PARÂMETROS HEMODINÂMICOS E FARMACOCINÉTICOS DE …§ão_Rogério_Vieira_da... · CAPÍTULO 2 - COMPARAÇÃO ENTRE DOIS MÉTODOS DE MENSURAÇÃO DO DÉBITO CARDÍACO (ECODOPPLERCARDIOGRAFIA

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS

ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA

PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL

PARÂMETROS HEMODINÂMICOS E FARMACOCINÉTICOS DE

OVINOS SUBMETIDOS A ANESTESIA COM PROPOFOL

Rogério Vieira da Silva

Orientadora: Prof.ª Drª. Rosângela de Oliveira Alves Carvalho

GOIÂNIA

2017

ii

ROGÉRIO VIEIRA DA SILVA

PARÂMETROS HEMODINÂMICOS E FARMACOCINÉTICOS DE

OVINOS SUBMETIDOS A ANESTESIA COM PROPOFOL

Dissertação apresentada para obtenção do título de

Mestre em Ciência Animal junto à Escola de

Veterinária e Zootecnia da Universidade Federal de

Goiás.

Área de concentração:

Patologia, Clínica e Cirurgia

Linha de Pesquisa:

Técnicas cirúrgicas e anestésicas, patologia clínica

cirúrgica e cirurgia experimental

Orientador:

Profa. Dra. Rosângela de O. Alves Carvalho –

EVZ/UFG

Comitê de orientação:

Prof. Dr. Leandro Guimarães Franco – EVZ/UFG

Prof. Dr. Ricardo Miyasaka de Almeida – FAV/UnB

GOIÂNIA

2017

Ficha de identificação da obra elaborada pelo autor, através doPrograma de Geração Automática do Sistema de Bibliotecas da UFG.

CDU 639.09

Vieira da Silva, Rogério PARÂMETROS HEMODINÂMICOS E FARMACOCINÉTICOS DEOVINOS SUBMETIDOS A ANESTESIA COM PROPOFOL[manuscrito] / Rogério Vieira da Silva. - 2017. xiii, 38 f.: il.

Orientador: Profa. Dra. Rosângela de Oliveira Alves Carvalho; coorientador Dr. Leandro Guimarães Franco; co-orientador Dr. Ricardo Miyasaka de Almeida . Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de Goiás, Escolade Veterinária e Zootecnia (EVZ), Programa de Pós-Graduação emCiência Animal, Goiânia, 2017. Bibliografia. Anexos. Inclui tabelas, lista de figuras, lista de tabelas.

1. Anestesia,. 2. Infusão contínua. 3. Pequenos Ruminantes. 4.Swan-Ganz. 5. 2,6 diisopropilfenol. I. de Oliveira Alves Carvalho,Rosângela , orient. II. Título.

iii

AGRADECIMENTOS

Primeiramente a Deus, pelas bênçãos concedidas e pelos livramentos

proporcionados.

Aos meus pais Edineide Vieira e Raimundo Ribeiro por toda orientação dedicação,

incentivo, carinho e compreensão.

Ao meu irmão Rodrigo e aos meus sobrinhos Maria Eduarda e Paulo Vítor.

A Isabela Bittar e Priscila Nasciutti, que se tornaram fundamentais, com seu bom

humor, pensamento positivo, e contribuição técnica dedicando seu precioso tempo as atividades

experimentais, sendo responsáveis pela realização dessa etapa.

Ao amigo Saulo Humberto, companheiro de plantões da preceptoria, que contribuiu

com sugestões que enriqueceram o trabalho e sempre que podia participava das atividades

experimentais.

Aos bolsistas de iniciação científica e alunos da graduação: Aline, Bruna, Carol,

Nayara, Thayz, Yan, Amanda, Gustavo e Suelen formando a família “cardionest”, sempre

compromissados, com uma dedicação ímpar, proporcionando o desenvolvimento das atividades

mais prazerosa e divertida.

Ao professor Dr. Emmanuel Arnhold que contribuiu de forma direta para

transformação de dados em informações.

Ao coorientador, professor Dr. Leandro Guimarães Franco por todo auxílio técnico

para o desenvolvimento do trabalho.

Ao coorientador, professor Dr. Ricardo Miyasaka de Almeida por contribuir na

escolha do trabalho a ser desenvolvido, assim como na execução do mesmo, mesmo tendo que

se deslocar de outra cidade para se fazer presente.

A minha eterna orientadora, professora Drª Rosângela de Oliveira Alves Carvalho,

que me acompanha desde a residência, se tornando responsável direta pelo meu

desenvolvimento profissional.

Ao Hospital Veterinário da Escola de Veterinária e Zootecnia da Universidade

Federal de Goiás que com sua estrutura me acolheu e proporcionou grandes desafios, confiando

iv

seus residentes e os animais internados à minha supervisão, além de propiciar uma bolsa de

auxílio ao projeto de pesquisa.

À Universidade Federal de Goiás, que mesmo em tempos difíceis, manteve-se forte,

com um alto padrão de ensino e sempre proporcionando a comunidade acadêmica o

desenvolvimento e crescimento intelectual.

Aos animais, seres puros, que mesmo sem conhecimento de causa, contribuem para

o desenvolvimento científico.

v

SUMÁRIO

CAPÍTULO 1 – CONSIDERAÇÕES INICIAIS ................................................................... 1

REFERÊNCIAS ......................................................................................................................... 4

CAPÍTULO 2 - COMPARAÇÃO ENTRE DOIS MÉTODOS DE MENSURAÇÃO DO

DÉBITO CARDÍACO (ECODOPPLERCARDIOGRAFIA E TERMODILUIÇÃO) EM

OVINOS ANESTESIADOS COM PROPOFOL................................................................... 6

RESUMO.................................................................................................................................... 6

ABSTRACT ............................................................................................................................... 7

INTRODUÇÃO .......................................................................................................................... 8

MATERIAIS E MÉTODOS ....................................................................................................... 9

RESULTADOS ........................................................................................................................ 13

DISCUSSÃO ............................................................................................................................ 15

CONCLUSÃO .......................................................................................................................... 17

REFERÊNCIAS ....................................................................................................................... 18

CAPÍTULO 3 - FARMACOCINÉTICA, PARÂMETROS HEMODINÂMICOS E

RESPIRATÓRIOS EM OVINOS SUBMETIDOS À INFUSÃO CONTÍNUA DE

PROPOFOL MANTIDOS EM VENTILAÇÃO ESPONTÂNEA ..................................... 20

RESUMO.................................................................................................................................. 20

ABSTRACT ............................................................................................................................. 20

INTRODUÇÃO ........................................................................................................................ 21

MATERIAIS E MÉTODOS ..................................................................................................... 22

RESULTADOS ........................................................................................................................ 25

DISCUSSÃO ............................................................................................................................ 29

CONCLUSÃO .......................................................................................................................... 32

REFERÊNCIAS ....................................................................................................................... 33

CAPÍTULO 4 - CONSIDERAÇÕES FINAIS ..................................................................... 36

vi

LISTA DE ABREVIATURAS

Cmax Concentração plasmática máxima

DC Débito cardíaco

Etco2 Fração expirada de dióxido de carbono

ƒ Frequência respiratória

FC Frequência cardíaca

HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência

IC Índice cardíaco

IS Índice sistólico

Paco2 Pressão arterial de dióxido de carbono

PAD Pressão arterial diastólica

PAM Pressão arterial média

PAS Pressão arterial sistólica

pH Potencial de hidrogênio

PVC Pressão venosa central

RVP Resistência Vascular Periférica

T1/2 Tempo de meia vida

TINFUSÃO Tempo de infusão

TIVA Anestesia total intravenosa

Tmáx Tempo de concentração plasmática máxima

VS Volume Sistólico

vii

LISTA DE FIGURAS



OVINOS ANESTESIADOS COM PROPOFOL

FIGURA 1 - ovino macho em decúbito lateral direito instrumentado para mensuração dos

parâmetros hemodinâmicos. Seta vermelha: Cateter de artéria pulmonar inserido

e fixado no introdutor na veia jugular esquerda. Seta preta: Cateter periférico

posicionado na artéria auricular esquerda e conectada ao dispositivo de

monitoração DIXTAL, mod. DX –2010, Manaus, AM, Brasil. Seta amarela:

cateter periférico posicionado na veia cefálica esquerda e conectada ao equipo do

dispositivo de infusão automática (Bomba de infusão 670T; Samtronic, Brasil).

Seta azul: sensor do capnógrafo conectado ao traqueotubo e à fonte de oxigênio a

100%.-------------------------------------------------------------------------------------- 11

FIGURA 2 - Imagens ecodopplercardiográficas obtidas pela janela paraesternal direita de

ovinos machos. Em A, imagem transversal da base do coração, otimizada para

visibilizar a via de saída do ventrículo direito (VD). Em B, doppler pulsado no

fluxo da artéria pulmonar. Imagem bidimensional e doppler colorido ao topo da imagem para localização do fluxo.-----------------------------------------------------12

FIGURA 3 - Valores de débito cardíaco em ovinos submetidos à infusão contínua com

propofol, durante os 60 minutos de avaliação. Letras diferentes indicam diferença

significativa entre grupos.---------------------------------------------------------------13

FIGURA 4 - Valores do débito cardíaco (L/minuto) obtidos por termodiluição versus

ecodopplercardiografia. Linha verde realizado uma correlação, observar a dispersão dos

pontos em torno da reta caracterizando uma baixa correlação. Linha vermelha apresenta

os pontos distribuídos com melhor uniformidade após utilização da equação de

regressão.------------------------------------------------------------------------------------------- 14

viii

CAPÍTULO 2 - FARMACOCINÉTICA E PARÂMETROS HEMODINÂMICOS E


PROPOFOL MANTIDOS EM VENTILAÇÃO ESPONTÂNEA

FIGURA 1 - Valores médios das variáveis hemodinâmicas obtidas de ovinos onde FC - frequência cardíaca; PAS - pressão arterial sistólica; PAM - pressão arterial média; PAD - pressão arterial diastólica. Em B, RVP - resistência vascular

periférica---------------------------------------------------------------------------------28

FIGURA 2 - Concentração plasmática do propofol em C e valores médios das variáve is respiratórias obtidos em ovinos em D. Onde ƒ - frequência respiratória; Paco2 -

pressão arterial de dióxido de carbono; Etco2 - fração expirada de dióxido de carbono---------------------------------------------------------------------------------- --28

ix

LISTA DE TABELAS




TABELA 1 - Valores médios e desvios padrão do débito cardíaco obtido por meio da

ecodopplercardiografia (Eco) e da técnica de termodiluição, em ovinos,

machos, submetidos à infusão contínua com propofol. Goiânia, 2017----------14

CAPÍTULO 2 - FARMACOCINÉTICA E PARÂMETROS HEMODINÂMICOS E



TABELA 1 - Valores médios e desvios padrão dos parâmetros hemodinâmicos de ovinos

submetidos a anestesia com propofol, com dose de indução de 6,5mg/kg e

manutenção com 0,5mg/kg/minuto, por 60 minutos - Goiânia, 2017------------26

TABELA 2 - Parâmetros farmacocinéticos obtidos de ovinos submetidos à anestesia com propofol, indução com dose de 6,5mg/kg e taxa de manutenção de

0,5mg/kg/minuto sem uso de medicação pré-anestésica e associações. Goiânia,

2017--------------------------------------------------------------------------------------27

TABELA 3 - Valores médios e desvio padrão concentração plasmática do propofol em ovinos submetidos a dose de indução de 6,5mg/kg e taxa de manutenção de 0,5mg/kg/minuto, sem uso de medicação pré-anestésica e associações – Goiânia,

2017----------------------------------------------------------------------------------------27

x

RESUMO

Os ovinos têm sido amplamente utilizados como modelo experimental para vários procedimentos anestésicos e cirúrgicos, porém há uma escassez de informações sobre a farmacocinética e o comportamento hemodinâmico dos fármacos anestésicos nesta espécie.

Não são encontrados estudos que compararam a utilização da ecodopplercardiografia com a termodiluição na mensuração do débito cardíaco desses animais. O objetivo do estudo foi

avaliar as alterações, farmacocinéticas, hemodinâmicas e comparar duas técnicas de mensuração do débito cardíaco de ovinos submetidos a anestesia com propofol. Para tanto, 10 ovinos machos não castrados, saudáveis, com peso médio de 36±4kg foram submetidos à

anestesia geral com propofol. A dose de indução preconizada foi de 6,5mg/kg e a taxa de manutenção 0,5mg/kg/minuto. O protocolo foi determinado avaliando a perda dos reflexos

palpebrais e laríngeos permitindo realização de intubação endotraqueal. Nos tempos T0, T2, T5, T15, T30, T60, T65, T70, T75 foram realizadas as coletas das amostras de sangue para realização do perfil farmacocinético por meio da cromatografia líquida de alta eficiência e

avaliação dos parâmetros hemodinâmicos e respiratórios (FC, PAS, PAM, PAD, RVP, PVC, DC, IC, VS, IS, ƒ, Etco2, Paco2 e pH), assim como as mensurações do débito cardíaco pela

ecodopplercardiografia foram obtidos nos tempos T0, T5, T15, T30, T60. Foram avaliados estatisticamente pela análise de variância em esquema de parcelas subdivididas no tempo, pelo teste de Tukey à 5% de probabilidade. As diferenças médias entre os dois métodos de avaliação

do DC foram avaliadas pelo teste T para dados pareados, juntamente com a estimativa de correlação entre os dados. Também foi estimada a equação de regressão, para determinar os

valores do débito da técnica de termodiluição em função dos valores ecodopplercardiográficos. Para avaliação dos métodos de mensuração do DC, além da comparação das médias obtidas entre os métodos, avaliou-se o comportamento dos valores dentro da mesma técnica ao longo

do tempo. A concentração plasmática do propofol apresentou um comportamento semelhante em todos animais durante o período de avaliação, atingindo seu maior nível de concentração

(56,2±8,g/mL) no plasma no T2 (Tmax). Observou-se também alterações dos parâmetros

hemodinâmicos como a redução da pressão arterial e da RVP e dos parâmetros respiratórios e

acidose respiratória. Foi observado que os valores do DC obtidos por meio da ecodopplercardiografia se mantiveram sempre maiores quando comparados com a termodiluição com cateter de Swan-Ganz. Entretanto, quando se aplica a equação de regressão

dos valores da ecodopplercardiografia em função da termodiluição são obtidos valores muito próximos a estes. O propofol proporciona indução sem apnéia, porém depressão respiratória é

identificada pelo aumento dos valores da Paco2. Redução da pressão arterial, assim como dos índices cardíaco e sistólico são atribuídos a diminuição da resistência vascular periférica. O método ecodopplercardiográfico produz valores sempre mais altos de DC quando comparado

aos obtidos por termodiluição, mas é possível acompanhar a direção das mudanças no DC, de forma fidedigna, utilizando as duas técnicas de mensuração.

Palavras-chave: Anestesia, Infusão contínua, Pequenos Ruminantes, Swan-Ganz, 2,6

diisopropilfenol

xi

ABSTRACT

Sheep have been widely used as an experimental model for various anesthetic and surgica l

procedures, there is a shortage of information on the pharmacokinetics and hemodynamic

behavior of anesthetic drugs in this species. No studies were found comparing the use of doppler

echocardiography with a thermodilution in the measurement of the cardiac output of the

animals. The objective of the study was to evaluate the pharmacological, hemodynamic and

compare analyzes of the measurement of the cardiac output of sheep submitted to anesthesia

with propofol. For this purpose, 10 healthy, uncastrated male sheep weighing 36 ± 4 kg on

average were submitted to general anesthesia with propofol. One recommended induction dose

to 6.5 mg / kg and the maintenance rate 0.5 mg / kg / minute. The protocol was determined by

evaluating the loss of eyelid and laryngeal reflexes, allowing the accomplishment of

endotracheal intubation. At time T0, T2, T5, T15, T30, T60, T65, T70, T75 were performed as

collections of blood samples for pharmacokinetics through chromatography and evaluation of

hemodynamic and respiratory parameters (HR, SBP, MAP, DAP). As well as measurements of

cardiac output by Doppler echocardiography obtained at time T0, T5, T15, T30, T60. They

were statistically evaluated by analysis of variance in a plot of subdivided plots without time,

by Tukey test at 5% probability. The mean differences with the CO assessment methods were

evaluated by the T test for paired data, along with an estimate of correlation between the data.

A regression equation was also estimated to determine the values of the thermodilut ion

technique as a function of the Doppler echocardiographic values. The evaluation of CO

measurement methods, besides the comparison of the means obtained between the methods,

evaluated the behavior of the values within the same technique over time. Plasma concentration

of propofol showed a behavior in all animals during the evaluation period, generating its volume

of concentration (56.2 ± 8.0 µg / mL) without non-T2 plasma (Tmax). The hemodynamic

parameter was also observed as a reduction of blood pressure and PVR and of respiratory

parameters and respiratory acidosis. It was observed that the CO values obtained by Doppler

echocardiography remained always higher when compared to a Swan-Ganz catheter

thermodilution. However, when the regression equation of the Doppler echocardiography

values is applied as a function of thermodilution, very close values are obtained. Propofol

induction without addition, but respiratory depression is identified by the increase in Paco2

values. Reduced blood pressure, as well as cardiac and systolic indexes are attributed to

decreased peripheral vascular resistance. The Doppler echocardiographic method produces

always higher values of CO when compared to those obtained by thermodilution, but it is

possible to follow one direction of the changes in CO, in a reliable way, to use as two

measurement techniques.

Keywords: Anesthesia, Continuous infusion, Small Ruminants, Swan-Ganz, 2,6

diisopropylphenol

CAPÍTULO 1 – CONSIDERAÇÕES INICIAIS

O propofol é um dos fármacos mais amplamente empregados nos protocolos de

anestesia total intravenosa (TIVA) por se tratar de um agente hipnótico, de uso exclusivo por

via intravenosa, de biotransformação rápida e extensa distribuição aos tecidos1,2.

Classificado farmacologicamente como um anestésico geral de uso intravenoso

com curto período de ação3, foi desenvolvido na década de 704 pela equipe de pesquisas da

divisão farmacêutica de uma grande indústria química com sede no Reino Unido, a Imperial

Chemical Industries, que tinha como chefe do departamento o médico veterinário e pesquisador

Dr. Lain Glen5.

Após muitos anos de procura de novos agentes de aplicação intravenosa para uso

em anestesia, a indústria farmacêutica visualizou no composto ICI 35868 (Propofol) um

potencial agente anestésico que obteve ampla aceitação desde sua introdução na rotina dos

procedimentos, no final da década de 80. Além das suas características anestésicas, foram

relatadas propriedades ansiolíticas, antioxidantes, imunomoduladoras, analgésicas, além de

efeitos anti-emético e neuroprotetor, características benéficas que poderiam expandir seu uso

clínico6.

O propofol é considerado uma das maiores descobertas dentro da anestesiologia e

tem seu uso amplamente difundido em todo mundo, tanto na medicina como na medicina

veterinária pois sua utilização vai além da indução da anestesia e manutenção da anestesia,

fazendo parte de vários protocolos na utilização em procedimentos diagnósticos, nas salas de

emergência e manutenção de pacientes unidades de terapia intensiva que necessitam ficar em

coma para que seja instituído tratamento adequado7,8.

Os benefícios tem sido demonstrados em estudos comparando-o com outros agentes

anestésicos. Em um estudo publicado em 2016, foram comparados os procedimentos

anestésicos utilizando agentes inalatórios e a técnica de anestesia total intravenosa com

propofol em cirurgias de pacientes oncológicos, observando redução significativa no índice de

mortalidade quando utilizada a TIVA. Segundo os dados observados, a resposta para esta

redução seria o fato do propofol não induzir a depressão à resposta imunológica, responsável

pela modulação e redução do crescimento de desenvolvimento tumoral, como observada pelos

halogenados9 favorecendo, assim, o aumento do tempo de sobrevida dos pacientes após os

procedimentos.

2

Considerando o sistema cardiovascular, fármacos que causam depressão

miocárdica acentuada ou que aumentam o volume minuto de consumo de oxigênio, em virtude

da elevação da frequência cardíaca e adicionalmente causam grandes alterações na pressão

arterial, podem estar contraindicados em pacientes cardiopatas. Por outro lado, a diminuição do

desempenho cardíaco garante menos demanda miocárdica e menor consumo de oxigênio e

reservas de energia do músculo cardíaco. Diante disso, foi avaliado se o propofol apresentava

mais segurança comparado ao tiopental, quando utilizado em pacientes de alto risco, portadores

de cardiopatia. Os resultados sugeriram que o propofol causou mais depressão cardiovascular

do que o tiopental, recomendando cautela quando utilizado como fármaco de indução em

doentes com disfunção cardíaca e nos pacientes idosos, uma vez que a depressão cardiovascular

pode ser muito menos previsível e potencialmente mais grave nestas populações10.

Apesar da facilidade de controlar o plano anestésico com propofol devido a sua

rápida biotransformação, são relatados efeitos adversos como a hipotensão, observando redução

na pressão arterial média (PAM) por vasodilatação e efeito inotrópico negativo. Esta hipotensão

pode ser intensificada quando associados analgésicos opioides, por exemplo o fentanil1 1 ,

tornando obrigatória a monitoração cardiovascular dos pacientes a fim de aumentar a segurança

do procedimento anestésico12.

Assim a monitoração dos parâmetros hemodinâmicos tem sido empregada de forma

ampla durante os procedimentos anestésicos, pois permite a identificação precoce de alterações

que possam colocar em risco a vida do paciente, sendo, portanto, possível adotar medidas

rápidas e eficazes com objetivo de resgatar a normalidade dos parâmetros cardiovasculares13.

Os parâmetros utilizados para a monitoração incluem desde métodos simples como

a avaliação da pressão arterial (que pode ser de forma invasiva e não invasiva), pressão venosa

central (PVC), saturação venosa de oxigênio (SvcO2), assim como métodos que envolvem

maior complexidade e tecnologia como a mensuração do débito cardíaco por meio do cateter

de artéria pulmonar, considerada como padrão ouro, possibilitando ainda a determinação do

índice cardíaco, resistência vascular sistêmica e oferta e consumo de oxigênio. Também podem

ser utilizados equipamentos de ecocardiografia com doppler possibilitando mensuração do

débito e índice cardíaco de forma não invasiva14.

O débito cardíaco (DC) é definido como a quantidade de sangue que sai do

ventrículo esquerdo à circulação sistêmica por minuto, permitindo avaliar o desempenho

cardíaco e o volume de sangue disponível para os tecidos. Entre os parâmetros hemodinâmicos,

esse é um dos mais importantes por estar relacionado com a demanda e a oferta de oxigênio

tecidual, sendo fundamental na monitoração hemodinâmica do paciente grave15,16.

3

Para avaliação mais precisa de efeitos cardiovasculares de uma substância, torna-se

indispensável a identificação de seu comportamento farmacocinético. Neste sentido, a

cromatografia líquida de alta performance (HPLC) tem sido amplamente utilizada como

ferramenta de análise essencial para pesquisa, fabricação, testes clínicos e diagnósticos, devido

à sua aplicabilidade universal e à sua extraordinária precisão de ensaio17,18.

Nos ovinos, uma das primeiras avaliações clínicas do seu uso foi realizada para

indução anestésica18 e manutenção da anestesia em infusão contínua19. Handel e seus

colaboradores20 realizaram a primeira avaliação da farmacocinética do propofol em ovinos.

A anestesia total intravenosa com uso do propofol em ovinos também foi utilizada

por Cunha e colaboradores21 para realização de transposição da artéria carótida e avaliação dos

efeitos anestésicos do agente na espécie. Observou-se que não houve alterações importantes

nos parâmetros fisiológicos avaliados, considerando o fármaco seguro e eficaz por fornecer

rápida recuperação anestésica, sem complicações.

Os ovinos têm sido cada vez mais utilizados como modelos experimentais para

avaliação de parâmetros cardiovasculares, entretanto, poucos estudos foram desenvolvidos

nessa espécie utilizando o propofol, justificando, portanto, a realização deste estudo.

O objetivo do presente estudo foi avaliar as alterações clínicas, farmacocinéticas,

hemodinâmicas e comparar duas técnicas de mensuração do débito cardíaco de ovinos

submetidos a anestesia total intravenosa com infusão contínua de propofol.

4

REFERÊNCIAS

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5

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6




RESUMO

O débito cardíaco (DC) é um parâmetro de desempenho definido como volume de sangue por

minuto que é bombeado pelo coração e fornecido aos tecidos. Sua mensuração pode ser feita

de forma invasiva e não invasiva. Entre os métodos invasivos a técnica da termodiluição com

cateter de artéria pulmonar (Swan-Ganz) é considerada padrão ouro. Porém tem-se buscado

métodos não invasivos confiáveis para monitoração de pacientes anestesiados ou em unidades

de terapia intensiva, como a utilização do ecodopplercardiograma. O objetivo deste trabalho foi

comparar o DC medido por meio das técnicas de termodiluição e ecodopplercardiografia, em

ovinos submetidos a anestesia com infusão contínua de propofol. Para realização do

experimento foram utilizados 10 ovinos machos não castrados, saudáveis, com peso médio

36±4kg. Antes de serem submetidos ao procedimento anestésico foi realizada a instrumentação

e mensuração do débito cardíaco no tempo zero e após a indução e início da infusão foram

realizadas coletas nos tempos cinco, 15, 30, 45 e 60 minutos de manutenção da anestesia. A

indução foi realizada com propofol na dose de 6,5mg/kg sem uso prévio de medicação pré-

anestésica e manutenção com 0,5mg/kg/minuto durante 60 minutos. Os métodos foram

avaliados estatisticamente pela análise de variância em esquema de parcelas subdivididas no

tempo, comparando os métodos em cada tempo, pelo teste de Tukey à 5% de probabilidade. As

diferenças médias entre os dois métodos também foram avaliadas pelo teste T para dados

pareados, juntamente com a estimativa de correlação entre os dados. Também foi estimada a

equação de regressão, para determinar o débito de Swan-Ganz em função dos valores de

ecocardiográficos. Foi observado que os valores do DC obtidos por meio da

ecodopplercardiografia se mantiveram sempre maiores quando comparados com a

termodiluição com cateter de Swan-Ganz. Entretanto, quando se aplica a equação de regressão

dos valores da ecodopplercardiografia em função da termodiluição são obtidos valores muito

próximos a estes. O propofol promoveu redução do DC logo após a indução, porém manteve

estabilidade hemodinâmica durante todo o período avaliado.

Palavras chave: Anestesia, Infusão contínua, Pequenos Ruminantes, Swan-Ganz, 2,6

diisopropilfenol

7

ABSTRACT

Cardiac output is a parameter defined as the volume of blood per minute that is pumped by the

heart and delivered to the tissues. Its measurement can be done in an invasive and non-invas ive

way. Among invasive methods, the technique of pulmonary artery catheter (Swan-Ganz)

thermodilution is considered a gold standard. However, reliable noninvasive methods have been

sought for monitoring anesthetized patients or in intensive care units, such as the use of the

Doppler echocardiogram. The aim of this study was to compare the cardiac output (CO)

measured by thermodilution techniques and Doppler echocardiography in sheep submitted to

anesthesia with continuous infusion of propofol. For the experiment, 10 healthy, uncastrated

male sheep weighing 36 ± 4 kg were used. Before being submitted to the anesthetic procedure,

the instrumentation and measurement of the cardiac output at time zero were performed and

after induction and infusion start, collections were performed at times 5, 15, 30, 45 and 60

minutes of anesthesia maintenance. Induction was performed with propofol at a dose of 6.5mg

/ kg without previous use of preanesthetic medication and maintenance with 0.5mg / kg / minute

during 60 minutes. The methods were statistically evaluated by analysis of variance in plot

scheme subdivided in time, comparing the methods at each time, by Tukey test at 5%

probability. The mean differences between the two methods were also evaluated by the T test

for paired data, along with the correlation estimate between the data. The regression equation

was also estimated to determine the Swan-Ganz flow rate as a function of the echocardiographic

values. It was observed that the values of CD obtained by Doppler echocardiography were

always higher when compared with Swan-Ganz catheter thermodilution. However, when the

regression equation of the Doppler echocardiography values is applied as a function of

thermodilution, very close values are obtained. Propofol promoted reduction of CO soon after

induction, but maintained hemodynamic stability throughout the period evaluated.

Keywords: Anesthesia, Continuous infusion, Small Ruminants, Swan-Ganz, 2,6

diisopropylphenol

8

INTRODUÇÃO

O débito cardíaco (DC) é definido como a quantidade de sangue que sai do

ventrículo à circulação por minuto, permitindo avaliar o desempenho e o volume de sangue

disponível para os tecidos. Entre os parâmetros hemodinâmicos, esse é um dos mais importantes

por estar relacionado com a demanda e a oferta de oxigênio tecidual, sendo fundamental na

monitoração hemodinâmica do paciente1,2.

O primeiro método para avaliação do débito cardíaco foi desenvolvido no ano de

1887 por Fick. O cálculo era realizado com base no teor de oxigênio arterial (CaO2), no sangue

venoso misto (CvO2) e no consumo de oxigênio (VO2) e, apesar de ser um método preciso,

novas possibilidades surgiram pela necessidade a partir da inserção de um cateter na artéria

pulmonar para a realização das coletas3.

Existem vários métodos de mensuração do débito cardíaco, sendo eles invasivos e

não invasivos, como a termodiluição transpulmonar, diluição de lítio, análise de pulso e a

ecodopplercardiografia4.

A termodiluição é o padrão ouro na monitoração do débito cardíaco pela sua

confiabilidade quando comparado com as técnicas não invasivas, no entanto este método

apresenta algumas limitações. Necessita a colocação de um cateter na artéria pulmonar (Swan-

Ganz) por meio da veia jugular ou femoral. A medida é obtida por meio da administração de

um volume conhecido de solução gelada a 0 grau Celsius em uma das extremidades do cateter

situada na posição proximal dentro da veia cava cranial ou átrio direito e o débito é calculado

usando a mudança de temperatura ao longo do tempo pelo termístor posicionando dentro da

artéria pulmonar5,6.

Apesar de ter sido avaliado como seguro, o uso do cateter de Swan-Ganz pode estar

associado a uma série de complicações relacionadas à sua utilização, como punção da artéria

carótida, hematoma, pneumotórax, arritmias, infecções, formação de trombos, embolias,

ruptura da artéria e infarto pulmonar, nó e aprisionamento do cateter7-9 Além das complicações

e dificuldades da inserção do cateter, ainda é questionada a acurácia do método, pois o mesmo

reflete o débito do coração direito que nem sempre é o mesmo do coração esquerdo, em casos

de refluxo valvar e doenças pulmonares10.

A mensuração e monitoração do débito cardíaco usando a tecnologia da

ecocardiografia com doppler tem apresentado crescimento exponencial nos últimos anos e vem

9

ganhando força dentro da Medicina Veterinária11 devido a sua característica não invasiva

quando comparado aos outros métodos12.

Entretanto o método ideal para mensuração do DC deveria ser não invasivo,

contínuo, confiável, reprodutível, confortável para o paciente e para o profissional, preciso e

com efeitos secundários mínimos3.

Existem várias maneiras de estimar o débito cardíaco por ecocardiografia baseados

em métodos volumétricos e tecnologia doppler nas suas diferentes modalidades.46 Das várias

técnicas empregadas a que apresenta uma melhor adequação com as mensurações realizadas

com o cateter de artéria pulmonar e mais comumente utilizada na rotina clínica é a com doppler

na saída do ventrículo direito11.

Nenhuma das técnicas disponíveis parece albergar todas essas características, e a

utilização de cada método vai depender essencialmente da disponibilidade de material,

conhecimento e habilidade do profissional3.

Os efeitos hemodinâmicos induzidos pelo propofol podem resultar da redução da

contratilidade miocárdica e inibição da taquicardia compensatória com repercussões no débito

cardíaco. Embora numerosos estudos tenham investigado os efeitos cardiovasculares clínicos

do propofol, os resultados são difíceis de comparar devido às variadas técnicas (avaliação

hemodinâmica invasiva, ecocardiografia) e condições experimentais (uso concomitante de

fármacos com efeitos cardiovasculares)13.

O objetivo deste estudo foi comparar a acurácia entre as técnicas de

ecodopplercardiografia e termodiluição para mensuração e monitoração do débito cardíaco em

ovinos submetidos a anestesia com infusão contínua de propofol.

MATERIAIS E MÉTODOS

O experimento foi realizado na Escola de Veterinária e Zootecnia da Universidade

Federal de Goiás, após aprovação do projeto pela Comissão de Ética no Uso de Animais

(CEUA), protocolo número 111/15. No estudo foram utilizados 10 ovinos (Ovis aries),

saudáveis, mestiços com peso médio de 36±4kg, machos, não castrados. A avaliação de higidez

foi realizada por meio de exame clínico e laboratorial (hemograma, albumina, creatinina,

transaminases e GGT). Avaliações eletrocardiográficas e ecocardiográficas foram realizadas

10

imediatamente antes do início do experimento para verificar se não apresentavam alterações da

atividade elétrica ou morfológica do coração.

Durante todo período experimental, os animais ficaram submetidos a temperatura

macroambiente e mantidos soltos em piquete com acesso ao aprisco coberto e espaço para as

atividades inerentes à espécie. Foi oferecido feno como complemento do volumoso e ração

comercial específica. Os animais foram desverminados por via oral em duas vezes com

intervalo de 28 dias.

Para realização do procedimento anestésico foi respeitado o jejum alimentar de 12

horas sem restrição hídrica. A avaliação por meio do exame físico (frequência cardíaca,

frequência respiratória, temperatura retal, qualidade de pulso avaliado da artéria femoral,

coloração das membranas mucosas e tempo de perfusão capilar) foi realizada em triplicata

respeitando o intervalo de 10 minutos entre as avaliações.

A instrumentação foi realizada com os animais acordados em posição quadrupedal,

sem uso de medicação prévia. Um cateter de acesso venoso periférico 20G foi introduzido na

veia cefálica esquerda para infusão do propofol. Para o acesso arterial foi utilizado o cateter de

acesso venoso periférico número 22G na artéria auricular para monitoração da pressão arterial

(sistólica, diastólica e média) utilizando o sistema de monitoração DIXTAL, mod. DX –2010,

Manaus, AM, Brasil.

Um introdutor de cateter central (Intro-Flex Introdutores Percutâneos e Acessórios,

Edwards Lifesciences LLC, CA, EUA) foi inserido na veia jugular esquerda, em virtude do

decúbito que foram posicionados os animais para realização das avaliações ecocardiográficas

(figura 1). O cateter de Swan-Ganz (Cateter 131-7F Edwards Lifesciences LLC, CA, EUA) foi

introduzido até o posicionamento da sua extremidade no lúmen da artéria pulmonar e sua

posição confirmada inicialmente pela observação das ondas de pressão características e,

posteriormente pela ecocardiografia.

Para mensuração do débito cardíaco pela técnica de termodiluição foi utilizado o

sistema de monitoração Dixtal (DIXTAL Mod. DX- 2010, Módulo CO, Manaus, AM, Brasil).

A configuração foi ajustada para o cateter de Swan-Ganz 7-F, com volume de injeção de 5,0mL

e uma temperatura da solução de 0º-5º C. Cada medida do débito cardíaco foi obtida com a

administração de 5,0 ml de solução gelada de cloreto de sódio 0,9% durante três segundos, em

triplicata. As aplicações foram todas realizadas por apenas um operador e a média aritméticas

destas medidas foi utilizada.

O estudo ecodopplercardiográfico foi realizado utilizando o aparelho de

ecodopplercardiografia Logic E (GE Healthcare, SP, Brasil) e transdutor phased

11

multifrequencial de 1,7-4,0MHz. Utilizando-se este transdutor e através da janela paraesternal

direita foram obtidas imagens bidimensionais da via de saída do ventrículo direito (Figura 2-

A), onde foi quantificado o diâmetro do ânulo da valva pulmonar. Com auxílio do Doppler

colorido (Figura 2-B) e do doppler pulsado foram obtidas imagens do fluxo da artéria pulmonar,

mensurados por meio do traçado do fluxo obtido em triplicata por um único examinador, sendo

utilizado como valor a média aritmética dos valores obtidos.

FIGURA 1 - Ovino macho em decúbito lateral direito instrumentado para mensuração dos

parâmetros hemodinâmicos. Seta vermelha: Cateter de artéria pulmonar inserido e fixado no introdutor na veia jugular esquerda. Seta preta: Cateter periférico posicionado na artéria auricular esquerda e conectada ao dispositivo de monitoração DIXTAL, mod. DX –2010, Manaus, AM, Brasil. Seta amarela: cateter periférico posicionado na veia cefálica esquerda e conectada ao equipo do dispositivo de infusão automática (Bomba de infusão 670T; Samtronic, Brasil). Seta azul: sensor do capnógrafo conectado ao traqueotubo e à fonte de oxigênio a 100%.

A primeira medida do débito cardíaco foi obtida antes da indução da anestesia (T0)

sendo realizado primeiro o estudo ecodopplercardiográfico e, logo em seguida, a termodiluição

com um intervalo máximo de um minuto entre as avaliações. Após a indução anestésica as

12

mensurações foram obtidas com cinco, 15, 30, 45 e 60 minutos (T5, T15, T30, T45, T60

respectivamente).

A anestesia foi induzida com 6,5mg/kg de propofol por via intravenosa (Propovan®

1%, Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda, Brasil) com os animais já posicionados em decúbito

lateral direito, por tempo de aproximadamente um minuto e realizada a intubação endotraqueal.

Imediatamente após o térmico da indução foi iniciado a infusão contínua com propofol

0,5mg/kg/minuto com dispositivo de infusão automático (Bomba de infusão 670T; Samtronic,

Brasil).

Durante todo o procedimento anestésico os animais receberam oxigênio a 100%

com fluxo de cinco litros por minuto e monitoração eletrocardiográfica, pressão arterial

sistólica, diastólica e média, fração expirada de dióxido de carbono (ETCO2), saturação de

oxigênio, temperatura central e frequência respiratória por meio do dispositivo de monitoração.

FIGURA 2 - Imagens ecodopplercardiográficas obtidas pela janela paraesternal direita de ovinos machos. Em A, imagem transversal da base do coração, otimizada para visibilizar o ventrículo direito (VD) e a via de saída do ventrículo direito (VSVD). Em B, doppler pulsado no fluxo da artéria pulmonar. Imagem bidimensional e doppler colorido ao topo da imagem para localização do fluxo.

Todos os valores obtidos foram avaliados estatisticamente utilizando análise de

variância em esquema de parcelas subdivididas no tempo em delineamento de blocos ao acaso

(animal foi considerado como bloco). O teste de Tukey foi utilizado para a comparação de

médias. Também foi estimada equação de regressão linear para predizer os valores de débito

obtidos por termodiluição em função dos valores obtidos por meio da ecodopplercardiogra f ia .

Para as análises foi utilizado o software R (R Core Team, 2017) e pacote Easy Anova.

13

RESULTADOS

Foi observada uma redução no débito cardíaco na avaliação do

ecodopplercardiograma, imediatamente após a indução, quando comparados o T0 com T5. Em

todos os outros momentos de avaliação o débito cardíaco permaneceu estável, porém houve

diferença estatística entre os métodos como apresentado na figura 3.

FIGURA 3 - Valores de débito cardíaco em ovinos submetidos à infusão contínua com propofol, durante os 60 minutos de avaliação. Letras diferentes indicam diferença significativa entre grupos. *Indica diferença estatística entre tempos do mesmo grupo quando comparado ao T0.

Durante todos os tempos de avaliação o valor em litros por minuto do débito

cardíaco apresentou-se maior quando mensurado pela técnica da ecodopplercardiogra f ia,

apresentando também diferença estatística na comparação entre os tempos, diferentemente do

que foi observado na técnica da termodiluição, que não houve diferença (tabela 1).

14

TABELA 1 - Valores médios e desvios padrão do débito cardíaco obtido por meio da ecodopplercardiografia (Eco) e da técnica de termodiluição, em ovinos, machos, submetidos à infusão contínua com propofol. Goiânia, 2017

*Indica diferença estatística dentro do mesmo método ao longo do tempo.

A figura 4 mostra a regressão linear entre os métodos avaliados com uma correlação

baixa (r=0,62) considerando Termodiluição = Ecodopplercardiografia.

Entretanto foi possível determinar a equação de regressão

(YTermodiluição=1,8741+0,3382×XEcodopplercardiografia) e teremos o valor estimado do débito

mensurado pela técnica da termodiluição.

FIGURA 4 - Valores do débito cardíaco (L/minuto) obtidos por termodiluição versus ecodopplercardiografia. A linha verde indica correlação, observar a dispersão dos pontos (em azul) adjacentes à reta, caracterizando uma baixa correlação. A linha vermelha apresenta os pontos distribuídos com melhor uniformidade após utilização da equação de regressão.

Métodos (L/min.) Tempos

T0 T5 T15 T30 T45 T60

Eco

7,29±2,2a 5,29*±1,4 a 5,37*±0,9a 5,25*±1,2 a 5,61*±0,9 a 6,5±1,8 a

Termodiluição 4,43±0,9b 3,97±0,9 b 3,56±0,8 b 3,65±0,7 b 3,74±0,8 b 3,87±0,9 b

15

DISCUSSÃO

Ovinos têm sido empregados como modelos experimentais, especialmente nos

estudos que envolvem avaliação da hemodinâmica e biomecânica cardíaca, por apresentarem

semelhanças com os humanos14. Durante o estudo foi possível avaliar a utilização dessa espécie

na pesquisa, destacando seu comportamento passivo, o qual facilitou a instrumentação desses

animais sem uso prévio de anestesia.

Apesar das complicações associadas ao uso da técnica de termodiluição, a

utilização da técnica de Seldinger15 com uso de materiais específicos e o condicionamento dos

animais, contribuíram para que não se obtivesse nenhuma intercorrência, na colocação do

cateter de Swan-Ganz.

Quando utilizada a técnica da termodiluição, os valores basais (T0) do débito

cardíaco basal, mostraram-se condizentes com o esperado para a espécie (4,70L/min)1 6 .

Entretanto, não foi encontrada na literatura consultada, descrição de valores do DC obtidos por

meio da ecodopplercardiografia em ovinos. No presente estudo, obteve-se uma média em litros

por minuto superior aos encontrados com a utilização do cateter de Swan-Ganz como

apresentando na figura 4.

Ao avaliar apenas o coeficiente de correlação (rxy = 0,62), os dados obtidos

sugeriram que a ecodopplercardiografia não é um bom método para avaliar o débito cardíaco.

Diferentemente de Lopes et al.12, o qual comparou as duas técnicas em cães e obteve um

coeficiente de correlação de 0,89, demonstrando técnicas intercambiáveis nessa espécie.

Considerando a técnica utilizada para obtenção do DC pelo método da ecodopplercardiogra f ia,

essa variação nos valores pode ser atribuída à medida do diâmetro do vaso, pois a velocidade

do fluxo e a frequência cardíaca foram as mesmas para os métodos e tempos avaliados17.

Quando se aplica a equação de regressão da ecodopplercardiografia em função da

termodiluição como apresentado na figura 4, observa-se maior proximidade de distribuição

entre os pontos em torno da reta e, consequentemente, maior proximidade dos valores obtidos

entre os dois métodos.

Apesar da diferença entre os valores absolutos obtidos nos métodos, durante o

período observou-se um comportamento semelhante da variação das mudanças do débito

cardíaco, como apresentado na figura 3. Wetersllev et al 201618 realizaram uma revisão

sistemática que compararam os métodos de ecodopplercardiografia e termodiluição em

16

humanos, e concluíram que as técnicas podem ser intercambiáveis no rastreamento de

mudanças no débito cardíaco, porém o mesmo não ocorre quando realizada a comparação dos

valores absolutos.

Vários aspectos devem ser levados em consideração para confiabilidade, segurança

e precisão dos cálculos do débito cardíaco por meio da ecodopplercardiografia. Deve ser dada

especial atenção ao perfil de velocidade, a janela de pesquisa do doppler, a direção do fluxo

sanguíneo e mensuração precisa do diâmetro da artéria pulmonar. Acredita-se que os valores

obtidos são consistentes porque os cortes ecocardiográficos foram cuidadosamente realizados,

de acordo com Boon 199819 e um único avaliador experiente realizou todas a mensurações.

A confiabilidade da técnica da termodiluição também pode ser evidenciada pela

confirmação do posicionamento do cateter, que além da monitoração das ondas características,

foi realizada a avaliação por imagem ecocardiográfica possibilitando posicionamento adequado

na artéria pulmonar. Além disso, a fim de aumentar a confiabilidade dos valores obtidos, a

administração da solução salina gelada foi realizada sempre pelo mesmo indivíduo.

Neste estudo, o efeito inotrópico do propofol não foi diretamente avaliado. Apesar

das reduções no DC serem atribuídas, ao efeito depressor direto do miocárdio4,5, foi

demonstrado que a diminuição do débito cardíaco está mais relacionada à redução da resistência

vascular e da pressão arterial, ao aumento da capacitância e consequentemente do débito

cardíaco. Quando avaliado por meio da técnica da termodiluição não houve diminuição nos

valores do DC no presente estudo.

.

17

CONCLUSÃO

As técnicas de termodiluição e ecodopplercardiografia não são intercambiáve is

quando comparado os valores absolutos.

O método ecodopplercardiográfico produz valores sempre mais altos de DC quando

comparado aos obtidos por termodiluição, mas pode ser empregada a equação de regressão

YTermodiluição=1,8741+0,3383 × XEcodopplercardiografia.

É possível acompanhar a direção das mudanças no DC, de forma fidedigna,

utilizando as duas técnicas de mensuração.

18

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20

CAPÍTULO 3 - FARMACOCINÉTICA, PARÂMETROS HEMODINÂMICOS E



RESUMO

Os ovinos têm sido amplamente utilizados como modelo experimental para vários

procedimentos anestésicos e cirúrgicos, porém há uma escassez de informações sobre a

farmacocinética e o comportamento hemodinâmico dos fármacos anestésicos nesta espécie. O

objetivo do estudo foi avaliar o perfil farmacocinético do propofol e seu efeitos hemodinâmicos

para manutenção da anestesia em infusão contínua. Para tanto, 10 ovinos machos não castrados,

saudáveis, com peso médio de 36±4kg foram submetidos à anestesia geral com propofol. A

dose de indução preconizada foi de 6,5mg/kg e a taxa de manutenção 0,5mg/kg/minuto. O

protocolo foi determinado avaliando a perda dos reflexos palpebrais e laríngeos permitindo

realização de intubação endotraqueal. Nos tempos T0, T2, T5, T15, T30, T60, T65, T70, T75

foram realizadas as coletas das amostras de sangue para realização da farmacocinética por meio

da cromatografia e avaliação dos parâmetros hemodinâmicos e respiratórios (FC, PAS, PAM,

PAD, RVP, PVC, DC, IC, VS, IS, ƒ, Etco2, Paco2 e pH) foram obtidos nos tempos T0, T5, T15,

T30, T60. A concentração plasmática do propofol apresentou um comportamento semelhante

em todos animais durante o período de avaliação, atingindo seu maior nível de concentração

(56,2±8,0g/mL) no plasma no T2 (Tmax). Observou-se também alterações dos parâmetros

hemodinâmicos como a redução da pressão arterial e da RVP e dos parâmetros respiratórios

promovendo depressão da ƒ e acidose respiratória.

Palavras-chave: Hemodinâmica, Resistência vascular, Ruminantes, TIVA, 2,6

diisopropilfenol

ABSTRACT

Sheep have been widely used as an experimental model for various anesthetic and surgica l

procedures, but there is a lack of information on the pharmacokinetics and hemodynamic

behavior of anesthetic drugs in this species. The aim of the study was to evaluate the

pharmacokinetics of propofol and its hemodynamic effects for continuous anesthesia

21

maintenance. For this, 10 healthy, uncastrated male sheep weighing 36 ± 4 kg on average were

submitted to general anesthesia with propofol. The recommended induction dose was 6.5mg /

kg and the maintenance rate was 0.5mg / kg / minute. The protocol was determined by

evaluating the loss of eyelid and laryngeal reflexes, allowing endotracheal intubation to be

performed. At the T0, T2, T5, T15, T60, T60, T65, T70, T75 times, blood samples were

collected for pharmacokinetics through chromatography and evaluation of hemodynamic and

respiratory parameters (HR, SBP, MAP, DAP, T5, T15, T30, T60, and T5, T5, T5, T5, T5 and

T5. The plasma concentration of propofol showed a similar behavior in all animals during the

evaluation period, reaching its highest concentration level (56.2 ± 8.0 μg / mL) in plasma at T2

(Tmax). Changes in hemodynamic parameters were also observed, such as reduction of blood

pressure and PVR and respiratory parameters promoting ƒ depression and respiratory acidosis.

Keywords: Hemodynamics, Vascular resistance, Ruminants, TIVA, 2,6 diisopropylphenol

INTRODUÇÃO

O uso da anestesia total intravenosa (TIVA) tem crescido em todo o mundo nos

últimos 20 anos, devido ao desenvolvimento de novos estudos, produção de novos fármacos e

dispositivos de infusão mais precisos1,2.

O propofol (2,6 diisopropilfenol), um dos agentes anestésicos injetáveis mais

amplamente utilizados em pacientes humanos e veterinários3 , por possuir característ icas

farmacocinéticas de rápido início de ação, rápida recuperação4, biotransformação hepática

reduzida, estabilidade hemodinâmica5 e reduzidos efeitos cumulativos6, se tornou o agente de

escolha para indução e manutenção anestésica em humanos e nos animais domésticos, como

uma alternativa à anestesia inalatória7.

A nível celular, o propofol induz a liberação de óxido nítrico, atua como bloqueador

de canais de cálcio e ativa a proteína quinase C8,9. Clinicamente, a administração de propofol

leva a uma diminuição do débito cardíaco e da pressão arterial10,11. Esta ação depressora do

sistema cardiovascular tem sido atribuída aos efeitos do fármaco na resistência periférica12, no

inotropismo13,14 e na frequência cardíaca, reduzindo a resposta dos barorreceptores à

diminuição da pressão arterial15,16.

Apesar da maioria dos trabalhos atribuírem a redução da pressão arterial durante a

indução à depressão cardíaca, conforme proposto por Kakazu e Lippmann, acredita-se que a

22

redução do débito cardíaco tem baixa relação com efeito de redução da contratilidade cardíaca,

mas sim um efeito na diminuição do tônus vascular17.

Em pequenos ruminantes o uso da anestesia total intravenosa com o propofol ainda

é pouco difundido, havendo uma escassez de estudos que demonstrem o comportamento e as

variações dos parâmetros nesses animais18.

Os primeiros relatos sobre a utilização do propofol em pequenos ruminantes foi

realizada em ovelhas para indução19 e manutenção da anestesia20. Nolan et al.21 Handel e seus

colaboradores38 realizaram a primeira avaliação da farmacocinética do propofol em ovinos.

A anestesia total intravenosa com uso do propofol em ovinos também foi utilizada

por Cunha et al.22 para realização de transposição da artéria carótida e avaliação dos efeitos

anestésicos do agente na espécie, e relatou que não houve alterações importantes nos parâmetros

fisiológicos avaliados, considerando o fármaco seguro e eficaz por fornecer rápida recuperação

anestésica, sem complicações.

Doses de 6,0 a 8,0 mg/kg na indução sem uso de medicação pré-anestésica são

recomendadas, porém, observa-se ainda uma escassez de estudos que avaliem a farmacocinét ica

do propofol em ovinos23.

O objetivo do presente estudo foi avaliar os parâmetros hemodinâmicos,

respiratórios e farmacocinéticos de ovinos submetidos à anestesia total intravenosa com

propofol, sem uso de medicação pré-anestésica.

MATERIAIS E MÉTODOS

O estudo foi realizado na Escola de Veterinária e Zootecnia da Universidade

Federal de Goiás, após aprovação do projeto pela Comissão de Ética no Uso de Animais

(CEUA), protocolo número 111/15. No estudo foram utilizados 10 ovinos (Ovis aries),

saudáveis, mestiços com peso médio de 36kg ±4, machos, não castrados. A avaliação de higidez

foi realizada por meio de exame clínico e laboratorial (hemograma, albumina, creatinina,

transaminases e GGT). Avaliações eletrocardiográficas e ecocardiográficas foram realizadas

imediatamente antes do início do experimento para verificar se não apresentavam alterações da

atividade elétrica ou morfológica do coração.

23

Durante todo período experimental, os animais ficaram submetidos a temperatura

macroambiente e mantidos soltos em piquete com acesso ao aprisco coberto e espaço para as

atividades inerentes à espécie. Como enriquecimento ambiental foi oferecido feno como

complemento do volumoso e ração comercial específica. Os animais foram desverminados por

via oral em duas vezes com intervalo de 28 dias.

Para realização do procedimento anestésico foi respeitado o jejum alimentar de 12

horas sem restrição hídrica. A avaliação por meio do exame físico (frequência cardíaca,

frequência respiratória, temperatura retal, qualidade de pulso avaliado da artéria femoral,

coloração das membranas mucosas e tempo de perfusão capilar) foi realizada em triplicata

respeitando o intervalo de 10 minutos entre as avaliações.

A instrumentação foi realizada com os animais acordados em posição quadrupedal,

sem uso de medicação prévia. Um cateter de acesso venoso periférico 20G foi introduzido na

veia cefálica esquerda para infusão do propofol (Propovan® 1%, Cristália Prod. Quím. Farm.

Ltda, Brasil). Para o acesso arterial foi utilizado o cateter de acesso periférico número 22G na

artéria auricular para monitoração da pressão arterial (sistólica, diastólica e média) utilizando o

sistema de monitoração DIXTAL, mod. DX –2010, Manaus, AM, Brasil.

Um introdutor de cateter central (Intro-Flex Introdutores Percutâneos e Acessórios,

Edwards Lifesciences LLC, CA, EUA) foi inserido na veia jugular esquerda, segundo a técnica

de Seldinger. O cateter de Swan-Ganz (Cateter 131-7F Edwards Lifesciences LLC, CA, EUA)

foi introduzido até o posicionamento da sua extremidade no lúmen da artéria pulmonar e sua

posição confirmada inicialmente pela observação das ondas de pressão características e,

posteriormente pela ecocardiografia. O decúbito foi determinado levando em consideração a

realização das avaliações ecocardiográficas e redução do risco de timpanismo.

Para mensuração do débito cardíaco pela técnica de termodiluição foi utilizado o

sistema de monitoração Dixtal (DIXTAL Mod. DX- 2010, Módulo CO, Manaus, AM, Brasil).

A configuração foi ajustada para o cateter de Swan-Ganz 7-F, com volume de injeção de 5,0mL

e uma temperatura da solução de 0º a 5ºC. Cada medida do débito cardíaco foi obtida com a

administração de 5,0 ml de solução gelada de cloreto de sódio 0,9% durante três segundos, em

triplicata. As aplicações foram todas realizadas por apenas um operador e a média aritméticas

destas medidas foi utilizada.

Para avaliação hemodinâmica foram utilizados parâmetros obtidos diretamente da

monitoração (DC, PAS, PAD, PAM e PVC), valores calculados a partir dos dados obtidos (VS

e RVP) além da indexação a superfície corpórea para a obtenção dos índices (IC e IS).

24

Para a obtenção da superfície corpórea (SC) foi utilizada a fórmula

SC=0,09*peso0,67 e, posteriormente, os valores dos parâmetros hemodinâmicos foram

calculados :

• Índice cardíaco (IC) = DC×SC (L/minuto/m2)

• Volume sistólico (VS) = DC/FC×1000 (mL/Bat)

• Índice sistólico (IS) = IC/FC×1000 (mL/Bat/m2)

• Resistência vascular periférica = (PAM - PVC) /DC*80 (dinas×seg/cm5 /m2)

As coletas das amostras de sangue arterial para gasometria, foram realizadas no

cateter implantado na artéria auricular e processadas imediatamente no equipamento de

gasometria (COBAS 121 Roche diagnostics ltd. ch-6343 Rotkreuz - Switzerland). As coletas

do sangue para realização da cinética foram realizadas no acesso central do cateter de artéria

pulmonar e imediatamente colocado em frascos contendo heparina. Foram centrifugados

imediatamente após a coleta para obtenção do plasma e congelados a temperatura de -20ºC para

posterior análise.

Para a avaliação farmacocinética a metodologia analítica foi baseada em método

previamente descrito utilizando o propofol como padrão externo (comparação da área do

propofol na concentração de 1mg/L com o injetado) e analisado em uma coluna Licrospher RP-

18 MERCK (250mm x 4,6mm, 5mm). Na fase estacionária utilizou-se como eluente

acetonitrila e água (80:20, v/v), com fluxo 1,0mL/min e detector UV 280nm. A amostra foi

desproteinizada com acetonitrila e injetada diretamente, com volume de injeção de 20L. O

tempo de retenção do propofol foi ajustado em cinco minutos a uma temperatura de 21ºC em

cromatógrafo líquido (Gilson), e os resultados avaliados no software Gilson UniPoint 2.0.

Os parâmetros foram analisados ao longo do tempo utilizando análise de variância

em esquema de blocos casualizados (cada animal foi considerado o bloco). O teste de Tukey

foi utilizado na comparação de médias. Para as análises foi utilizado o software R (R Core

Team, 2017) e pacote Easy Anova.

25

RESULTADOS

Os resultados dos parâmetros hemodinâmicos, respiratórios e farmacocinét icos

estão apresentados nas Tabelas 1, 2 e 3 e nas Figuras 1 e 2. Não foi observada alteração da

frequência cardíaca durante todo o período de avaliação, diferentemente da pressão arterial

(sistólica, diastólica e média) que apresentou diminuição significativa entre os valores obtidos

nos tempos avaliados (Tabela 1 e Figura 1A). Foram observadas reduções dos índices cardíacos

e sistólicos após a indução anestésica.

A pressão venosa central manteve-se estável durante todo o período de avaliação, e

não se observou diferença estatística quando comparada aos valores de pré-indução.

A resistência vascular periférica (RVP) apresentou redução significativa cinco

minutos após a indução, mantendo-se estável ao longo do tempo, retornando aos valores

semelhantes aos basais no T60 (período de interrupção da infusão – Figura 1B).

A frequência respiratória não apresentou variação. Entretanto, os valores de Pco2 e

do pH variaram significativamente após a indução anestésica.

A comparação com os valores basais da fração expirada de dióxido de carbono

(Etco2) não foi possível, devido a necessidade da intubação para realização da mensuração ,

fidedigna desse parâmetro. Durante o período de avaliação da Etco2 não foi observada diferença

estatística.

Na avaliação farmacocinética, a concentração máxima (Cmax) plasmática do

propofol ocorreu com dois minutos após o término do bolus e início da infusão (Tmax). Na

Tabela 2 estão descritos os resultados médios dessa avaliação. Ocorreu redução acentuada na

concentração plasmática entre os tempos dois e cinco minutos, mantendo uma diminuição entre

os tempos cinco e 10 minutos. Após, houve estabilização da curva, nos tempos 10 e 30 minutos,

e um crescente aumento até o T60 (Tabela 2 e Figura 1C).

Após o término da infusão, a redução da concentração do propofol no plasma dos

animais foi rápida e acentuada. No gráfico observa-se que, com 10 minutos após a interrupção

da infusão, a concentração plasmática apresentou valores insignificantes, próximos a zero.

26

TABELA 1 - Valores médios e desvios padrão dos parâmetros hemodinâmicos de ovinos submetidos a anestesia com propofol, com dose de indução de 6,5mg/kg e manutenção com 0,5mg/kg/minuto, por 60 minutos - Goiânia, 2017

Onde: FC-frequência cardíaca; PAS-pressão arterial sistólica; PAM-pressão arterial média; PAD–

pressão arterial diastólica; DC–débito cardíaco; IC–índice cardíaco; VS–volume sistólico; IS–índice

sistólico; PVC–pressão venosa central; RVP–resistência vascular periférica; ƒ–frequência respiratória;

Paco2–Pressão arterial de dióxido de carbono; Etco2–fração expirada de dióxido de carbono; pH–

potencial de hidrogênio.

Letras diferentes significam diferença estatística ao longo do tempo.

Parâmetros

Tempos

T0 T5 T15 T30 T60

FC (bpm)

109,8a±24,4 108,9a±18,6 103,6a±24,0 101,9a±16,4 101,5a±8,3

PAS (mmHg)

107,5a±13,2 75,3b±19,0 74,8b±10,2 74,9b±11,1 90,8b±13,4

PAM (mmHg)

101,7a±11,7 69,6b±21, 69,1b±12,2 68,8b±11,4 84,8ab±12,0

PAD (mmHg)

92,9a±7,5 64,0c±21,1 64,1bc±14,0 62,8bc±11,8 79,7ab±11,0

DC (L/min/)

4,43a ±0,96 3,97a± 0,99 3,56a± 0,83 3,65a± 0,73 3,87a± 0,95

IC (L/min/m2)

4,02a±0,87 3,60ab±0,90 3,23b±0,76 3,31b±0,66 3,51ab±0,86

VS (mL/Bat)

43,0a±19,4 36,6a±10,2 35,6a±24,0 36,5a±9,4 38,0a±8,9

IS (mL/Bat/m2)

39,1a±17,6 33,6b±9,1 32,4b±10,2 33,2b±8,5 34,6ab±8,0

PVC (cm H2O)

-0,3a±3,0 1,0a±4,6 2,6a±4,4 1,5a±4,8 1,0a±4,9

RVP (dinas×seg)

1893,8a±483,4 1428,9b±485,6 1588,3ab±514,6 1556,2ab±507,0 1820,7a±481,8

ƒ (mpm)

30,7a±19,83 20,4a±6,44 24,8a±7,72 27,7a±12,53 24,5a±7,45

Paco2 (mmHg)

33,57c±2,72 50,22b±7,16 52,49b±3,73 54,87ab±4,94 59,53a±8,06

Etco2 (mmHg)

- 47,8a±6,78 46,4a±3,29 48,7a±4,98 49,4a±3,54

pH 7,4a±0,16 7,3b±0,27 7,3b±0,20 7,3b±0,23 7,3b±0,30

27

TABELA 2 - Parâmetros farmacocinéticos obtidos de ovinos submetidos à anestesia com propofol, indução com dose de 6,5mg/kg e taxa de manutenção de 0,5mg/kg/minuto sem uso de medicação pré-anestésica e associações. Goiânia, 2017

Parâmetro Valores

t (min) 2,25

Tmax (min) 2

Cmax (g/mL) 56,26

Tinfusão (min) 60

Onde: t1/2-tempo de meia vida de distribuição; Tmax-tempo de concentração máxima; Cmax-

concentração máxima; Tinfusão-tempo de infusão.

TABELA 3- Valores médios e desvio padrão concentração plasmática do propofol em ovinos submetidos a dose de indução de 6,5mg/kg e taxa de manutenção de 0,5mg/kg/minuto, sem uso de medicação pré-anestésica e associações – Goiânia, 2017

Onde: Cplasmática-concentração plasmática

Tempos T2 T5 T10 T15 T30 T60 T65 T70

Cplasmática

(/mL) 56,2±8,0 42,7±12,0 33,3±13,9 33,0±12,4 41,5±14,4 53,3±15,6 12,3±6 2,3±3,0

28

FIGURA 1 - Valores médios das variáveis hemodinâmicas obtidas de ovinos submetidos a anestesia com propofol. Em A, FC-frequência cardíaca; PAS-pressão arterial sistólica; PAM-pressão arterial média; PAD-pressão arterial diastólica. Em B, RVP-resistência vascular periférica.

.

FIGURA 2 - Valores médios das variáveis farmacocinéticas e respiratórias obtidas de ovinos submetidos a anestesia com propofol. Em A, concentração plasmática máxima do propofol; em B, ƒ-frequência respiratória, Paco2-pressão arterial de dióxido de carbono, Etco2-fração expirada de dióxido de carbono.

B A

A B

29

DISCUSSÃO

Para instrumentação dos animais com o cateter de artéria pulmonar, a posição

quadrupedal e contenção física foi considerada eficiente, sem registros de quaisquer

intercorrências, permitindo assim uma comparação fidedigna com os parâmetros basais,

obtendo resultados que realmente demonstraram as alterações promovidas pelo propofol nos

ovinos.

A dose de propofol utilizada para indução da anestesia sem uso de medicação pré-

anestésica foi de acordo com o recomendado para a espécie, com variações de 6,0 a 8,0mg/kg23 .

Em Alguns estudos, também com ovinos, utilizou-se doses de 6,0 mg/kg com indução

satisfatória da anestesia24.

Em relação a frequência cardíaca, não foram observadas alterações durante o

período de avaliação, não manifestando o efeito cronotrópico negativo associado ao uso do

propofol12-16. No entanto, também não foi observado aumento da frequência cardíaca em

resposta a redução da pressão arterial, que comumente ocorre nessas situações. Desta forma

pressupõe-se a presença do cronotropismo negativo nos animais deste estudo, diferentemente

do encontrado por Cunha et al.22, que relatou aumento de 20% nos valores da FC após a indução.

Uma diminuição de 30% na pressão arterial foi observada logo após a indução. Essa

redução foi relatada como proporcional ao aumento da concentração plasmática do propofol.

Apesar de se observar os menores valores da pressão próximo ao Tmax, ao longo do período

avaliado a concentração plasmática apresentou pequenas elevações a partir do T10, não sendo

observada redução proporcional da pressão arterial25,26.

A diminuição dos valores da pressão arterial promovidos pelo propofol está

relacionada à redução do índice cardíaco e, principalmente, à resistência vascular periférica. A

RVP apresentou queda de 25% logo após a indução anestésica (T5), sendo esse efeito atribuído

à ação vasodilatadora do propofol, promovida por redução da atividade vasoconstritora

simpática periférica26,27.

O valor médio encontrado para o índice cardíaco e índice sistólico no T0 foram os

relatados para a espécie por Byron et al.28 (115±31mL/kg/minuto e 41,8mL/kg/bat/ m2

respectivamente). Reduções foram observadas logo após a indução e se acentuaram no T15 e

T30, acompanhando a elevação da concentração plasmática do propofol. Demonstrou-se que a

redução desses valores não está relacionada à ação depressora sobre o miocárdio, mas sim, à

30

vasodilatação, e consequente aumento da capacitância vascular, com redução do retorno venoso

e queda nos valores dos índices.

A pressão venosa central (PVC) é determinada por interações complexas de volume

sanguíneo, alterações do leito vascular e atividade miocárdica, sendo uma estimativa da pressão

atrial direita. A PVC pode ser utilizada como um guia para estimar déficit de volume

intravascular durante a terapia com fluidos. Em ovinos, os valores médios da pressão venosa

central obtidos com os animais em decúbito lateral foram semelhantes aos encontrados por

Lima et al29. Entretanto, diferente dos valores relatados por Vesal e Karimi30, (3,6±0,2 cmH2O).

De toda forma, a PVC não sofreu variações significativas em consequência do uso do propofol

durante todo o período de avaliação.

O aumento da pressão arterial de dióxido de carbono (Paco2) é um indicativo do

desempenho das funções ventilatórias e, apesar de não existirem alterações nos valores da

frequência respiratória, de alguma forma a eliminação do Co2 foi prejudicada. A Paco2

aumentou de forma gradativa promovendo hipercapnia associada à redução dos valores de pH,

resultado da depressão ventilatória promovida pelo propofol. O comprometimento da função

ventilatória pode estar relacionado à redução do volume corrente o qual não foi avaliado no

estudo. Além do efeito adverso do propofol direto sobre o sistema respiratório, nos ruminantes

ainda podem ser observadas alterações associadas ao timpanismo e consequentemente, aumento

da pressão intra-abdominal e dificuldade de expansão torácica31.

A concentração plasmática atingiu seu pico (56,2±8 g/mL)aos dois minutos do

término da indução e início da infusão, apresentando redução entre os tempos T5 e T10, em

decorrência do alto volume de distribuição do propofol do compartimento central para os

tecidos32. O maior volume de distribuição está relacionado a menores valores de concentração

plasmática, como observado no estudo. Além disso, a meia vida de distribuição encontrada

assemelhou-se à descrita previamente na literatura, entre dois e quatro minutos33.

A partir do T10 observou-se estabilização e tendência ao aumento da concentração

plasmática, a qual persistiu até o fim da administração do fármaco, porém sem repercussão

clínica e hemodinâmica importante34. Após o término da infusão, a redução das concentrações

plasmáticas do propofol ocorreu de forma acentuada, chegando próximo a zero com 10 minutos,

confirmando seu rápido metabolismo e alta taxa de eliminação35.

31

A rápida recuperação anestésica, com tempo médio de extubação de cinco minutos ,

justifica-se pelo perfil farmacocinético na espécie. Isso pode ser atribuído ao alto volume de

distribuição e biotransformação, mesmo com a manutenção anestésica em infusão contínua35.

32

CONCLUSÃO

A dose de 6,5mg/kg de propofol, administrada em ovinos durante o período de

aproximadamente um minuto, proporciona uma indução anestésica sem apneia. No entanto,

ocorre depressão respiratória, identificada por meio das alterações da Paco2

A taxa de manutenção em infusão contínua de 0,5mg/kg/minuto, apresenta

estabilidade hemodinâmica assim como manutenção satisfatória da anestesia, com período de

extubação e recuperação rápidos.

O propofol causa redução do índice cardíaco, assim como das pressões arteriais e

resistência vascular sistêmica em ovinos.

O propofol apresenta um alto volume de distribuição, rápida biotransformação e

eliminação em ovinos.

33

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36

CAPÍTULO 4 - CONSIDERAÇÕES FINAIS

Durante a elaboração do projeto e execução do experimento foi possível avaliar a

utilização dos ovinos como modelo experimental em procedimentos que envolvem monitoração

hemodinâmica, bem como estudar o comportamento dos parâmetros cardiorrespiratórios e

farmacocinéticos na referida espécie. O comportamento dócil e de fácil manejo, contribuiu para

o desenvolvimento do estudo de forma segura tanto para a equipe envolvida quanto para os

animais.

O tamanho e o peso facilitaram a instrumentação, porém, em alguns animais

observou-se certo grau de dificuldade para a realização do acesso da artéria auricular, devido

ao seu diâmetro reduzido. O acesso venoso e a passagem do cateter de artéria pulmonar, foi

realizado sem dificuldades, assim como a formação das imagens para avaliação do débito

cardíaco pela ecodopplercardiografia.

Em relação à colocação do cateter de artéria pulmonar, a posição quadrupedal com

elevação da cabeça, permitiu a passagem do Swan-Ganz e o correto posicionamento para

mensuração dos parâmetros.

A intubação orotraqueal é frequentemente relatada como difícil em ovinos, devido

a reduzida capacidade que esses animais apresentam em abrir a boca, e também a profundidade

anatômica da via aérea. Entretanto, não foram encontradas dificuldades para realização desse

procedimento. Para isso utilizou-se material adequado para o acesso da via aérea, com

laringoscópio de lâmina reta, permitindo acesso a glote desses animais e introdução do

traqueotubo.

Uma grande preocupação foi o risco de regurgitação por ausência de jejum hídrico

e possibilidade de aspiração de conteúdo para as vias aéreas. A conduta de realizar a intubação

orotraqueal em todos os animais, protegeu a via aérea evitando essa complicação.

Um fato interessante observado durante a realização dos pilotos, foi o ressecamento

do êmbolo da seringa quando preenchida com propofol um certo tempo antes do início da

infusão. A consequência desse ressecamento foi a dificuldade que o dispositivo de infusão

apresentou para manter a taxa constante, interrompendo a infusão com os animais manifestando

sinais de superficialização. Para evitar esse problema utilizou-se uma seringa para cada infusão

e preenchendo-a somente no momento da substituição no dispositivo.

Como limitação do estudo, pode-se observar por meio da avaliação dos dados, a

necessidade de manutenção da anestesia por maior período, para melhor compreensão da

tendência de retorno dos valores hemodinâmicos aos semelhantes obtidos no T0.

37

A utilização da anestesia total intravenosa com propofol, vem ganhando

popularidade e visibilidade nas diferentes espécies, sendo empregada em diferentes estudos e

na rotina clínica. Estudos demonstram a sua superioridade quando comparado a técnica de

anestesia inalatória em determinados grupos de pacientes

Em relação aos parâmetros hemodinâmicos, o propofol promove boa estabilidade e

também rápida recuperação sem manifestação de quadros excitatórios por parte dos animais.

Além dessas características, o aspecto financeiro não é um fator limitante, por não

ser necessário equipamentos de alto custo para utilização de forma segura do fármaco, tornando

cada vez mais popular dentro da rotina veterinária.

Em ruminantes, o uso do propofol para manutenção de anestesia é mais relatado em

caprinos e ovinos, e os diversos estudos estão de acordo em relação a segurança e as vantagens

de utiliza- lo na espécie.

Acredita-se que num futuro próximo, a utilização da técnica de anestesia total

intravenosa com uso do propofol estará mais difundida na referida espécie, permitindo melhor

avaliação dos benefícios promovidos pelo uso do fármaco.

Por fim, percebeu-se que o percurso entre a elaboração de um projeto de pesquisa

e a execução é longo, de alto custo, necessitando organização, persistência e trabalho em

conjunto de uma equipe compromissada.

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ANEXOS

ANEXO AA. PARECER CONSUBSTANCIADO REFERENTE AO PROJETO

DEPESQUISA DO PROTOCOLO N. 111/15

MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO


PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E INOVAÇÃO

COMISSÃO DE ÉTICA NO USO DE ANIMAIS/CEUA

Comissão de Ética no Uso de Animais/CEUA

Pró-Reitoria de Pesquisa e Inovação/PRPI-UFG, Caixa Postal: 131, Prédio da Reitoria, Piso 1, Campus Samambaia (Campus II) -

CEP:74001-970, Goiânia – Goiás, Fone: (55-62) 3521-1876.

Email: [email protected]

Goiânia, 15 fevereiro de 2016.

PARECER CONSUBSTANCIADO REFERENTE AO PROJETO DE PESQUISA DO

PROTOCOLO N. 111/15

I - Finalidade do projeto de pesquisa: mestrado

II - Identificação:

Título do projeto: PARÊMETROS CLÍNICOS, HEMODINÂMICOS E FARMACOCINETICOS DO

PROPOFOL EM EMULSÃO E NANOEMULSÃO LIPÍDICAS EM OVINOS

Pesquisador Responsável/ Unidade: Profa Dra Rosângela de Oliveira Alves Carvalho – EVZ/UFG

Pesquisadores Participantes: Rogério Vieira da Silva – EVZ/UFG (manejo dos animais, realização dos

procedimentos e colheita de material, avaliação e interpretação dos dados)

Prof Dr Leandro Guimarães Franco - EVZ/UFG (co-orientador – auxilio

no procedimento e interpretação dos dados)

Unidade onde será realizado: Fazenda da Escola de Veterinária e Zootecnia da EVZ/UFG

Data de apresentação a CEUA: 14/12/15

III - Objetivos e justificativa do projeto:

Comparar as alterações clínicas, hemodinâmicas e a cinética farmacológica do propofol em duas

formulações emulsão e nanoemulsão lipídica em ovinos. A formulação original do propofol é classificada

como uma emulsão lipídica, o que apresenta baixa estabilidade física, reduz o tempo de estocagem e um

potencial meio de cultura biológico com risco de contaminação bacteriana ou fúngica após aberto. Alem de

poder provocar reações alérgicas e dor no momento da aplicação. Diante das adversidades observadas

relacionadas à sua formulação, esforços estão sendo realizados, com intuito de obter apresentações

alternativas, preservando as características farmacodinâmicas similares às formulações convencionais.

Assim as nanoemulsões tem sido apresentadas como uma alternativa para os princípios ativos lipofílicos e

pouco hidrossolúveis como o propofol, permitindo maior termoestabilidade farmacológica, aumento do

tempo de estocagem e menor risco de contaminação após abertura do frasco. Com os resultados deste estudo

espera-se elucidar a segurança deste agente anestésico para utilização não apenas em anestesias realizadas

em clínicas e hospitais, mas também naquelas realizadas no campo.

IV - Sumário do projeto:

Discussão sobre a possibilidade de métodos alternativos e necessidade do número de animais:

Não há métodos alternativos previstos para a substituição ao uso de animais para estudo de validação

hemodinâmica e cinética dos anestésicos. Apresenta o teste estatístico que será utilizado na interpretação dos

dados, justificando o número mínimo de animais.









Descrição do animal utilizado (número, espécie, linhagem, sexo, peso, etc):

Serão utilizados 9 ovinos, pesando 60kg. cinco machos e quatro fêmeas.

Espécie e número total de animais utilizados:

Número total de 9 ovinos.

Descrição das instalações utilizadas e número de animais/área/qualidade do ambiente (ar,

temperatura, umidade), alimentação/hidratação:

Os animais são os da fazenda da Escola de Veterinária e Zootecnia e ficarão alojados em número de 8

animais/piquete, com alimentação constituída de ração industrializada específica para a espécie,

complementada com volumoso de boa qualidade. A água ficará disponível “ad libitum” trocada

periodicamente com objetivo de mantê-la sempre limpa e fresca.

Estarão submetidos as variações climáticas do macroambiente, e terão acesso ao aprisco que é coberto.

Como enriquecimento ambiental será oferecido feno como complemento volumoso e os animais ficarão

soltos possibilitando espaço para suas atividades inerentes a espécie e com interação social. Caso variações

extremas de condições climáticas ocorra, os animais serão recolhidos para locais cobertos.

Utilização de agente infeccioso/gravidade da infecção a ser observada e análise dos riscos aos

pesquisadores/alunos:

Não será utilizado agente infeccioso.

Riscos de acidentes durante o manejo dos animais serão evitados pela adoção de medidas de contenção e

transporte adequadas além do treinamento de toda equipe, habituando-a à manipulação segura da espécie em

questão.

Adequação da metodologia e considerações sobre o sofrimento imposto aos animais:

O experimento é de grau de invasividade I, causando pouco desconforto ou estresse. Os ovinos serão

submetidos ao procedimento anestésico em dois períodos com intervalo de 30 dias e realizadas as avaliações

baseados em parâmetros clínicos (frequência cardíaca, frequência respiratória, frequência de pulso e

temperatura retal) e parâmetros hemodinâmicos (saturação de oxigênio, fração expirada de dióxido de

carbono, eletrocardiografia, pressão arterial invasiva, pressão venosa central, pressão média da artéria

pulmonar, índice cardíaco, índice sistólico, índice de trabalho sistólico ventricular e índice de resistência

vascular sistêmica e pulmonar) e tempos de coletas serão realizadas nos tempos zero, 15, 30, 45 e 60

minutos após o início da infusão e, cinco, 20, 35, 50, 65 e 95 minutos e duas, três, quatro, seis, nove, 12 e 24

horas após o término da infusão. As avaliações eletro e ecocardiográficas serão realizadas antes da indução e

em intervalos de 15 minutos durante o tempo de manutenção da infusão.

Método de eutanásia: Não serão submetidos à eutanásia

Destino do animal: Permanecerão na fazenda da EVZ/UFG









V – Comentários do relator frente às orientações da CEUA:

Quanto a documentos: Os pesquisadores submeteram todos os documentos necessários para análise do

projeto.

Quanto aos cuidados e manejo dos animais e riscos aos pesquisadores:

O experimento possui baixo grau de invasividade e estão previstos enriquecimento ambiental e treinamento

dos pesquisadores para reduzir a possibilidade de riscos com acidentes.

VI - Parecer da CEUA:

De acordo com a documentação apresentada à CEUA, consideramos o projeto APROVADO. Lembramos

que o(a) pesquisador(a) responsável deverá encaminhar à CEUA-PRPI-UFG o Relatório Final baseado na

conclusão do estudo e na incidência de publicações decorrentes deste, de acordo com o disposto na Lei nº.

11.794 de 08/10/2008, e Resolução Normativa nº. 01, de 09/07/2010 do Conselho Nacional de Controle de

Experimentação Animal-CONCEA. O prazo para entrega do Relatório é de até 30 dias após o encerramento

da pesquisa, prevista para conclusão em 03/2018.

VII - Data da reunião: 15/02/15.

Dra. Renata Mazaro e Costa

Coordenadora da CEUA/PRPI/UFG

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PARÂMETROS HEMODINÂMICOS E FARMACOCINÉTICOS DE …§ão_Rogério_Vieira_da... · CAPÍTULO 2 - COMPARAÇÃO ENTRE DOIS MÉTODOS DE MENSURAÇÃO DO DÉBITO CARDÍACO (ECODOPPLERCARDIOGRAFIA