OVÁRIO - sboc.org.br · Tumores de baixo potencial maligno Definição Também conhecidos como borderline ou de proliferação atípica, são neoplasias com baixo potencial de malignidade,

Diretrizes de tratamentos oncológicos recomendados pela Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica

ObservaçãoAs diretrizes seguem níveis pré-definidos de evidência científica e força por trás de cada recomendação (ver anexo). Não são objetivos dessas diretrizes recomendações a respeito de rastreamento nem considerações fisiopatológicas sobre as doenças. Cada opção terapêutica recomendada foi avaliada quanto à relevância clínica, mas também quanto ao impacto econômico. Assim, algumas alternativas podem (não há obrigatoriedade) ser recomendadas como aceitá-veis somente dentro de um cenário de restrição orçamentária, no sistema público de saúde brasileiro (devendo ser identificadas e com a ressalva de que não configuram a alternativa ideal, dentro do espaço considerações).

OVÁRIO: TUMORES EPITELIAIS E TUMORES DE BAIXO POTENCIAL MALIGNO

AUTORES

Drª. Maria Del Pilar Estevez DizDr. Sergio LagoDrª. Carla Rameri de AzevedoDrª. Andrea Paiva Gadelha GuimarãesDrª. Daniela de Freitas

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Diretrizes de tratamentos oncológicosOvário: tumores epiteliais e tumores de baixo potencial maligno

Lista de abreviaturasAJCC American Joint Commitee on CancerANVISA Agência Nacional de Vigilância SanitáriaARID1A AT-rich interaction domain 1AAUC Área sob a curvaBRAF Gene ou proteína B-RafBRCA1/2 Genes Breast Cancer Type 1/2 BRCAm BRCA1/2 mutadoCA-125 Cancer antigen 125CEA Carcinoembryonic antigenCTNN Catenin Beta 1EC Estádio clínicoEDA Endoscopia digestiva altaEMA European Medicines AgencyEV EndovenosoFDA Food and Drug AdministrationFIGO International Federation of Gynecology and ObstetricsFR Força de recomendaçãoGOG Gynecologic Oncology GroupIP IntraperitonealKRAS Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologLFN LinfonodoNE Nível de evidênciaPI3CA Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alphaPTEN Phosphatase And Tensin HomologQT QuimioterapiaRM Ressonância magnéticaTC Tomografia computadorizadaVO Via oral

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� Estadiamento (AJCC 8ª edição/FIGO)1,2

As medidas do tumor primário e LFN se referem sempre às maiores dimen-sões dos mesmos.

Tumor primárioEstádio Definição

Tx Não avaliável

T0 Sem evidência de tumor primário

T1 Confinado ao ovário (um ou ambos) ou tuba(s) uterina(s)

T1aTumor limitado a 1 ovário (cápsula intacta) ou tuba uterina Ausência de tumor na superfície do ovário ou da tuba Ausência de células malignas na ascite ou lavado peritoneal

T1bTumor limitado a 2 ovários (cápsulas intactas) ou tubas uterinas Ausência de tumor na superfície do ovário ou da tuba Ausência de células malignas no líquido ascítico ou lavado peritoneal

T1c Tumor limitado a 1 ou 2 ovários ou tuba(s) uterina(s) com um dos seguintes:

T1c1 Cápsula rota no ato cirúrgico

T1c2 Cápsula rota antes do ato cirúrgico, ou Tumor na superfície ovariana ou da tuba uterina

T1c3 Células malignas no líquido ascítico ou lavado peritoneal

T2Envolvimento de 1 ou 2 ovários ou tubas uterinas com extensão pélvica abaixo do limite pélvico, ou tumor primário de peritônio

T2a Extensão e/ou implantes no útero e/ou tubas uterinas e/ou ovários

T2b Extensão para e/ou implantes em outros tecidos pélvicos

T3Envolvimento de 1 ou 2 ovários ou tubas uterinas, ou tumor primário de peritônio, com metástase peritoneal fora de pelve (confirmada microscopicamente) e/ou metástase para LFN retroperitoneais (pélvicos e/ou para-aórticos)

T3a Envolvimento microscópico peritoneal extrapélvico com ou sem envolvimento de LFN retroperitoneais

T3b Metástase peritoneal extrapélvica macroscópica ≤ 2cm com ou sem envolvimento de LFN retroperitoneais

T3cMetástase peritoneal extrapélvica macroscópica > 2cm com ou sem envolvimento de LFN retroperitoneais Inclui: extensão para cápsula hepática e baço sem envolvimento parenquimatoso destes órgãos

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Linfonodos

N Definição

Nx Não avaliável

N0 Sem metástase para LFN regionais

N0 (i+) Células tumorais isoladas em LFN regionais ≤ 0,2mm

N1 Metástases para LFN retroperitoneais (confirmado histologicamente)

N1a Metástases ≤ 10mm

N1b Metástases > 10mm

Metástases

M Definição

M0 Ausência de metástases à distância

M1

Presença de metástases à distância Inclui: derrame pleural com citologia positiva, metástases parenquimatosas hepáticas ou esplênicas, para órgãos extra-abdominais (incluindo LFN inguinais e fora da cavidade abdominal) e envolvimento transmural intestinal

M1a Derrame pleural com citologia positiva

M1bMetástases parenquimatosas hepáticas ou esplênicas, para órgãos extra-abdominais (incluindo LFN inguinais e fora da cavidade abdominal) e envolvimento transmural intestinal

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Agrupamento FIGO/TNM

Estádio T N M

I T1 N0 M0

IA T1a N0 M0

IB T1b N0 M0

IC T1c N0 M0

IC1* T1c1 N0 M0

IC2* T1c2 N0 M0

IC3* T1c3 N0 M0

II T2 N0 M0

IIA T2a N0 M0

IIB T2b N0 M0

IIIT1/T2

T3

N1

Qualquer

M0

M0

IIIA1 T1/T2 N1 M0

IIIA1i* T1/T2 N1a M0

IIIA1ii* T1/T2 N1b M0

IIIA2 T3a Qualquer M0

IIIB T3b Qualquer M0

IIIC T3c Qualquer M0

IV Qualquer Qualquer M1

IVA Qualquer Qualquer M1a

IVB Qualquer Qualquer M1b

*Apenas no estadiamento FIGO

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� Exames para estadiamento

História clínica e exame físicoExame ginecológico.

História familiar (avaliação de risco de câncer hereditário)

A avaliação de um oncogeneticista é recomendada;

Em pacientes com câncer epitelial de ovário, invasivo, de alto grau é importante a avaliação da possibilidade da presença de mutações germi-nativas, particularmente dos genes BRCA1 e BRCA2;

Independente da história familiar, em tumores não-mucinosos está indicado o sequenciamento dos genes BRCA1 e BRCA2 para a busca de mutações germinativas;

Sempre que possível, painéis mais amplos são úteis para a identificação de outras síndromes hereditárias associadas ao câncer de ovário;

A avaliação com oncogeneticista, particularmente dos familiares de pri-meiro grau, é desejável sempre que disponível.

Exames de imagemRM ou TC de abdome total;

Exame de imagem do tórax;

Avaliação endoscópica (EDA e/ou colonoscopia), se necessário, especial-mente em histologia mucinosa.

Exames laboratoriaisHemograma;

Funções renal e hepática;

Eletrólitos;

CA-125;

CEA (na histologia mucinosa).

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� Tratamento

Conceitos Conceitos cirurgicos

Classificação Descrição

Citorredução completa (ou ótima)

Ausência de doença macroscopicamente visível

Citorredução incompleta (ou sub-ótima) Doença macroscopicamente visível ≤ 1cm

Sem citorredução Doença macroscopicamente visível > 1cm

Citorredução de intervaloDoença inicialmente extensa e considerada irressecável com abordagem cirúrgica realizada após tratamento com QT

Citorredução secundária/resgate

Assim como na cirurgia primária, caso seja obtida citorredução completa em pacientes platino-sensíveis

Procedimento padrão do estadiamento cirúrgico

a. O ideal é a obtenção de citorredução completa;

b. Citologia oncótica do líquido ascítico ou lavado peritoneal (diafragma direito e esquerdo, abdome e pelve);

c. Inspeção cuidadosa de toda superfície peritoneal (parietal e visceral);

d. Biopsias ou ressecção das aderências;

e. Omentectomia infracólica;

f. Caso não sejam visualizados implantes: biópsia aleatória do peritôneo vesical, fundo de saco, goteiras parietocólicas e infradiafragmático bilateral;

g. Histerectomia total abdominal e salpingo-ooforectomia bilateral (tumor deve ser removido sem rompimento de cápsula e deve ser reali-zada biopsia de congelação para confirmação de malignidade);

h. Ressecção das áreas suspeitas e linfadenectomia pélvica e retroperitoneal.

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Conceitos qumioterápicos

Classificação Descrição

Platino-sensível Recaída após 6 meses do término da terapia baseada em platina

Platino-resistente Recaída antes de 6 meses do término da terapia baseada em platina

Platino-refratária Progressão de doença durante a terapia baseada em platina

Tumores epiteliais de alto grauTumores ressecáveis

Citorredução;

Tratamento adjuvante

Estádios IA (G1/G2) ou IB (G1): Observação;

Estádios IA (G3) ou IB (G2/G3) ou IC (G1/G2/G3) ou II ou histo-logia células claras: QT baseada em platina 3-6 ciclos (NE I/FR A)3,4;

Estádios III ou IV

a. QT baseada em platina (NE I/FR A)5-7;

b. QT intraperitoneal (NE I/FR A)8-10.

i. O uso de QT intraperitoneal requer equipe multidisciplinar em serviço especializado, sendo pouco disponível em nosso meio;

ii. Em estudo apresentado recentemente, GOG 252, a QT IP não se mostrou melhor que a QT EV. Aguardamos publicação dos dados.

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Fluxograma para tratamento de tumores ressecáveis

Estádio IA (G1/G2)Estádio IB (G1)

Citorredução completa

Observação

QT com platina (6 ciclos) (NE I/FR A)

Estádio IA (G3) ou IB (G2/G3) ou IC (G1/G2/G3)

Estádio II Células claras

QT com platina (6 ciclos)(NE I/FR A)

Considerar QT intraperitoneal

(equipe especializada)

(NE I/FR A)

Estádios III ou IV

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Tumores potencialmente ressecáveis (Estádios III ou IV)

QT neoadjuvante 3-6 ciclos Cirurgia de intervalo Se citorredução, QT baseada em platina 2-3 ciclos (total 6-8 ciclos) (NE I/FR A)11-13;

Durante a QT neoadjuvanteCA-125 antes de cada ciclo e avaliação por imagem após o C3 para identificação de eventual refratariedade à platina.

Esquemas de QT

Esquema mais utilizadoa. Carboplatina AUC 5-6 + Paclitaxel 175mg/m² EV a cada 3 semanas (NE I/FR A);

Opçõesa. Carboplatina AUC 5-6 + Docetaxel 75mg/m² EV a cada 3 semanas (NE I/FR A);

b. Carboplatina AUC 5-6 + Paclitaxel 175mg/m² + Bevacizumabe 15mg/kg EV a cada 3 semanas (NE I/FR B);

c. Carboplatina AUC 5-6 no D1 + Paclitaxel 80mg/m² no D1, D8 e D15 EV a cada 3 semanas (dose-densa) (NE I/FR B);

- Benefício da dose densa parece ser restrito a populações orientais.

Manutenção

Em caso de remissão completa após QT 1ª linha;

Opçõesa. Bevacizumabe 15mg/kg EV a cada 3 semanas (NE II/FR B);

b. Olaparibe 300mg VO 12/12h continuamente (NE I/FR A);

c. Paclitaxel 135-175mg/m² EV a cada 4 semanas por 12 meses (NE II-III/FR B).

d. Pazopanibe 800mg/dia VO por 24 meses (NE II-III/FR B). - O Pazopanibe não está aprovado pela ANVISA para uso nesta indicação no Brasil.

� Considerações e bases científicas para recomendações

Bevacizumabe: O bevacizumabe tem sido utilizado como terapia de manuten-ção naquelas pacientes que fizeram uso de bevacizumabe combinado a QT de primei-ra linha com carboplatina e paclitaxel e seguiram tal medicação como manutenção. Tal conduta é baseada nos estudos GOG-218 e ICON714,15. No estudo GOG-218,

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Fluxograma para tratamento de tumores potencialmente ressecáveis

Citorredução completa

Citorredução incompleta ou

sem citorredução

Estádios III ou IV

QT com platina (2-3 ciclos)

(total de 6-8 ciclos)(NE I/FR A)

ManutençãoOlaparibe

(em caso de BRCA mutado e resposta à QT com platina)

(NE I/FR A) Bevacizumabe

(NE II/FR B)

QT neoadjuvante (3-6 ciclos) + Cirurgia de

intervalo (NE I/FR A)

QT adjuvante/paliativa

(a depender da resposta à QT neoadjuvante)

a combinação de paclitaxel e carboplatina com bevacizumabe seguida por bevacizu-mabe de manutenção foi superior a mesma combinação com placebo de manuten-ção. O ganho foi de 3,8 meses em SLP (14,1 vs 10,3 meses; p<0,001)14. Já o estudo ICON7, com o mesmo desenho, porém numa população com estádio mais precoce, confirmou este benefício em termos de SLP, apesar de mais modesto, com ganho ape-nas 2,4 meses. Também no subgrupo de pacientes de pior prognóstico, aquelas que utilizaram bevacizumab de manutenção obtiveram ganho de SG em relação as que realizaram apenas QT (39,3 vs 34,5 meses; p=0,03)15. Não temos dados que suportem a introdução de bevacizumab na manutenção, caso outro regime sem bevacizumab tenha sido utilizado como terapia primária.

Olaparibe: Tem sido indicado como terapia de manutenção para pacientes com tumores epiteliais de ovário, tuba uterina ou primário de peritônio EC III ou IV com mutação de BRCA 1 ou 2, que obtiveram resposta com terapia primária baseada em platina. Tal conduta é baseda no estudo SOLO-1, que utilizou olaparibe na dose de 300mg 2x/dia contínuo em relação a placebo, com ganho de SLP e redução do risco de recidiva e óbito em 70% em relação a placebo (HR 0,30). A SLP em 3 anos foi de 60% versus 27 %16.

Paclitaxel: Indicação como terapia de manutenção para pacientes com câncer de ovário epitelial, tuba uterina ou primário de peritônio EC II a IV, em remissão completa após QT de primeira linha. Tal indicação foi baseada no estudo GOG 178, que evidenciou benefício em termos de SLP (28 vs 21 meses) para uso de paclitaxel na dose de 135–175 mg/m² a cada 4 semanas por 12 ciclos em relação a 03 ciclos17. O uso de paclitaxel como manutenção pós remissão é considerada NE II/FR B, em virtude da toxicidade (neuropatia) e ganho apenas em SLP sem ganho em SG, sendo assim, não é utilizado de rotina.

Pazopanibe: Como terapia de manutenção em pacientes com câncer de ovário epitelial EC II a IV com remissão completa a QT de primeira linha. A recomendação do NCCN é baseada em estudo fase III, onde pazopanibe com aumento de sobrevida livre de progressão quando comparado com placebo18. Porém, é considerado NE I/FR B em virtude do aumento de toxicidade, principalmente hipertensão arterial sistê-mica grau 3 e 4. O FDA não aprovou tal medicação para esta indicação.

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Tumores, recidivados ou metastáticos

QT 1ª linha

Esquemas de QT

a. Carboplatina AUC 5-6 + Paclitaxel 175mg/m² + Bevacizumabe 15mg/kg EV a cada 3 semanas (NE I/FR B)16,17.

b. Carboplatina AUC 5-6 no D1 + Paclitaxel 80mg/m² no D1, D8 e D15 EV a cada 3 semanas (NE I/FR B)19,20;

- Benefício da dose densa parece ser restrito a populações orientais.

Manutenção

a. Olaparibe 300mg VO 12/12h continuamente (NE I/FR A)18

- Em caso de BRCA1/2 mutado e resposta à QT com platina;

- Por 2 anos, se sem evidência de doença.

QT recidiva platino-sensível

Esquemas de QT

a. Carboplatina AUC 5-6 + Paclitaxel 175mg/m² EV a cada 3 semanas (NE I/FR A)21;

b. Carboplatina AUC 5 + Doxorrubicina lipossomal 25-30mg/m² EV a cada 3 semanas (NE I/FR A)22;

c. Carboplatina AUC 5-6 no D1 + Gemcitabina 1000mg/m² no D1 e D8 + Bevacizumabe 15mg/kg no D1 EV a cada 3 semanas (NE II/FR B)23,24.

d. Olaparibe 300mg VO 12/12h continuamente (NE I/FR A)25,26

- Em caso de mutação do BRCA1/2 e 2+ linhas de QT com platina ou platino-sensível.

Manutenção

a. Olaparibe 300mg VO 12/12h continuamente (NE I/FR A)27,28

- Em caso de resposta à QT com platina, independente do status do BRCA.

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QT recidiva platino-resistente/refratária

Doxorrubicina lipossomal peguilado 30-40mg/m² EV a cada 4 semanas ± Bevacizumabe 10mg/kg EV a cada 2 semanas ou 15mg/kg a cada 3 semanas (NE II/FR B)29,30;

Paclitaxel 175mg/m² EV a cada 3 semanas ± Bevacizumabe 10mg/kg EV a cada 2 semanas ou 15mg/kg a cada 3 semanas (NE II/FR B)29,30;

Topotecano 1,25mg/m² do D1 ao D5 EV a cada 3 semanas ± Bevacizumabe 10mg/kg EV a cada 2 semanas ou 15mg/kg a cada 3 semanas (NE II/FR B)29,30;

a. Estudo americano de custo-efetividade no contexto de doença plati-no-refratária sugere que a dose de Bevacizumabe 15mg/kg 3 semanas é custo efetiva.

Gemcitabina 1000mg/m² no D1, D8 e D15 EV a cada 4 semanas (NE II/FR B);

Vinorelbina 25mg/m² EV semanalmente (NE II/FR B);

Ciclofosfamida oral 50mg/dia VO continuamente (NE II/FR B);

Etoposídeo oral 50mg/dia VO do D1 ao D14 a cada 3 semanas (NE II/FR B);

Tamoxifeno 20mg/dia VO continuamente (NE II/FR B);

Olaparibe 300mg VO 12/12h continuamente (NE I/FR A)25,31

a. Em caso de mutação BRCA1/2.

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Fluxograma para tratamento de doença, recidivada ou metastática (1ª linha ou platino-sensível)

Carboplatina + Paclitaxel q21d +

Bevacizumabe(NE I/FR B) Olaparibe

manutenção (em caso de resposta à QT e BRCAm)

(NE I/FR A)Carboplatina + Paclitaxel

dose-densa(principalmente

orientais)(NE I/FR B)

Carboplatina + Doxorrubicina

lipossomal peguilado(NE I/FR A)

Carboplatina + Gemcitabina + Bevacizumabe

(NE II/FR B)

Olaparibe(em BRCA1/2m)

(NE I/FR A)

Carboplatina + Paclitaxel q21d

(NE I/FR A)

Olaparibe manutenção (em caso de

resposta à QT, independente do

BRCA)(NE I/FR A)Recidiva

platino-sensível

QT 1ª linha

Doença refratária,

recidivada ou metastática(1ª linha ou

platino-sensível)

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Fluxograma para tratamento de doença refratária, recidivada ou metastática (pacientes platino-refratárias)

Bevacizumabe(NE II/FR B)

Doxorrubicina lipossomal peguilado

ouPaclitaxel

ou Topotecano

Gemcitabina (NE II/FR B)

Ciclofosfamida oral

(NE II/FR B)

Etoposídeo oral(NE II/FR B)

Tamoxifeno(NE II/FR B)

Vinorelbina(NE II/FR B)

Recidiva platino-refratária

ou platino-resistente

±

Olaparibe (em BRCAm)

(NE I/FR A)

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Tumores de baixo potencial maligno

Definição

Também conhecidos como borderline ou de proliferação atípica, são neoplasias com baixo potencial de malignidade, subdivididas em duas categorias com prognóstico semelhante: com ou sem microinvasão. Suas células mostram ati-pias discretas com baixo índice mitótico32;

Segundo dados de 2002 apresentados no 2º Simpósio Europeu de Câncer de Ovário, em Clermont-Ferrand, não mais do que 2% destes tumores “malig-nizam” aos 20 anos de observação;

Podem apresentar implantes peritoneais invasores (desmoplásicos ou epite-liais) ou não. Os invasores, obviamente, acarretam um prognóstico pior com sobrevida estimada em cerca de 35% aos 10 anos33;

Podem ser de natureza serosa ou mucinosa principalmente, mas também endometrióide e de células claras, estes num percentual mínimo.

Características específicas

As do tipo seroso, o mais comum, ocorrem em cerca de 65% das neoplasias ovarianas borderline34. O prognóstico é excelente apesar da presença de implantes peritoneais e do comprometimento linfonodal em cerca de 35% das pacientes; nestes casos, há maior risco de recorrência e evolução para carcinoma seroso invasor de baixo grau. A sobrevida é estimada em 95-100% aos 10 anos35;

Em aproximadamente 10% ocorrem áreas de microinvasão que é definida como o grupo de células com, no máximo, 5mm invadindo o estroma papilar ou parede cística;

Os implantes peritoneais são divididos em invasores e não-invasores, de acordo com a presença ou não de invasão do estroma no local do implante. A imensa maioria (90%) é de não-invasores36. Em apenas 4 a 13% dos casos de tumores bordeline encontramos critérios para a definição de “invasor”;

Estudos de biologia molecular mostram mutações similares (BRAF, KRAS) entre tumores serosos bordeline e carcinoma serosos de baixo grau, o que sugere a possibilidade de que estes (carcinomas de baixo grau) provenham de neoplasias borderline;

As neoplasias borderline mucinosas são subdivididas em tipos intestinal (o mais frequente) e endocervical ou seromucinoso37;

Aproximadamente 10 a 20% apresentam microinvasão. Ao contrário dos borderline serosos, os implantes peritoneais não estão associados a neoplasia mucinosa borderline. Se as lesões peritoneais mucinosas estiverem presentes, provavelmente a neoplasia primária não esteja no ovário38;

17


Embora com mutações idênticas em KRAS observadas nos cistoadenomas mucinosos e carcinomas mucinosos, o borderline mucinoso apresenta expressão de padrão gênico distinto da observada em serosos, endometrióides e células claras sugerindo, fortemente, que os vários tumores do ovário são entidades distintas entre si;

Neoplasias borderline endometrióides, são pouco comuns (2 a 10% de todas as neoplasias borderline) e ocorrem quase sempre em pós-menopáusicas. São de muito bom prognóstico39;

Como ocorre nos demais tipos histológicos, apresentam biologia molecular e imunofenótipo similares ao adenocarcinoma endometrióide do ovário (CTNN-B1, PI3CA, PTEN e mutações em ARID1A). Estas características reforçam a possibilidade de progressão do cistoadenoma endometrióide à neoplasia endometrioide borderline ao adenocarcinoma endometrióide40.

Tratamento

Eminentemente cirúrgico de tumores e/ou implantes (NE II/FR A);

As cirurgias devem ser conservadoras, especialmente em pacientes jovens que pretendem engravidar (NE II/FR B);

Os riscos de recidiva após histerectomia com salpingo-ooforectomia, oofo-rectomia ou ooforectomia parcial são de 5,7, 15,1 e 36,3%, respectivamente. As re-intervenções são, na maioria das vezes, de finalidade curativa uma vez que as recidivas, praticamente sempre, são não-invasoras41;

Quimioterapia adjuvante nesta situação (tumores não invasores) não encon-tram indicação (NE II/FR A);

O tratamento para tumores de ovário borderline com implantes invasores muda completamente: nesta situação o tratamento deve ser o mesmo dispensado aos adenocarcinomas do ovário, inclusive quando indicada, complementação com tratamento adjuvante (NE II/FR B).

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� Seguimento42

Consultas a cada 3-4 meses por 2 anos, posteriormente a cada 4-6 meses por 3 anos e depois, anualmente.

CA-125

1. Questiona-se o uso do CA-125 em casos onde há acesso a exames de imagens;

2. Consideramos o uso em cada consulta se inicialmente elevado em situações onde os exames de imagens não estão amplamente disponíveis (NE I/FR C).

TC quando clinicamente indicado;

Elevação isolada do marcador CA-125, na ausência de alterações clínicas ou de imagem, não constitui critério suficiente para indicação de tratamento. Sugere-se estreitar o seguimento e repetir imagens mais precocemente.

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20


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OVÁRIO - sboc.org.br · Tumores de baixo potencial maligno Definição Também conhecidos como borderline ou de proliferação atípica, são neoplasias com baixo potencial de malignidade,