Embed Size (px)
Citation preview
Papel do cálcio e vitamina D na prevenção e tratamento da osteoporose
Role of calcium and vitamin D in the prevention and treatment of
osteoporosis
Maria Adelina de Azevedo Almeida
Orientado por: Mestre Júlia Alina Gonçalves Fernandes
Coorientado por: Prof. Doutora Diana Maria Veloso e Silva
Revisão temática
Ciclo de estudos: 1º Ciclo em Ciências da Nutrição
Instituição Académica: Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da
Universidade do Porto
Porto, 2019
i
Resumo
A importância da osteoporose, em termos de saúde pública, advém da sua
alta prevalência e das suas complicações, nomeadamente as fraturas são as que
provocam maior morbilidade, mortalidade e elevados custos económicos. Estima-
se que uma em cada três mulheres e um em cada cinco homens em todo o mundo
com idades acima dos 50 anos sofrem de fraturas por fragilidade óssea, provocada
pela osteoporose. O método de diagnóstico gold standard é a avaliação da
densidade mineral óssea por absorciometria radiológica de dupla energia.
A otimização do pico de massa óssea constitui o principal objetivo da
prevenção da osteoporose durante a infância e adolescência e garantir o aporte de
proteínas, mas também, sobretudo de cálcio e vitamina D tem-se revelado
essenciais para garantir a saúde óssea. Nos idosos, para além da importância na
redução da velocidade de perda de massa óssea, uma dieta equilibrada tem um
papel fundamental na preservação da função muscular, fator determinante no risco
de queda e fratura. Além do mais, a adequada ingestão de cálcio e vitamina D é
crucial como auxiliar da terapêutica farmacológica para a osteoporose já
estabelecida.
Assim, o objetivo da presente revisão temática é expor a evidência existente
sobre o papel do cálcio e da vitamina D na prevenção e tratamento da osteoporose.
Palavras-chave: Osteoporose, cálcio, vitamina D, ingestão
ii
Abstract
Osteoporosis is considered a serious public health concern due to its
prevalence worldwide and its complications. In fact, fractures may lead to morbility,
mortality and high economic costs. Currently, it’s estimated that one in three women
and one in five men over 50 years old may suffer a fracture due to osteoporosis.
Dual-energy x-ray absorptiometry is the gold standard technique used to measure
bone density.
Optimizing bone accrual during growth may be of greatest significance in
preventing osteoporosis as well as an adequate ingestion of protein, calcium and
vitamin D, since these are recognized as essencials in bone health. In the elderly,
in addition to the importance of reducing the rate of bone loss, a balanced diet plays
a crucial role in the preservation of muscle function, a determinant factor when it
comes to the risk of falls and fractures. Furthermore, an adequate intake of calcium
and vitamin D is crucial as adjunct to pharmacological therapy for established
osteoporosis.
Thus, the purpose of this thematic review is to expose existing evidence on
the role of calcium and vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis.
Keywords: Osteoporosis, calcium, vitamin D, intake
iii
Lista de abreviaturas, siglas e acrónimos
DMO- Densidade mineral óssea
DEXA- Absormetria Radiológica de Dupla Energia
PTH- Hormona Paratiroideia
1,25(OH2)D- 1,25 dihidroxivitamina D
IFCC- The International Federation of Clinical Chemestry
IAN-AF- Inquérito Alimentar Nacional e de Atividade Física
VDR- Recetor nuclear de vitamina D
IMC- Índice de Massa Corporal
25(OH)D- 25-hidroxivitamina D
IOM- Institute of Medicine
NOF- The National Osteoporosis Foundation
ASPC- American Society for Preventive Cardiology
iv
Sumário
Resumo e Palavras-Chave em Português .......................................................... i
Resumo e Palavras-Chave em Inglês ................................................................. ii
Lista de abreviaturas, siglas e acrónimos .......................................................... iii
Introdução .......................................................................................................... 1
Metodologia ....................................................................................................... 2
Fisiopatologia da osteoporose ........................................................................... 2
Diagnóstico da osteoporose ............................................................................... 3
Caracterização do Cálcio ................................................................................... 4
Metabolismo .............................................................................................. 5
Doseamento .............................................................................................. 5
Deficiência ................................................................................................. 6
Ingestão excessiva .................................................................................... 7
Caracterização da Vitamina D ............................................................................ 7
Metabolismo .............................................................................................. 8
Doseamento .............................................................................................. 8
Deficiência ................................................................................................. 9
Ingestão excessiva .................................................................................. 10
Recomendações precognizadas de cálcio e vitamina D .................................. 10
Fortificação de alimentos ................................................................................. 11
Suplementação de cálcio e vitamina D ............................................................ 11
Efeitos Adversos ..................................................................................... 13
Análise crítica e conclusões ............................................................................. 14
Referências ...................................................................................................... 16
1
Introdução
A osteoporose é uma patologia crónica e generalizada do esqueleto que se
caracteriza por perda de massa óssea e alterações na microarquitectura do tecido
ósseo, o que aumenta o risco de queda e fratura (1). Esta patologia surge como
resultado da predominância da reabsorção óssea sobre a formação óssea, sendo
a idade e a alteração do ambiente hormonal na pós-menopausa, os fatores de risco
mais importantes (1).
O aumento da proporção de população idosa, as alterações dos estilos de
vida, os elevados custos económicos para o doente e serviços de saúde e os altos
custos sociais associados às fraturas osteoporóticas, vêm reconhecer a
osteoporose como um problema global de saúde pública. Em todo o mundo, estima-
se que cerca de 200 milhões de pessoas vivam com osteoporose, em que 1 em
cada 3 mulheres e 1 em cada 5 homens, acima dos 50 anos, sofrem ou irão sofrer
uma fratura óssea ao longo da vida (2). Segundo o estudo epidemiológico de
doenças reumáticas em Portugal, entre 2011-2013, a prevalência de osteoporose
em pessoas com idade superior a 18 anos era de 10.2 % (17% em mulheres e 2.6%
em homens) (3).
Embora esta doença seja primariamente diagnosticada nos idosos, a
prevenção da osteoporose começa na infância e adolescência através da adoção
de comportamentos que previnem a perda de massa óssea. A genética contribui
em 60-80% para a variação da densidade mineral óssea (DMO), apesar do impacto
do estilo de vida, peso, composição corporal, bem como da ingestão de cálcio e
vitamina D que são reconhecidos como essenciais para a saúde óssea (4, 5).
2
Metodologia
Para a elaboração desta monografia foi efetuada uma pesquisa bibliográfica
de artigos científicos, com recurso a motores de busca como o PubMed, o Science
Direct e a Scielo. As palavras-chave utilizadas para a pesquisa foram: osteoporosis
and calcium, osteoporosis and vitamin D, osteoporosis diagnostic, bone phisiology,
calcium and vitamin D supplementation, calcium metabolism e vitamin D
metabolism. A preferência de pesquisa foi pelos artigos redigidos em Inglês e em
Português. Por fim, inclui apenas estudos realizados em humanos, tendo excluído
os executados em animais e in vitro.
Fisiopatologia da osteoporose
O esqueleto fornece a estrutura para o corpo, proteção para os órgãos e
armazenamento de minerais. A deposição mineral óssea inicia-se in utero,
especialmente no 3º trimestre (4). A massa óssea aumenta cerca de 40 vezes desde
o nascimento até à idade adulta em que o pico de massa óssea, ou seja, o ponto
onde é máxima a força e massa óssea, é atingido entre os 16 e 24 anos, mais cedo
nas raparigas do que nos rapazes (5). Um aumento em 10% do pico da massa óssea
é estimado na redução para metade do risco de fratura na vida adulta e é afetado
pela ingestão de fontes de cálcio, vitamina D e proteína (6).
O osso é composto por uma parte inorgânica que está organizada
maioritariamente na forma de cristais de hidroxiapatita (fosfato de cálcio) e uma
parte orgânica denominada de matriz óssea extracelular ou osteóide composta por
colagénio, proteínas não colágenas e fatores de crescimento (7). O osso
desenvolve-se de forma intramembranosa ou por formação endocondrial. A
reabsorção óssea, iniciada pelos osteoclastos, e posterior reformação óssea,
3
iniciada pelos osteoblastos, são importantes na reparação de micro fraturas e
modificação da estrutura para responder ao stress e forças mecânicas (8).
O balanço entre a formação óssea e reabsorção óssea torna-se
progressivamente negativo, com maior predominância a partir dos 65 anos o que
pode ter como resultado o surgimento de osteoporose. No entanto, os homens têm
menos suscetibilidade a desenvolver esta patologia devido ao maior ganho de
massa óssea na puberdade e menor perda. Nas mulheres pós menopausa, ocorre
um declínio na produção de estrogénios que leva a um aumento da atividade
osteoclástica, com progressiva perda de massa óssea. Para agravar isto, a força
muscular decresce 10 a 20% depois dos 50 anos com impacto no risco de queda e
maior predominância de fraturas (9, 10).
Diagnóstico da osteoporose
A osteoporose pode ser diagnosticada pela ocorrência de fraturas de
fragilidade ou pela baixa DMO. O método gold standard é a avaliação da DMO por
absorciometria radiológica de dupla energia (DEXA) (11). A DEXA é um método de
baixa sensibilidade e permite identificar três categorias de diagnóstico: normal,
osteopenia e osteoporose. Segundo a Organização Mundial da Saúde, os
resultados são expressos em T-scores e são usados para interpretar a DMO
correlacionando com o risco de fratura em que T≥ -1: normal; - 2,5< T <-1:
osteopenia (baixa massa óssea); T ≤ -2,5: osteoporose: T ≤-2,5 + fratura de
fragilidade: osteoporose grave (12).
O FRAX® é um algoritmo de computador, sendo uma outra ferramenta de
probabilidade de diagnóstico que tem em conta uma série de fatores para calcular
em 10 anos a probabilidade de uma fratura de grande porte (13). Também os
marcadores de reabsorção óssea, que são uma série de proteínas ou
4
biomarcadores derivados proteicos, libertados durante a remodelação óssea pelos
osteoclastos (hidroxiprolina, NTx, CTx) e osteoblastos (fosfátase alcalina óssea,
osteocalcinina, peptídeos do colagénio tipo 1). Estes são medidos no soro ou na
urina e oferecem informação sobre o risco de fratura, tendo em atenção fatores pré-
analíticos e condições clínicas que influenciem os níveis destes marcadores (14).
Caracterização do cálcio
O cálcio é o mineral mais abundante no corpo humano e está presente em
99% no esqueleto e na dentição, para fornecer estrutura óssea, e 1% é requerido
para outras funções metabólica como a contração vascular e vasodilatação, função
muscular, transmissão nervosa e sinais intracelulares (5). O balanço de cálcio,
obtido pela diferença entre a ingestão e a excreção urinária e fecal, no tecido
extracelular pode ser criado pelos ossos, rins e intestino (15).
O leite e derivados são fontes naturais ricas em cálcio e os maiores
contribuidores para o ser fornecimento adequado devido ao seu alto teor em cálcio
e boa absorção (16). É recomendada uma ingestão de 2 a 3 porções diárias (uma
porção é igual a 250 ml de leite ou 40g de queijo ou 200g de iogurte) (17). Outras
fontes não lácteas incluem os alimentos fortificados e os hortícolas de folha escura
que têm menor biodisponibilidade de cálcio (18). Cerca de 30% do cálcio dos
alimentos e 30-40% dos suplementos de cálcio é absorvido, sendo variável
conforme a idade (decresce 15-20% nos adultos) e a ingestão de vitamina D (19).
Também fatores alimentares como a fibra insolúvel, o álcool, o ácido oxálico e o
ácido fítico diminuem a absorção de cálcio bem como os inibidores da bomba de
protões (20-23). A cafeína aumenta modestamente a excreção de cálcio assim como
altas ingestões de sódio e glicocorticosteróides (24-26). Em relação às proteínas, foi
demonstrado que uma ingestão de 2g/kg/dia não alterou o pH sistémico, sendo que
o equilíbrio do sistema ácido-base contorna a carga ácida induzida (27).
5
Metabolismo: O cálcio é absorvido via transporte ativo (transcelular) no
duodeno e difusão passiva (paracelular) através do duodeno, jejuno e íleo. O
transporte ativo do cálcio é saturável em que uma ingestão superior a 500mg por
refeição, a difusão passiva é a responsável pela absorção de maior parte do cálcio.
Nos indivíduos com deficiência de vitamina D apenas 10-15% do cálcio é absorvido.
Componentes alimentares como as proteínas lácteas e a lactose aumentam a
solubilidade e osmolaridade do cálcio estimulando a sua absorção (28).
O controlo dos níveis séricos de cálcio é mantido através do sistema
endócrino, que inclui o papel dos metabolitos da vitamina D e da hormona
paratiroideia (PTH). O cálcio absorvido da alimentação é rapidamente depositado
no tecido ósseo, e quando diminui a concentração no sangue ele é mobilizado do
osso por dois mecanismos: o primeiro é a simples transferência dos iões dos
cristais de hidroxiapatita para o líquido intersticial, do qual o cálcio passa para o
sangue; o segundo mecanismo é de ação mais lenta e decorre sobre a ação da
PTH, que estimula o rim a produzir a forma ativa da vitamina D, 1,25-
dihidroxivitamina D (1,25(OH2D), (calcitriol), ativando a reabsorção óssea com
libertação de fosfato de cálcio, bem como um aumento da reabsorção de cálcio.
Quando os níveis séricos de cálcio se encontram elevados é secretada calcitonina
que bloqueia a reabsorção óssea e suprime a libertação de PTH (4, 29).
O cálcio é excretado através da urina e das fezes mas também através do
suor. Nas dietas ocidentais, as perdas fecais de cálcio não reabsorvido não devem
ser inferiores a 150mg e as perdas urinárias não inferiores a 100 mg por dia (15).
Doseamento: Em adultos saudáveis, a concentração sérica no sangue deve
ser mantida entre 2.2 – 2.5mmol/L, não apresentando flutuações significativas com
alterações na ingestão alimentar devido às reservas de cálcio no tecido ósseo (4).
6
No organismo, o cálcio está 50% ionizado (biologicamente ativo), 40% ligado a
proteínas e 10% em formas não iónicas. A fração ionizada livre fornece o melhor
status do cálcio do organismo por ser fisiologicamente ativo e estritamente regulado
pela PTH e calcitriol. O cálcio total é fortemente influenciado pela concentração de
proteínas especialmente da albumina (30). The International Federation of Clinical
Chemistry (IFCC) recomenda o uso de heparina como anticoagulante para a
determinação do cálcio ionizado no sangue (31).
Deficiência: De acordo com os dados do Inquérito Alimentar Nacional e
Atividade Física (IAN-AF), a média diária de ingestão de cálcio situa-se nos
774mg/dia sendo os idosos o grupo etário com menor ingestão alimentar
(719mg/dia) (32). Uma ingestão insuficiente de cálcio, bem como a deficiência de
vitamina D e níveis inadequados de PTH que comprometem a absorção intestinal
de cálcio e aumentam a sua excreção, pode levar ao aparecimento de
hipocalcemia, osteoporose bem como a um risco aumentado de fraturas (33).
Existem grupos de risco com maior tendência à deficiência em cálcio como as
mulheres (pós menopausa, amnorreicas, e tríade atleta feminina), intolerantes à
lactose ou alergia ao leite de vaca, vegans, adolescentes e idosos (34). Segundo um
artigo de revisão, a maioria dos países da Ásia têm uma ingestão de cálcio
<400mg/dia, na África e América do Sul entre 400-700mg/dia e os países com
ingestão ≥1000mg/dia encontram-se no Norte da Europa (35). Um estudo americano
analisou os dados do NHANES (2003-2006) e mostrou que menos de um terço das
mulheres 9-70 anos tinham uma ingestão insuficiente de cálcio (36). Além do mais,
numa amostra de mulheres adultas portuguesas, foi observado uma ingestão de
cálcio inferior à recomendada em 58,1% das mulheres com 70 ou mais anos (37).
7
Ingestão excessiva: A ingestão de cálcio acima da dose diária máxima
tolerável (tabela 1) não está associada aos alimentos, mas ao uso inadequado de
suplementação, podendo causar hipercalcemia e hipercalciúria, aparecimento de
cálculos renais, calcificação vascular, interações com zinco, ferro e obstipação (38).
Caracterização da Vitamina D
A vitamina D é uma vitamina lipossolúvel e pró-hormona inativa, obtida
através da exposição solar (índice ultravioleta (UV)>3), da dieta ou suplementos e
é armazenada no tecido adiposo, músculo e em menor quantidade noutros tecidos
(39). A vitamina D tem um papel importante na saúde óssea através da interação
com osteoblastos, osteoclastos e homeostase do cálcio-fósforo (40). Os recetores
nucleares de vitamina D (VDR) são encontrados no tecido muscular e a sua
ativação leva à síntese proteica, que contribui para a diminuição do desequilíbrio e
melhorar a força muscular (41). A Vitamina D é composta por 4 anéis com diferentes
cadeias laterais, derivados do colesterol, que forma a estrutura básica dos
esteroides (42). As duas formas químicas principais da vitamina D são a vitamina D2
(ergocalciferol), obtida através das plantas e fungos e a vitamina D3 (colecalciferol),
sintetizada na pele pela 7-dehidrocolesterol ou obtida dos animais, como o salmão,
atum, sardinhas e gema de ovo (16). A pele é capaz de sintetizar 80-100% de
vitamina D necessária mas é influenciada por fatores como a idade, pele escura,
institucionalização e residência a maior distância do equador (43). Também alguns
fármacos podem comprometer a absorção de vitamina D como anti-
convulsionantes, glicocorticoides, laxantes, estatinas, antirretrovirais e
imunossupressores (44).
Além disso, o índice de massa corporal (IMC) correlaciona-se de forma
indireta com os valores séricos de vitamina D, que são menores em obesos,
8
podendo ser parcialmente explicada pela pouca prática de atividade física e
exposição solar. Também, uma alta proporção de tecido adiposo leva ao sequestro
de vitamina D e decresce a sua biodisponibilidade (45).
Metabolismo: A vitamina D depois de absorvida no intestino delgado é
incorporada em quilomicrons, que são absorvidos no sistema linfático e entram na
circulação venosa. Durante a hidrolisação dos quilomicrons, a fração de vitamina D
é ativada, armazenada ou distribuída para outros órgãos ou tecidos (46).
A vitamina D requer uma primeira hidroxilação no fígado, pela 25-hidroxilase,
a 25-hidroxivitamina D (25(OH)D (calcidiol) que requer uma outra hidroxilação a
nível renal, pela 1α-hidroxilase para formar a 1,25-dihidroxivitamina D
(1,25(OH)2D), (calcitriol), a forma biologicamente ativa que circula em
concentrações inferiores às da 25(OH)D, mas tem uma maior afinidade para o
recetor (VDR). Este processo é regulado pela PTH e outros mediadores, incluindo
as concentrações séricas de cálcio, fosfato e hormona de crescimento.(40) No
intestino delgado, a 1,25(OH)2D, estimula a absorção intestinal do cálcio, sendo
que apenas 10-15% e cerca de 60% do fósforo são absorvidos em casos de
deficiência (47). No rim, estimula a reabsorção de cálcio do filtrado glomerular. A
1,25(OH)2D tem ainda um amplo espectro de outras ações biológicas (40).
Os metabolitos da vitamina D são excretados através da bílis para as fezes
e em escassa quantidade pela urina (46).
Doseamento: O nível sérico de 25(OH)D foi considerado o marcador
bioquímico de referência para determinar a concentração de vitamina D plasmática,
uma vez que é quantificada aquela que é ingerida através da dieta, a que é
produzida pela ação da radiação UV-B e a que é a convertida a partir dos depósitos
adiposos no fígado (48). A forma ativa da vitamina D, a 1,25(OH)2D, não fornece
9
informação fidedigna sobre o conteúdo corporal de vitamina D, dado que, na
presença de défice desta vitamina, há elevação da paratormona (PTH), o que irá
aumentar a atividade renal para produzir calcitriol (49). O doseamento de 25(OH)D
baseada em cromatografia líquida com deteção por espectrometria de massa em
tandem (LC-MS) é considerado o melhor método (47).
Deficiência: Não existe um consenso sobre a definição dos pontos de cut-
off para determinar a deficiência de vitamina D. The Institue of Medicine (IOM)
definiu como <30 nmol/L= deficiência; 30-50 nmol/l =insuficiência;>50
nmol/l=suficiência (48). Os níveis séricos de (25 (OH)D) ideais para a manutenção
da saúde óssea são de 50 a 75 nmol/L (50).
A deficiência de vitamina D é responsável pela diminuição dos níveis séricos
de cálcio ionizado, provocando um aumento na produção e secreção do PTH,
comprometendo a saúde óssea e aumenta a probabilidade de ocorrência de
quedas e fraturas devido à fraqueza muscular (50). Dados de um estudo europeu
sugerem que a deficiência de 25(OH)D está espalhada pela Europa (51). Segundo
os dados do IAN-AF, a média de ingestão de vitamina D em Portugal é de 6,7
µg/dia, sendo os idosos o grupo com menor ingestão (5,5 µg/dia) (32). Quanto ao
doseamento sérico de vitamina D, em Portugal, não existe nenhum estudo que
avalie toda a população com o recurso a uma amostra representativa, pelo que os
dados disponíveis se referem apenas a algumas subpopulações específicas. Numa
amostra representativa de 1500 idosos portugueses, o estudo Nutrition UP65, a
prevalência de deficiência de vitamina D era de 40 % e de inadequação era de 30%
(52). Numa amostra de adolescentes da região do Porto observaram-se igualmente
níveis baixos desta vitamina, com particular incidência nos meses de Inverno (53).
Na população idosa, a expressão do recetor nuclear VDR está reduzido, pelo que
10
os níveis séricos de 25(OH)D baixos e alta PTH aumenta o risco de sarcopenia (54).
A título de exemplo, um outro estudo da Nutrition UP 65 observou-se que o risco
de deficiência de vitamina D estava correlacionado com a diminuição da velocidade
da marcha e a força de preensão da mão (55).
Ingestão excessiva: A intoxicação por vitamina D ocorre após uma ingestão
excessiva de Vitamina D (hipervitaminose D) especialmente associada a
suplementação inapropriada e não a uma exposição solar prolongada, devido à
fotoconversão da pré vitamina D3 a metabolitos inativos (39). A hipervitaminose D
está associada a dor, anorexia, vómitos, hipercalcemia e hipercalciúria, sendo este
último o indicador mais sensível dos efeitos adversos da vitamina D. Geralmente
ocorre quando os níveis séricos estão acima de 375nmol/L (150ng/ml) (56).
Recomendações de Cálcio e Vitamina D
Tabela 1: Dietary references intake de cálcio e vitamina D do (IOM).(57)
a 40UI= 1µg de vitamina D b RDA= Recommended Dietary Allowances c UP = Tolerable Upper Intake Levels d UI = Unidades Internacionais
Cálcio Vitamina D1a
Idade RDAb (mg/dia)
ULc (mg/dia)
RDAb (UId/dia)
ULc (UId/dia)
0-6 meses 200 1000 400 1000
6-12 meses 260 1500 400 1500
1-3 anos 700 2500 600 2500
4-8 anos 1000 2500 600 3000
9-18 anos 1300 3000 600 4000
19-50 anos 1000 2500 600 4000
51-70 anos (homens) 1000 2000 600 4000
51-70 anos (mulheres) 1200 2000 600 4000
>70 anos 1200 2000 800 4000
14-18 anos (gravidez/amamentação)
1300 3000 600 4000
19-50 anos (gravidez/amamentação)
1000 2500 800 4000
11
Fortificação de alimentos
Em alguns países existe legislação em que a fortificação alimentar de
vitamina D é obrigatória. Por exemplo, na Finlândia é recomendada a fortificação
em vitamina D nos leites e manteigas/margarinas, tendo a indústria alargado a
outros alimentos. Com esta política nutricional, os níveis séricos médios de 25
(OH)D aumentou de 47,6 nmol/L em 2000 para 65,4 nmol/L em 2011. Nos Estados
Unidos e Reino Unido é usual a fortificação das farinhas com cálcio. No entanto,
surgem dúvidas quanto ao custo-efetivo de uma política de fortificação alimentar.
Na Alemanha, foi estimado que a suplementação de vitamina D (800UI/dia) tinha
um custo de 11 cêntimos/pessoa e a fortificação em cálcio (200mg/dia) tinha um
custo de 22 cêntimos/pessoa, sendo o custo anual de 41 milhões de euros e
reduzindo os gastos em 365 milhões de euros com a diminuição de fraturas (58, 59).
Suplementação de cálcio e vitamina D
A suplementação de cálcio e vitamina D tem sido recomendada como
primeira linha terapêutica para a prevenção e tratamento da osteoporose. A
suplementação não deve ser recomendada em indivíduos com uma ingestão
alimentar adequada e com níveis séricos de cálcio e vitamina D dentro dos
parâmetros normais (60-62). Segundo os dados do IAN-AF, o grupo etário com maior
percentagem de consumo de suplementos de cálcio são os idosos (59,9%) e de
vitamina D as crianças (40,2%) (32).
Na suplementação, o cálcio aparece associado a sais sendo os mais
comercializados o carbonato de cálcio (40%) que é insolúvel e o citrato de cálcio
(21%) que é mais solúvel (19). O citrato de cálcio não necessita de ser ingerido
aquando as refeições porque a sua absorção é independente da libertação de ácido
12
no estômago, ao contrário do carbonato de cálcio, que tem maior biodisponibilidade
e precisa de um meio ácido para ser absorvido (63).
Nos suplementos, a vitamina D normalmente é disponibilizada sob a forma
de D2 ou D3. Apesar do aumento dos níveis séricos de 25(OH)D serem
semelhantes com ambas as formas, a partir do 14º dia de toma, nos doentes com
vitamina D3 os níveis séricos de 25(OH)D continuam a aumentar atingindo valores
máximos, ao contrário dos doentes tratados com vitamina D2, que caem para
valores idênticos aos observados antes do tratamento (64). As formas ativas da
vitamina D não são preferíveis pelo risco de provocar hipercalcemia. A depleção de
vitamina D nos adultos depende da concentração sérica inicial de calcidiol e da
capacidade absortiva de cada indivíduo. A concentração sérica de 25(OH)D pode
aumentar 0.6-1.2nmol/L para cada 40UI de vitamina D3 administrado, sendo a
resposta maior quanto menores os níveis séricos iniciais (62).
Nas crianças e adolescentes, existe uma correlação entre a concentração
sérica de 25(OH)D, a ingestão adequada de cálcio e um aumento da DMO (5, 65).
Também, alguns estudos reportam benefícios da suplementação de pelo menos
1000mg de cálcio e 800UI de vitamina D na DMO de mulheres pós menopausicas
e em idosos (66-68). No entanto, alguns estudos reportam que a suplementação
isolada de 400 a 800UI de vitamina D não aumentava a DMO, apesar de aumentar
os níveis séricos de 25(OH)D (69-71).
A suplementação de cálcio e vitamina D tem sido recomendada na redução
do risco de fraturas, embora existem dados clínicos que não mostram qualquer
diminuição do risco (72, 73). A suplementação isolada de cálcio na prevenção de
fraturas não é suportada pelos dados clínicos (74-76). Uma análise de Bischoff-Ferrari
que inclui estudos experimentais das fraturas do fémur e não vertebral conclui que
13
uma dose diária de 700 a 800UI de vitamina D reduzia o risco de fratura. Com doses
<400UI/dia não se observou nenhuma redução significativa. Também, uma
ingestão associada de cálcio >700mg/dia ajuda na prevenção do risco de fratura
(77). Similarmente na meta-análise da The National Osteoporosis Foundation
(NOF), a suplementação de cálcio combinada com vitamina D obteve-se uma
redução de 15% de todas as fraturas ósseas e 30% na fratura do fémur (60). No
entanto, estudos que avaliaram idosos>70 anos saudáveis bem como com histórico
de fraturas receberam suplementação de 800UI de D3 com ingestão media de
cálcio 800-1000mg /dia, não houve decréscimo do risco de fratura (73, 78).
Os dados clínicos sugerem que a otimização dos níveis de vitamina D é a
intervenção que reduz o risco de quedas (79, 80). A suplementação com cálcio e
vitamina D foi mais eficaz na redução de quedas e melhora a função muscular do
que a suplementação isolada de cálcio (81, 82). Uma outra meta-análise de Bischoff-
Ferrari et al. demonstrou que a suplementação de vitamina D isolada de pelo menos
700UI/dia com ou sem a suplementação em cálcio reduzia o risco de queda em
19% nos idosos. Também, uma concentração sérica de 60 nmol/L de 25(OH)D
resultou numa redução de quedas em 23% enquanto que concentrações inferiores
não tinham qualquer efeito (83). A suplementação isolada de ergocacalciferol a cada
3 meses durante 1 ano, não surgiu diferenças no risco de queda (84).
Efeitos adversos: O facto de que a suplementação com cálcio e/ou vitamina
D aumenta o risco cardiovascular é cada vez menos evidente devido a vários os
estudos mostrarem um efeito protetor ou ausência de efeito cardiovascular (85-88).
Por outro lado, a ingestão de cálcio proveniente de fontes lácteas diminui o risco de
enfarte do miocárdio ou eventos cardiovasculares e os minerais presentes no leite
atenuam a resposta das LDL à gordura presente no leite (89, 90). No entanto, a NOF
14
e American Society for Preventive Cardiology (ASPC) adotaram a posição que
existe uma evidência de moderada qualidade de que a ingestão de cálcio com ou
sem vitamina D derivado dos alimentos ou suplementos não tem qualquer relação
(benéfica ou prejudicial) com o risco de doença cardiovascular e cerebrovascular,
mortalidade ou todas as causas de mortalidade em adultos saudáveis. Também, a
ingestão de cálcio que não exceda os limites máximos de ingestão é considerada
segura a nível cardiovascular (91).
Os suplementos de cálcio estão associados a um ligeiro aumento de
desenvolver cálculos renais (72, 92). No entanto, o consumo de cálcio proveniente de
produtos lácteos não aparenta causar cálculos renais em homens e mulheres,
contribuindo mesmo para um efeito protetor (93, 94). Para a maioria dos indivíduos a
alta ingestão de oxalatos e a baixa ingestão de líquidos pode ter um papel mais
importante na formação de cálculos renais do que a ingestão de cálcio (93).
A suplementação de cálcio pode aumentar a incidência de obstipação,
flatulência e inchaço abdominal, sendo que o carbonato de cálcio está mais
associado a estes efeitos adversos (61).
Análise crítica e conclusões
A osteoporose é descrita com uma doença pediátrica com consequências
geriátricas. A prevenção da osteoporose começa na infância e adolescência
através de intervenções na otimização do pico de massa óssea e saúde óssea, ou
seja, a partir de um estilo de vida saudável e também pelo aporte adequado de
cálcio e da vitamina D em todas as faixas etárias. A vitamina D é essencial para a
absorção do cálcio, que está diretamente correlacionado com a DMO.
Segundo os dados do IAN-AF, é possível que muitos portugueses não
atingem as recomendações de ingestão de cálcio ao longo do ciclo de vida. No
15
caso da vitamina D, alguns estudos mostram valores preocupantes de deficiência
ou inadequação na população portuguesa.
Apesar de existirem fontes alimentares de ambos os nutrientes, a maioria
das pessoas não recebem as quantidades adequadas de cálcio e vitamina D para
a manutenção da saúde óssea sendo necessário recorrer à suplementação para
atingir as necessidades. No entanto, é preciso ter em atenção que a suplementação
em indivíduos sem deficiência destes dois nutrientes, não previne o aparecimento
de osteoporose. A suplementação com cálcio e vitamina D resulta apenas em
modesta redução do risco de fratura e parece ser mais eficaz em indivíduos com
maior risco de insuficiência de cálcio e/ou vitamina D. Os dados clínicos não
suportam a suplementação isolada de cálcio. Por outro lado, apesar do forte
envolvimento do cálcio na fisiologia muscular, a otimização dos níveis de vitamina
D, e não a suplementação com cálcio, é a intervenção que reduz o risco de quedas
devido ao melhoramento da função muscular.
O efeito protetor ou ausência de efeito cardiovascular com a suplementação
e cálcio e vitamina D é mostrado por vários estudos.
Em conclusão, uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D bem como a
manutenção dos níveis séricos dentro dos parâmetros normais são essenciais para
a manutenção e redução de perda de DMO, decrescendo a probabilidade de vir a
desenvolver osteoporose, bem como na redução de quedas e fraturas. Também a
suplementação de cálcio e vitamina D está recomendada nos indivíduos
identificados com osteoporose. No entanto, é preciso ter em atenção que as
necessidades de cálcio e vitamina D podem ter uma variabilidade interindividual,
por exemplo em indivíduos com doenças de mal absorção ou doenças hepáticas.
16
Referências
1. (NIH) TNIoH. Osteoporosis Overview. 2018. Disponível em:
https://www.bones.nih.gov/health-info/bone/osteoporosis/overview.
2. Foundation IO. Epidemiology of Osteoporosis. Disponível em:
https://www.iofbonehealth.org/epidemiology.
3. EpiReumaPt. Estudo Epidemiológico das Doenças Reumáticas em Portugal.
2011-2013. Disponível em: http://www.reumacensus.org/.
4. Mitchell PJ, Cooper C, Dawson-Hughes B, Gordon CM, Rizzoli R. Life-course
approach to nutrition. Osteoporosis international : a journal established as result of
cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National
Osteoporosis Foundation of the USA. 2015; 26(12):2723-42.
5. Weaver CM, Gordon CM, Janz KF, Kalkwarf HJ, Lappe JM, Lewis R, et al.
The National Osteoporosis Foundation's position statement on peak bone mass
development and lifestyle factors: a systematic review and implementation
recommendations. Osteoporosis international : a journal established as result of
cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National
Osteoporosis Foundation of the USA. 2016; 27(4):1281-386.
6. Viljakainen HT. Factors influencing bone mass accrual: focus on nutritional
aspects. The Proceedings of the Nutrition Society. 2016; 75(3):415-9.
7. Boskey AL. Bone composition: relationship to bone fragility and
antiosteoporotic drug effects. BoneKEy reports. 2013; 2:447.
8. Shahi M, Peymani A, Sahmani M. Regulation of Bone Metabolism. Rep
Biochem Mol Biol. 2017; 5(2):73-82.
9. Clarke BL, Khosla S. Physiology of bone loss. Radiol Clin North Am. 2010;
48(3):483-95.
17
10. Nicks KM, Amin S, Atkinson EJ, Riggs BL, Melton LJ, 3rd, Khosla S.
Relationship of age to bone microstructure independent of areal bone mineral
density. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American
Society for Bone and Mineral Research. 2012; 27(3):637-44.
11. Kanis JA, Melton LJ, 3rd, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The
diagnosis of osteoporosis. Journal of bone and mineral research : the official journal
of the American Society for Bone and Mineral Research. 1994; 9(8):1137-41.
12. Organization. WH. WHO Scientific Group on the assessment of osteoporosis
at primary health care level: summary meeting report. Brussels, Belgium,; 5-7 May,
2004. Disponível em: https://www.who.int/chp/topics/Osteoporosis.pdf.
13. Oka R, Ohira M, Suzuki S, Yoshida T, Koide H, Tanaka T, et al. Fracture risk
assessment tool (FRAX) and for the diagnosis of osteoporosis in Japanese middle-
aged and elderly women: Chiba bone survey. Endocrine journal. 2018; 65(2):193-
202.
14. Greenblatt MB, Tsai JN, Wein MN. Bone Turnover Markers in the Diagnosis
and Monitoring of Metabolic Bone Disease. Clin Chem. 2017; 63(2):464-74.
15. Houillier P, Froissart M, Maruani G, Blanchard A. What serum calcium can
tell us and what it can't. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of
the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association.
2006; 21(1):29-32.
16. (NOF) TNOF. Calcium/Vitamin D. 2018. Disponível em:
https://www.nof.org/patients/treatment/calciumvitamin-d/.
17. (APN) APdN. Conhecer o leite. 2016. Disponível em:
https://www.apn.org.pt/documentos/ebooks/Ebook_Conhecer_o_Leite_Final.pdf.
18
18. Yang J, Punshon T, Guerinot ML, Hirschi KD. Plant calcium content: ready
to remodel. Nutrients. 2012; 4(8):1120-36.
19. Pereira GAP, Genaro PS, Pinheiro MM, Szejnfeld VL, Martini LA. Cálcio
dietético: estratégias para otimizar o consumo. Revista Brasileira de Reumatologia.
2009; 49:164-71.
20. Adams S, Sello CT, Qin G-X, Che D, Han R. Does Dietary Fiber Affect the
Levels of Nutritional Components after Feed Formulation? Fibers. 2018; 6(2):29.
21. Gaddini GW, Turner RT, Grant KA, Iwaniec UT. Alcohol: A Simple Nutrient
with Complex Actions on Bone in the Adult Skeleton. Alcoholism, clinical and
experimental research. 2016; 40(4):657-71.
22. Noonan SC, Savage GP. Oxalate content of foods and its effect on humans.
Asia Pacific journal of clinical nutrition. 1999; 8(1):64-74.
23. Hansen KE, Jones AN, Lindstrom MJ, Davis LA, Ziegler TE, Penniston KL,
et al. Do proton pump inhibitors decrease calcium absorption? Journal of bone and
mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral
Research. 2010; 25(12):2786-95.
24. Higdon JV, Frei B. Coffee and health: a review of recent human research.
Critical reviews in food science and nutrition. 2006; 46(2):101-23.
25. Sellmeyer DE, Schloetter M, Sebastian A. Potassium citrate prevents
increased urine calcium excretion and bone resorption induced by a high sodium
chloride diet. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2002;
87(5):2008-12.
26. Mazziotti G, Giustina A, Canalis E, Bilezikian JP. Glucocorticoid-induced
osteoporosis: clinical and therapeutic aspects. Arquivos brasileiros de
endocrinologia e metabologia. 2007; 51(8):1404-12.
19
27. Calvez J, Poupin N, Chesneau C, Lassale C, Tome D. Protein intake, calcium
balance and health consequences. European journal of clinical nutrition. 2012;
66(3):281-95.
28. Bronner F. Mechanisms of intestinal calcium absorption. Journal of cellular
biochemistry. 2003; 88(2):387-93.
29. Peacock M. Calcium metabolism in health and disease. Clinical journal of the
American Society of Nephrology : CJASN. 2010; 5 Suppl 1:S23-30.
30. Sava L, Pillai S, More U, Sontakke A. Serum calcium measurement: Total
versus free (ionized) calcium. Indian J Clin Biochem. 2005; 20(2):158-61.
31. Boink AB, Buckley BM, Christiansen TF, Covington AK, Maas AH, Müller-
Plathe O, et al. IFCC recommendation on sampling, transport and storage for the
determination of the concentration of ionized calcium in whole blood, plasma and
serum. J Automat Chem. 1991; 13(5):235-39.
32. Carla Lopes DT, Andreia Oliveira, Milton Severo, Violeta Alarcão, Sofia
Guiomar, Jorge Mota, Pedro Teixeira, Sara Rodrigues, Liliane Lobato, Vânia
Magalhães, Daniela Correia, Catarina Carvalho, Andreia Pizarro, Adilson Marques,
Sofia Vilela, Luísa Oliveira, Paulo Nicola, Simão Soares, Elisabete Ramos. Inquérito
Alimentar Nacional e de Atividade Física, IAN-AF 2015-2016: Relatório de
Resultados. Universidade do Porto; 2017. Disponível em: https://www.ian-af.up.pt/.
33. Fong J, Khan A. Hypocalcemia: updates in diagnosis and management for
primary care. Can Fam Physician. 2012; 58(2):158-62.
34. Beto JA. The role of calcium in human aging. Clin Nutr Res. 2015; 4(1):1-8.
35. Balk EM, Adam GP, Langberg VN, Earley A, Clark P, Ebeling PR, et al.
Global dietary calcium intake among adults: a systematic review. Osteoporosis
international : a journal established as result of cooperation between the European
20
Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA.
2017; 28(12):3315-24.
36. Bailey RL, Dodd KW, Goldman JA, Gahche JJ, Dwyer JT, Moshfegh AJ, et
al. Estimation of total usual calcium and vitamin D intakes in the United States. The
Journal of nutrition. 2010; 140(4):817-22.
37. Lucas R, Costa L, Barros H. Ingestão de cálcio e vitamina D numa amostra
urbana de mulheres portuguesas. Arquivos de Medicina. 2005; 19:07-14.
38. Weaver CM, Peacock M. Calcium. Advances in Nutrition. 2019; 10(3):546-
48.
39. Chang SW, Lee HC. Vitamin D and health - The missing vitamin in humans.
Pediatrics and neonatology. 2019
40. Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes
for Vitamin D and Calcium; Ross AC TC, Yaktine AL, et al., editors. . Overview of
Vitamin D. Washington (DC): National Academies Press (US); 2011. Disponível
em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56061/.
41. Rejnmark L. Effects of vitamin d on muscle function and performance: a
review of evidence from randomized controlled trials. Ther Adv Chronic Dis. 2011;
2(1):25-37.
42. Chiellini G, DeLuca HF. The importance of stereochemistry on the actions of
vitamin D. Current topics in medicinal chemistry. 2011; 11(7):840-59.
43. Glerup H, Mikkelsen K, Poulsen L, Hass E, Overbeck S, Thomsen J, et al.
Commonly recommended daily intake of vitamin D is not sufficient if sunlight
exposure is limited. Journal of internal medicine. 2000; 247(2):260-8.
44. Robien K, Oppeneer SJ, Kelly JA, Hamilton-Reeves JM. Drug-vitamin D
interactions: a systematic review of the literature. Nutrition in clinical practice : official
21
publication of the American Society for Parenteral and Enteral Nutrition. 2013;
28(2):194-208.
45. Sousa-Santos AR, Afonso C, Santos A, Borges N, Moreira P, Padrao P, et
al. The association between 25(OH)D levels, frailty status and obesity indices in
older adults. PLoS One. 2018; 13(8):e0198650.
46. Bikle DD. Vitamin D and bone. Curr Osteoporos Rep. 2012; 10(2):151-59.
47. Alves M, Bastos M, Leitão F, Marques G, Ribeiro G, Carrilho F. Vitamina D–
importância da avaliação laboratorial. Revista Portuguesa de Endocrinologia,
Diabetes e Metabolismo. 2013; 8(1):32-39.
48. Aspray TJ, Bowring C, Fraser W, Gittoes N, Javaid MK, Macdonald H, et al.
National Osteoporosis Society vitamin D guideline summary. Age and ageing. 2014;
43(5):592-5.
49. Holick MF. Vitamin D status: measurement, interpretation, and clinical
application. Ann Epidemiol. 2009; 19(2):73-78.
50. Brincat M, Gambin J, Brincat M, Calleja-Agius J. The role of vitamin D in
osteoporosis. Maturitas. 2015; 80(3):329-32.
51. Cashman KD, Dowling KG, Skrabakova Z, Gonzalez-Gross M, Valtuena J,
De Henauw S, et al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? The American
journal of clinical nutrition. 2016; 103(4):1033-44.
52. Santos A, Amaral TF, Guerra RS, Sousa AS, Alvares L, Moreira P, et al.
Vitamin D status and associated factors among Portuguese older adults: results
from the Nutrition UP 65 cross-sectional study. BMJ Open. 2017; 7(6):e016123.
53. Cabral M, Araujo J, Lopes C, Barros H, Guimaraes JT, Severo M, et al.
Relationship between dietary vitamin D and serum 25-hydroxyvitamin D levels in
Portuguese adolescents. Public health nutrition. 2018; 21(2):325-32.
22
54. Bischoff-Ferrari HA, Borchers M, Gudat F, Durmuller U, Stahelin HB, Dick W.
Vitamin D receptor expression in human muscle tissue decreases with age. Journal
of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone
and Mineral Research. 2004; 19(2):265-9.
55. Mendes J, Santos A, Borges N, Afonso C, Moreira P, Padrão P, et al. Vitamin
D status and functional parameters: A cross-sectional study in an older population.
PLoS One. 2018; 13(8):e0201840-e40.
56. Marcinowska-Suchowierska E, Kupisz-Urbańska M, Łukaszkiewicz J,
Płudowski P, Jones G. Vitamin D Toxicity-A Clinical Perspective. Front Endocrinol
(Lausanne). 2018; 9:550-50.
57. Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium
FaNB, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D.:
Washington, DC: National Academy Press; 2011. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56060/.
58. Pilz S, März W, Cashman KD, Kiely ME, Whiting SJ, Holick MF, et al.
Rationale and Plan for Vitamin D Food Fortification: A Review and Guidance Paper.
Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9:373-73.
59. World Health Organization FaAOotUN. Guidelines on food fortification with
micronutrients. 2006. Disponível em:
https://www.who.int/nutrition/publications/guide_food_fortification_micronutrients.p
df.
60. Weaver CM, Alexander DD, Boushey CJ, Dawson-Hughes B, Lappe JM,
LeBoff MS, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and risk of fractures: an
updated meta-analysis from the National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis
international : a journal established as result of cooperation between the European
23
Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA.
2016; 27(1):367-76.
61. Straub DA. Calcium supplementation in clinical practice: a review of forms,
doses, and indications. Nutrition in clinical practice : official publication of the
American Society for Parenteral and Enteral Nutrition. 2007; 22(3):286-96.
62. van den Bergh JPW, Bours SPG, van Geel TACM, Geusens PP. Optimal use
of vitamin D when treating osteoporosis. Curr Osteoporos Rep. 2011; 9(1):36-42.
63. Wang H, Bua P, Capodice J. A comparative study of calcium absorption
following a single serving administration of calcium carbonate powder versus
calcium citrate tablets in healthy premenopausal women. Food & nutrition research.
2014; 58
64. Armas LA, Hollis BW, Heaney RP. Vitamin D2 is much less effective than
vitamin D3 in humans. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2004;
89(11):5387-91.
65. Winzenberg T, Jones G. Vitamin D and bone health in childhood and
adolescence. Calcified tissue international. 2013; 92(2):140-50.
66. Chapuy MC, Pamphile R, Paris E, Kempf C, Schlichting M, Arnaud S, et al.
Combined calcium and vitamin D3 supplementation in elderly women: confirmation
of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip fracture risk: the Decalyos II
study. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation
between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis
Foundation of the USA. 2002; 13(3):257-64.
67. Di Daniele N, Carbonelli MG, Candeloro N, Iacopino L, De Lorenzo A,
Andreoli A. Effect of supplementation of calcium and vitamin D on bone mineral
24
density and bone mineral content in peri- and post-menopause women; a double-
blind, randomized, controlled trial. Pharmacological research. 2004; 50(6):637-41.
68. Harwood RH, Sahota O, Gaynor K, Masud T, Hosking DJ. A randomised,
controlled comparison of different calcium and vitamin D supplementation regimens
in elderly women after hip fracture: The Nottingham Neck of Femur (NONOF) Study.
Age and ageing. 2004; 33(1):45-51.
69. Aspray TJ, Chadwick T, Francis RM, McColl E, Stamp E, Prentice A, et al.
Randomized controlled trial of vitamin D supplementation in older people to optimize
bone health. The American journal of clinical nutrition. 2019; 109(1):207-17.
70. Patel R, Collins D, Bullock S, Swaminathan R, Blake GM, Fogelman I. The
effect of season and vitamin D supplementation on bone mineral density in healthy
women: a double-masked crossover study. Osteoporosis international : a journal
established as result of cooperation between the European Foundation for
Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2001;
12(4):319-25.
71. Hunter D, Major P, Arden N, Swaminathan R, Andrew T, MacGregor AJ, et
al. A randomized controlled trial of vitamin D supplementation on preventing
postmenopausal bone loss and modifying bone metabolism using identical twin
pairs. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American
Society for Bone and Mineral Research. 2000; 15(11):2276-83.
72. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, Wallace RB, Robbins J, Lewis CE, et al.
Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. The New England
journal of medicine. 2006; 354(7):669-83.
73. Grant AM, Avenell A, Campbell MK, McDonald AM, MacLennan GS,
McPherson GC, et al. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-
25
trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin
D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet (London, England).
2005; 365(9471):1621-8.
74. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Baron JA, Burckhardt P, Li R,
Spiegelman D, et al. Calcium intake and hip fracture risk in men and women: a meta-
analysis of prospective cohort studies and randomized controlled trials. The
American journal of clinical nutrition. 2007; 86(6):1780-90.
75. Bolland MJ, Leung W, Tai V, Bastin S, Gamble GD, Grey A, et al. Calcium
intake and risk of fracture: systematic review. BMJ (Clinical research ed). 2015;
351:h4580.
76. Bischoff-Ferrari HA, Rees JR, Grau MV, Barry E, Gui J, Baron JA. Effect of
calcium supplementation on fracture risk: a double-blind randomized controlled trial.
The American journal of clinical nutrition. 2008; 87(6):1945-51.
77. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T,
Dawson-Hughes B. Fracture Prevention With Vitamin D SupplementationA Meta-
analysis of Randomized Controlled Trials. Jama. 2005; 293(18):2257-64.
78. Lips P, Graafmans WC, Ooms ME, Bezemer PD, Bouter LM. Vitamin D
supplementation and fracture incidence in elderly persons. A randomized, placebo-
controlled clinical trial. Annals of internal medicine. 1996; 124(4):400-6.
79. Murad MH, Elamin KB, Abu Elnour NO, Elamin MB, Alkatib AA, Fatourechi
MM, et al. Clinical review: The effect of vitamin D on falls: a systematic review and
meta-analysis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2011;
96(10):2997-3006.
80. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, Hu FB, Zhang Y, Karlson EW, et al.
Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lower-
26
extremity function in both active and inactive persons aged > or =60 y. The American
journal of clinical nutrition. 2004; 80(3):752-8.
81. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW, Suppan K, Fahrleitner-Pammer A, Dobnig
H. Effects of a long-term vitamin D and calcium supplementation on falls and
parameters of muscle function in community-dwelling older individuals.
Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between
the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis
Foundation of the USA. 2009; 20(2):315-22.
82. Bischoff HA, Stahelin HB, Dick W, Akos R, Knecht M, Salis C, et al. Effects
of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial.
Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society
for Bone and Mineral Research. 2003; 18(2):343-51.
83. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, Orav JE, Stuck AE,
Theiler R, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a
meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ (Clinical research ed). 2009;
339:b3692-b92.
84. Law M, Withers H, Morris J, Anderson F. Vitamin D supplementation and the
prevention of fractures and falls: results of a randomised trial in elderly people in
residential accommodation. Age and ageing. 2006; 35(5):482-6.
85. Chung M, Tang AM, Fu Z, Wang DD, Newberry SJ. Calcium Intake and
Cardiovascular Disease Risk: An Updated Systematic Review and Meta-analysis.
Annals of internal medicine. 2016; 165(12):856-66.
86. Langsetmo L, Berger C, Kreiger N, Kovacs CS, Hanley DA, Jamal SA, et al.
Calcium and vitamin D intake and mortality: results from the Canadian Multicentre
27
Osteoporosis Study (CaMos). The Journal of clinical endocrinology and metabolism.
2013; 98(7):3010-8.
87. Bostick RM, Kushi LH, Wu Y, Meyer KA, Sellers TA, Folsom AR. Relation of
calcium, vitamin D, and dairy food intake to ischemic heart disease mortality among
postmenopausal women. American journal of epidemiology. 1999; 149(2):151-61.
88. Harvey NC, D'Angelo S, Paccou J, Curtis EM, Edwards M, Raisi-Estabragh
Z, et al. Calcium and Vitamin D Supplementation Are Not Associated With Risk of
Incident Ischemic Cardiac Events or Death: Findings From the UK Biobank Cohort.
Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society
for Bone and Mineral Research. 2018; 33(5):803-11.
89. Thorning TK, Raben A, Tholstrup T, Soedamah-Muthu SS, Givens I, Astrup
A. Milk and dairy products: good or bad for human health? An assessment of the
totality of scientific evidence. Food & nutrition research. 2016; 60:32527.
90. Li K, Kaaks R, Linseisen J, Rohrmann S. Associations of dietary calcium
intake and calcium supplementation with myocardial infarction and stroke risk and
overall cardiovascular mortality in the Heidelberg cohort of the European
Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study (EPIC-Heidelberg). Heart
(British Cardiac Society). 2012; 98(12):920-5.
91. Kopecky SL, Bauer DC, Gulati M, Nieves JW, Singer AJ, Toth PP, et al. Lack
of Evidence Linking Calcium With or Without Vitamin D Supplementation to
Cardiovascular Disease in Generally Healthy Adults: A Clinical Guideline From the
National Osteoporosis Foundation and the American Society for Preventive
Cardiology. Annals of internal medicine. 2016; 165(12):867-68.
28
92. Curhan GC, Willett WC, Knight EL, Stampfer MJ. Dietary factors and the risk
of incident kidney stones in younger women: Nurses' Health Study II. Archives of
internal medicine. 2004; 164(8):885-91.
93. Borghi L, Schianchi T, Meschi T, Guerra A, Allegri F, Maggiore U, et al.
Comparison of Two Diets for the Prevention of Recurrent Stones in Idiopathic
Hypercalciuria. New England Journal of Medicine. 2002; 346(2):77-84.
94. Taylor EN, Curhan GC. Dietary calcium from dairy and nondairy sources, and
risk of symptomatic kidney stones. The Journal of urology. 2013; 190(4):1255-9.
