Origem e tipos de fagócitos

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RUBS, Curitiba, v.1, n.1, p.17-24, jan./mar. 2005

MARCOS FABIANO SIGWALT; ROGÉRIO DE FRAGA, GERALDO CANTO; GIOVANNA OLIVIÉRI;ANDRESSA GULIN ; DIOGO FALCÃO, RICARDO HASSE, ALBERTO CESER F. LIMAartigo original

origem e tipos de fagócitos


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ORIGEM E TIPOS DE FAGÓCITOS


RESUMO

Os fagócitos são componentes celulares da imunidade inata ou natural responsáveispela primeira linha de defesa do organismo contra infecções, eliminando os microrganismosinvasores (patógenos) através de um mecanismo efetor denominado fagocitose. O presenteestudo apresenta uma revisão sobre os tipos de células fagocíticas, bem como sobre suaorigem e maturação.Palavras-chave: fagócitos, granulócitos polimorfonucleares, neutrófilos, monócitos emacrófagos.

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Juliana Puka, Heloisa Helena Ribas Vieira de Mattos, Ana Cristina Gavron,Su-Ellen de Oliveira Vianna e Rogério Saad Vaz

ORIGEM E TIPOS DE FAGÓCITOSJuliana Puka1 - UnicenP, Heloisa Helena Ribas Vieira de Mattos1- UnicenP, Ana Cristina Gavron1- UnicenP,Su-Ellen de Oliveira Vianna1- Unicenp e Rogério Saad Vaz2- UnicenP

1 INTRODUÇÃO

As respostas imunes envolvem, primeiramente, o reconhecimento do patógeno ouantígeno e, em seguida, a elaboração de uma reação dirigida a este elemento, com a finalida-de de eliminá-lo do organismo. Entretanto, antes mesmo desse encontro com os patógenos,dispomos de mecanismos de defesa essenciais, como as barreiras epiteliais (pele e mucosas),que impedem a entrada de microorganismos do ambiente externo, e a presença de célulasefetoras e proteínas plasmáticas, que podem ser rapidamente ativadas na presença dessesmicroorganismos ou de substâncias produzidas na infecção, iniciando reações para sua elimi-nação. Esses mecanismos constituem a imunidade inata, a primeira e evolutivamente maisantiga forma de defesa do organismo contra infecções, que, além de combater osmicroorganismos e seus produtos, estimula as respostas imunes adquiridas, para obter umadefesa otimamente eficaz e controlar a enorme diversidade de patógenos existentes. Quandoalgum microorganismo rompe essas barreiras, entrando nos tecidos ou na circulação, dá-seinício à inflamação, a reação celular da imunidade inata em que as células efetoras, represen-tadas principalmente por fagócitos, atacam os microorganismos e recrutam mais leucócitospara o sítio de infecção, com o objetivo de eliminar o agente infeccioso através da fagocitose ereparar o dano tecidual.

2 ORIGEM DAS CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE

Durante o período de desenvolvimento embrionário, a hematopoiese (geração de célu-las sangüíneas) ocorre inicialmente em pequenas ilhas de células mesodérmicas do saco vitelinoe mesênquima para-aórtico e, mais tarde, aproximadamente a partir da sexta semana de ges-tação, no fígado e baço fetais.(1-3) Gradualmente e em especial a partir do quinto mês de gesta-ção, a medula óssea vai assumindo essa função, de forma que, após o nascimento, ahematopoiese ocorre em sua maior parte na medula vermelha de ossos, como o esterno, asvértebras, os ossos ilíacos e as costelas.(2-5)

Assim, no adulto, a medula óssea é o local de geração de todas as células sangüíneascirculantes,(1-12) embora o fígado e o baço possam ser recrutados como sítios de hematopoiesediante de uma lesão da medula ou uma demanda excepcional de produção de novas célulassangüíneas.(1-3,5) Todas essas células originam-se de células comuns indiferenciadas presen-tes, após o nascimento, somente na medula óssea, as células-tronco ou stem-cells (SC), queproliferam com objetivo de auto-renovação, isto é, produzem clones ou um “pool” de células-tronco de reserva na medula, e, pela sua alta capacidade de proliferação e diferenciação, ge-ram progenitores, como as células-tronco hematopoiéticas pluripotentes (HSC) e linhagenssangüíneas particulares.(1,2,6,8-11) Através da ação de uma citocina denominada fator de célula-1 Alunos do UnicenP.2 Doutorando em biotecnologia pela UFPR e professor dos cursos de Farmácia e Medicina do UnicenP- [email protected]

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tronco ou ligante c-Kit, sintetizado pelas células estromais da medula óssea, essas células-tronco imaturas tornam-se responsivas a outras citocinas, necessárias para a hematopoiesenormal da medula óssea e para a adequação de sua resposta aos estímulos.(6) Essas citocinashematopoiéticas, geralmente fatores estimuladores de colônias (CSF), podem ser produzidaspor células estromais e macrófagos da medula óssea ou, para reposição de leucócitos consu-midos durante reações inflamatórias e imunes, por macrófagos ativados por microorganismose citocinas ou por linfócitos T estimulados por antígenos.(6)

Portanto, sob a influência de diversos fatores, como interações celulares e presença decitocinas solúveis, e sob a ação de vários fatores de crescimento e indutores de diferenciaçãonos sítios de hematopoiese, as células-tronco hematopoiéticas pluripotentes diferenciam-seem diferentes linhagens celulares,(1-6,9,10) promovendo o crescimento da maioria ou de todas ascélulas envolvidas na resposta imune (fig.1)

Figura 1 – Desenvolvimento das diferentes linhagens de células sangüíneas.

Todas as células do sistema imune originam-se a partir de células-tronco auto-renováveis (SC) da medula óssea, que se dividem formando um “pool” de células-troncode reserva e as células-tronco hematopoiéticas pluripotentes (HSC). Estas sofrem dife-renciação, originando os progenitores mielóide (CFU-GEMM) e linfóide (CFU-L) e as qua-tro principais linhagens celulares sangüíneas – megacariocítica, eritróide, mielóide e linfóide– que originam, respectivamente, plaquetas, eritrócitos e, fundamentais para o funciona-mento do sistema imunológico, granulócitos, fagócitos mononucleares e linfócitos. Mastócitose células dendríticas não estão representados. (CFU = unidade formadora de colônia; G =granulócitos; E = eritrócitos; M = megacariócitos; M = monócitos; L = linfócitos; Eo =eosinófilos; B = basófilos).

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DESENVOLVIMENTO DOS FAGÓCITOS

Os fagócitos ou células fagocíticas são células do sistema imune divididas em doisgrupos principais – fagócitos mononucleares e granulócitos polimorfonucleares. O termo“granulócitos” é empregado para englobar eosinófilos, neutrófilos e basófilos, que apre-sentam grande quantidade de grânulos citoplasmáticos e recebem essa denominaçãoconforme o comportamento desses grânulos diante dos corantes utilizados na preparaçãopara microscopia.(4-7,13) Essas células apresentam um núcleo irregular multilobulado, espe-cialmente os neutrófilos (denominados polimorfonucleares ou PMN comumente), e têm di-ferentes funções efetoras importantes na inflamação aguda, porém apenas neutrófilos e,supostamente, eosinófilos,(4,13) apresentam capacidade de fagocitose e destruição de mi-crorganismos ingeridos. Já os fagócitos mononucleares, divididos em monócitos emacrófagos, constituem o grupo mais importante de células fagocitárias de longa vida, alinhagem fagocítica mononuclear, que tem função de neutralização, englobamento e des-truição de partículas, incluindo os agentes infecciosos, bem como iniciação e coordena-ção de outras fases da resposta imunológica.(4-6,9-12,14)

Assim, pode-se dizer que os fagócitos são de origem mielóide, isto é, que são gera-dos a partir de um progenitor mielóide comum. Nesse processo, denominado mielopoese(fig.1), a célula-tronco hematopoiética pluripotente diferencia-se em unidade formadorade colônia mielóide, reconhecida pela sigla CFU-GEMM pelo seu potencial de originargranulócitos, eritrócitos, monócitos e megacariócitos.(1-3) Sob influência e regulação posi-tiva de fatores estimuladores de colônia (CSF) e interleucinas (tipos 1, 3, 4, 5 e 6) produ-zidos por células estromais da medula óssea e por formas maduras e diferenciadas decélulas mielóides e linfóides, bem como sob regulação negativa de fatores como o TGFâ,este progenitor mielóide diferencia-se em CFU-GM. Esta unidade formadora de colônia,por sua vez, direcionada para o desenvolvimento dos monócitos, origina os monoblastos,que se diferenciam em pró-monócitos e, finalmente, em monócitos, que deixam a meduladiferenciados incompletamente e migram, através dos vasos sangüíneos, para os váriosórgãos e sistemas teciduais onde amadurecem e tornam-se macrófagos. Por outro lado,quando direcionada para a via neutrofílica, a CFU-GM origina mieloblastos, que se dife-renciam em pró-mielócitos, mielócitos e metamielócitos, que amadurecem e são liberadosna circulação como neutrófilos.(1-3,6,8)

TIPOS DE FAGÓCITOS

1) Neutrófilos

Os neutrófilos são importantes células da imunidade inata que atuam nas fases maisiniciais das respostas inflamatórias, migrando do sangue para os tecidos com o objetivo deingerir e destruir microorganismos (fagocitose) e evitar a infecção.(1,2,4,6) Constituem a popula-ção mais abundante de leucócitos circulantes, com aproximadamente 50 bilhões de célulasno sangue ou metade a dois terços de todos os leucócitos circulantes, destinadas a responderrapidamente e em grande número toda vez que houver alguma lesão tecidual.(6,15-17) Após suaprodução na medula óssea, estimada em mais de 1011 células por dia, permanecem retidoscomo reserva por um período adicional de cinco dias, sendo então liberados na correntesangüínea, onde, em condições normais, circulam por cerca de 6 a 12 horas em média.(6)

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Dentro desse período, se não forem recrutados para algum sítio de inflamação, sofrem mortecelular programada (apoptose), sendo posteriormente fagocitados por macrófagos residentesno fígado ou no baço. Do contrário, isto é, existindo alguma lesão ou infecção, são levados parao local através de um gradiente de concentração de fatores quimiotáticos e, ao alcançar estelocal, aderem rapidamente ao endotélio, migrando através das paredes dos vasos e invadindoos tecidos afetados, onde começam imediatamente a ingerir bactérias, restos celulares oupartículas estranhas presentes, podendo se acumular em grande número.(4,6,15-17) No entanto,morrem após a digestão do material internalizado, formando o pus em situações de infecçõespor bactérias piogênicas.(9,12,17)

Morfologicamente (fig.2), as células maduras apresentam forma esférica, entre 10 e 15ìm de diâmetro, numerosas projeções ciliares, abundantes grânulos citoplasmáticos (especí-ficos – em maior número, não corados com corantes básicos ou ácidos, contendo enzimaspara digestão do material a ser ingerido – e azurófilos, que são lisossomos verdadeiros) e umnúcleo segmentado em cerca de 3 a 5 lóbulos polimórficos conectados, o que lhes dá adenominação de leucócitos polimorfonucleares ou neutrófilos segmentados.(2,4-6,9,10,16)

2) Fagócitos Mononucleares

Os macrófagos e seus precursores circulantes, os monócitos, exercem papéis centraisna imunidade inata e na adquirida e são células efetoras importantes para a eliminação demicroorganismos. Realizando a fagocitose e funcionando como células acessórias para a ati-vação das respostas adquiridas, constituem um dos mais importantes tipos de células fagocíticase células apresentadoras de antígenos do organismo, combatendo microorganismos, proces-sando e exibindo antígenos em sua superfície para que estes possam ser reconhecidos porlinfócitos T e secretando uma enorme variedade de substâncias biologicamente ativas nostecidos circundantes, como as citocinas. Estas substâncias, por sua vez, criam um estado deinflamação no sítio de infecção, atraindo e ativando células inflamatórias e proteínas plasmáticaspara combate da infecção, e servem como segundos sinais para a ativação de linfócitos T eda imunidade adquirida, isto é, tornam os macrófagos responsáveis pelo controle da prolifera-ção, diferenciação e função efetora dos linfócitos e pela iniciação e coordenação de quasetodos os tipos de respostas imunológicas adquiridas.(6,9,10,12,15,18)

Os monócitos não são muito abundantes na circulação periférica, constituindo cerca de1 a 6% de todas as células sangüíneas nucleadas. Após sua produção na medula óssea, sãoliberados para o sangue, onde podem permanecer por apenas um dia ou circular por períodosmais extensos até atingirem os tecidos, onde se diferenciam em macrófagos teciduais ouhistiócitos, que ficam dispostos em todos os sítios onde os microorganismos possam entrar nohospedeiro, como, por exemplo, no tecido conjuntivo subepitelial, nos interstícios dos órgãosparenquimatosos, no revestimento dos sinusóides vasculares do fígado e do baço e nos seioslinfáticos dos linfonodos.(6,9,18,19) Nesses locais, seu tempo de sobrevida é de aproximadamen-te dois a quatro meses ou até anos, ou seja, têm vida muito mais longa do que os neutrófilose, diferentemente destes, não são terminalmente diferenciados quando deixam a medula ós-sea, podendo sofrer divisão celular em um sítio inflamatório. Têm função fundamentalmentesemelhante à dos neutrófilos nas respostas inatas, mas, de modo geral, migram mais lenta-mente e persistem por muito mais tempo nos sítios de inflamação, sendo as células efetorasdominantes nos estágios mais tardios dessas respostas, cerca de 1 a 2 dias após a infec-ção.(4,6,17-19)

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Morfologicamente, os monócitos são células relativamente grandes, maiores do que amaioria dos linfócitos circulantes, arredondadas, com diâmetro entre 10 e 20 mm, núcleo emforma de ferradura ou feijão com cromatina frouxa, citoplasma abundante e finamentegranuloso, contendo lisossomos, vacúolos fagocíticos, filamentos do citoesqueleto e váriasorganelas necessárias para a síntese de proteínas (fig. 2). Já os macrófagos, em geral, apre-sentam citoplasma abundante e características semelhantes às dos monócitos, porém comforma amebóide ou epitelióide, por sua semelhança com as células epiteliais da pele. Entre-tanto, podem assumir diferentes formas, fundindo-se para formar células gigantes, diferenci-ando-se em formas especializadas em tecidos particulares ou, quando ativados por algumestímulo, formas ligeiramente maiores do que as células inativas, com maior metabolismo,motilidade e atividade fagocítica, amplamente eficazes na destruição de bactérias e outrospatógenos (fig. 2).

Os neutrófilos maduros apresentam forma esférica, núcleo composto por 3 a 5 lóbulosconectados e citoplasma com abundantes grânulos neutros (A). Os monócitos, relativamentemaiores, apresentam forma esférica, núcleo em forma de ferradura e citoplasma abundantecom grânulos finos, lisossomos e vacúolos fagocíticos (B). Já os macrófagos apresentamcaracterísticas citoplasmáticas semelhantes aos monócitos e podem assumir formas epitelióidesou amebóides (C), formas ligeiramente maiores – macrófagos ativados (D), fundir-se paraformar células gigantes ou sofrer diferenciação em formas especializadas.

Os órgãos e tecidos, em especial trato gastrintestinal, pulmões, fígado, baço e tecidoconjuntivo, contêm células fagocíticas derivadas dos monócitos sangüíneos e estrategicamen-te localizadas, para que possam encontrar e combater diferentes microorganismos. Na maioriadeles, encontram-se apenas células fagocíticas individuais difusamente espalhadas, que per-manecem indistinguíveis em condições normais e que se assemelham entre si em aspecto efunção. Já em alguns tecidos, esses fagócitos estão especialmente abundantes e exibemcaracterísticas morfológicas distintas, sendo reconhecidos por nomes específicos de acordocom sua localização (Tabela 1). Porém, independente de seu aspecto ou sua localização,todos estes fagócitos circulantes ou teciduais derivam de monócitos circulantes e constituemum grupo de fagócitos de linhagem fagocítica mononuclear, o sistema fagocítico mononuclearou monocítico-macrofágico.(4,5,6,9,12,13,18,19)

Além disso, alguns fagócitos mononucleares podem se diferenciar em outro tipo de célu-la, as células dendríticas, que exercem importantes papéis na indução das respostas dos linfócitosT aos antígenos protéicos. Essas células apresentam projeções membranosas ou espicularese localizam-se nos epitélios da pele e dos sistemas gastrintestinal e respiratório, as principaisportas de entrada para os microorganismos. Como exemplo, podem-se citar as células de

Figura 2 – Representação esquemática da morfologia das células fagocíticas.

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Tabela 1 – Nomenclatura e localização de fagócitos do sistema fagocítico mononuclear.

Langerhans da epiderme, que têm como função a captura e transporte de antígenos protéicosda pele para linfonodos de drenagem, apresentando esses antígenos a linfócitos T virgens eestimulando-os para a continuidade do processo de defesa. Quando essas células amadure-cem e instalam-se nos linfonodos, são denominadas células dendríticas interdigitantes, quesão células maduras, residentes em regiões de linfócitos T dos linfonodos e responsáveis pelaexibição de antígenos às células T.(6,10,11,18,19)

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ABSTRACT

The phagocytes are cellular components of innate or natural immunity responsible for thefirst line of defense of the organism against infections, eliminating the invading microorganisms(pathogens) through an effector mechanism called phagocytosis. This study presents a revisionof the types of phagocytic cells, as well as on its origin and maturation.Key words: phagocytes, polymorphonuclear granulocytes, neutrophils, monocytes andmacrophages.

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