uso de trombolíticos permite reduções do escore da dor (43%), na duração

do tempo da dor anginosa (26%)42(A), além de reduzir a necessidade de

morfi na (33%)42,43(A). O estudo In TIME-II Investigators (Intravenous nPA

for Treatment of Infarcting Myocardium Early-II) demonstrou que a norma-

lização do supradesnivelamento do seguimento ST após o trombolítico em

60 minutos é melhor do que em 90 minutos, podendo estratifi car o apare-

cimento de insufi ciência cardíaca e mortalidade44,45(B).

Pacientes (644) portadores de IAMCST com início da dor até 6 horas,

com idade média de 57 anos (< 75 anos) e 86% dos quais do gênero mas-

culino, receberam o tratamento trombolítico em média com 3 horas. O uso

concomitante de heparina intravenosa com a tPA (100 mg, em 3 horas)

aumentou a patência dos vasos avaliados pelo CAT realizado até 80 horas

após o evento, com redução do risco de não reperfusão em 8,2%, benefi -

ciando 1 em cada 12 pacientes tratados com a associação de heparina com

tPA após o evento do IAM (NNT = 12 com IC 95% 7-35), sem modifi car a

mortalidade entre os grupos46(A).

Pacientes (5.711) foram estudados pelo estudo LATE (Th rombolytic Tre-

atment aft er 6 hours from pain onset). Portadores de IAMCST com início

da dor entre 6-24 horas, com idade média de 57,5 anos e 81,6% dos quais

384

do gênero masculino, foram randomizados para receber tPA (100 mg, em

3 horas) ou placebo (tratamento convencional), com uso de trombolíticos

tardio. Todos receberam aspirina e heparina endovenosa. Utilizar trombo-

lítico tardio não aumentou a sobrevivência ao infarto imediato (24h) nem

a sobrevivência tardia (30 dias), sem diferenças signifi cativas entre o trata-

mento convencional (NNH = 71 com IC 95% 31-infi nito)47,48(A). O uso de

tPA tardio não modifi cou a função ventricular avaliada pela cintilografi a. O

poder estatístico do trabalho é de 47,6%49(A).

Pacientes (312) do estudo ECSG-5 (European Cooperative Study Group),

portadores de IAMCST com início da dor até 5 horas e idade média de

58,4 anos, dos quais 92,1% do gênero masculino, foram randomizados para

receber tPA (100 mg, em 3 horas, com 10 mg em bolus; 50 mg, em 1 hora;

e 40 mg, em 2 horas) ou placebo (tratamento convencional), com uso de

trombolíticos precoce de até 2 horas. Ambos os grupos utilizaram heparina

endovenosa e aspirina. Não há diferenças signifi cativas ao avaliar a morta-

lidade intra-hospitalar (NNT = 53 com IC 95% 14-infi nito) ou a mortali-

dade em 16 meses (NNT = 53 com IC 95% 12-infi nito), assim como não há

diferenças na taxa de angina pós-IAM, insufi ciência cardíaca e necessidade

de nova internação hospitalar, além de necessidade de revascularização do

miocárdio.

O uso de tPA aumenta o risco de reinfarto em 5,1%, em relação ao tra-

tamento convencional, levando a dano de 1 em cada 20 pacientes tratados

(ARA = 5,1 com IC 95% 1,6-8,6 com NNH = 20 com IC 95% 12-61). O po-

der estatístico do trabalho é de 12,7%50(A). O seu uso, entretanto, melhora

a função ventricular (FE) avaliada pela angiografi a (53% com trombolítico

e 51% com tratamento convencional, com p = 0,024), sem diferenças sig-

nifi cativas ao avaliar FE somente pela cintilografi a. O poder estatístico do

trabalho é de 73,4%51(A). Esses Resultados confi rmam que usar trombolí-

tico precocemente preserva músculo cardíaco, melhorando a FE pós-IAM.

Pacientes (80) portadores de IAMCST, com início da dor até 6 horas,

com idade média de 61 anos, dos quais 82% do gênero masculino, foram

randomizados para receber tPA (100 mg, em 3 horas) ou placebo (trata-

mento convencional). O tempo de tratamento para iniciar o trombolítico

foi de 2h25min. Os dois grupos receberam heparina intravenosa e aspirina.

A patência dos vasos avaliados pelo CAT realizado até 72 horas do início do

IAM foram semelhantes, sem diferença entre os grupos (NNT = 14 IC 95%

385

6-infi nito). O uso de tPA não modifi cou a taxa de mortalidade, de reinfar-

to ou a necessidade de revascularização do miocárdio, em comparação ao

placebo. O poder estatístico do trabalho é de 32,1%52(A).

Pacientes de alto risco (41.021 pacientes) foram avaliados pelo estudo

GUSTO I (Global Utilization of Streptokinase and Tissue-Type Plasminogen

Activator for Occluded Coronary Arteries). A população tem 39% de hiper-

tensos, 15% de diabéticos, 43% de tabagistas, 17% com IAM prévio e 5% já

com revascularização do miocárdio (RM), com idade média de 62 anos e

75% do gênero masculino. Os portadores de IAMCST com < 6 horas foram

randomizados para 4 tipos de tratamentos: SK com heparina subcutânea,

SK com heparina endovenosa, tPA com heparina endovenosa e ambos os

trombolíticos com heparina endovenosa. A alteplase foi utilizada na forma

acelerada utilizando os 100 mg em 90 min, 2/3 da dose em 30 minutos e o

restante em mais 1 hora. Todos receberam aspirina (160-325 mg) e beta-

bloqueadores, se não existisse contraindicação. O trombolítico foi iniciado

com 2h45min. Avaliações foram feitas no 30º dia do tratamento.

Há benefício no uso de tPA (100 mg, em 90 min) com heparina endo-

venosa, em relação à SK com heparina endovenosa, pois o primeiro tra-

tamento reduz o risco absoluto de morte nas primeiras 24 horas de 0,6%

(RRA = 0,6% com IC 95% 0,2-1% com NNT = 167 com IC 95% 97-600) e

reduz a mortalidade em 30 dias de 1,1% (RRA = 1,1% com IC 95% 0,4-1,8%

e NNT = 91 com IC 95% 56- 243). O valor bem conhecido de redução de

mortalidade em 30 dias de 14% (IC 95% 5,9-21,3% com p = 0,001) refere-

-se à redução do risco relativo. O uso de tPA leva a aumento de sangra-

mento cerebral, mas mesmo assim é mantido o benefício do seu uso ao

avaliar o desfecho combinado morte por IAM e sequelas e/ou morte por

sangramento cerebral em 30 dias (6,9% com uso de tPA contra 7,8% em uso

de SK, mantendo redução do risco absoluto deste desfecho combinado de

0,9%, com IC 95% 0,2-1,6% e NNT = 111 com IC 95% 62-528). Usar tPA

reduz o risco absoluto de qualquer sangramento moderado em relação ao

uso de SK (1,1% com NNT = 91 com IC 95% 57-230) ou moderado para

importante (0,9% com NNT = 111 com IC 95% 63-448), levando a menor

necessidade de transfusões sanguíneas (RRA = 2% com IC 95% 1,1-2,9%

com NNT = 50 e IC 95% 34-91). Não há diferenças signifi cativas ao avaliar

acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico e/ou hemorrágico não fatal,

mas usar tPA reduz o risco absoluto de sequelas cerebrais em 1% (RRA =

386

1% com IC 95% 0,3-1,7%, com NNT = 100 e IC 95% 58-348). Não há ava-

liação de ATC de resgate neste trabalho. O trabalho tem poder estatístico

de 83,1%5(A). Apesar do tPA aumentar o risco de sangramento cerebral

em relação à SK, leva a menor incidência de reações alérgicas, menor insu-

fi ciência cardíaca, sangramento de qualquer causa e menor necessidade de

transfusões sanguíneas53(A).

A avaliação de longo prazo de 11 anos dos pacientes americanos deste

estudo multicêntrico (22.883 pacientes dos 41.021) demonstra que pacien-

tes sem choque cardiogênico após IAM têm mortalidade em 30 dias de

3,1% e de 32,7% em 11 anos; já os pacientes que evoluíram para choque

cardiogênico têm mortalidade em 30 dias de 4,2% e de 27,8% em 11 anos.

São fatores preditores de mortalidade de longo prazo: presença de diabe-

tes mellitus, choque cardiogênico, hipertensão arterial, IAM prévio, ma-

nutenção do tabagismo, infarto em parede anterior, maior classe funcional

avaliada pelo Killip, manutenção de frequência cardíaca elevada e idade

avançada (> 75 anos)54(B).

Pacientes (503) foram avaliados pelo estudo Central Illinois Th rom-

bolytic Th erapy Study. Portadores de IAMCST com < 4 horas de quadro

clínico foram randomizados para SK ou tPA (10 mg em bolus, 50 mg, em

1 hora, e 20 mg, em 2 horas); todos receberam heparina endovenosa e as-

pirina (325 mg). O trombolítico foi iniciado com 2h15min. A avaliação foi

feita por meio de CAT em até 24 horas da trombólise. Não há diferenças

signifi cativas na função ventricular global e regional ao utilizar SK ou tPA

em pacientes com IAM inferior; entretanto, há benefício em utilizar tPA ao

avaliar pacientes com IAM anterior, pois mantêm melhor função ventricu-

lar global (45 ± 12% versus 39 ± 13% com p < 0,003)55(A).

Para conhecer a taxa de patência (fl uxo coronariano TIMI 2 ou 3) con-

fi rmada por CAT após o tratamento trombolítico, foram estudados 473

pacientes do estudo SESAM Study (Saruplase and Alteplase in Myocar-

dial Infarction). A idade média foi de 57 anos, 78% do gênero masculino,

portadores de IAMCST com < 6 horas de quadro clínico. O trombolítico

foi iniciado com 2h50min. O CAT foi realizado em 45, 60 e 90 minutos.

Pacientes foram randomizados para receber alteplase (100 mg EV, por 3

horas) ou saruplase (80 mg/h). Todos receberam aspirina e heparina endo-

venosa. Não há diferenças signifi cativas ao avaliar a taxa de patência entre

os tratamentos, em qualquer período estudado. Usar tPA leva à patência do

387

vaso relacionado ao IAM em 56,9%, 72,1% e 79,3% dos casos estudados em

45, 60 e 90 minutos, respectivamente. A taxa de insucesso com o alteplase

(TIMI 0 ou 1) em 90 minutos, diante do que o paciente necessita realizar

angioplastia de resgate após o tratamento trombolítico, foi de 16,4%. O tra-

balho tem poder estatístico de 7,5%56(A).

Para defi nir a forma de administração do tPA, foi realizado o estudo

COBALT (Th e Continuous Infusion versus Double-Bolus Administration of

Alteplase). Pacientes (7.169) portadores de IAMCST com dor até 5 horas

foram randomizados para receber 100 mg de tPA de forma acelerada em 90

minutos (15 mg em bolus, seguido de 0,75 mg/kg, em 30 min, sem exceder

50 mg e 0,5 mg/kg, em 60 min, sem exceder 35 mg) ou em dois bolus com

50 mg iniciais (1-3 minutos) seguido de 50 mg (30 minutos subsequentes),

com correção da dose para somente 40 mg em pacientes com menos de

60 kg. Houve tendência a maior taxa de mortalidade em 30 dias com o

esquema de dois bolus (7,98% versus 7,53%, sem diferenças signifi cativas),

com valores maiores ao avaliar pacientes acima de 75 anos (23,6% versus

19,9%, sem diferenças signifi cativas). Não houve diferenças signifi cativas

entre os esquemas terapêuticos ao avaliar a presença de choque cardiogê-

nico, reinfarto, recorrência de angina, hipotensão e necessidade de PCI ou

RM. Houve tendência de ocorrência de qualquer AVC com o esquema de

dois bolus (1,9% versus 1,5%, sem diferenças signifi cativas). Ao avaliar a

possibilidade de qualquer tipo de sangramento, não houve diferenças entre

os esquemas, inclusive ao avaliar AVCH (1,1% versus 0,8%). O trabalho foi

interrompido precocemente pela tendência descrita de piores Resultados

com dois bolus e foi mantido como dose padrão usar tPA acelerado em 90

minutos. O poder estatístico do trabalho é de 36,2%57(A).

O estudo In TIME II (Intravenous nPA for Treatment of Infarcting Myo-

cardium Early) avaliou a mortalidade dos pacientes portadores de IAMCST

tratados com tPA acelerado (15 mg em bolus, seguido de 0,75 mg/kg, em 30

min, sem exceder 50 mg e 0,5 mg/kg, em 60 min, sem exceder 35 mg). O es-

tudo de 15.060 pacientes demonstra diferenças signifi cativas entre países. A

mortalidade em 24 horas, morte hospitalar, em 30 dias e 6 meses conseguiu

avaliar até 98,3% da população, já a mortalidade em 1 ano avaliou somente

61,7%. A avaliação multicêntrica mostrou taxas de 2,4%; 6,1%; 6,7%; 8,7%;

e 9,7%, respectivamente. Na América Latina estes valores foram de 2,7%;

9,1%; 10,1%; 12%; e 12,3%, respectivamente. Há aumento de mortalidade

388

hospitalar na América Latina em relação ao mundo de 3%, levando a dano

de 1 em cada 33 pacientes tratados (ARA = 3% com IC 95% 0,2-5,8% com

NNH = 33 com IC 95% 17-556); da mesma forma, há aumento da mortali-

dade em 30 dias de 3,5%, levando a dano de 1 em cada 29 pacientes tratados

(ARA = 3,5 com IC 95% 0,5-6,5 com NNH = 29 com IC 95% 15-183)58(B).

Síntese da evidência sobre alteplase

O tratamento trombolítico está indicado em pacientes portadores de infar-

to agudo do miocárdio com supradesnivelamento do seguimento ST (IA-

MCST) com até 12 horas de dor, tendo maior benefício quanto menor for

o tempo de sua administração, respeitando-se as contraindicações formais.

A alteplase (tPA) (100 mg, em 3 horas, administrados com 10 mg em

bolus, 50 mg, em 1 hora, e mais 40 mg, em 2 horas) sem associação com

heparina em pacientes portadores de SCA SST com até 5 horas de dor e

tratamento trombolítico realizado com 3,5 horas, em média, reduz o risco

absoluto de morte em 30 dias de 2,6%, benefi ciando 1 em cada 38 pacien-

tes tratados, em relação ao placebo (NNT = 38), sem modifi car a taxa de

reinfarto, recorrência de angina ou insufi ciência cardíaca pós-IAM. Este

benefício é mantido até 6 meses (NNT = 37). Entretanto, ela aumenta o

risco absoluto de sangramento em 5,5%, levando a dano de 1 em cada 18

pacientes tratados (NNH = 18).

A alteplase (tPA), na mesma dose, associada com heparina endovenosa

em pacientes portadores de SCA SST com até 2,5 horas de dor e tratamen-

to trombolítico realizado com 1h51min, em média, reduz o risco absoluto

de morte em 30 dias de 9%, benefi ciando 1 em cada 11 pacientes tratados

quando comparado com placebo (NNT = 11); confi rmando que quanto

menor o tempo de início do trombolítico, menor a taxa de mortalidade

relacionada com o infarto. Há redução absoluta da mortalidade hospitalar

de 3,4% com o uso de tPA, ao ser comparado com placebo (tratamento

convencional), benefi ciando 1 em cada 29 pacientes trombolizados (NNT

= 29).

A taxa de patência do vaso relacionada com o infarto após o uso de

tPA varia de acordo com o tempo do estudo angiocoronariografi co (CAT),

benefi ciando de 1 em cada 2 pacientes, até 17 horas após trombólise (NNT

= 2); 1 em cada 12 pacientes, até 2,5 dias após a trombólise (NNT = 12); e

389

1 em cada 17 pacientes tratados com tPA com CAT, entre 10-20 dias (NNT

= 17). A queda progressiva da patência após trombólise com tPA pode ser

corrigida por meio de desobstruções mecânicas (angioplastia ou revascu-

larização do miocárdio), pois usar somente tPA para tratamento do IAM

aumenta o risco de reinfarto de 5,1%, levando a dano de 1 em cada 20

pacientes tratados (NNH = 20). A taxa de insucesso com o alteplase (TIMI

0 ou 1) em 90 minutos, com necessidade de realização de angioplastia de

resgate após o tratamento trombolítico, é de 16,4%.

Ao comparar estreptoquinase (SK) com alteplase acelerado (100 mg em

90 min, com 2/3 da dose nos primeiros 30 min), ambos os tratamentos

associados com heparina endovenosa e aspirina, em pacientes portadores

de IAMCST até 6 horas de dor e com tratamento trombolítico realizado,

em média, com 2h45min, há redução do risco absoluto de morte com uso

de tPA, em relação à SK, nas primeiras 24 horas de 0,6% (NNT = 167) e

em 30 dias de 1,1% (NNT = 91). Há redução no risco absoluto de sequelas

cerebrais com o uso de tPA de 1%, em relação ao uso de SK (NNT = 100),

apesar do aumento do risco de sangramento cerebral com o tPA. O desfe-

cho combinado de morte por IAM e sequelas e/ou morte por sangramento

cerebral em 30 dias leva a benefício de 1 em cada 111 pacientes tratados

com tPA em relação à SK (NNT = 111). Usar tPA reduz o risco de qualquer

sangramento em relação ao uso de SK (NNT = 91 para sangramento mo-

derado e NNT = 111 para sangramento importante), reduzindo portanto a

necessidade de transfusões sanguíneas (NNT = 50).

A indicação atual de tPA no infarto agudo do miocárdio é feita no re-

gime chamado acelerado em 90 minutos (15 mg em bolus, seguido de 0,75

mg/kg, em 30 min, sem exceder 50 mg e 0,5 mg/kg, em 60 min, sem exce-

der 35 mg). Apresenta taxa de mortalidade no mundo de 2,4% para as pri-

meiras 24 horas iniciais do tratamento, 6,1% para mortalidade hospitalar

e 6,7% em 30 dias; entretanto, estes valores são mais elevados na América

Latina, passando para 2,7%; 9,1% e 10,1%, respectivamente.

O uso de tPA reduz a mortalidade em 30 dias em relação ao uso da es-

treptoquinase (6,7% versus 9,5%, respectivamente).

390

Tenecteplase (TNK)O tenecteplase (TNK) é um agente trombolítico derivado da modifi cação

do tecido plasminogênio ativado, feito por meio de tecnologia de DNA

recombinante e de clonagem molecular de tecidos, sendo um variante do

ateplase. Tem meia-vida maior que o tPA, de 18-20 minutos, com maior es-

pecifi cidade para a fi brina, sendo o único agente disponível em nosso meio

para administração em dose única em bolus.

O estudo ASSENT-2 (Assessment of the Safety and Effi cacy of a New

Th rombolytic) analisou pacientes (16.949) de alto risco para eventos car-

diovasculares. Eles possuíam idade média de 61 anos, dos quais 12,4% aci-

ma de 75 anos; 77,1% do gênero masculino; 44,3% tabagistas; 37,7% HAS;

16,4% DM; 15,8% com IAM prévio; e 5,5% já com RM. Eram portadores

de IAMCST com < 6 horas de quadro clínico, dos quais 55,4% com IAM

inferior e 13,9% com IAM anterior, 87,8% com Killip 1 e 10,5% com Killip

2. Os trombolíticos foram administrados em 2h42min, variando de 1,9 -3,8

horas. Todos foram tratados com aspirina e heparina endovenosa. Os pa-

cientes foram randomizados para receber Tenecteplase (TNK) em único

bolus (5-10 segundos), corrigido pelo peso do paciente (30 mg < 60 kg;

35 mg 60-69,9 kg; 40 mg 70-79,9 kg; 45 mg 80-89,9 kg; 50 mg > 90 kg), ou

tPA acelerado (15 mg em bolus seguido de 0,75 mg/kg até 50 mg, em 30

minutos, e 0,50 mg/kg até 35 mg, em 60 minutos). A mortalidade em 30

dias foi semelhante entre os grupos, de 6,2%59(A) e a mortalidade em 1 ano

para o TNK é de 10,2%60(B). Ao avaliar o período hospitalar, não há dife-

renças signifi cativas na taxa de reinfarto (TNK com 4,2% e tPA com 3,8%

com NNH = 500 com IC 95% 256-infi nito), assim como angina pós-IAM,

choque cardiogênico e hipotensão sustentada. Entretanto, ao avaliar o sub-

grupo de pacientes tratados por mais de 4 horas, o uso de TNK apresenta

menor mortalidade que o tPA (7% versus 9,2%), benefi ciando 1 em cada 45

pacientes tratados com TNK após 4 horas, em relação ao tPA (RRA = 2,2%

com IC 95% 1,4-3% com NNT = 45 com IC 95% 33-73)59(A).

Ao avaliar sangramento cerebral (qualquer tipo de AVC: AVCi, AVCi

com transformação hemorrágica e AVCH), não houve diferença entre os

tratamentos. Houve 7,11% de AVCH com TNK e 7,04% com tPA59(A). Não

há diferenças signifi cativas no risco de acidente vascular cerebral hemor-

391

rágico entre as várias doses do TNK61(A). Ao avaliar o desfecho compos-

to de mortalidade em 30 dias com presença de qualquer AVC não fatal,

permanece sem diferenças signifi cativas entre os dois tratamentos59,62(A).

O uso de tPA leva a maior risco de sangramento não cerebral, portanto,

a utilização de TNK permite redução do risco de sangramento geral em

2,7%, benefi ciando 1 em cada 37 pacientes tratados (RRA = 2,7% com IC

95% 1,4-4 e NNT = 37 com IC 95% 25-74). O TNK reduz os sangramentos

maiores (4,66% versus 5,94%), reduzindo o risco absoluto de sangramento

importante em até 30 dias em 1,2%, benefi ciando 1 em cada 83 pacientes

tratados (NNT = 83)59,62(A). Estes benefícios permitem reduzir a necessida-

de de transfusões sanguíneas com o uso de TNK em 1,3%, benefi ciando 1

em cada 77 pacientes tratados (RRA = 1,3% com IC 95% 0,7-1,9 com NNT

= 77 com IC 95% 51-153). O poder estatístico do trabalho é de 88,1%59(A).

Já estava defi nido pelos estudos TIMI 10b63(B) e ASSENT 164(B) a ne-

cessidade de redução da dose de heparina ao utilizar o TNK para atingir

este benefício de menor sangramento. O seguimento de 92,8% dos pacien-

tes do ASSENT-2 por 1 ano demonstra que a menor taxa de mortalidade

em 30 dias com TNK, nos pacientes tratados com mais de 4 horas do início

dos sintomas, desaparece em 365 dias65(B). Em um pequeno subgrupo de

39 pacientes dos 16.949 do ASSENT-2, foi determinada a curva enzimática,

permitindo estimar o tempo de recanalização da artéria relacionada com o

IAM após o uso do trombolítico. Pacientes que recebem tPA tem recanali-

zação precoce (40 min) em 56% dos casos, enquanto que o uso de TNK leva

a recanalização precoce em 76% dos casos, sem diferenças signifi cativas

entre os trombolíticos (NNT = 5 com IC 95% 2-infi nito). O poder estatístio

deste trabalho é de 25,2%66(B).

Pacientes de alto risco (1.059 pacientes), com idade entre 56-57 anos

e 80% do gênero masculino, portadores de IAMCST com < 12 horas de

quadro clínico, foram randomizados para 2 tipos de tratamento trombo-

lítico: TNK em hospital, sem possibilidade de realizar angioplastia (ATC)

primária, ou TNK com ATC precoce (dentro das 6 horas após o TNK). Os

tratamentos antiplaquetários e antitrombóticos habituais para IAM foram

mantidos em ambos os grupos (heparina, aspirina, clopidrogrel, com ne-

cessidade ou não de betabloqueadores). Na população inicial randomizada,

há diferenças entre os grupos: TNK sem possibilidade de ATC precoce com

porcentagem maior de insufi ciência cardíaca (2,1% versus 0,6 com p = 0,03)

392

e maior proporção de AVC prévio no grupo de trombolítico com ATC pre-

coce (3% versus 1% com p = 0,02).

No 30º dia foi avaliado o desfecho primário composto de morte de

qualquer causa, reinfarto, recorrência de angina, presença de insufi ciência

cardíaca ou choque cardiogênico, e observou-se que a realização da ATC

precoce reduz o risco absoluto em 6,2%, benefi ciando 1 em cada 16 pa-

cientes tratados por 30 dias (NNT = 16). Também levou à redução do risco

absoluto de recorrência de angina em 1,9%, benefi ciando 1 em cada 53 pa-

cientes tratados por 30 dias (NNT = 53), e redução do desfecho composto

da associação de morte, reinfarto e recorrência de angina em 3,8%, benefi -

ciando 1 em cada 26 tratados por 30 dias (NNT = 26).

Ser tratado com ATC precoce reduz o risco de insufi ciência cardíaca

em 2,6%, benefi ciando 1 em cada 38 pacientes tratados por 30 dias (NNT

= 38). Pacientes que fi zeram tratamento trombolítico sem possibilidade de

realizar ATC primária realizaram CAT, em média, com 21,9 horas, em que

67,4% dos pacientes necessitaram de tratamento complementar com an-

gioplastia; já os pacientes que realizaram ATC precoce após o trombolítico

realizaram o CAT em 3,2 horas, e 84,9% dos casos necessitaram de angio-

plastia. Todos estes benefícios descritos para ATC precoce desaparecem em

6 meses seguimento. Houve necessidade de ATC de resgate em 34,9% dos

pacientes tratados com TNK. Houve aumento de 4% de sangramento de

moderada intensidade no grupo de angioplastia precoce, levando a dano

de 1 em cada 25 pacientes tratados (ARA = 4% com NNH = 25) Os outros

efeitos adversos foram semelhantes entre os grupos, sendo o mais frequente

a hipotensão. O trabalho tem poder estatístico de 99,9%67(B).

Pacientes idosos acima de 75 anos (266 pacientes), com idade média

de 81 anos e 56% do gênero masculino, portadores de IAMCST com < 6

horas de quadro clínico, foram randomizados para 2 tipos de tratamentos:

trombolítico ou ATC primária diante da possibilidade de realizar reperfu-

são mecanica do vaso em até 180 minutos. A avaliação foi feita no 30º dias

após o tratamento. A dose de TNK foi estratifi cada por peso do paciente,

como realizado em adulto jovem (30 mg para idosos com < 60 kg, até 50

mg para idosos > 90 kg). Os tratamentos antiplaquetários e antitrombóti-

cos habituais do IAMCST foram mantidos em ambos os grupos (heparina,

aspirina, clopidrogrel, necessidade ou não de betabloqueadores). Há dife-

renças signifi cativas entre o tempo do início dos sintomas e a realização

393

de TNK ou ATC (195 min versus 245 min, com p < 0,001), assim como de

porcentagem de idosos que conseguiram realizar a reperfusão com < 120

minutos (3,8% versus 13,4% com p < 0,001), mantendo o chamado tempo

de porta-balão de 99 minutos para ATC e 53 minutos para TNK, com p =

0,002. Ao avaliar no 30º dia o desfecho composto de morte por qualquer

causa, reinfarto e AVC, não há diferenças signifi cativas entre os grupos. Da

mesma forma, não há diferenças signifi cativas ao avaliar individualmente a

morte de qualquer causa, reinfarto, AVC, sangramento. Há necessidade de

ATC de resgate em 14,9% dos idosos tratados com TNK. O trabalho tem

poder estatístico de 36,2%68(B).

Pacientes apresentando parada cardiorespiratória (PCR) fora de am-

biente hospitalar (1.050 pacientes), que receberam suporte avançado de

vida em até 10 minutos do início da PCR, com idade média de 65 anos e

78,9% do gênero masculino, tendo como causa presumida desta parada um

infarto (que foi confi rmado em 74,8% do grupo TNK e 68,5% do grupo

placebo), foram randomizados para 2 tipos de tratamento: TNK em menos

de 30 minutos (tempo médio de 18 min) e placebo, em que era mantido

todo o protocolo de atendimento para ressuscitação bem-sucedida. A po-

pulação estudada é composta de 69% de tabagistas, 51% de hipertensos,

37% de coronariopatias, 27% de portadores de dislipidemia, 22% de dia-

béticos e 21% de insufi ciência cardíaca congestiva. Não há diferença signi-

fi cativa de sobrevida em 30 dias entre os grupos (14,7% para TNK e 17%

com placebo). Da mesma forma, não foram encontradas diferenças ao ser

avaliado retorno à circulação espontânea, tempo de internação hospitalar

e taxa de sobrevida hospitalar. Há aumento de 2,3% de AVCH, levando a

dano de 1 em cada 43 pacientes tratados com TNK (ARA = 2,3% com NNH

= 43). O trabalho confi rma a ausência de benefício da terapia trombolítica

durante a reanimação cardiopulmonar em pacientes com parada cardio-

respiratória fora de ambiente hospitalar. O trabalho tem poder estatístico

de 63,9%69(A).

Síntese da evidência sobre tenecteplase

a aplicação de tenecteplase (TNK) é feita em bolus e necessita de correção

de acordo com o peso do paciente: 30 mg < 60 kg; 35 mg 60-69,9 kg; 40 mg

70-79,9 kg; 45 mg 80-89,9 kg; 50 mg > 90 kg). São observados menos erros

394

na dose calculada para este tipo de administração em relação à administra-

ção de t-PA, podendo traduzir em menores complicações.

Pacientes portadores de IAMCST e dor até 6 horas, em uso de TNK em

2h45min, em média, em único bolus corrigido por peso, têm mortalida-

de em 30 dias, semelhante à tPA. No subgrupo de pacientes tratados com

trombolíticos acima de 4 horas de dor, há benefício do TNK em relação ao

tPA, benefi ciando 1 em cada 45 pacientes tratados em 30 dias (NNT = 45);

mas este benefício desaparece no seguimento de 1 ano.

Não há diferenças signifi cativas entre usar TNK ou tPA ao avaliar a taxa

de reinfarto, angina pós-IAM, choque cardiogênico, hipotensão sustentada

ou arritmia durante o período hospitalar. Também é semelhante o desfecho

composto de mortalidade em 30 dias, associado à presença de AVC não

fatal. Entretanto, são observados menos erros na dose calculada para admi-

nistração, podendo traduzir menores complicações.

Não há diferenças signifi cativas entre os tratamentos ao avaliar a pos-

sibilidade de sangramento cerebral (7,11% com TNK e 7,04% com tPA);

entretanto, há benefício no uso de TNK ao avaliar outros tipos de sangra-

mento que não o cerebral (4,66 % com TNK e 5,94% com tPA), benefi cian-

do 1 em cada 37 pacientes tratados (NNT = 37) e permitindo reduzir a

necessidade de transfusões sanguíneas com o TNK (NNT = 77).

Pacientes tratados com TNK têm taxa de angioplastia de resgate após

trombolíticos de 34,9%.

Há benefício em realizar TNK com angioplastia precoce em relação a

fazer somente TNK, levando a diminuições na recorrência da angina (NNT

= 53) e de insufi ciência cardíaca (NNT = 38). O uso não modifi ca a mor-

talidade isolada, mas diminuiu o desfecho composto de morte, reinfarto e

recorrência de angina (NNT = 26). Entretanto, fazer angioplastia imediata-

mente após o uso de TNK aumenta o sangramento, levando a dano de 1 em

cada 25 pacientes (NNH = 25).

O uso de TNK tem mortalidade em 30 dias e 1 ano semelhante a t-PA

(6,2% e 10,2% versus 6,7% e 9,7%, respectivamente).

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399

TROMBOLÍTICOS EM ACIDENTE VASCULAR CEREBRALSheila Cristina Ouriques Martins, Octávio Marques Pontes Neto, Nathalia

Andrada de Carvalho, Wanderley Marques Bernardo

IntroduçãoO acidente vascular cerebral (AVC) é a segunda causa de morte, perdendo

apenas para a insufi ciência coronariana, com 6 milhões de pessoas mortas

por ano, de acordo com dados da Organização Mundial de Saúde (OMS).

Além de alta mortalidade, o AVC apresenta alta morbidade, com sequelas

de difícil resolução, sendo a principal causa de incapacidade funcional. A

história natural é mais grave em mulheres do que em homens. O tratamen-

to da hipertensão arterial reduz o risco absoluto de AVC em 6,1%, benefi -

ciando 1 em cada 16 pacientes tratados (NNT = 16 com IC 95% 12-26). O

controle da pressão arterial sistólica reduz o risco em 13,3%, benefi ciando 1

em cada 8 pacientes tratados (NNT = 8 com IC 95% 6-10), sem diferenças

signifi cativas ao avaliar somente o controle da pressão diastólica (NNT =

20 com IC 95% 8 até infi nito)1(A).

Diante dos benefícios da terapia trombolítica para a insufi ciência coro-

nariana, conhecidos desde a década de 70 com o uso intracoronariano2(C)

400

e difundidos na década seguinte com uso intravenoso3(A), iniciaram-se es-

tudos para nova abordagem terapêutica para os AVC isquêmicos (AVCi).

Há seis tipos de estratégias para reperfusão do AVCi disponíveis, desde a

trombólise química intra-arterial até a trombólise mecânica intra-arterial,

entretanto, somente a trombólise química intravenosa permite maior aces-

so populacional, sendo o foco desta revisão4(C).

A National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) é utilizada para

quantifi car o grau de défi cit neurológico do paciente admitido com AVC,

permitindo prever a mortalidade em 30 dias (sensibilidade de 81% e espe-

cifi cidade de 90%) e em 5 anos (sensibilidade de 57% e especifi cidade de

92%), assim como também avalia o resultado funcional favorável no segui-

mento de 5 anos (sensibilidade de 98% e especifi cidade de 16%)5(B). Essa

escala tem um escore que vai de 0 a 42 (0 para paciente normal). A melhora

do quadro neurológico, após 24 horas do uso de trombolíticos, é avaliada

por meio dessa mesma escala e considera-se melhora a diminuição de 4

pontos do escore em relação ao valor inicial ou desaparecimento total do

quadro neurológico inicial.

O Índice de Barthel (IB) avalia a possibilidade de atividades de vida diá-

ria após o AVCi, com boa correlação entre os Resultados aferidos entre 5-7

dias e 6 meses após o evento, sendo importante para indicar reabilitação

precoce. Quanto menor o IB, pior o défi cit funcional6(B). Ao comparar o

IB com a Modifi ed Rankin Scale (mRS), a última é mais sensível ao avaliar

sequelas neurológicas a longo prazo, sendo considerado o desfecho mais

importante a ser avaliado no seguimento7(B). Há correlação entre IB de 95

com mRS de 1, avaliando sequelas mínimas após AVCi, com sensibilidade

de 85,6% e 96%, respectivamente8(B). Considera-se como um bom desfe-

cho ou sequelas neurológicas mínimas NIHSS entre 0-1, IB entre 95-100 e

mRS entre 0-1.

Uma complicação devastadora do uso do trombolítico para o sistema

nervoso central é o aparecimento de sangramento sintomático e/ou aciden-

te vascular cerebral hemorrágico (AVCH). A taxa de qualquer sangramen-

to (sintomático e os sangramentos menores como transformação petequial,

considerado marcador de reperfusão) é de 14,9% em estudos clínicos ran-

domizados e de 14,7% em coortes9(B). Ao avaliar somente os sangramen-

tos sintomáticos, essa taxa fi ca entre 5,9%10(A) a 6,4%11,12(A).

401

Até o momento, não há redução de mortalidade com o tratamento com

trombolítico após AVCi, apesar de existir redução da incapacidade funcio-

nal grave, desfecho de importância clínica muito relevante. Dessa forma,

será avaliado o impacto na pessoa com o tratamento, permitindo balancear

o benefício e o dano do mesmo para o indivíduo tratado.


trombolíticos seguiu os passos de elaboração da questão clínica, estrutu-

ração da pergunta, busca da evidência utilizando-se fi ltros metodológicos,

avaliação crítica e seleção da evidência.





Medline-PubMed (Stroke OR Brain Ischemia) AND (Fibrinolytic Agents

OR Th rombolytic Th erapy OR Streptokinase OR Tissue

Plasminogen Activator Alteplase OR r-TPA OR Duteplase

OR Tenecteplase OR TNK) AND (randomized controlled



Random Allocation[Title/Abstract])

EMBASE (Stroke OR Brain Ischemia) AND (Tissue/exp AND

Plasminogen/exp AND Activator/exp) OR streptokinase/exp

OR alteplase/exp OR duteplase/exp OR tenecteplase/exp OR

Fibrinolytic OR Th rombolytic) AND [randomized controlled


LILACS-SciELO (Stroke OR Brain Ischemia) AND (Fibrinolytic Agents OR

Th rombolytic Th erapy OR Tissue Plasminogen Activator OR

Streptokinase OR Alteplase OR Duteplase OR Tenecteplase)

Cochrane (Stroke OR Brain Ischemia) AND (Fibrinolytic Agents OR

Th rombolytic Th erapy OR Streptokinase OR Tissue Plasmi-

nogen Activator OR Alteplase OR Duteplase OR Tenectepla-

se)


402

na utilização de trombolítico intravenoso no paciente portador de acidente

vascular cerebral isquêmico (AVCi)?






1. Ensaios clínicos randomizados fase III, realizados com cálculo amos-

tral e classifi cados com o escore Jadad ≥ 313(A);

2. Estudos com inclusão de pacientes adultos com acidente vascular ce-

rebral isquêmico submetidos a tratamento com trombolítico intravenoso,

sendo comparado ao tratamento convencional;












ResultadosForam recuperados 3.177 trabalhos, dos quais 1.420 com fi ltro metodológi-

co descrito acima (Tabela 2). Foram selecionadas 15 publicações baseadas

nos critérios de inclusão, 12 ensaios clínicos randomizados e 3 revisões siste-

máticas com meta-análise com somente ensaios clínicos randomizados. Os

ensaios clínicos do Diff usion and Perfusion Imaging Evaluation for Unders-

tanding Stroke Evolution Study (DEFUSE) foram excluídos, pois têm como

foco a comparação entre os achados da angiografi a com a ressonância após

uso de trombolíticos em portadores de AVCi15,16(A). Da mesma forma, fo-

403

ram excluídos os trabalhos do Echoplanar Imaging Th rombolytic Evaluation

Trial (EPITHET), pois estudam a redução da área de penumbra e/ou do

crescimento do infarto avaliados pela ressonância magnética de difusão-

-perfusão, após o uso de trombolíticos em pacientes com AVCi entre 3-6

horas17,18(B). Ainda não estão disponíveis os Resultados do EXtending the

time for Th rombolysis in Emergency Neurological Defi cits (EXTEND)19(A).

Os Resultados estão expressos por meio da descrição dos desfechos clínicos

em dados absolutos e fi nalizados pela síntese da evidência.

Alteplase (R-TPA)Alteplase (r-TPA) é um agente trombolítico derivado da modifi cação do

tecido plasminogênio ativado feita por meio de tecnologia de DNA recom-

binante e de clonagem molecular de tecidos.

O National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) ava-

liou 624 pacientes, dos quais 291 em 24 horas como parte 1 do estudo e

333 em 3 meses como parte 2. A população tinha idade média de 68 anos,

60% do gênero masculino, geralmente com AVCi decorrente de oclusão de

grande vaso e/ou cardioembolização, com pressão arterial e glicemias está-

veis. A tomografi a de crânio (TC) inicial raramente apresentava edema ce-

rebral e/ou efeito de massa (menos de 5% dos casos), com quadro clínico de



Medline/PubMed/

EMBASE1.420

15





de ECR

• ECR Jadad < 3



do texto completo

LILACS/SciELO 5

Cochrane 104


404

AVCi (NIHSS médio inicial de 14); a tomografi a foi repetida em 24 horas e

entre 7-10 dias. Nas primeiras 24 horas após o tratamento, não é permiti-

do usar heparina, anticoagulantes orais, substâncias protetoras do cérebro

ou agentes para controle de hemorragias e realizou-se controle rigoroso

dos níveis pressóricos. A chegada no hospital ocorreu em 55 minutos, em

média. Pacientes foram randomizados para receber placebo (tratamento

habitual) ou tPA na dose de 0,9 mg/kg intravenoso, com dose máxima de

90 mg, administrando 10% em bolus e 90% da dose em 60 minutos seguin-

tes. A janela de tempo para administração do trombolítico é avaliada em

pacientes com menos de 90 minutos e outros entre 91-180 minutos.

Não há diferenças signifi cativas ao avaliar melhora neurológica defi nida

como diminuição do escore do NIHSS ≤ 4 pontos ou recuperação completa

nas 24 horas iniciais, nos 291 pacientes da parte 1 do estudo (47% versus 39%

p > 0,05). Ao associar a população das duas partes do estudo que receberam

trombolítico até 90 minutos (302 pacientes), há redução do risco absoluto

em 13,4% (IC95% 0,2-24,6), permitindo melhora neurológica avaliada pelo

NIHSS ≤ 4 de 1 em cada 8 pacientes tratados por 24 horas (NNT = 8 com

IC95% 4-45). Há aumento de 10 vezes na taxa de hemorragia intracraniana

sintomática avaliada até 36 horas (6,4% versus 0,6%), levando a dano de 1

em cada 17 pacientes tratados (ARA = 5,8% com IC95% 3-8,6 e NNH = 17

com IC95% 12-34). Metade dessas hemorragias sintomáticas evolui para

óbito, dessa forma, em 3 meses, 61% desses pacientes com sangramentos

sintomáticos estavam mortos11,12(A). É necessário controle tomográfi co

após a trombólise, pois existem casos de quadros de hemorragias cerebrais

assintomáticas; os quadros hemorrágicos geralmente aparecem em até 36

horas, sendo mais frequentes nas 12 horas iniciais20(A).

Usar tPA permite melhora neurológica avaliada pela combinação de 4

escalas (Global Teste Statistic em 3 meses, benefi ciando 1 em cada 13 pa-

cientes tratado [RRA = 8% com IC95% 0,3-15,7% com NNT = 13 com

IC95% 6-393]), sem modifi car a incapacidade funcional grave e mortalida-

de. Há aumento de 12% no número de pacientes com mínima ou nenhu-

ma incapacidade avaliada pela IB (escore de 95-100) e aumento em 11%

de pacientes com mínima ou nenhuma incapacidade avaliada pelo NIHSS

(escore de 0-1), em relação ao grupo tratado com tratamento convencional.

Há redução do risco absoluto com o uso de tPA até 90 minutos, em relação

ao uso entre 91-180 minutos de 16,7%, benefi ciando 1 em cada 6 pacientes

405

tratados até 90 minutos em relação aos 180 minutos (RRA = 16,7% com

IC95% 5,8-27,61 e NNT = 6 com IC95% 4-17) e poder estatístico de 81,1%.

Tratar pacientes com AVCi de grandes vasos com t-PA benefi cia 1 em cada

6 pacientes tratados (RRA = 15,5% com IC95% 4,8-26,2 com NNT = 6 com

IC95% 4-21) e poder estatístico de 78,7%.

Não há diferenças signifi cativas ao avaliar a mortalidade, tanto em 24

horas quanto em 3 meses, encontrando-se 17% de mortalidade em AVCi

tratado com trombolítico e 21% com tratamento convencional (NNT

= 26 com IC95% 10 até infi nito). O poder estatístico do trabalho é de

99,3%11,12(A).

Pacientes (620) do European Cooperative Acute Stroke Study I (ECASS

I), com idade média de 65 anos, geralmente do sexo masculino, com AVCi

hemisférico (NIHSS médio de 12), foram randomizados para receber pla-

cebo (tratamento convencional) ou tPA na dose acima do habitual, de 1,1

mg/kg intravenoso, com dose máxima de 100 mg em até 6 horas após AVCi

hemisféricos. O desfecho de melhora clínica neurológica em 90 dias é ava-

liado tanto pela escala de Rankin modifi cada (mRS) quanto pelo IB. A TC

foi repetida em 24 horas e entre 6-8 dias. Há possibilidade de utilização de

heparina subcutânea no período inicial de 24 horas após a trombólise.

A avaliação feita por intenção de tratamento (ITT) da melhora neu-

rológica demonstra ausência de diferenças signifi cativas entre os grupos,

tanto pelo mRS quanto pelo IB. O trabalho descreve melhora neurológica

avaliada somente por mRS por meio de avaliação por protocolo, que exclui

17,4% dos pacientes inicialmente randomizados, por violação de protocolo.

Utilizando uma dose mais elevada de tPA e estendendo a utilização em até

6 horas dos trombolíticos, há aumento signifi cativo da mortalidade em 90

dias (22,4% para tPA e 15,8% para placebo); levando a dano de 1 em cada

15 pacientes tratados (ARA = 6,8% com IC95% 0,7-12,9% e NNH = 15 com

IC95% 8-154). O poder estatístico do trabalho é de 81,3%21(A).

Essa população foi avaliada 36 horas após o uso tPA, dividindo as trans-

formações hemorrágicas em 4 tipos e correlacionando-as em distintos

prognósticos. Estudos tomográfi cos foram realizados entre 24-36 horas

(de acordo com o quadro clínico do paciente) e repetidos no 4º e 10º dia.

Dos 620 pacientes randomizados, somente 479 (77,25%) foram avaliados,

portanto com perdas maiores que 20%. Não há diferenças signifi cativas ao

avaliar a deteriorização neurológica em 24 horas (13% para tPA versus 12%

406

para placebo) ou morte por AVCH em 3 meses (14% em ambos os grupos).

Há redução do risco absoluto de sequela neurológica em 3 meses com o

uso de tPA de 13%, benefi ciando 1 em cada 8 pacientes tratados com tPA

1,1 mg/kg (RRA = 13% com IC95% 4,2-21,8% com NNT = 8 com IC95%

5-24). Não há poder estatístico ao avaliar os subgrupos dos tipos de sangra-

mento. O poder do trabalho é de 81,3%22(A).

Aceitando-se o fato de que os pacientes portadores de AVCi hemisféri-

cos em território da artéria cerebral média (ACM) não se benefi ciam com

o uso de trombolíticos23(B), o European Cooperative Acute Stroke Study II

(ECASS II) conseguiu avaliar as tomografi as antes da administração do

tPA, excluindo do trabalho todos os pacientes com lesão extensa na ACM.

Os pacientes (800) com AVCi de até 6 horas de evolução são selecionados

de acordo com dados iniciais da TC, tendo menor idade média (62 anos)

e menor tempo até administração do trombolítico (2,7 horas). O controle

tomográfi co foi repetido entre 22-36 horas e no 7º dia. Os pacientes foram

randomizados para receber placebo ou tPA na dose de 0,9 mg/kg intrave-

noso, com dose máxima de 90 mg, administrando 10% em bolus e 90% da

dose em 60 minutos. Nas primeiras 24 horas após o tratamento, foi permi-

tido usar heparina subcutânea, mas não heparina intravenosa, anticoagu-

lantes orais, antiplaquetários, expansores e potenciais substâncias neupro-

tetoras. O trabalho não descreve como foi feito o controle pressórico nas 24

horas após a trombólise. Não há diferenças signifi cativas ao avaliar melhora

neurológica (NIHSS, mRS e BI), com 40,3% versus 36,6% entre tPA e pla-

cebo, respectivamente, e/ou mortalidade com 10,5% versus 10,7%, respec-

tivamente. Há aumento do risco absoluto de sangramento sintomático em

5,4% (8,8% versus 3,4%), levando a dano de 1 em cada 19 pacientes tratados

(ARA = 5,4% com IC 95% 1,9-8,5 e NNH = 19 com IC95% 12-59). O po-

der estatístico do trabalho é de 87,4%24(A). Destaca-se que a concordância

na interpretação de exames tomográfi cos precoces é muito baixa25(B), mas

poderia ser uma ferramenta para estender o tempo para administração do

tPA26(A).

O estudo (142) do Th e Alteplase Th romboLysis for Acute Noninterventio-

nal Th erapy in Ischemic Stroke Study (ATLANTIS A) avaliou 142 pacientes

que apresentam idade média de 66 anos, 66% do sexo masculino, com AVCi

até 6 horas (NIHSS médio 12), dos quais 87% eram tabagistas, 52,2% apre-

sentavam HAS, 17,4% eram DM, 26,1% com IAM prévio e 21,7% já com

407

FA. Todos realizaram TC antes da randomização para afastar sangramento

intracraniano, sem excluir os infartos da ACM, sendo repetidas entre 18-

30 horas e entre 23-37 dias. Os pacientes foram randomizados para receber

placebo (tratamento convencional) ou tPA na dose de 0,9 mg/kg intraveno-

so, com dose máxima de 90 mg. O tempo de administração do trombolítico

foi de 4h24 min, em média. Ao avaliar melhora neurológica pelo NIHSS

em 24 horas, observa-se redução de somente 1 ponto do NIHSS (12 para

11) com tPA, sem signifi cância estatística. Ao avaliar melhora neurológica

(≤ 4 pontos do NIHSS) em 90 dias observa-se que há mais benefício com

o placebo (75%) do que com o tPA (60%), com aumento do risco de 15,4%

e levando a dano de 1 em cada 6 pacientes tratados (ARA = 15,4% com

IC95% 0,1-30,7 e com NNH = 6 com IC95% 3-777). A utilização de tPA em

pacientes até 6 horas aumenta o risco de sangramento cerebral sintomático

de 11,3%, levando a dano de 1 em cada 9 pacientes tratados (NNH = 9).

Poder estatístico de 25,3%27,28(A).

Pacientes (613) do Th e Alteplase Th romboLysis for Acute Noninterventio-

nal Th erapy in Ischemic Stroke Study (ATLANTIS), com idade média de 66

anos, geralmente do sexo masculino, com AVCi com até 5 horas (NIHSS

médio de 11), foram randomizados para avaliar diferentes tempos do uso

do tPA, na dose habitual de 0,9 mg/kg. Um grupo é administrado com tPA

entre 4-5 horas, na média de 4,6 horas, e outro administrado entre 3-4 ho-

ras. Todos realizaram TC antes da randomização para afastar possibilidade

de sangramento cerebral. Depois dos trombolíticos agentes antiplaquetá-

rios, heparina e anticoagulantes foram proibidos por 24 horas, sendo rea-

lizado controle rigoroso da pressão arterial. O desfecho de melhora clínica

neurológica em 90 dias foi avaliado por mRS, BI, NIHSS e Glasgow e não

demonstrou diferenças signifi cativas entre os grupos. O desfecho primário

avaliado em 3 meses de normalização ou defi ciência mínima (mRS 0-1)

não apresenta diferenças entre os grupos (34% para tPA e 31% para placebo,

quando tPA administrado entre 3-4 horas, e 34% para tPA versus 33% para

placebo, quando tPA administrado entre 4-5 horas). Estudos tomográfi cos

foram realizados entre 18-30 horas iniciais após o tratamento e repetidos

entre 23-37 dias. O uso de tPA até 5 horas aumenta o risco de hemorragia

sintomática e fatal em relação a usar trombolítico entre 3-4 horas (7% e 3%,

respectivamente), levando a dano de 1 em cada 17 pacientes tratados, ao

avaliar hemorragia intracraniana sintomática, e de 1 em cada 33 tratados,

408

ao avaliar AVCH fatal (NNH = 17 e NNH = 33, respectivamente), sendo

o motivo da interrupção precoce do estudo. A mortalidade em 90 dias foi

semelhante entre os grupos (11% versus 6,9% com NNH = 21 com IC95%

10 até infi nito). O poder estatístico do trabalho é de 78,5%29(A).

Foram avaliados por intenção de tratamento os Resultados dos ensaios

clínicos randomizados NINDS, ECASS e ATLANTIS, sendo 2.775 pacien-

tes, com idade média de 68 anos, com AVC até 6 horas (NIHSS médio de

11), recebendo trombolítico com 243 minutos, em média (4h3min). Nessa

população, 67% (1.847) tratados acima de 3 horas e 33% (928) tratados < 3

horas do início do AVCi. Há aumento da melhora neurológica em 30 dias

(NIHSS, mRS e BI) com a redução do tempo do trombolítico: 0-90 min OR

= 2,81% (IC95% 1,75-4,50); 91-180 min OR = 1,55% (IC95% 1,12-2,15);

181-270 min OR = 1,40% (IC95% 1,05-1,85) e entre 271-360 min OR =

1,15% (IC95% 0,90-1,47 já sem signifi cância). Há aumento de sangramen-

to cerebral sintomático em 4,8% dos casos, levando a dano de 1 em cada

21 pacientes tratados (ARA = 4,8% com IC95% 3,5-6,1 e NNH = 21 com

IC95% 16-29). A mortalidade em 3 meses foi de 14% e 25,5% dos pacientes

fi caram com incapacidade funcional grave (mRS 4-5)10(A).

Pacientes (821) do European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS

III) foram estudados para defi nir benefício na extensão do tempo da janela

do uso do tPA entre 3-4,5 horas. A população estudada tem idade média de

65 anos, 63% do gênero masculino e AVCi até 4,5 horas, sendo a maioria

dos pacientes com AVCi de ACM (NIHSS médio de 11,6 para o placebo,

com diferença signifi cativa para o tratamento, com NIHSS médio de 10,7),

pressão arterial e glicemias estáveis com comorbidades como HAS (62%),

tabagismo (30,6%), DM (14,8%), FA (12,7%) e AVC prévio (7,7%). Neste

estudo, 31% dos pacientes que receberam trombolíticos estavam em uso

rotineiro de aspirina ou outros antiplaquetários. Heparina subcutânea foi

permitida durante as primeiras 24 horas iniciais, mas não a heparina intra-

venosa, anticoagulantes orais, antiplaquetários, expansores de volume, ou

potenciais agentes neuroprotetores.

A imagem inicial poderia ser feita por TC ou ressonância magnética

(RM), sendo repetida entre 22-36 horas. Os pacientes foram randomizados

para receber placebo (tratamento habitual) ou tPA na dose habitual, tendo

recebido o trombolítico com 4 horas (239 minutos), em média. Os desfe-

chos foram avaliados no 3º mês. Há melhora neurológica em 7%, benefi -

409

ciando 1 em cada 14 pacientes tratados, se pacientes avaliados pelo NIHSS

(RRA = 7% com IC95% 0,2-13,8% com NNT = 14 e IC95% 7-524), e 7,2%

também benefi ciando 1 em cada 14 pacientes tratados, se avaliados pelo

mRS (RRA = 7,2% com IC95% 0,4-14 com NNT = 14 com IC95% 7-264).

Não houve diferenças signifi cativas nos escore de Barthel (BI) e na escala

de Glasgow, assim como também não houve diferenças ao considerar mRS

entre 0-1 (sem défi cits neurológicos ou défi cits mínimos). O quadro de he-

morragia cerebral aparece até 36 horas após o trombolítico, principalmente

nas 24 horas iniciais. Há aumento do risco absoluto de sangramento sinto-

mático com uso de tPA de 2,2%, levando a dano d e1 em cada 45 pacientes

tratados (ARA = 2,2% com IC95% 0,7-3,7% e NNH = 45 com IC95% 27-

149). O uso de tPA não modifi cou a mortalidade (NNT = 143 com IC95%

23 até infi nito), mantendo a taxa de mortalidade em 8% (7,7% para tPA e

8,4% placebo). O poder do trabalho é de 100%30(A).

Uma revisão sistemática com meta-análise que reúne as populações do

ECASS I, ECASS II, ECASS III e ATLANTIS avalia somente os subgrupos

de pacientes que receberam trombolítico entre 3-4,5 horas: ECASS I (234),

ECASS II (265), ECASS III (821) e ATLANTIS (302). Observa-se melhora

neurológica em 90 dias avaliada pelo mRS, com RRA = 6,4% com IC95%

1,6-11,21, benefi ciando de 1 em cada 15 pacientes tratados com tPA entre

3-4,5 horas (NNT = 15 com IC95% 9-62), sem modifi car a mortalidade

mantida em 10,4% (OR = 1,05 com IC95% 0,75-1,43 ou NNH = 333 com

IC95% 38 até infi nito)31(A). O seguimento de longo prazo desses pacientes

demonstrou que a extensão do tempo de janela para trombólise benefi ciou

poucos pacientes; sugerindo que, para o sucesso terapêutico de trombolí-

ticos em AVCi, deve-se agilizar o transporte e capacitar os hospitais para

tratar os pacientes no menor tempo possível32(B).

O estudo IST-3 (Th ird International Stroke Trial) agregou vários centros

com a intenção de avaliar a possibilidade de estender as indicações habitu-

ais do tPA, aumentando o tempo para início da utilização até 6 horas e in-

cluindo população fora da indicação formal e com maior risco da doença,

ou seja, idosos acima de 80 anos de idade. Pacientes (3.035) dos quais 1.617

(53%) acima dos 80 anos de idade, com clínica de AVCi (NIHSS 6-10 56%

e 11-15 49%), a maioria do gênero masculino (80%), 52% em uso de anti-

plaquetários 48 horas antes do trombolítico. Diagnosticados de AVCi com

tomografi a de crânio (TC) antes do procedimento, das quais 49% com al-

410

terações, mas sem sinais de AVCi agudo ainda e 41% das TCs já com sinais

de AVCi agudo. Foram excluídos pacientes com hipertensão descontrolada

ou hipotensão, além de hipoglicemia ou hiperglicemia que poderiam levar

a alterações neurológicas. Os pacientes foram randomizados para receber

placebo (tratamento convencional) ou tPA na dose habitual, administrado

entre 3-4,5 horas (38%) e 33% dos pacientes recebendo trombolítico entre

4,5-6 horas.

A mortalidade até o 7ª dia foi maior no grupo tratado com trombolítico

do que controle, levando a dano de 1 em cada 26 pacientes tratados com

tPA (ARA = 3,8% com IC95% 1,8-5,8 e NNH = 26 com IC95% 17-56);

porém em 6 meses a taxa de mortalidade foi semelhante entre os grupos

(26,9% versus 26,7%, respectivamente). Ao avaliar o desfecho composto

por AVC hemorrágico (AVCH) fatal ou não fatal, há aumento do risco de

sangramento com tPA de 5,8%, levando a dano de 1 em cada 17 pacientes

tratados (ARA = 5,8% com IC95% 4,4-7,2% e NNH = 17 com IC95% 14-

23). A avaliação de independência após o AVCi, feita por meio do questio-

nário Oxford Handicap Score (OHS), não demonstra diferenças signifi cati-

vas entre os grupos (37% versus 35%). Portanto, não há benefício com o uso

de tPA com administração em até 6 horas do quadro de AVCi no desfecho

primário. O efeito do tratamento em maiores de 80 anos foi ao menos tão

bom quantos aqueles ≤ de 80 anos, mantendo mortalidade semelhante en-

tre os grupos de 27%. O trabalho tem poder estatístico de 100%33(A).

A revisão sistemática com meta-análise recente reúne 12 estudos e ava-

lia 7.012 pacientes que usaram tPA após AVCi ou tratamento convencional.

Usar tPA aumenta o risco absoluto de morte até 7 dias de 2,5%, levando a

dano de 1 em cada 40 tratados até 7 dias (ARA = 2,5% com IC95% 1,1-3,9

e NNH = 40 com IC95% 26-91), sendo essa morte relacionada com sangra-

mento cerebral fatal, que é aumentado com o uso de tPA em 3%, levando a

dano de 1 em cada 33 pacientes tratados até 7 dias (ARA = 3% com IC 95%

2,3-3,7 e NNH = 33 com IC 95% 27-43). Não há diferenças signifi cativas

ao avaliar o sangramento cerebral sintomático e uso de tPA até 3 horas

ou até 4,5 horas. O risco de sangramento cerebral sintomático até 7 dias

é o dobro dos sangramentos fatais, de 5,9%, levando a dano de 1 em cada

17 pacientes tratados (ARA = 5,9% com IC95% 4,9-6,9 e NNH = 17 com

IC95% 15-20)36(A).

411

Apesar do aumento da mortalidade inicial, não há mais diferenças de

mortalidade entre os grupos em 3 meses (NNT = 167 com IC95% 81 até

infi nito). Há redução do desfecho composto de morte com incapacidade

funcional grave de 4% (RRA = 4% com IC95% 1,7-6%), benefi ciando 1

em cada 25 pacientes tratados por 3 meses (NNT = 25 com IC95% 16-59).

Esses benefícios descritos são mais expressivos nos pacientes tratados até

3 horas, benefi ciando 1 em cada 11 pacientes tratados (RRA = 0,9% com

IC95% 0,46-1,34 e NNT = 11 com IC95% 7-22). Há benefício com o uso de

tPA ao avaliar o défi cit neurológico mínimo ou inexistente (mRS 0-1), be-

nefi ciando 1 em cada 19 pacientes tratados por 3 meses (RRA = 5,4% com

IC95% 3,2-7,6 com NNT = 19 com IC95%13-31)36(A).

Ao avaliar o subgrupo de pacientes acima de 80 anos e comparar como

de menos de 80 anos, trombolisados até 3 horas do início do AVCi, há be-

nefício com o uso de tPA, permitindo sobrevida e/ou independência em

20,7%, com benefício de 1 em cada 5 pacientes tratados (RRA = 20,7%

com IC 95% 14,4-27 com NNT = 5 com IC95% 4-7). Apesar de avaliação

de subgrupo, há poder estatístico de 98,1%. A mesma população descrita,

mas trombolisada em até 6 horas do início do AVC, mantém o benefício de

sobrevida e/ou independência em 25,3%, aumentando a sobrevida ou in-

dependência de 1 em cada 4 pacientes tratados (RRA = 25,3% com IC95%

21,8-28,8 e NNT = 4 com IC95% 3-5). Para este tempo de trombólise, o

poder estatístico é de 99,9%36(A). Está em andamento um estudo rando-

mizado para avaliar especifi camente o tratamento de AVCi em idosos37(A).

Síntese da evidência de alteplase (R-TPA)

Há benefício do uso de alteplase (tPA) na dose de 0,9 kg/kg até 3 horas do

início do AVCi em pacientes com até 80 anos de idade, após realização de

tomografi a cerebral (TC) para afastar AVCH e respeitando as contraindi-

cações. Há melhora neurológica avaliada pelo NIHSS em 24 horas e em 3

meses, benefi ciando 1 em cada 7 ou 13 pacientes tratados, respectivamente

(NNT = 7 e NNT = 13, respectivamente).

Se o tempo de administração do trombolítico for reduzido para somen-

te 1,5 horas, há aumento da melhora neurológica em 1 paciente para cada 6

tratados (NNT = 6). Entretanto, o tPA aumenta o risco absoluto de hemor-

ragia cerebral sintomática em 5,6% dos casos, levando a dano de 1 em cada

412

17 pacientes tratados (NNH = 17). O uso de tPA até 3 horas do AVCi não

modifi ca a taxa de mortalidade do AVCi, mantida em 17%11,12(A).

Diante do obstáculo inicial da janela de tempo de 3 horas para aplica-

ção generalizada de trombólise no AVCi, foram estudados benefícios em

tempos maiores. Ao avaliar por intenção de tratamento a população dos

estudos NINDS, ECASS e ATLANTIS, observou-se melhora neurológica

(NNIHS, mRS e IB) em 30 dias quando o tPA é utilizado até 4,5 horas,

sem diferenças signifi cativas entre 5-6 horas. Quanto menor o tempo na

administração do trombolítico, maior a melhora (OR = 2,55 para 90 min

e OR = 1,40 para até 270 min). O uso de tPA até 6 horas aumenta o risco

absoluto de sangramento cerebral sintomático em 4,8% (NNH = 21). Em

3 meses, 25,5% dos pacientes apresentam incapacidade funcional grave e

14% morrem10(A).

Há melhora neurológica em 3 meses avaliada por NIHSS e mRS de 7%

e 7,2%, respectivamente, em pacientes com uso de tPA após AVCi com até

4,5 horas em pacientes com até 80 anos, benefi ciando 1 em cada 14 pacien-

tes tratados (NNT = 14). O uso de tPA até 4,5 horas em paciente com uso

atual de antiplaquetários durante a trombólise aumenta o risco absoluto

de sangramento sintomático em 2,2% (NNH = 45), mas mantém a taxa

de mortalidade semelhante ao placebo de 8%30(A). Ao avaliar somente o

subgrupo tratado com trombolíticos entre 3-4,5 horas dos estudos ECASS

I, II, III e ATLANTIS, há melhora neurológica avaliada pelo mRS de 6,4%,

benefi ciando 1 em cada 15 pacientes tratados (NNT = 15), sem modifi car a

taxa de mortalidade, mantida em 10,4%31(A).

O uso de trombolíticos fora do protocolo (53% dos pacientes acima de

80 anos e tPA até 6 horas) demonstra aumento da mortalidade em 3,8% em

7 dias, porém em 6 meses a taxa de mortalidade foi semelhante entre os

grupos, de 27% dos casos33(A).

Compilando os Resultados de 12 estudos, observa-se que usar tPA não

modifi ca a mortalidade em 3 meses dos pacientes portadores de AVCi com

até 4,5 horas, tendo apresentado mortalidade semelhantes com tPA de

19,1% e 18,5% para tratamento convencional (p > 0,05). Há benefício com

o seu uso ao avaliar o desfecho composto de morte e/ou incapacidade fun-

cional grave em 4%, benefi ciando 1 em cada 25 pacientes tratados (NNT =

25). Esse desfecho composto é mais expressivo se os pacientes forem tra-

tados do AVCi até 3 horas, benefi ciando 1 em cada 11 pacientes tratados

413

(NNT = 11). O uso de tPA permite melhora do défi cit neurológico mínimo

ou inexistente (mRS 0-1) em 5,4%, benefi ciando 1 em cada 19 pacientes

tratados (NNT = 19). Apesar de apresentar mortalidade semelhante ao tra-

tamento convencional em 3 meses, há aumento do risco absoluto de morte

em até 7 dias de 2,5%, levando a dano de 1 em cada 40 pacientes tratados

inicialmente (NNH = 40), sendo essa morte associada ao aumento absoluto

de 3% no sangramento cerebral fatal (NNH = 33). Não há diferenças signi-

fi cativas ao avaliar o sangramento cerebral sintomático e o uso de tPA até 3

horas ou até 4,5 horas. O risco absoluto de sangramento cerebral sintomá-

tico até 7 dias é de 5,9%, sendo 2 vezes maior que o risco de sangramento

fatal e 6 vezes mais frequentes que o tratamento convencional, levando a

dano de 1 em cada 17 pacientes tratados (NNH = 17). Ao avaliar a sobrevi-

da e independência de pacientes com mais de 80 anos de idade com AVCi,

há benefício na utilização de tPA até 3 horas (RRA = 20,7% e NNT = 5),

assim como tPA até 6 horas (RRA = 25,3% com NNT = 4)36(A).

Resumindo: O tratamento com alteplase tPA está indicado em pacien-

tes com AVC isquêmico até 4,5 horas do início dos sintomas, incluindo

pacientes acima de 80 anos, que não apresentem hemorragia na tomografi a

inicial e respeitando os critérios de exclusão para o tratamento.

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416

417

O USO DE BIOLÓGICOS NA TROMBOPROFILAXIA DE GRANDES CIRURGIAS ORTOPÉDICASLeticia Medeiros, Cármino Antonio de Souza, Erich Vinicius de Paula,


IntroduçãoO número de cirurgias ortopédicas de grande porte, o que inclui as próteses

de quadril, fêmur e joelho e fraturas de quadril, tem aumentado a cada ano,

assim como as complicações relacionadas. A trombose venosa profunda

(TVP) e o tromboembolismo pulmonar (TEP) são complicações conheci-

das desses procedimentos cirúrgicos, sendo responsáveis pelo aumento da

morbidade e da mortalidade dos pacientes1(A).

Dessa forma, é necessária a realização de profi laxia a eventos trom-

boembólicos na população que será submetida a grandes procedimentos

cirúrgicos1(A).

418

O objetivo desta revisão sistemática é avaliar a efi cácia das drogas bioló-

gicas, em especial a heparina de baixo peso molecular (HBPM), na preven-

ção do tromboembolismo venoso (TEV).




Medline-PubMed (Th rombosis OR Th romboembolism OR Venous

Th romboembolism OR Venous Th rombosis) AND (Heparin

OR Unfractionated heparin OR Liquaemin OR Heparin

Sodium OR Heparin, Low-Molecular-Weight OR LMWH

OR Dalteparin OR Enoxaparin OR Nadroparin OR Low

Molecular Weight Heparin) AND (Random*) AND (hip

surgery OR hip fracture OR hip fractures OR femur surgery

OR femoral fractures OR femoral fracture OR femur head

fractures OR femur neck fractures)

EMBASE (Th rombosis OR Th romboembolism OR Venous









LILACS, SciELO e

Cochrane via BVS

(Th rombosis OR Th romboembolism OR Venous










419



1. Ensaios clínicos randomizados, fases II ou III, classifi cados com esco-

re JADAD ≥ 32(D);


tindo o cálculo do risco absoluto, e número necessário para tratar (NNT);

3. Estudo com erro tipo I < 0,05;

4. Estudos com inclusão de pacientes adultos, que serão submetidos a

grandes cirurgias ortopédicas, incluindo prótese de quadril ou fêmur, ou

fratura de quadril ou fêmur, em uso de HBPM comparado ao placebo ou

heparina não fracionada (HNF);

5. Estudos com desfechos clínicos relevantes para a avaliação da profi la-

xia de TEV, incluindo TVP e/ou TEP;


7. Os estudos de Borris et al.3(A), Jorgensen et al.4(A), Leyvraz et al.5(A),

Barsotti et al.6(A) e Monreal et al.7(A), publicados no período de 1989 a

1996, por não acrescentarem informações à construção desta revisão, fo-

ram apenas citados.




Resultados


357 22


ECR fase I

PICO diferente

ECR JADAD < 3


Pacientes portadores de trombofi lia ou diátese

hemorrágica previamente conhecidos

Tabela 2. Estudos selecionados segundo os critérios de inclusão e exclusão.

420

Foram selecionadas 357 publicações baseadas nos critérios de inclusão e

incluídas apenas 22 (Tabela 2).

Tromboprofi laxiaPacientes submetidos a grandes cirurgias ortopédicas, recebendo HBPM,

comparado ao uso da HNF, apresentam diminuição de TEP. Nas cirurgias

de prótese de quadril, há benefício (OR: 0,28% IC: 95% 0,13 a 0,62, I2 =

0%), em oposição com o decréscimo em cirurgias de fraturas de quadril

(OR: 7,95, IC: 95% 1,53 a 41,29, I2 = 58,8%). Quanto à TVP total ou pro-

ximal, há redução dos eventos nos pacientes em uso de HBPM comparado

à HNF, tanto nas cirurgias de prótese de quadril (RR: 0,75, IC: 95% 0,58 a

0,97 e RR: 0,58, IC: 95% 0,39 a 0,86, respectivamente) como nas cirurgias

de fraturas de quadril (RR: 0,75, IC: 95% 0,58 a 0,96 e RR: 0,32, IC: 95%

0,13 a 0,82, respectivamente). Quanto aos eventos adversos, os pacientes

que recebem HBPM em cirurgias de prótese de quadril apresentam redu-

ção do risco de sangramento (OR: 0,54, IC: 95% 0,34 a 0,85)9(A).

Na avaliação da HBPM bemiparina em comparação à HNF, em pacien-

tes com idade superior a 40 anos submetidos a artroplastia eletiva de qua-

dril, com média de internação de 12 ± 4 dias, houve redução do risco de

TEV em 11,5% (NNT: 9) com o emprego de HBPM, sem diferença signi-

fi cativa na frequência de complicações hemorrágicas entre os grupos10(A).

No uso da HBPM reviparina em comparação à HNF, em pacientes com

idade superior a 40 anos, submetidos a artroplastia de quadril, por no míni-

mo 11 dias, houve redução do risco de TEV maior (TVP proximal, TEP ou

morte) de 2,2% (NNT: 46) com o emprego de HBPM, sem diferença quanto

à ocorrência de sangramento maior entre os grupos11(A).

Na comparação das HBPM, semuloparina 20 mg ao dia com enoxapari-

na 40 mg ao dia, por 7 a 10 dias após grandes cirurgias ortopédicas, houve

redução signifi cativa de 5% na taxa de TEV ou causas de morte (NNT: 20),

sem redução na taxa de tromboembolismo maior. No entanto, quando essa

comparação é realizada em populações menores, não há redução signifi ca-

tiva em nenhum dos grupos comparativos de tromboprofi laxia12(A).

421

Já na comparação da enoxaparina 40 mg ao dia com a tinzaparina 4500

UI ao dia, iniciadas 12 horas antes da realização de procedimento cirúrgico

de prótese de quadril, em pacientes com idade superior a 40 anos de idade,

com 50 a 90 kg de peso, apesar de haver redução do risco de TVP em 1,6%

para o uso da enoxaparina, não há diferença signifi cativa (p = 0,6), não sen-

do observados sangramentos maiores em nenhum dos grupos13(A).

Em pacientes submetidos a artroplastia de quadril, a tromboprofi laxia

iniciada de 24 a 36 horas após o procedimento cirúrgico e mantida por 14

dias com enoxaparina 20 mg, 1 vez ao dia, ou 20 mg, 2 vezes ao dia, ou 40

mg, 1 vez ao dia, as doses de 20 mg 1 ou 2 vezes ao dia comparadas com

o uso de placebo resultam em redução signifi cativa do tromboembolismo

venoso (RRA: 16%, NNT: 7 p = 0,02; RRA: 21,9%, NNT: 5, p = 0,01, respec-

tivamente), sem diferença signifi cativa para a ocorrência de sangramento

maior entre os grupos de comparação14(A).

Quando a comparação é realizada com várias doses de enoxaparina, 10

mg ao dia, 40 mg ao dia e 30 mg 2 vezes ao dia, por 7 dias, no mesmo

procedimento cirúrgico, há aumento do risco de eventos tromboembólicos

com o uso de 10 mg em 11% (NNH: 10) quando comparado com 40 mg, e

aumento do risco em 14% (NNH: 8) quando comparado com 30 mg 2 vezes

ao dia. Não há diferença signifi cativa na tromboprofi laxia com 40 mg ou 60

mg ao dia15(A).

Na comparação do uso de dispositivo de compressão móvel e ácido ace-

tilsalicílico 81 mg iniciados no intraoperatório de artroplastia de quadril,

com HBPM iniciada de 12 a 24 horas após o procedimento cirúrgico, por

10 dias, não foi observada diferença signifi cativa entre os grupos, no que

diz respeito à ocorrência de tromboembolismo (p = 0,953). Já quanto aos

episódios de sangramentos maiores, há aumento do risco em 6% (NNH:

17, p = 0,0004)16(A).

Na profi laxia estendida de 18 a 29 dias após alta hospitalar com HBPM

comparado com placebo, para pacientes submetidos a cirurgias eletivas de

quadril, há redução da frequência dos episódios de TVP (RR: 0,41, IC 95%

0,32 a 0,54, p < 0,001, NNT: 9). Não foi demonstrado aumento da frequên-

cia de sangramentos maiores no grupo em uso da heparina17(A).

No uso da enoxaparina comparado com placebo, por 19 a 23 dias após

alta hospitalar de artroplastia de quadril, há redução do risco de TEV de

12,2% a 21% (NNT: 5 a 9), sem incidência de sangramento maior nos dois

422

grupos de comparação18-21(A). Já na comparação de dalteparina 5000 UI ao

dia, por 35 dias do mesmo procedimento cirúrgico, com placebo, também

há redução do risco de TVP de 7,4% a 14% (NNT: 8 a 14), sem aumento da

frequência de sangramentos maiores nos dois grupos20,22,23(A).

Pacientes submetidos a cirurgia de prótese de quadril em regimes de

tromboprofi laxia com HBPM iniciada no pré-operatório apresentam fre-

quência de TVP de 10%, comparado com 15,3% do regime com HBPM

iniciada no pós-operatório (p = 0,02). No entanto, a frequência de sangra-

mento é maior no grupo que inicia a tromboprofi laxia antes do procedi-

mento cirúrgico (0,9% vs. 3,5%, p = 0,01)24(A).


O uso da HBPM confere redução do risco de eventos tromboembólicos,

incluindo TVP e TEP, em comparação com HNF ou placebo, nas cirurgias

ortopédicas de grande porte, com aumento do benefício quando realizada

de forma estendida e sem diferença no risco de sangramento maior.

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424

425

HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR EM PACIENTES COM CÂNCERLeticia Medeiros, Erich Vinicius de Paula, Cármino Antonio de Souza,


IntroduçãoA ocorrência de tromboembolismo venoso, que compreende trombose ve-

nosa profunda (TVP) e tromboembolismo pulmonar (TEP), tem incidên-

cia anual de 1 para cada 1.000 na população geral, com aumento em 7%

para pacientes portadores de câncer. Outros fenômenos tromboembólicos

relacionados a pacientes com câncer são tromboembolismo arterial, even-

tos cardiovasculares agudos e morte súbita1(A).

Embora a etiologia desses eventos seja multifatorial, reconhece-

-se um papel preponderante para a produção de fator tecidual pelos tu-

mores, que funciona como pró-coagulante e é o responsável pelo estado

de hipercoagulabilidade sistêmica que colabora com esses fenômenos

tromboembólicos2(A).

O risco de trombose associada a câncer depende do tipo de neoplasia e

de características do paciente que aumentem esse risco, como idade avança-

426

da, trombofi lia, histórias prévias de trombose, infecções, diabetes, doenças

cardiovasculares, uso de cateter venoso, drogas imunomoduladoras (por

exemplo, drogas utilizadas no tratamento de mieloma múltiplo, como lena-

lidomida e talidomida), imobilização prolongada ou cirurgias recentes1(A).

As heparinas e suas frações de baixo peso molecular agem potenciali-

zando a atividade da antitrombina, inibindo os fatores da coagulação X e II

ativados e reduzindo os fenômenos tromboembólicos2(A).

O principal objetivo deste capítulo é expor sinteticamente a ação das he-

parinas de baixo peso molecular (HBPM) na redução do risco de fenôme-

nos tromboembólicos em pacientes com câncer e a infl uência na sobrevida

desse grupo.


utilização das seguintes palavras e/ou descritores em saúde presentes na

Tabela 1.



1. Ensaios clínicos randomizados fase II ou III e classifi cados com o





Medline-PubMed

EMBASE

Estratégia 1: ((((neoplasm* OR cancer) AND (low molecular

weight heparin) AND (Random*))) AND (Antineoplastic

Agents OR chemotherapy)) AND (thromboembolism OR

venous thromboembolism OR venous thrombosis) = 177

Estratégia 2: ((((neoplasm* OR cancer) AND (low molecular

weight heparin) AND (Random*))) AND (Antineoplastic

Agents OR chemotherapy)) = 205

LILACS-SciELO e Co-

chrane via BVS

((((neoplasm* OR cancer) AND (low molecular weight he-

parin) AND (Random*))) AND (Antineoplastic Agents OR

chemotherapy)) = 11


427

3. Estudos com erro tipo I < 0,05;

4. Erro tipo II menor que 20%;

5. Estudos com inclusão de pacientes adultos com câncer, submetidos

a tratamento com HBPM, comparados com as modalidades de tratamento

ou placebo;


ta terapêutica, como eventos de trombose venosa e sobrevida;






ResultadosForam selecionados 216 trabalhos, dos quais foram incluídas 10 publica-

ções baseadas nos critérios de inclusão (Tabela 2).


216 10


ECR Fase I

PICO diferente

ECR Jadad < 3

Poder do estudo menor de 80%

Perdas maiores de 20%


Tabela 2. Estudos selecionados segundo os critérios de inclusão e exclusão.

428

Tromboprofi laxiaNo uso da HBPM certoparina 3.000 UI ao dia, após 6 meses de acompa-

nhamento em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células está-

gio clínico (EC) III e IV, não há diferença signifi cativa no risco de trombo-

embolismo venoso (3,8%, p = 0,078). Quando avaliados os estágios clínicos

isoladamente, não há diferença signifi cativa entre o uso de HBPM e place-

bo em EC III para fenômenos tromboembólicos. No entanto, há redução de

6,7% (NNT = 15, p = 0,032) com o uso de HBPM nos pacientes com câncer

de pulmão EC IV5,6(A). Não há descrição de hemorragias fatais relaciona-

das ao uso de certoparina5(A).

O uso da HBPM semuloparina 20 mg ao dia, em pacientes com tumo-

res sólidos avançados localizados ou com metástases, confere redução do

risco de tromboembolismo venoso de 2,2% (NNT = 46, Hazard ratio =

0,36, p = 0,001)6,7(A), sem diferença signifi cativa quanto a ocorrência de

sangramentos maiores, defi nidos como hemorragia fatal, ou sangramen-

tos sintomáticos em regiões críticas (intracraniana, intraocular, intraperi-

cárdico, intra-articular, intramuscular com síndrome do compartimento,

retroperitoneal), ou sangramentos que causem redução de mais de 2 g/dl

na hemoglobina, ou necessidade transfusional de 2 ou mais unidades de

concentrado de hemácias1(A), com a HBPM em comparação com placebo.

A dalteparina 5.000 UI ao dia usada em pacientes com glioma, na ava-

liação dos primeiros 6 meses da tromboprofi laxia, apresenta redução de

2,2% de tromboembolismo venoso (NNT = 46, Hazard ratio = 0,5, p =

0,029), com aumento do risco de sangramento não signifi cativo quando

comparada ao uso de placebo6,8(A).

Na avaliação de pacientes portadores de mieloma múltiplo, que não

apresentavam indicações claras de profi laxia para tromboembolismo veno-

so com HBPM, durante o tratamento de primeira linha com lenalidomida

25 mg/dia, observou-se diferença não signifi cativa da ocorrência de trom-

boembolismo venoso (trombose venosa profunda ou tromboembolismo

pulmonar) de 1,07% (p = 0,45) para o uso de HBPM quando comparado ao

emprego de ácido acetilsalicílico1(A).

Em pacientes com mieloma múltiplo tratados com talidomida e que não

apresentavam fatores de risco adicionais para tromboembolismo venoso

429

que indicassem o uso de tromboprofi laxia com HBPM, o uso de ácido ace-

tilsalicílico e warfarina demonstrou efi cácia similar na redução de eventos

tromboembólicos, eventos cardiovasculares agudos e morte súbita, quando

comparados ao emprego de HBPM6,9(A).

SobrevidaOs pacientes com tumores sólidos avançados de pulmão, pâncreas ou prós-

tata, em tratamento quimioterápico e/ou radioterápico, sem fenômenos

tromboembólicos ao diagnóstico, têm redução do risco de morte em 5,2%

(NNT = 20) com o uso de nadroparina. A média de sobrevida observada

nesses pacientes é de 13,1 meses com o uso de nadroparina, comparado

com 11,9 meses no grupo sem tratamento com HBPM (Hazard ratio =

0,94, IC95% 0,75-1,18, p = 0,565)10(A).

Quando foram avaliados vários tumores sólidos avançados, localizados

ou com metástases, durante uma média de acompanhamento de 1 ano, o

hazard ratio foi de 0,75 (IC95% 0,59-0,96; p = 0,021) a favor do uso da na-

droparina, com sobrevida média de 8 meses no grupo em uso dessa medi-

cação, comparado com 6,6 meses no grupo em uso de placebo11(A).

Para tumores sólidos, quando avaliados após 1 ano de acompanhamen-

to, o uso da dalteparina aumenta a sobrevida em 5% (NNT = 20). Após

2 e 3 anos de acompanhamento, o aumento da sobrevida é de 9% (NNT

= 12)2(A). Apesar do tempo de sobrevida médio para o grupo em uso de

HBPM ser de 7,3 meses e para o grupo sem o uso da medicação ser de 10,5

meses, essa diferença não é estatisticamente signifi cativa (p = 0,46)12(A).

Quando analisados os pacientes com tumores sólidos, com melhor

prognóstico e que sobrevivem além de 17 meses, a sobrevida estimada em

2 e 3 anos com uso de dalteparina aumenta em 19% (NNT = 6) para cada

ano avaliado (p = 0,03)2(A). O tempo de sobrevida média para esse grupo

de melhor prognóstico com o uso da dalteparina é de 43,5 meses (IC95%

33-52,3), comparado com 24,3 meses (IC95% 22,4-41,5) com o uso de

placebo2(A).

O tempo de progressão da doença na população com tumores sólidos

avançados de pulmão, pâncreas ou próstata é de 5 meses para o grupo

430

em uso de nadroparina, comparado com 5,8 meses no grupo em uso de

placebo10(A).

Não há diferença signifi cativa quanto à ocorrência de sangramento

maior ou clinicamente relevante, quando comparado o grupo de pacientes

com neoplasias malignas tratados com nadroparina ou com placebo (p =

0,12 a 0,638)10,11(A). Quanto ao uso de dalteparina em pacientes com neo-

plasias malignas, 4,7% apresentam sangramentos, enquanto no grupo em

uso de placebo essa incidência é de 2,5%2(A).

Síntese global da evidência do uso da HBPM na tromboprofi laxia e na sobrevida do paciente com câncer

Benefício

A redução de eventos trombóticos venosos e o aumento da sobrevida estão

entre os benefícios do tratamento com HBPM em pacientes com câncer

avançado, em alguns subgrupos selecionados, cuja identifi cação antes do

tratamento ainda não está estabelecida.

Dano

Pode haver aumento de sangramento nos pacientes, embora não haja da-

dos que demonstrem que esse incremento seja signifi cativamente diferente

quando comparado aos pacientes não tratados com HBPM.

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12. Níveis de Evidência e Grau de recomendação - Oxford Centre for Evidence-Based Medicine.

URL:http://www.projetodiretrizes.org.br/projeto_diretrizes/texto_introdutorio. pdf

Medicamentos Biológicos na Prática Médica

A utilização dos medicamentos biológicos para o tratamento de seres

humanos nas diversas manifestações das enfermidades não é propria-

mente um fato novo. Pesquisas e desenvolvimento de substâncias base-

adas em sistemas biológicos vivos datam do início do século XX, mas os

avanços obtidos pela ciência nas últimas décadas transformaram estes

produtos em esperança para milhões de pacientes portadores de doen-

ças, desde as mais simples até as mais complexas.

A evolução dos biológicos não seria possível se não houvesse um con-

siderável esforço para o desenvolvimento de pesquisas e se o conheci-

mento científi co não fosse, de alguma forma, dividido entre os pesqui-

sadores e os produtores de medicamentos. Se de um lado o papel do

pesquisador é descobrir e desenvolver, de outro, o profi ssional médico

tem a nobre missão de indicar o que é melhor para o paciente, o que no

caso dos biológicos reafi rma o direito pleno, universal e intransferível da

prescrição como garantia da segurança e qualidade dos medicamentos.

Fecha-se, assim, o círculo virtuoso do conhecimento, evolução, produ-

ção e acesso ao que se tem de mais moderno e efi caz no que se refere

aos medicamentos biológicos. Mais do que uma esperança para os pa-

cientes de hoje, os biológicos representam a nova fronteira do admirável

mundo que ainda está por ser descoberto.

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Organização - Interfarma · nino de 17 anos com defi ciência hormonal. Com a descoberta da estrutura do DNA, ácido desoxirribonucleico, nos anos 1950 e os avanços na biologia