PARAPARESIAS ESPÁSTICAS HEREDITARIAS€¦ · Fenotipo “puro” .Severidad variable Compromiso sensibilidad vibratoria / vesical Complicado :A taxia, deterioro cognitivo, convulsiones,

PARAPARESIAS ESPÁSTICAS HEREDITARIAS

Dra. Jessica Gonzalez Mujica

La paraparesia espástica es causada por lesiones que afectan la primera neurona

motora o sus axones

En la edad adulta puede deberse a una larga lista de etiologías.

Marcha espástica = Síntoma, no diagnóstico

de Souza PV, de Rezende Pinto WB, de Rezende Batistella GN, Bortholin T, Oliveira AS. Hereditary Spastic Paraplegia: Clinical and Genetic Hallmarks. Cerebellum. 2016;7

Paraparesia espástica hereditaria (HSP)

Conjunto de síndromes neurológicos en los que debilidad y espasticidad de miembros inferiores, en

grado variable, son los síntomas principales (pero no únicos), y cuya etiología es genética

Desórdenes neurodegenerativos heterogéneos caracterizados por espasticidad y debilidad

progresivas de miembros inferiores

Fink, J.K., 2013. Hereditary spastic paraplegia: clinico-pathologic features and emerging molecular mechanisms. Acta Neuropathol. 126, 307–328.

HSP descritas por primera vez a finales del siglo XIX por el neurólogo alemán Adolf Strumpell

Degeneración de fibras nerviosas de médula espinal en dos hermanos que presentaban alteración de la marcha y espasticidad en MMII.

Fink, J.K., 2013. Hereditary spastic paraplegia: clinico-pathologic features and emerging molecular mechanisms. Acta Neuropathol. 126, 307–328.



Epidemiología: ◦ Prevalencia global 1.8/100.000 ◦ 4.3 - 9.8/100.000 ◦ HSP AD 0.5 - 5.5/100.000 ◦ HSP AR 0.0 - 5.3/100.000

Hasta el momento 78 loci SPG (Spastic Paraplegia Gene), y más de 50 genes

Gran variación por país, criterios de inclusión, diagnóstico y clasificación

Kumar K. R., Blair N. F., Sue C. M. (2015). An update on the hereditary spastic paraplegias: new genes and new disease models. Mov. Disord. Clin. Pract. 2, 213–223

Blackstone, C., 2012. Cellular pathways of hereditary spastic paraplegia. Annu. Rev. Neurosci. 35, 25–47.

La consecuencia del gran número de genes implicados en HSPs es la variedad de proteínas mutadas que afectan diversos procesos celulares: crecimiento y conservación axonal, mielinización, mantenimiento del RE,

metabolismo lipídico, dinámica endosómica y transporte intracelular Algunas proteínas SPG participan en más de un proceso, y un solo

proceso puede ser afectado por varias proteínas SPG mutadas

Genes HSP – Motoneuronas afectadas y forma de herencia

Parodi L, et al. Hereditary spastic paraplegia: More than an upper motor neuron disease. Revue neurologique (2017),


Diagnóstico: ◦ Clínica característica ◦ Examen neurológico ◦ Historia familiar ◦ Pruebas genéticas

Fink JK. Hereditary spastic paraplegia: clinico-pathologic features and emerging molecular mecanisms. Acta Neuropathol. 2013;126:307–28.

Hallazgos comunes en la exploración física:

Espasticidad en MMII que empeora al movimiento, sobre todo en la marcha

Tendencia a la aducción = marcha en tijeras Debilidad asociada – más espasticidad que

déficit motor Descrito como “rigidez” o “inestabilidad” Hiperreflexia osteotendinosa/Reflejo cutáneo

plantar extensor

Inicio insidioso y progresión lenta (no siempre)

Fink JK. Hereditary spastic paraplegia: clinico-pathologic features and emerging molecular mecanisms. Acta Neuropathol. 2013;126:307–28.

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HSP “puras” = AD? ◦ 70% to 80% of HSPs 50% SPG4 ◦ Paraparesia espástica ◦ Hiperreflexia ◦ Alteraciones sensitivas profundas MMII ◦ Trastornos vesicales ◦ Pies cavos

de Souza PV, de Rezende Pinto WB, de Rezende Batistella GN, Bortholin T, Oliveira AS. Hereditary Spastic Paraplegia:

Clinical and Genetic Hallmarks. Cerebellum. 2016;7


HSP “complicadas” = AR? ◦ Deterioro cognitivo ◦ Atrofia óptica ◦ Atrofia cerebelosa ◦ Amiotrofia ◦ Neuropatía periférica ◦ Ataxia ◦ Convulsiones ◦ Parkinsonismo

◦ Sordera ◦ Ictiosis ◦ Retinopatía ◦ Temblor ◦ Cataratas ◦ Escoliosis ◦ Anormalidades RMN:

Cuerpo calloso adelgazado (TCC), leucodistrofia


Edad de inicio variable, desde la infancia hasta inicio tardío.

En general AD inician en la adultez, mientras que AR y ligadas a X aparecen en la niñez o adolescencia.

Una paraparesia lentamente progresiva con historia familiar dirige el diagnóstico a HSP AD.

En HSP AR ayuda al diagnóstico historia familiar con pocos miembros afectados y formas complicadas.


Determinar el patrón de herencia puede ser complicado debido a: ◦ Variabilidad de edad de inicio ◦ Mutaciones de novo frecuentes ◦ Peetrancia reducida en algunos casos

Casos esporádicos de HSP pueden tener un

origen genético aún sin historia familiar positiva.


Faber, I.; Servelhere, K.R.; Martinez, A.R.; D’Abreu, A.; Lopes-Cendes, I.; Franca-Jr, M.C. Clinical features and management of hereditary spastic paraplegia. Arq. Neuropsiquiatr. 2014, 72, 219–226.


Transporte/crecimiento axonal y tráfico de membrana anormales

HSP Autosómica Dominante

SPG4 ◦ 45% de HSP AD / 40% HSP ◦ 10% casos esporádicos ◦ Mutación del gen SPAST, proteína espastina ◦ Rango de edad variable, típico 20-40 ◦ Fenotipo “puro”. Severidad variable ◦ Compromiso sensibilidad vibratoria / vesical ◦ Complicado: Ataxia, deterioro cognitivo,

convulsiones, psicosis, amiotrofia, disartria ◦ Imágenes no contributorias (TCC?? Quistes

aracnoideos?? Atrofia cortical y cambios SB)

Schule R, Schols L. Genetics of hereditary spastic paraplegias. Semin Neurol 2011;31:484–493.

HSP Autosómica Dominante

SPG3a ◦ 10% de casos globales ◦ Segunda HSP AD más común ◦ Primera causa de HSP en menores de 10 años ◦ Mutación del gen ATL1, proteína atlastina ◦ Fenotipo “puro” ◦ Complicado: Polineuropatía, amiotrofia, RM,

escoliosis, atrofia óptica ◦ Neuroimágenes: TCC

Namekawa M, Ribai P, Nelson I, et al. SPG3A is the most frequent cause of hereditary spastic paraplegia with onset before age 10 years. Neurology 2006;66:112–114.



Transporte axonal anormal


HSP Autosómica Recesiva

SPG11 ◦ Causa más común de HSP AR (20%) ◦ Causa principal de HSP + TCC (60-80%) ◦ Mutación del gen KIAA1840, proteína espatacsina ◦ Rango de edad 10-30 años progresión “rápida” ◦ Fenotipo complicado: Parkinsonismo juvenil, RM,

deterioro cognitivo, amiotrofia, ataxia cerebelosa, polineuropatía, deg. macular, disfagia/disartria ◦ ELA juvenil. Charcot-Marie-Tooth tipo 2. EM-like?

Stevanin G, Santorelli FM, Azzedine H, et al. Mutations in SPG11, encoding spatacsin, are a major cause of spastic paraplegia with thin corpus callosum. Nat Genet 2007;39:366–372

Figure 1 . Magnetic resonance imaging of the brain of a patient with mutation in the SPG11 gene (SPG11 phenotype): Sagittal T1 weighted imaging showing thinning of the Corpus Callosum (A). Axial FLAIR imaging showing the "ears of the lynx" sign (red arrows) (B)




HSP ligada a X

SPG1 ◦ Mutación del gen L1CAM, proteína NCAM (Neural

Cell Adhesion Molecule) ◦ MASA syndrome: Mental retardation, Aphasia,

Shuffling gait, Adducted thumbs ◦ CRASH syndrome: Corpus callosum hypoplasia,

Retardation, Adducted thumbs, Spastic paraplegia, Hydrocephalus

Jouet M, Rosenthal A, Armstrong G, et al. X-linked spastic paraplegia (SPG1), MASA syndrome and X-linked hydrocephalus result from mutations in the L1 gene. Nat Genet 1994;7:402-407

HSP ligada a X

SPG2 ◦ Mutación del gen PLP1, proteína myelin proteolipid

protein ◦ Fenotipo: Paraparesia con neuropatía, nistagmus,

atrofia óptica, RM, ataxia. ◦ RMN: Leucoencefalopatía ◦ Duplicación del gen produce la enfermedad de

Pelizaeus-Merzbacher congénita: Espasticidad, disartria, RM, ataxia, convulsiones

Finsterer J, LöscherW, Quasthoff S,Wanschitz J, Auer-Grumbach M, Stevanin G. Hereditary spastic paraplegias with autosomal dominant, recessive, X-linked, or maternal trait of inheritance. J Neurol Sci. 2012;318:1–18

Depienne C, Stevanin G, Brice A, Durr A. Hereditary spastic paraplegias: an update. Curr Opin Neurol 2007; 20: 674–80

We recommend the prefix HSP (and not SPG) to recognize the role of inheritance in this group of disorders.

Tratamiento Baclofeno oral o intratecal para reducir

espasticidad. También dantroleno o tizanidina TB en zonas seleccionadas Oxibutinina para mejorar síntomas urinarios TERAPIA FÍSICA: Mantenimiento de rangos

articulares y fuerza muscular, control de la espasticidad

Terapias futuras dirigidas vías disfuncionales más que a genes específicos


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