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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
KATIANE RAISA SERVELHERE
Paraparesias espásticas hereditárias: aspectos não
motores, validação da escala de gravidade e efeitos
terapêuticos da toxina botulínica
Hereditary spastic paraplegia: non-motor features,
Validation of the severity scale and therapeutic effects of
botulinum toxin
Campinas
2017
KATIANE RAISA SERVELHERE
Paraparesias espásticas hereditárias: aspectos não motores,
validação da escala de gravidade e efeitos terapêuticos da
toxina botulínica
Hereditary spastic paraplegia: non-motor features, Validation of
the severity scale and therapeutic effects of botulinum toxin
Orientador: Marcondes Cavalcante França Junior
Campinas
2017
Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade
Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a
obtenção do título de Doutora em Ciências Médicas, área de concentração
Ciências Biomédicas.
Thesis presented to the Faculty of Medical Sciences, University of Campinas
as part of the requirements for obtaining the title PhD in Medical Sciences,
area of concentration Biomedical Sciences.
Este exemplar corresponde à versão final da tese
apresentada pela aluna Katiane Raisa Servelhere e
orientada pelo Prof. Dr. Marcondes Cavalcante França
Junior.
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE DOUTORADO
KATIANE RAISA SERVELHERE
ORIENTADOR: PROF. DR. MARCONDES CAVALCANTE FRANÇA JUNIOR
MEMBROS:
1. PROF. DR. MARCONDES CAVALCANTE FRANÇA JUNIOR/FCM/UNICAMP
2. PROFA. DRA. CLÁUDIA VIANNA MAURER MORELLI/FCM/UNICAMP
3. PROF. DR. JOSÉ LUIZ PEDROSO/UNIFESP/SÃO PAULO
4. PROFA. DRA. ANAMARLI NUCCI/FCM/UNICAMP
5. PROF. DR. ORLANDO GRAZIANI POVOAS BARSOTTINI/UNIFESP/SÃO PAULO
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca
examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
Data: 04/08/2017
DEDICATÓRIA
Dedico esse trabalho a meus melhores
amigos, companheiros, parceiros de
jornada, de risos e lágrimas, de segredos
e confidências. Meus mentores. Minhas
referências. Meus pais.
AGRADECIMENTOS
Agradeço em primeiro lugar à energia suprema e criadora de todas as coisas pelo
desenvolvimento e finalização desse projeto;
A meus pais João Luiz e Ana Maria; fonte inesgotável de energia, inspiração, sustentação,
amor infinito e fé; por todas as vezes que acreditaram no meu potencial e me incentivaram
a sempre seguir em frente;
Ao meu orientador, Prof. Dr. Marcondes Cavalcante França Júnior pela recepção e apoio,
dedicação e conselhos, sugestões e ensinamentos valiosos os quais vou levar por toda a
vida;
Aos pacientes e grupo controle que participaram dessa pesquisa: esse trabalho foi possível
graças à presença de vocês;
Aos funcionários e residentes do ambulatório de Neurologia pela gentileza e colaboração
durante a coleta de dados;
Às bibliotecárias Ana Paula, Juliana e Patrícia pela ajuda imprescindível na busca dos
artigos;
Aos colegas dos laboratórios de física médica e neuroimagem pelas conversas, troca de
experiências e principalmente pelo riso nos momentos difíceis;
Ao pesquisador e colega Rodrigo Secolin pela solicitude, prontidão e esclarecimento
quanto à análise dos dados;
À equipe SPASTOX: Ingrid, Fernanda, Alberto, Carlos, Isilda, Luiza e Marcondes pelos
momentos de trabalho, amizade e alegria que juntos nos fizeram construir um ambiente
de companheirismo tão necessário para o surgimento de boas e novas ideias;
Aos professores do PED do departamento de Saúde Coletiva, Prof. Ricardo Carlos
Cordeiro e Carlos Roberto Silveira Correa por sua paciência e acolhimento;
Aos membros dessa banca de qualificação e defesa: muito obrigada por aceitarem meu
convite e emprestarem sua experiência e ensinamentos para avaliar e aprimorar a
conclusão desta tese;
À todos que direta ou indiretamente colaboraram para o êxito desta minha conquista,
Gratidão!
RESUMO
As paraparesias espásticas hereditárias (PEH) representam um grupo heterogêneo de
doenças heredodegenerativas caracterizadas por espasticidade progressiva associada a
graus variados de fraqueza muscular nos membros inferiores. Sintomas não motores
como dor, fadiga, depressão e sonolência diurna excessiva vêm sendo cada vez mais
reconhecidos em diversas enfermidades neurodegenerativas crônicas, mas ainda há
poucos dados nas PEH. A qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) desses pacientes
apresenta-se comprometida devido à marcha espástica e à incapacidade motora, mas
também não se sabe qual a contribuição dos sintomas não motores. Ademais, não foram
encontrados na literatura estudos referentes aos efeitos da toxina botulínica sobre os
sintomas não motores desses pacientes. Dessa forma este estudo teve como foco principal
investigar a frequência e gravidade dos sintomas não motores em portadores de PEH.
Adicionalmente, a tradução e validação da escala de classificação de paraparesia espástica
(SPRS) foi realizada com o objetivo de classificar o grau de comprometimento funcional
dos pacientes que se submeteram às injeções de toxina botulínica. Finalmente, a avaliação
dos sintomas motores e não motores foi realizada no grupo de pacientes que receberam
as injeções de toxina botulínica. Verificou-se que dor, fadiga e depressão são comuns em
pacientes com PEH do tipo 4 (PEH-SPG4). Além disso, existe uma correlação entre
fadiga e depressão nesse grupo de pacientes. A escala de classificação de paraparesia
mostrou-se válida e confiável para aplicação ambulatorial. Após a aplicação da toxina
botulínica, os pacientes apresentaram redução da espasticidade dos músculos adutores do
quadril (escala de Ashworth: 1,8±1,2 x 1,4±1,1; p=0,03) e diminuição da fadiga expressa
através da escala modificada do impacto da fadiga (EMIF: 39,514,7 x 28,315,7;
p=0,028), principalmente no quesito físico (EMIF físico: 25,47,8 x 19,29,6; p=0,011).
Embora fadiga e espasticidade apresentassem redução significativa, não foi observada
melhora funcional nesses pacientes, pois a velocidade da marcha se manteve estável após
aplicação da toxina botulínica.
Palavras-chave: paraplegia espástica hereditária; paraparesia espástica – genética; índice
de gravidade de doença; reprodutibilidade dos testes; toxina botulínica.
ABSTRACT
Hereditary Spastic Paraplegia (HSP) are a heterogeneous group of neurodegenerative
disorders characterized by slowly progressive spasticity and variable degrees of weakness
of the lower limbs. Non-motor symptoms such as pain, fatigue, depression and excessive
daytime sleepiness have been recognized in other neurodegenerative disorders, but there
are very few data in HSP. Health-related quality of life (HRQoL) in these patients is
compromised due spastic gait and motor inability, but the contribution of non-motor
symptoms remains unknown. Furthermore, no studies about the effects of botulinum
toxin injections on non-motor symptoms were found in the literature. Thus, the main
focus of this study was to investigate the frequency and severity of non-motor symptoms
in patients with HSP. Aditionally, translation and validation into Brazilian Portuguese of
the spastic paraplegia rating scale (SPRS) was performed to rate the functional
impairment of the patients who underwent to botulinum toxin injections. Finally, motor
and non-motor symptoms was evaluated in the patients that underwent botulinum toxin
injections. It was verified that pain, fatigue and depression are common in HSP-SPG4
patients. In addition, there was a significant correlation between fatigue and depression
in this group of patients. The spastic paraplegia rating scale was proved to be valid and
reliable for outpatient application. After Btx-A injections, patients showed reduction of
hip adductor muscles spasticity (Ashwoth scale: 1.8±1.2 x 1.4±1.1; p=0.03) and fatigue
by modified fatigue impact scale (MFIS scale: 39.514.7 x 28.315.7; p=0.028), mainly
in the physical aspect (MFIS physical: 25.47.8 x 19.29.6; p=0.011). Although fatigue
and spasticity presented significant improvement, no functional improvement was
observed in these patients since gait velocity remained stable after Btx-A injections.
Key-words: spastic paraplegia, hereditary; paraparesis, spastic – genetics; severity of
illness index; reproducibility of results; botulinum toxin.
LISTA DE FIGURAS
1.2. Artigo de revisão: Clinical features and management of hereditary spastic
paraplegia
Figure 1: Magnetic resonance imaging of the brain of a patient with mutation in the
SPG11 gene (SPG11 phenotype).....................................................................................22
Figure 2: Magnetic resonance imaging of the brain of a patient with mutation in the
PLP1 gene (SPG2 phenotype).........................................................................................22
4.2. Estudo 2: Tanslation and validation into Brazilian Portuguese of the Spastic
Paraplegia Rating Scale (SPRS)
Figure 1: Box plot showing the distribution of SPRS scores according to the Rankin scale
groups.....................................................................................................................44
4.3. Estudo 3: Botulinum toxin for hereditary spastic paraplegia: effects on motor
and non-motor manifestations
Figure 1: Box and whiskers plot showing Ashworth scores for the hip adductors before
(left) and after (right) Btx-A injections...........................................................................61
Figure 2: Box and whiskers plot showing MFIS scores for fatigue before (left) and after
(right) Btx-A injections...................................................................................................61
Figure 3: Box and whiskers plot showing MFIS scores for physical fatigue subset before
(left) and after (right) Btx-A injections...........................................................................62
LISTA DE TABELAS
1.2. Artigo de revisão: Clinical features and management of hereditary spastic
paraplegia
Tab1e 1: Current genetic classification of autosomal dominant hereditary spastic
paraplegia.........................................................................................................................18
Table 2: Current genetic classification of autosomal recessive hereditary spastic
paraplegia.........................................................................................................................20
Table 3: Current genetic classification of X-linked hereditary spastic paraplegia..........21
1.6. Tratamento das paraparesias espásticas hereditárias
Tabela com os estudos de toxina botulínica nas PEH.....................................................31
4.1. Estudo 1: Non-motor symptoms in patients with hereditary spastic paraplegia
caused by SPG4 mutations
Table 1: Clinical and demographic data of patients with SPG4-HSP and controls........37
Table 2: Detaild clinical and genetic data of patients with SPG4-HSP (errata)..............40
4.2. Estudo 2: Tanslation and validation into Brazilian Portuguese of the Spastic
Paraplegia Rating Scale (SPRS)
Table 1: Demographic and clinical data of patients with hereditary spastic paraplegia
included in this study.......................................................................................................44
Table 2: Correlation analyses using Spearman coefficients showing inter-rater (first
columm) and intra-rater (second columm) reliability......................................................44
4.3. Estudo 3: Botulinum toxin for hereditary spastic paraplegia: effects on motor
and non-motor manifestations
Table 1: Demographic and clinical data of patients with HSP included in this study....58
Table 2: Motor features before and after botulinum toxin applications in HSP patients
(n=33)..............................................................................................................................59
Table 3: Non-motor features before and after botulinum toxin aplications in HSP
patients (n=22).................................................................................................................60
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
PEH: paraparesia/paraplegia espástica hereditária
PEH-SPG4: paraparesia espástica hereditária do tipo 4
PEH-SPG11: paraparesia espástica hereditária do tipo 11
SPRS-BR: escala de classificação de paraplegia espástica adaptada para o Português do
Brasil
QVRS: qualidade de vida relacionada à saúde
PET-HTLV-1: paraparesia espástica tropical causada pelo vírus HTLV-1
DP: doença de Parkinson
SCAs: ataxias espinocerebelares
DH: doença de Huntington
DNM: doenças do neurônio motor
DN: doenças neurodegenerativas
SM: sintomas motores
SNM: sintomas não motores
AVDs: atividades de vida diária
DMJ: doença de Machado-Joseph
AF: ataxia de Friedreich
SDE: sonolência diurna excessiva
IDB: Inventário de Depressão de Beck
TB: toxina botulínica
TB-A: toxina botulínica do tipo A
IBD: Inventário breve de dor
ESE: Escala de sonolência de Epworth
EMIF: Escala modificada do impacto da fadiga
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO.........................................................................................................15
1.1. Aspectos gerais das paraparesias espásticas hereditárias.............................15
1.2. Artigo de revisão...........................................................................................16
1.3. Sintomas não motores...................................................................................25
1.4. Sintomas não motores nas Paraparesias Espásticas Hereditárias.................28
1.5. Escalas de avaliação nas paraparesias espásticas hereditárias......................28
1.6. Tratamento das paraparesias espásticas hereditárias....................................29
2. OBJETIVOS..............................................................................................................32
2.1. Objetivo Geral...............................................................................................32
2.2. Objetivos Específicos...................................................................................32
3. METODOLOGIA......................................................................................................33
4. RESULTADOS..........................................................................................................34
4.1. ESTUDO 1...................................................................................................34
4.1.1. ERRATA........................................................................................39
4.2. ESTUDO 2...................................................................................................40
4.3. ESTUDO 3...................................................................................................47
5. DISCUSSÃO GERAL...............................................................................................65
5.1. Sintomas Não Motores nas PEH-SPG4....................................................65
5.1.1. Dor.................................................................................................65
5.1.2. Fadiga, depressão e sonolência diurna excessiva...........................68
5.2. Validação da Escala de Classificação de Paraplegia Espástica..............70
5.3. Toxina Botulínica nas Paraparesias Espásticas Hereditárias.................70
6. CONCLUSÃO............................................................................................................74
REFERÊNCIAS.............................................................................................................75
ANEXOS.........................................................................................................................90
ANEXO 1 – PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA FCM-
UNICAMP......................................................................................................................90
ANEXO 2 – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO.........94
ANEXO 3 – ESCALA DE SONOLÊNCIA DE EPWORTH.....................................96
ANEXO 4 – SPASTIC PARAPLEGIA RATING SCALE (SPRS)...........................97
ANEXO 5 – ESCALA DE FADIGA MODIFICADA DO IMPACTO DA FADIGA
(EMIF)..........................................................................................................................100
ANEXO 6 – ESCALA VISUAL ANALÓGICA (EVA)...........................................101
ANEXO 7 – ESCALA DE ASHWORTH..................................................................103
ANEXO 8 – INVENTÁRIO DE DEPRESSÃO DE BECK.....................................104
ANEXO 9 – INVENTÁRIO BREVE DE DOR.........................................................107
ANEXO 10 – COPYRIGHT DOS ARTIGOS PUBLICADOS...............................109
15
1. INTRODUÇÃO
1.1. Aspectos gerais das paraparesias espásticas hereditária
Paraparesia ou paraplegia* espástica hereditária (PEH) é um termo utilizado para descrever
um grupo amplamente heterogêneo de desordens heredo-neurodegenerativas que se
caracterizam principalmente por espasticidade lenta e progressiva associada a graus variados
de fraqueza muscular nos membros inferiores (MMII). Subjacente à ampla variedade fenotípica
revela-se numerosa mutação genética que permanece em contínua descoberta: até o momento
foram identificados 76 loci e 58 genes correspondentes (1).
A sintomatologia da doença é basicamente expressa pelas formas pura e complicada. As
formas puras são classificadas especialmente pela degeneração progressiva do trato
corticoespinhal e das fibras do fascículo grácil resultando no comprometimento motor e
sensitivo dos membros inferiores (MMII). Nas formas complicadas o envolvimento adicional
de múltiplas partes do sistema nervoso faz com que o paciente apresente não somente o
comprometimento dos membros inferiores, mas também manifestações associadas como
neuropatia, ataxia, amiotrofia, epilepsia, declínio cognitivo entre outras (2).
Os primeiros relatos das PEH são atribuídos ao neurologista alemão Adolph Strumpell no
ano de 1880 através de seu primeiro artigo “Beitrage zur Pathologie des Ruckenmarks”
(Contribuição para as patologias da medula espinhal) (3). Alguns anos mais tarde, o autor
registrou descrições mais detalhadas da doença em sua obra “Ueber die Hereditare Spastiche
Spinalparalysen” (Sobre a paralisia espinhal espástica hereditária) na qual descreve suas
observações acerca de seus pacientes ao longo dos anos (4). Em 1898 o neurologista Francês
Maurice Lorrain agregou novas informações sobre as PEH em sua tese intitulada “Contribution
a L´étude de la paraplégie spasmodique familiale” (Contribuição ao estudo da paraplegia
espástica familiar) (5). Em homenagem aos seus primeiros descritores, a PEH ficou também
conhecida como síndrome de Strumpell-Lorrain (3,4,5). A classificação das PEH foi
estabelecida em 1983 pela neurologista britânica Anita Harding (2).
Ao longo desta pesquisa foi possível publicar um artigo de revisão sobre as PEH no qual
abordou-se de maneira aprofundada as características clínicas e a conduta da doença. A
introdução desta tese é composta incialmente por este artigo que encontra-se a seguir.
16
1.2. Artigo de revisão
Artigo de revisão intitulado “Clinical features and management of hereditary spastic
paraplegia. Aspectos clínicos e manejo das paraplegias espásticas hereditárias” publicado na
revista Arquivos de Neuropsiquiatria no ano de 2014. Os autores contribuíram igualmente para
a elaboração deste estudo.
*O termo paraparesia foi considerado mais apropriado do que paraplegia, pois a maioria dos pacientes com PEH possui algum grau de força
muscular nos MMII e é capaz de deambular. Entretanto a literatura utiliza amplamente a palavra paraplegia nesse grupo de doenças, sendo
assim os dois termos foram utilizados nesta tese, porém com preferência ao primeiro.
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1.3. Sintomas não motores
Na última década, a importância da avaliação e tratamento das manifestações não motoras
nas diferentes desordens neurodegenerativas vem sendo implantada na prática clínica de modo
substancial (6). Até o momento não existe cura para essas enfermidades fazendo com que
clínicos voltem sua atenção para a melhoria da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS)
desses pacientes.
Diversos estudos sobre manifestações não motoras em pacientes com enfermidades
neurodegenerativas como a paraparesia espástica tropical (PET), doença de Parkinson (DP),
ataxias espinocerebelares (SCAs), doença de Huntington (DH) e doenças do neurônio motor
(DNM) já foram descritos (6-13). As doenças neurodegenerativas (DN) podem ser hereditárias
ou adquiridas, ocorrem por lesão de neurônios do sistema nervoso central e/ou periférico e são
acompanhadas por sinais motores (SM) e sintomas não motores (SNM). Os SM incluem
dificuldades no movimento voluntário como a marcha, equilíbrio e execução das atividades de
vida diária (AVDs) e os SNM englobam queixas como dor, cansaço, distúrbios do sono e
depressão que com frequência se correlacionam entre si (14-18).
Os SNM são muito comuns nessas desordens e impactam de forma contundente no estado
funcional e na QVRS dos pacientes contribuindo para incapacidade grave e diminuição da
expectativa de vida (19,20). De um modo geral, as manifestações não motoras incluem
distúrbios cognitivos como demência (21,22); distúrbios psiquiátricos que incluem psicose,
depressão, ansiedade e desordens do sono (15,20,23,24); distúrbios autonômicos tais como a
hipotensão postural, transtornos dos aparelhos digestório e geniturinário (25-27); fadiga
(17,28); dor (14,29); alterações do humor, acatisia, apatia, perda de peso, alterações gustativas,
visuais e olfatórias dentre outras (8,27,30).
Em algumas DN, os SNM podem preceder a deficiência motora (31) sugerindo que esses
sintomas não são exclusivamente um resultado dessa deficiência. Os SNM muitas vezes surgem
independentemente e variam de acordo com a gravidade da doença podendo contribuir para
evolução dos SM e ser mais incapacitantes do que o prejuízo motor em si (20,32,33). Por esse
motivo os SNM merecem ser considerados com devida importância tanto na avaliação quanto
no tratamento.
26
Dentre os SNM comumente relatados pelos pacientes que sofrem de DN, dor é uma das
principais e mais incapacitantes queixas (12,31,34,35). De acordo com a International
Association for the Study of Pain (IASP), dor é uma experiência sensitiva e emocional
desagradável associada ou relacionada à lesão real ou potencial dos tecidos (36). Por sofrer
influência do estado emocional, depender da consciência e das experiências pessoais de cada
ser humano, a percepção da dor torna-se altamente complexa, dificultando seu tratamento e
podendo variar de tempos em tempos para um mesmo indivíduo (37, 38). A prevalência de dor
é bem documentada na PET-HTLV-1 (12,13,39,40), na DP (16,41) e na ataxia de Machado-
Joseph (DMJ) (31).
A maioria das síndromes dolorosas é de origem neuropática ou nociceptiva sendo que a dor
neuropática é causada por lesão ou doença do sistema nervoso e a dor nociceptiva provém de
dano provocado em tecido não neural. Em muitas DN a origem da dor é complexa e
frequentemente multifatorial sendo difícil classificar puramente como neuropática ou
nociceptiva (39).
Sabe-se que a dor provoca mudanças no sistema nervoso central com efeitos particulares
no processamento emocional elevando os níveis de ansiedade e contribuindo para surgimento
ou piora da depressão, interferindo no humor, no ciclo sono-vigília e no bem-estar geral do
indivíduo. Já foi comprovado que a associação da dor com a DN piora significativamente a
depressão e qualidade do sono em comparação à presença da dor ou da DN separadamente
(10,16). Apesar do aumento nas pesquisas referentes a esse tema, ainda existem poucas
evidências sobre frequência e características da dor em DN e seu impacto sobre ela (14).
Fadiga é outro SNM que ocupa posição de destaque entre as queixas mais comuns desses
pacientes. Reconhecida como causa importante de incapacidade, a fadiga pode ser definida
como uma sensação de cansaço ou falta de energia mental e/ou física suficientemente forte para
impactar no início e/ou manutenção de qualquer atividade voluntária, provocando diminuição
das horas de trabalho e das atividades físicas e sociais (42-45). A fadiga é avaliada a partir da
percepção de esforço do próprio indivíduo sendo relatada em graus variados por 33% a 58% de
indivíduos com DP (42); por 63,5% dos pacientes com DMJ (17) e por 69% dos portadores de
ataxia de Friedrich (AF) (44).
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A causa da fadiga é ainda desconhecida, mas acredita-se que seja multifatorial
representando uma convergência de fatores fisiológicos e comportamentais (46). Pesquisas
recentes vêm apontando que fadiga frequentemente se correlaciona com outros SNM como
sonolência diurna excessiva e depressão (17,42,47,48), podendo até mesmo ser confundida com
esses sintomas potencialmente similares (45).
Depressão é relatada como graus variados de tristeza, ansiedade e sentimentos suicidas; está
associada com a gravidade da doença e é bastante comum entre as DN (11,15,20).
Aproximadamente 68% dos pacientes com DP e 69,4% dos pacientes com DMJ apresentam
sintomas depressivos (15,17); mais da metade dos portadores de ataxia espinocerebelar relatam
ideias suicidas as quais são frequentes em 65% dos pacientes com DMJ (20). Além disso,
pacientes com DP associada à depressão sentem-se desamparados e experimentam maior
deterioração da função cognitiva em relação aos mesmos pacientes sem depressão (15).
A depressão pode ser causada por fatores genéticos, psicológicos, familiares e sociais. O
início precoce dos sintomas e o tempo de duração da doença estão associados a uma maior
vulnerabilidade à depressão, reforçando as correlações entre a gravidade da doença e os
sintomas depressivos (49-51). Entretanto, dados recentes sugerem que a depressão pode ser
parte de um processo neurodegenerativo do sistema límbico e das áreas cerebrais associadas
com as emoções indicando que a depressão não é apenas um sintoma que reflete a progressão
da doença, mas, pode também contribuir para sua evolução (20,52).
Depressão também se correlaciona fortemente com os distúrbios do sono (18,51,53-55). As
desordens do sono incluem manifestações noturnas e diurnas e são relatadas por 20-40% dos
pacientes com DMJ, DP e DH (17,27,51,56-58). Insônia, sono de baixa qualidade, dificuldades
para dormir, apneia do sono, parassonias como o distúrbio do sono REM e a síndrome das
pernas inquietas são exemplos de manifestações noturnas (59). As manifestações diurnas
incluem basicamente a sonolência diurna excessiva (SDE).
A SDE é caracterizada por grande propensão a adormecer durante o dia podendo ser
resultado da privação ou má qualidade do sono noturno (60). O sintoma pode preceder a
depressão, ser uma consequência ou até mesmo um efeito colateral ao seu tratamento
(18,54,55). A ligação existente entre SDE e depressão é bidirecional permitindo que ambos os
sintomas se influenciem positiva ou negativamente. É comum a ocorrência de SDE em
28
pacientes deprimidos comprometendo seu desempenho cognitivo e interferindo nas atividades
profissionais, sociais e familiares (54,55). Além da forte ligação existente entre SDE e
depressão, estudos indicam que SDE também está altamente associada com fadiga grave (61).
Como descrito nos parágrafos acima, os sintomas não motores se relacionam entre si sendo
que a melhora de um pode desencadear a melhora de outro. Os SM são frequentemente tratados
com medicação e embora os SNM possam também ser tratados da mesma maneira, medicações
adicionais aumentam o risco de interação entre diversas drogas causando efeitos colaterais
desconhecidos podendo provocar o surgimento de SNM adicionais.
1.4. Sintomas não motores nas Paraparesias Espásticas Hereditárias
São raros os estudos dos SNM nas PEH. A busca dos artigos sobre esse tema foi realizada
através do Pubmed cruzando as palavras “non-motor symptoms”, “non-motor manifestations”,
“pain”, “fatigue”, “sleep disorders”, “excessive daytime sleepiness” e “depression” com
“Hereditary Spastic Paraplegia”, “Hereditary Spastic Paraparesis” e “Strumpell-Lorrain
disease”. Apenas 1 estudo foi identificado até esta data (62).
Sintomas não motores como dor, fadiga, depressão e SDE podem estar presentes em
pacientes com PEH, pois queixas como dor, cansaço, desânimo e tristeza são frequentemente
relatadas por eles quando interrogados na prática clínica. Além da incapacidade física que gera
dificuldade para se movimentar e do desejo de voltar a se locomover normalmente, os pacientes
anseiam pelo alívio de qualquer sintoma que represente um peso a mais em suas vidas.
1.5. Escalas de avaliação nas paraparesias espásticas hereditárias
A gravidade da doença é determinada por questionários de avaliação. Nas PEH a única
escala disponível foi desenvolvida por um grupo de pesquisadores alemães e publicada no
periódico Neurology em 2006: a Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS) é utilizada para
classificar a gravidade da doença nas PEH (63). No Brasil não existem instrumentos validados
para a avaliação desses pacientes; assim a tradução e validação da SPRS para o Português do
Brasil fez parte deste estudo a fim de avaliar o comprometimento funcional dos pacientes
submetidos a aplicação da toxina botulínica. O artigo encontra-se no estudo 2, item 4.2.
29
1.6. Tratamento das Paraparesias Espásticas Hereditárias
Até o momento não existe tratamento curativo para as PEH. Sendo assim o manejo da
enfermidade fica por conta de tratamentos farmacológicos e não farmacológicos que visam
melhora ou controle dos SM e SNM. De uma maneira geral, o tratamento não farmacológico
utiliza-se da fisioterapia e exercícios físicos como o pilates (64-67). O tratamento
farmacológico é feito por meio de medicações administradas via oral ou intramuscular sendo
que o tratamento da espasticidade vem sendo cada vez mais realizado com injeções de toxina
botulínica (TB) (68). A combinação da fisioterapia com TB nas PEH é uma maneira de
potencializar os resultados positivos em relação à espasticidade e mobilidade (69).
A reabilitação específica para condições neurológicas, em especial às PEH, é voltada
principalmente para prevenção de encurtamentos e deformidades através de exercícios ativos,
passivos e/ou posicionamento dos MMII para indivíduos cadeirantes. Os exercícios de aumento
ou manutenção da força e flexibilidade muscular, treino de equilíbrio e marcha a fim de
aprimorar sua velocidade e reduzir o gasto energético devem ser realizados respeitando a
sensação de fadiga do paciente. O auxílio no desenvolvimento da autoconsciência e
propriocepção corporal bem como técnicas de transferência e orientações gerais fazem parte do
tratamento fisioterápico. Órteses de pé e tornozelos para posicionamento ou auxílio na marcha
devem ser bem indicadas, adaptadas e monitoradas continuamente.
Os alongamentos devem ser realizados diariamente e principalmente nos MMII, em
especial na musculatura espástica. Para que o músculo responda ao alongamento de maneira
eficiente é necessário que o paciente seja capaz de manter a posição de estiramento suportável
por no mínimo 15 segundos; a intensidade deve variar entre leve e moderada não gerando
desconforto ou dor excessiva.
Exercícios físicos leves e moderados no geral não possuem contraindicações e melhoram
os SM como o equilíbrio e coordenação (70, 71) e os SNM como a SDE (72), a dor (65) e a
depressão (73). A Fisioterapia voltada para controle de bexiga neurogênica apresenta bons
resultados na PET-HTLV-1 (74). Tratamentos não farmacológicos também vêm sendo
empregados com sucesso em pacientes com DP (75) e com as diferentes formas de SCAs (70,
71).
30
Dentre as diversas opções de tratamento farmacológico, a toxina botulínica (TB) vem se
destacando e ganhando espaço na área de neurologia nos últimos 30 anos sendo atualmente
muito utilizada no tratamento da espasticidade. O paciente recebe a TB por meio de injeções
intramusculares que contém pequenas doses de toxina diluída em soro fisiológico. A toxina
utilizada neste estudo é do tipo A, um dos sete diferentes sorotipos produzido por uma bactéria
chamada Clostridium Botulinum. Seu mecanismo de ação consiste no bloqueio da liberação de
acetilcolina na junção neuromuscular causando diminuição da hiperatividade e consequente
relaxamento da musculatura. O efeito é percebido pelo paciente a partir de dois dias até duas
semanas após a aplicação, se mantém por um período de tempo variável (em torno de 4 a 6
meses) e é totalmente reversível dentro de alguns meses (76).
A TB vem sendo utilizada desde a década de 80 em diversas desordens neurológicas com
objetivo de reduzir o tônus muscular, melhorar a movimentação, prevenir contraturas e
deformidades e facilitar a higiene. Estudos com aplicação de TB visando melhora motora de
pacientes com PEH se iniciaram em 2007. A tabela seguinte lista todos os trabalhos feitos com
esse tema até o momento, resumindo os principais resultados, perfil e número de participantes.
31
Estudo Autor Ano Revista Número de
pacientes
Perfil Principais Resultados
Botulinum toxin
injection in patients
with hereditary
spastic paraparesis
Rousseaux M,
Launay MJ,
Kozlowski O,
Daveluy W.
2007 European
Journal of
Neurology
15 Adultos Diminuição da
espasticidade nos
músculos gastrocnêmios e
adutores da coxa; melhora
da velocidade confortável
da marcha e comprimento
da passada.
Botulinum
Neurotoxin type A
Injections reduce
spasticity in mild to
moderate hereditary
spastic paraplegia –
report of 19 cases
Hecht MJ, Stolze
H, Brinke MA,
Giess R, Treig T,
Winterholler M,
Wissel J.
2008 Movement
Disorders
19 Adultos Diminuição da
espasticidade nos
músculos adutores e
tríceps sural.
Botulinum toxin
injections for
pediatric patients with
hereditary spastic
paraparesis.
Geva-Dayan K,
Domenievitz D,
Zahalka R, Fattal-
ValevskiA,
2010 Journal of Child
Neurology
12 Crianças Diminuição da
espasticidade.
Functional effects of
botulinum toxin type-
A treatment and
subsequente
stretching of spastic
calf muscles: a study
in patients wuith
hereditary spastic
paraplegia.
De Niet M, De
Bot ST, van de
Warrenburg BPC,
Weerdesteyn V,
Geurts AC.
2015 Journal of
Rehabilitation
Medicine
15 Adultos Diminuição da
espasticidade, melhora na
velocidade confortável da
marcha e da força
muscular.
Combined treatment
Fkt-Botulinum toxin
type A (Btx-A) in
patients with
Strumpell-Lorrain
Disease.
Riccardo M,
Angela L, Angela
D, Vita P, Giulio
L, P F, Giancarlo
I, Marisa M.
2016 Current
Pharmaceutical
Design
10 Adultos Diminuição da
espasticidade dos
músculos adutores da
coxa e tríceps sural,
melhora da velocidade da
marcha.
(Letter) Effect of
botulinum toxin on
gait of children with
HSP.
Campenhout AV,
Neut P,
Papageorgiou E,
Desloovere K.
2016 Gait & Posture 12 Crianças Diminuição da
espasticidade para os
músculos gastrocnêmios,
flexores e extensores do
quadril.
A publicação dos estudos referentes aos efeitos da TB nos SM nesses pacientes se iniciou
há apenas 10 anos. Embora as pesquisas existentes sugiram um valor clínico para a TB nos
pacientes com PEH, é interessante ressaltar que até o momento não foram encontradas
publicações referentes aos efeitos da TB sobre os SNM das PEH. Uma vez que os SNM são o
alvo de tratamento de uma doença que ainda não tem cura, existe uma lacuna ambulatorial e
acadêmica importante a ser preenchida. Sendo assim, o principal foco deste trabalho foi
investigar os efeitos da TB sobre os domínios não motores em pacientes portadores da PEH.
32
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo Geral
Determinar frequência e características dos sintomas não motores em pacientes com paraparesia
espástica hereditária.
2.2. Objetivos Específicos
❖ Determinar frequência e características da dor, fadiga, depressão e sonolência diurna em
pacientes com PEH-SPG4.
❖ Validar a escala de classificação de paraparesia espástica (SPRS) para o Português (Brasil).
❖ Avaliar os efeitos da toxina botulínica sobre a espasticidade, força muscular e marcha dos
pacientes portadores de PEH.
❖ Avaliar os efeitos da toxina botulínica sobre dor, fadiga, depressão e sonolência diurna em
pacientes portadores de PEH.
33
3. METODOLOGIA
Foram selecionados para este estudo pacientes dos ambulatórios de Neurologia da
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), da Universidade Federal do Paraná (UFPR)
e da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). A amostra total inicial era composta
de 120 pacientes portadores de PEH. Desses, participaram do estudo 73 pacientes que foram
designados para cada pesquisa de acordo com os critérios de avaliação clínica. Da amostra total
dos participantes, 68,4% eram portadores da forma pura, 28,7% da forma complicada e 2,7%
eram casos isolados. A maior parte dos pacientes com forma pura eram portadores da SPG4
(54,7%). A SPG11 foi responsável por 5,4% da amostra; 2,7% dos nossos pacientes eram
portadores da ataxia espástica tipo 5 (Spax 5, gene AFG3L2) e 2,7% da ARSACS. Os pacientes
que não tinham teste molecular confirmado contabilizavam 34,2% da amostra.
Ao total foram utilizados 10 instrumentos de avaliação sendo 4 para os SM e 6 para os
SNM. Os SM foram investigados através da escala modificada de Ashworth, da escala de
classificação de paraplegia espástica (SPRS) e da escala de graduação da força muscular
(MRCS). A escala de incapacidade de Rankin foi utilizada apenas para validação da SPRS. Os
SNM foram avaliados através do inventário breve de dor, escala visual analógica da dor,
questionário de caracterização da dor, inventário de depressão de Beck, escala modificada do
impacto da fadiga e escala de sonolência de Epworth (ANEXOS 3-9).
Os materiais e métodos utilizados neste estudo estão descritos em detalhes em cada um dos
artigos que compõem os resultados desta tese. Este projeto foi realizado após a análise e
aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade
Estadual de Campinas (parecer nº 134.232 – anexo 1) e financiado pela CAPES. Cada
participante assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido antes da realização dos
procedimentos experimentais (anexo 2).
34
4. RESULTADOS
4.1. ESTUDO 1
Artigo intitulado “Non-motor symptoms in patients with hereditary spastic paraplegia
caused by SPG4 mutations” publicado na revista European Journal of Neurology no ano de
2016. A errata da tabela 2 encontra-se abaixo do artigo.
35
36
37
38
39
4.1.1. ERRATA
Table 2: Detailed clinical and genetic data of patients with SPG4-HSP
Patient Age
(years)
Disease
Duration
(years)
Gender Mutation Mutation
type
SPRS MFIS
(total)
BDI BPI
(mean)
Patients with missense mutations
1 42 1 F c.1495C>T Missense 18 37 24 0 2 64 30 F c.1495C>T Missense 43 33 7 9
3 43 26 F c.1495C>T Missense 20 25 33 0 4 30 7 F c.1267G>T Missense 19 31 25 2
5 61 25 M c.1651G>C Missense 29 39 8 4
6 40 10 M c.1651G>C Missense 8 4 3 6
7 62 23 F c.1651G>C Missense 34 37 7 2
8 32 8 M c.1651G>C Missense 11 22 8 7
9 67 10 F c.1651G>C Missense 15 42 13 5 10 46 10 F c.1378C>T Missense 11 29 10 1
11 38 16 M c.1291C>T Missense 4 33 11 4
12 39 5 M c.1291C>T Missense 17 49 20 7 13 61 7 M c.1291C>T Missense 13 30 5 5
14 39 11 F c.1360_1361insGGG Missense 22 64 26 5
15 61 19 F c.1360_1361insGGG Missense 11 0 9 0 16 51 19 M c.1495C>T missense 11 20 6 3
Patients with frameshift, nonsense, and non-stop mutations
17 39 14 M c.1741C>T nonsense 23 66 11 3 18 53 23 M c.1255G>T nonsense 21 56 25 5
19 16 8 M c.1255G>T nonsense 5 25 9 0
20 43 23 F c.1849T>G non-stop 7 48 27 0 21 60 20 M c.1849T>G non-stop 5 10 2 5
22 43 20 M c.1849T>G non-stop 31 28 24 0
23 43 28 M c.1849T>G
non-stop 20 16 17 5
24 57 6 M c.839_840delAG Frameshift
deletion
5 5 0 2
25 64 35 F c.839_840delAG Frameshift
deletion
39 44 10 5
26 58 22 M c.839_840delAG Frameshift deletion
17 8 8 9
27 22 2 F c.839_840delAG Frameshift
deletion
39 40 4 5
28 56 30 M c.1667_1668delCA Frameshift
deletion
21 35 4 5
29 51 27 F c.1667_1668delCA Frameshift deletion
37 31 20 0
30 68 28 M c.1535_1536delA Frameshift
deletion
16 24 5 0
40
4.2. ESTUDO 2
Artigo intitulado “Tanslation and validation into Brazilian Portuguese of the Spastic
Paraplegia Rating Scale (SPRS). Tradução e validação da escala de classificação de paraplegia
espástica (SPRS) para a versão brasileira” publicado na revista Arquivos de neuropsiquiatria
no ano 2016.
41
42
43
44
45
46
47
4.3. ESTUDO 3
Artigo intitulado “Botulinum toxin for hereditary spastic paraplegia: effects on motor and
non-motor manifestations” aceito para publicação na revista Arquivos de neuropsiquiatria em
agosto de 2017.
48
Botulinum toxin for hereditary spastic paraplegia: effects on motor and
non-motor manifestations
Katiane R. Servelhere1, PT, MSc; Ingrid Faber1, MD; Alberto Martinez1, MD; Renato
Nickel2, OT, PhD; Adriana Moro2, MD; Francisco M. B. Germiniani2, MD; Mariana
Moscovich2, MD; Tatiane R. Blume2, OT, MSc; Renato P. Munhoz2, MD, PhD; Hélio A. G.
Teive2, MD, PhD; Marcondes C. França Jr1, MD, PhD.
1Department of Neurology, Hospital de Clínicas, University of Campinas, UNICAMP,
Campinas, SP, Brazil.
2Movement Disorders Unit, Neurology Service, Internal Medicine Department, Hospital de
Clínicas, Federal University of Paraná, Curitiba, PR, Brazil.
Correspondence to: Dr. Marcondes Cavalcante França Jr, Department of Neurology,
University of Campinas – Rua Tessália Vieira de Camargo, 126. Campinas, SP-13083-887,
Brazil (tel.: +551935219217; fax: +551935217933; e-mail: [email protected]).
Funding agencies: This study was supported by research grants from FAPESP and CAPES.
Relevant conflicts of interest/financial disclosures: Nothing to report.
49
ABSTRACT
Motor and non-motor manifestations are common and disabling features of hereditary spastic
paraplegia (HSP). Botulinum toxin type A (Btx-A) is considered effective for spasticity and
may improve gait in these patients. Little is known about the effects of Btx-A on non-motor
symptoms in HSP patients. Objective: to assess the efficacy of Btx-A on motor and non-motor
manifestations in HSP patients. Methods: thirty-three adult patients with clinical and molecular
diagnosis of HSP were evaluated before and after Btx-A injections. Results: Mean age was
41.7 13.6 years and there were 18 women. Most patients had a pure phenotype and SPG4 was
the most frequent genotype. Btx-A injections resulted in spasticity decrease at the adductor
muscles and no other motor measure was significantly modified. In contrast, fatigue scores
were significantly reduced after Btx-A injections. Conclusion: Btx-A injections resulted in no
significant functional motor improvement for HSP, but fatigue improved after treatment.
Key words: botulinum toxin, hereditary spastic paraplegia, non-motor symptoms, spasticity.
50
RESUMO
Manifestações motoras e não motoras são comuns e incapacitantes nas paraparesias espásticas
hereditárias (PEH). Toxina botulínica do tipo A (TB-A) é considerada eficaz no tratamento da
espasticidade e pode melhorar a marcha nesses pacientes. Pouco se sabe sobre os efeitos da TB-
A sobre sintomas não-motores. Objetivo: avaliar a eficácia da TB-A sobre manifestaçõe
motoras e não-motoras nas PEH. Método: trinta e três pacientes adultos com PEH foram
avaliados antes e depois das aplicações de TB-A. Resultados: A média de idade foi 41,7 13,6
anos e havia 18 mulheres. A maioria dos pacientes portava a forma pura e o genótipo mais
comum foi SPG4. Houve diminuição da espasticidade dos músculos adutores da coxa sem
melhora da marcha. A pontuação da fadiga reduziu após as injeções. Conclusão: As aplicações
de TB-A não melhoraram a marcha nos pacientes mas a redução da fadiga foi significativa após
o tratamento.
Palavras-chave: toxina botulínica, paraparesia espástica hereditária, sintomas não motores,
espasticidade.
51
Introduction
Hereditary Spastic Paraplegia (HSP) comprises a heterogeneous group of
neurodegenerative disorders characterized by slowly progressive spasticity and variable
degrees of weakness predominantly in the lower limbs (1, 2). HSP is classified as pure or
complicated, depending on the presence of additional signs or symptoms. Currently there are
more than 70 different disease-loci and 50 spastic paraplegia genes (SPGs) (2, 3).
Management of spasticity in HSP using botulinum toxin injections type A (Btx-A) has
been described in some studies (4-8). Btx-A is considered effective and safe for the treatment
of lower limb spasticity in adults (4, 6, 8-10) and children (5). Some studies found that, in
general, Btx-A combined to physiotherapy improves comfortable gait velocity (4, 6, 8) in HSP
patients, but it is not yet known whether Btx-A improves non-motor manifestations in these
patients. Non-motor manifestations are common complaints in HSP patients and in many cases
more disabling than motor handicap per se. They include fatigue, pain, excessive daytime
sleepiness and depression. In a recent study, Servelhere et al. found that 73.3% and 36.6% of
patients with HSP caused by SPG4 mutations had pain and depression, respectively (11).
Despite this significant clinical burden, much remains to be investigated on the optimal
management of these manifestations.
Therefore, the aim of this study was to evaluate the efficacy of Btx-A injections not only
for motor, but also for non-motor manifestations in HSP patients. To accomplish that, we
performed a comprehensive evaluation using a panel of validated clinical scales in patients with
pure and complicated forms of HSP before and after treatment.
Methods
Patients
Thirty-three adult patients with clinical and molecular diagnosis of HSP from 2
Brazilian Centers [Federal University of Parana (UFPR) and University of Campinas
(UNICAMP)] were evaluated before and after administration of Btx-A from February/2013 to
December/2014. Patients with concomitant neurological disorders and those younger than 15
years were excluded. This research protocol was approved by each institution´s research ethics
committee and a written informed consent was obtained from all patients. For each subject, we
52
collected data on gender, age, age at onset, phenotype, genotype, inheritance pattern and
interval between examinations (table 1).
Motor and non-motor evaluations
In order to evaluate the effects of Btx-A, we employed a comprehensive panel of
instruments that assessed both motor and non-motor manifestations. All scales were validated
for Brazilian Portuguese. We applied three motor assessment tools for the whole sample:
Medical Research Council scale (MRC) (12) to evaluate muscle strength on the ankle
dorsiflexors and hip abductors; Modified Ashworth Scale (MAS) (13) to evaluate spasticity of
triceps surae and adductor muscles and the 10-meter walk test (10MWT) (14), a walking speed
measure for a standardized distance of ten meters taken by stop watch. For those patients that
scored in the range “1+” in the Ashworth scale, we considered quantification of 1.5. Gait
velocity (m/s) was evaluated in a straight line, in comfortable conditions, with shoes and gait
aid devices if necessary.
In addition we were able to collect information on non-motor symptoms for a subset of
22 patients. Five assessment tools were applied for these patients: Spastic Paraplegia Rating
Scale (SPRS) (15), Epworth Sleepiness Scale (ESS) (16); the Modified Fatigue Impact Scale
(MFIS) (17), Beck Depression Inventory (BDI) (18) and Brief Pain Inventory (BPI) (19). We
also included a single item from SPRS concerning pain. ESS, BDI and MFIS were considered
abnormal if scores were higher or equal to 9, 11 and 38 respectively (16-18).
Btx-A injections
All patients underwent intramuscular injections of Btx-A (Dysport® 500UI) and
palpatory anatomy was a means of guidance for administration. The doses and muscles to be
injected were determined by treating physicians after careful evaluation of gait, strength and
spasticity pattern of each patient. The evaluators were not aware of the injection protocol up to
the completion of the study. We opted to use this approach in order to simulate a real clinical
scenario and taking into account that each individual had a specific profile of motor
abnormalities (extent and severity of spasticity).
Twenty-two patients came from UNICAMP and underwent Btx-A injections with mean
total dosage of 1110.0 ± 435.1 units. Of these, nineteen received Btx-A injections in the
53
gastrocnemius (mean dose 341.0 ± 98.9 units) and adductor muscles (mean dose 488.4 ± 165.7);
eleven in soleus (mean dose 145.4 ± 35.8), eight in the hamstrings (mean dose 402.5 ± 146.7),
six in the tibialis posterior (mean dose 130.0 ± 64.1), five in the quadriceps (mean dose 356.0±
126.8), three in the extensor hallucis longus (mean dose 106.6 ± 23.0), two in flexor digitorum
longus (mean dose 130.0 ± 14.1) and brevis (mean dose 120.0 ± 0). Only one patient received
Btx-A injections in the flexor hallucis brevis (80), quadratus lumborum (200) and tibialis
anterior (220). All patients coming from UFPR (n=11) underwent Btx-A injections in
gastrocnemius (mean dose 200 ± 44.7 units), eight in adductor muscles (mean dose 181.2 ±
59.3 units), one patient in soleus muscle (50 units) and one in tibialis posterior (100 units).
Mean total dose for the eleven patients from UFPR was 345.4 ± 131.2 units.
Statistical analyses
Descriptive variables were expressed by mean and standard deviation. The
Kolmogorov-Smirnov test was used to assess whether the data had a normal distribution. We
then performed the Wilcoxon signed-rank test to compare the results of motor and non-motor
scales before and after Btx-A injections. Level of significance was set at p=0.05 for all analyses.
SPSS v 21 (IBM SPSS Statistics) was used for all statistical analyses.
Results
Patients
We assessed 33 patients from UFPR (n=11) and UNICAMP (n=22) with a mean age
and age at onset of 41.7 13.6 and 22.4 15.8 years. There were 18 women and 15 men. Most
patients had a pure phenotype (78.7%) and SPG4 was the most frequent genotype (45.4%).
Mean interval between examinations was 39.7 15.8 days (table 1).
Motor scores (n=33)
Results of Btx-A injections on motor scores were conflicting. The main positive finding
was a significant reduction of adductor spasticity (1.8±1.2 x 1.4±1.1, p=0.03), shown in Figure
1. When we compared pure and complicated HSP, no significant difference regarding motor
parameters emerged.
54
Twenty seven patients received Btx-A injections in hip adductor muscles. Of these,
twelve (44.4%) had improvement: seven patients (25.9%) presented one point improvement;
one had a 1.5 point improvement; three had a 2-point and one had a 3-point improvement.
Eleven patients remained with the same score and four patients had an increase of one point.
After injections, there was no significant change in terms of spasticity of triceps surae, muscle
strength of the hip abductor and ankle dorsiflexors muscles and 10MWT (table 2).
Non-motor scores (n=22)
We identified a significant reduction of fatigue after Btx-A injections, as shown in
Figure 2 and 3.
There was an improvement not only of physical fatigue subscore (25.4 7.8 x 19.2
9.6; p=0.011), but also of the total fatigue score (39.5 14.7 x 28.3 15.7; p=0.028) (table 3).
Interestingly, we verified that physical fatigue (MFIS physical) improved after Btx-A injections
only in pure forms (p=0.03) but not in complicated forms (p=0.2).
There was no difference regarding cognitive and psychosocial subsets of MFIS, daytime
sleepiness, depression and pain before and after Btx-A. Such lack of differences remained in
the comparison between pure and complicated HSPs.
Side effects
Two patients from UNICAMP had side effects after Btx-A injection. One of them
reported inability to stand up and walk, slurred speech, motor slowness and handwriting
incoordination fourteen days after Btx-A injections. The other patient returned with complaints
about excessive sleepiness, dizziness, swollen legs, blurred vision. None of these complaints
lasted longer than 6 months.
Discussion
Btx-A has been considered effective to treat leg spasticity muscles in different
neurological disorders (20, 21). Regarding HSPs in particular, some studies reported variable
degrees of improvement in spasticity and functional capacities such as gait velocity (4-8). In
line with that, our study identified hip adductor spasticity improvement as the main result in
terms of motor manifestations. Surprisingly, there was no significant functional gain, since gait
55
velocity remained stable between injections. This is in contrast to Rousseaux and De Niet who
found positive results with Btx-A in comfortable gait velocity, but not in maximum gait speed
(6, 8). Several points should be considered to clarify these differences. First of all, different
injection protocols were performed. Moreover, a distinct profile of the patients in each study:
Rousseaux & De Niet included only patients with pure HSP and their cohort was slightly older
than ours. Furthermore, gait requires functions other than normal muscle tonus (eg, balance,
proprioceptive feedback) that are not directly affected by Btx-A injections.
The major contribution of this study was the assessment of Btx-A on HSP-related non-
motor manifestations. To the best of our knowledge, there are no studies that looked at this
specific point. We indeed found a significant improvement of fatigue after treatment, especially
its physical domain. Fatigue is considered as tiredness or lack of energy (17), and might be
caused by extreme gait effort during locomotion in HSP. So, we hypothesize that Btx-A relieves
spasticity, improves the biomechanics of gait and therefore, improves fatigue in these subjects.
When we analyzed pure and complicated forms separately, no significant differences regarding
motor symptoms between groups were present. However, there was a significant difference
before and after injections regarding physical fatigue (MFIS physical subset) for pure forms
only. A possible explanation may rely upon the fact that the cognitive impairment is much more
common in complicated forms of SPG (22), thereafter this fatigue difference may be related to
a recall bias or even a distinct perception of fatigue in the cognitively impaired subgroup of
complicated HSPs.
Pain is another important and frequent non-motor feature of HSP, affecting 73.3% of
patients (11). Treatment of HSP-related pain is an unmet medical need, so that further studies
on the topic are needed. In this scenario, the analgesic effects of Btx-A have been increasingly
recognized in several chronic pain syndromes, such as migraine and other headaches (23). In
addition, a recent French, double-blind, randomized and placebo-controlled study showed the
safety and efficacy of repeated administrations of Btx-A in patients with neuropathic pain (24).
Surprisingly, we were not able to demonstrate significant pain improvement after Btx-A
injections. One possible explanation is that this cohort was largely pain-free (mean BPI intensity
score <2), so that identification of further improvement was difficult (floor effect).
Additionally, injection protocols were different for each patient in terms of doses and injection
56
sites. So, we believe that some patients might have improved, whereas others did not. Then,
lumping all patients together, we might have lost statistical significance on these effects.
This is perhaps the largest study to report the effects of Btx-A on HSP, but we
acknowledge that it still has some important limitations. First of all, there was no specific Btx-
A injection protocol; we left the choice of doses and sites to the evaluating physicians. Although
this might have introduced bias in the final analyses, we chose to perform an open uncontrolled
study in order to reproduce the real clinical scenario, thus generating a consistent study with
the daily practice of an outpatient clinic. A second limitation was the phenotypic heterogeneity
of our cohort; most subjects had pure HSP (78.7%), but some of them displayed a complicated
phenotype. All those with complicated HSP had spasticity as the major complaint, but 3 of them
also had signs of peripheral nerve damage (2 of which had SPG11 mutations), a finding that
might interfere with the efficacy and safety of Btx-A.
In conclusion, we have shown in a mixed cohort of HSP patients that Btx-A injections
provide some benefits not only for spasticity but also for fatigue. These results are in line with
previous reports, but the real effects of Btx-A on physical functioning and quality of life remain
unclear. Available studies have controversial results that are largely due to the heterogeneity of
patients, assessment tools and injection protocols. Therefore, results of a well-designed,
placebo-controlled trial with an adequate number of patients are urgently needed to definitely
determine the role of Btx-A in the management of motor and non-motor features of patients
with HSP.
Aknowlegements
This study was supported by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo
(FAPESP) 2013/01766-7 and Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
CAPES
57
Table 1: Demographic and clinical data of patients with HSP included in this study
UNICAMP
(n=22)
UFPR
(n=11)
TOTAL
(n=33)
Gender (M/F) 12/10 3/8 15/18
Phenotype
Pure (%) 15 (68.1%) 11 (100%) 26 (78.7%)
Complicated (%) 7 (31.8%) 0 (0%) 7 (21.2%)
Inheritance pattern
Autossomal dominant (%) 15 (68.1%) 11 (100%) 26 (78.7%)
Autossomal recessive (%) 6 (27.2%) 0 (0%) 6 (18.1%)
Genotype
SPG4 (%) 8 (36.3%) 7 (63.6%) 15 (45.4%)
SPG11 (%) 2 (9.0%) 0 (0%) 2 (6.0%)
Other (%) 12 (54.5%) 4 (36.3%) 16 (48.4%)
Age (mean SD, years) 41.7 14.3 41.5 12.8 41.7 13.6
Age at onset (mean SD, years) 21.9 16.0 23.5 16.2 22.4 15.8
Interval between examinations (mean
SD, years)
44.5 17.5 30 39.7 15.8
58
Table 2: Motor features before and after botulinum toxin applications in HSP patients (n=33)
Before After
p value
MRC abductor musclesa 3.9 0.9 3.9 0.9 .782
MRC ankle extensor muscles 4.1 0.9 4.1 0.9 .739
Tone adductor muscles (MAS) 1.8 1.2 1.4 1.1 .030*
Tone triceps surae muscles (MAS) 2.1 1.0 1.9 1.1 .243
Walking time 10 meters 25.6 18.1 24.3 18.5 .328
Both patients followed at UNICAMP and UFPR are reported. a - all values are expressed by
mean and SD. MCR: Medical Reseach Council; MAS: Modified Ashworth Scale.
59
Table 3: Non-motor features before and after botulinum toxin aplications in HSP patients
(n=22)
Before After
p value
SPRSa 21.6 9.0 21.4 9.1 .716
ESS 3.6 3.7 4.3 4.8 .835
MFIS physical 25.4 7.8 19.2 9.6 .011*
MFIS cognitive 9.5 7.9 5.5 7.2 .085
MFIS psychosocial 4.5 2.9 3.5 2.5 .311
MFIS total 39.5 14.7 28.3 15.7 .028*
BDI 10.5 8.4 10.2 9.0 .397
BPI intensity 1.6 2.1 2.4 2.5 .115
BPI interference 1.5 2.1 1.4 1.7 .724
SPRS 12 1.5 1.5 1.3 1.4 .476
Only patients followed at UNICAMP are reported; a - all values are expressed by mean and SD.
SPRS: Spastic Paraplegia Rating Scale; ESS: Epworth Sleepiness Scale; MFIS: Modified
Fatigue Impact Scale; BDI: Beck Depression Inventory; BPI: Brief Pain Inventory; SPRS12: a
single item from SPRS concerning pain.
60
Figure 1: Box and whiskers plot showing Ashworth scores for the hip adductors before (left)
and after (right) Btx-A injections.
Figure 2: Box and whiskers plot showing MFIS scores for fatigue before (left) and after (right)
Btx-A injections.
61
Figure 3: Box and whiskers plot showing MFIS scores for physical fatigue subset before (left)
and after (right) Btx-A injections.
62
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65
5. DISCUSSÃO GERAL
Essa pesquisa abrangeu três estudos. O primeiro avaliou a frequência e as características
dos SNM em pacientes com PEH-SPG4. O segundo foi designado à validação da escala de
classificação da paraparesia espástica. O terceiro verificou a eficácia da toxina botulínica do
tipo A (TB-A) sobre os domínios motores e não motores em pacientes com PEH. Cada estudo
será discutido a parte.
5.1. Sintomas não motores nas PEH-SPG4
As pesquisas sobre os SNM nas PEH estão apenas começando. Este estudo demonstrou que
dor, fadiga e depressão são frequentes em pacientes com PEH-SPG4 com exceção da sonolência
diurna excessiva. A seguir será discutido separadamente a casuística da dor e suas
características. Logo após serão abordados em conjunto a fadiga, depressão e sonolência diurna
excessiva.
5.1.1. Dor
A mensuração da dor total foi feita pela versão Brasileira do Inventário Breve de Dor (IBD)
que avalia sua intensidade e interferência nas últimas 24 horas (77). A média da intensidade da
dor não foi feita apenas pela soma total do IBD. A fim de averiguar a dor em um momento
específico, utilizou-se em separado o item único “intensidade média de dor nas ultimas 24
horas” do IBD, que gradua a dor em uma escala de zero (sem dor) até 10 (pior dor suportável).
Essa medida foi utilizada afim de evitar dispersão de informação ou possibilidade de
informação errônea. Ao perguntar para o paciente “você teve dor nas ultimas 24 horas?” e “que
nota você dá para essa dor em uma escala de dez a zero?”, é possível transpor, de certa forma,
a subjetividade desses instrumentos de avaliação ao estabelecer um período de tempo curto e
exato de identificação do sintoma, de forma que a resposta do paciente possa ser a mais fiel
possível à expressão de sua dor.
Prevalência, intensidade, duração e interferência da dor
Dor foi o SNM mais comum entre os pacientes PEH-SPG4: mais de 70% relatou algum
grau do sintoma nas últimas 24 horas. A intensidade da dor foi moderada para a maioria (72,7%)
e grave para a minoria (9%); metade deles alegou sentir dor ≥ 12 horas por dia por mais de nove
66
anos em média, caracterizando a cronicidade de dor nesses pacientes. Em cinco indivíduos a
dor surgiu antes ou concomitantemente com a doença sugerindo que em alguns casos, o sintoma
pode funcionar como uma manifestação inaugural da doença em indivíduos sob risco.
Embora a maioria dos pacientes tenha pontuado sua dor como moderada para o subitem
único do IBD “intensidade média da dor nas últimas 24” horas, a dor não interferiu ou interferiu
levemente nas atividades rotineiras para quase 60% dos pacientes. Provavelmente esse dado
demonstre que os pacientes estão adaptados com a dor que já faz parte de sua rotina diária.
Frequência e intensidade de dor muito similar à encontrada neste estudo foi verificada em
estudos com paraparesia espástica tropical causada pelo vírus HTLV-1 (PET-HTLV-1) (39) e
na DP (78). Entretanto, a frequência de dor entre os PEH-SPG4 deste estudo foi maior do que
em pacientes com DMJ (8). Estudos em outras DN mostram que além de ser um sintoma
altamente prevalente e perturbador, frequentemente está associado com depressão e baixa
qualidade do sono (12,16,41). Porém, não foi encontrada nesta amostra de PEH-SPG4
associação entre dor e os outros SNM estudados.
Localização e tipo de dor
Noventa e cinco por cento dos pacientes com PEH-SPG4 se queixou de dor nas costas e nos
MMII. Contrapondo os dados de prevalência de dor lombar em pacientes com PET-HTLV-1
(39), o local predominante de dor para a maioria dos nossos pacientes (85%) foi MMII seguido
da região lombar (65%). Isso faz sentido já que a marcha espástica desses pacientes causa
desequilíbrio muscular e esforço extra para caminhar, o que sobrecarrega o sistema
musculoesquelético. Condizente com esse achado, o tipo mais comum de dor nos pacientes foi
de origem nociceptiva que pode ser proveniente de fraqueza muscular, espasticidade, câimbras,
mobilidade articular reduzida, anormalidades de postura e de marcha. Todos esses achados
também foram encontrados na DMJ (31) e na DP (41,78).
Acreditamos que em alguns pacientes exista o componente neuropático da dor. Semelhante
aos achados na PET-HTLV-1 (39), 40% dos pacientes referiu sensação de fisgada, queimação,
formigamento, facada ou agulhada em mais de uma região do corpo (termos descritivos de dor
neuropática). É possível que os pacientes com a forma pura mais comum da doença apresentem
não somente o comprometimento do trato corticoespinhal, mas também do trato
espinotalâmico. Estudos em exames de imagem nos PEH-SPG4 sugerem que áreas não motoras
67
podem estar envolvidas no processo de degeneração (79). No entanto, os mecanismos exatos
da dor neuropática nas formas puras da doença permanecem em investigação.
Fatores de piora e alívio da dor
Esforço físico e movimento piorou a dor para a grande maioria (68,4%) dos pacientes,
corroborando com achados na PET-HTLV-I (39). A intensidade do esforço físico pode piorar
a dor musculoesquelética, especialmente em indivíduos com baixo condicionamento físico.
Como os pacientes com PEH tendem ao sedentarismo devido às suas restrições físicas, sua
percepção de esforço fica alterada tornando-os mais susceptíveis à sensação de dor. Em
contrapartida para alguns deles, os exercícios físicos leves podem exercer um efeito positivo no
alívio da dor (65). De fato, mais da metade dos pacientes relataram que alongamentos,
caminhadas, exercícios leves e repouso suavizaram consideravelmente sua dor. O segundo fator
de maior alívio da dor foi medicação, em especial o baclofeno, que exerceu efeito positivo para
todos os pacientes que fizeram uso dele.
Os pacientes que não se queixaram de dor também não referiram câimbras. Em
contrapartida a maioria dos pacientes com dor nas últimas 24 horas também referiram sentir
câimbras em algum momento. No geral, as crises duravam 1 minuto, não aconteciam todos os
dias, pioravam ao esforço ou movimento e aliviavam ao alongamento. Embora não tenha sido
realizada a análise de correlação entre dor e câimbras, os resultados podem apontar para essa
possibilidade principalmente porque a maioria dos pacientes apresentou dor de origem
musculoesquelética.
O propósito deste estudo foi verificar a frequência e as características da dor nas PEH.
Sendo assim, algumas informações como o impacto da dor sobre as atividades diárias e sobre
o trabalho não foram incluídas. Além disso, não foi investigado o impacto que as alterações
motoras de marcha e espasticidade exercem sobre a dor desses pacientes. Estudos sugerem que
pacientes com DP que apresentam instabilidade postural e dificuldades para andar tendem a
sentir dor com mais frequência (80). Esse achado pode se estender para os pacientes com PEH
já que eles apresentam um comprometimento importante da marcha e do equilíbrio. A
investigação do impacto que os SM causam na dor e a influência da dor sobre as atividades
diárias e profissionais podem adicionar informações mais esclarecedoras acerca desse sintoma
tão frequente e incapacitante na vida dos pacientes.
68
5.1.2. Fadiga, Depressão e Sonolência diurna excessiva
A prevalência de depressão encontrada entre os pacientes está de acordo com os achados na
PET-HTLV-1 (81,82) e com um estudo europeu que verificou a porcentagem de pacientes com
PEH associada à depressão (62). Embora a gravidade da depressão tenha sido maior entre os
pacientes do presente estudo, essa pequena diferença pode ser explicada por alguns pontos
principais. Em primeiro lugar, as diferenças populacionais referentes à maneira que cada povo
tem de expressar as suas emoções deve ser levada em consideração. Em segundo lugar, o ponto
de corte do IDB para os pacientes europeus foi de 10 e no atual estudo foi de 11. Em terceiro
lugar, aproximadamente 20% da amostra dos pacientes europeus com PEH era composta pela
forma complicada enquanto a amostra do estudo atual continha apenas portadores da forma
pura da doença. Por fim, o tempo de duração da doença foi maior entre os pacientes brasileiros
(17±9,5 x 11,9±10,3 anos).
Vale ressaltar que nas PEH, tempo de duração da doença não necessariamente é sinônimo
de gravidade da doença. Em se tratando de uma doença com características bastante
heterogêneas, é possível encontrar indivíduos com maior tempo de doença e com o quadro
clínico mais brando do que indivíduos com menor tempo de doença. Além disso, as formas
complicadas se caracterizam por um comprometimento mais difuso de todo o sistema nervoso
refletindo maior gravidade da doença, independente do seu tempo de duração.
A correlação entre fadiga e depressão encontrada nos pacientes PEH-SPG4 não é surpresa
visto que isso já foi demonstrado na DMJ (17, 61), na SCA1 (28), na ataxia de Friedreich (48)
e na DP (15, 83). De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), depressão é o
transtorno mental de maior prevalência no mundo acometendo mais de 300 milhões de pessoas
em todas as idades (84). Um estudo feito no Brasil verificou que 7,6% da população de
indivíduos saudáveis acima de 18 anos já foi diagnosticada com depressão e que sintomas como
fadiga, falta de energia e problemas do sono são muito comuns em pessoas que sofrem desse
mal (85).
Devido ao aspecto de prostração, exaustão e esgotamento que a fadiga deixa nos pacientes,
pode ser confundida com outro SNM: a sonolência diurna excessiva (SDE). Geralmente a SDE
ocorre por privação ou má qualidade de sono noturno e aparentemente não foi um problema
para os pacientes já que apenas 20% relatou algum grau do sintoma. Um estudo recente que
69
também constatou baixa incidência de SDE em pacientes com DP fez com que os autores
atribuíssem o fato à falta de consciência dos pacientes quanto à sonolência ou à falta de
importância que eles davam ao problema (86). Entre os pacientes do presente estudo é possível
que isto tenha acontecido, pois outros SNM mais incapacitantes como a dor e a fadiga podem
ter desviado o foco da SDE.
O principal achado neuropatológico nas PEH é a degeneração distal retrógrada dos axônios
do trato corticoespinhal lateral e das fibras do fascículo grácil resultando em alterações motoras
como a espasticidade e fraqueza dos MMII associada a alterações sensoriais da sensibilidade
vibratória e propriocepção (79). No entanto pouco se sabe sobre a extensão do dano cerebral
em pacientes PEH-SPG4. Estudos sugerem que os SNM como depressão, sonolência e fadiga
podem ter um substrato estrutural no sistema nervoso central destes indivíduos (28,79,87,88).
SNM são frequentemente menosprezados tanto por clínicos quanto por pacientes. Nesta
pesquisa, alguns pacientes sentiram dificuldades em caracterizar a intensidade, frequência,
duração e tipo de sua dor o que provavelmente reflete a falta de consciência que os pacientes
têm em relação aos seus sintomas. Associado a esse fato, a falta de questionamento por parte
dos clínicos aumenta as chances desses sintomas permanecem sem diagnóstico.
Os achados referentes à alta frequência, intensidade e duração de dor bem como fadiga e
depressão nos PEH-SPG4 reflete a importância da investigação detalhada desses sintomas tão
frequentes e incapacitantes. O tratamento medicamentoso da dor nociceptiva é diferente
comparado ao da dor neuropática e sua escolha depende de um questionamento assertivo e
pontual por conta do examinador que deve favorecer uma resposta mais objetiva por parte do
paciente.
5.2. Validação da escala de classificação de paraplegia espástica
A escala de classificação de paraplegia espástica (SPRS) foi validada para o Português do
Brasil dando origem à SPRS-BR. Esta escala manteve a originalidade da escala Alemã e é capaz
de avaliar pacientes portadores das formas pura e complicada da PEH.
A SPRS-BR é bastante simples, de fácil entendimento e rápida aplicação podendo ser
administrada dentro e fora do ambulatório não havendo, portanto, grandes dificuldades em sua
execução. Ainda assim, existem algumas considerações a fazer. Como a tradução da escala foi
70
feita na íntegra pode acontecer algum tipo de confusão no item oito que avalia a espasticidade
dos músculos responsáveis pela flexão do joelho. À primeira vista pode ser entendido que se
deve fazer o movimento de flexão do joelho, avaliando dessa forma a espasticidade do grupo
muscular extensor do joelho, ou seja, do quadríceps. É importante esclarecer que a avaliação
da espasticidade no item oito é referente ao grupo muscular posterior da coxa, ou seja, os
músculos isquiotibiais. A escala pede que se avalie a espasticidade dos músculos flexores do
joelho e não que se faça o movimento de flexão do joelho como pode ser erroneamente
entendido.
5.3. Toxina Botulínica nas Paraparesias Espásticas Hereditárias
Neste estudo a TB-A foi utilizada com o objetivo de verificar seus efeitos sobre os SM e
SNM em pacientes com PEH. Referente aos SM, a TB-A se mostrou eficaz na redução da
espasticidade dos músculos adutores do quadril o que já foi documentado nas PEH
(68,69,89,90). Era esperado que os pacientes apresentassem diminuição no tempo de velocidade
da marcha, porém isso não aconteceu.
A melhora na velocidade da marcha nesses pacientes é um assunto controverso. Apesar dos
estudos demonstrarem diminuição do tempo de velocidade da marcha após aplicação de TB-A,
essa melhoria se manteve restrita apenas à velocidade confortável (68, 91). Além disso, existem
muitos aspectos da marcha que podem ser investigados como a postura, cadência, equilíbrio,
comprimento da passada, transferência de peso, mobilidade entre outras. Riccardo e
colaboradores avaliaram a espasticidade, postura, equilíbrio e transferência de peso por meio
de instrumentos de medida objetivos em 10 pacientes com PEH que foram tratados por cinco
anos com injeções de TB-A associada à fisioterapia. Observaram redução da espasticidade e
aumento da descarga de peso nos calcanhares que se manteve por cinco meses após a primeira
aplicação. Os pacientes também apresentaram um aumento gradual da velocidade da marcha
com pico até o 5º mês e subsequente declínio concomitante com a próxima aplicação de TB-A
(69).
Outro estudo exploratório sobe os efeitos funcionais da TB-A em pacientes com PEH foi
conduzido por de Niet e colaboradores. Os pesquisadores pretendiam identificar se a TB-A
associada ao alongamento diário da musculatura do tríceps sural produzia melhora funcional
em 15 pacientes portadores da forma pura da PEH. Marcha, equilíbrio, tônus e força mucular
71
foram avaliados em três momentos no decorrer de 18 semanas e os resultados revelaram
melhora da velocidade confortável da marcha e diminuição da espasticidade dos músculos
injetados (91).
Além de reduzir a espasticidade e influenciar na melhora funcional da marcha dos pacientes,
a dose adequada de TB-A pode gerar condições para que a fisioterapia seja realizada com êxito
já que os músculos não apresentam tanta resistência aos exercícios. No entanto não foi
monitorada a assiduidade desses pacientes com a fisioterapia. Neste estudo não controlado
foram realizadas orientações referentes aos exercícios fisioterápicos além do encaminhamento
para serviço de fisioterapia na cidade de cada paciente. Porém muitos deles referiram diversas
dificuldades na realização da fisioterapia tanto fora quanto dentro de casa de modo que isso
também pode ter interferido no resultado final.
Outras hipóteses sobre a não melhoria da marcha desses pacientes incluem a ausência de
controle da dose das injeções de TB-A. A aplicação foi feita de acordo com a necessidade
clínica de cada paciente, pois o objetivo deste estudo era reproduzir a prática clínica do dia a
dia. Além disso, é interessante considerar que o controle motor durante a deambulação envolve
a interação entre mecanismos complexos que vão além da espasticidade. Força muscular,
equilíbrio estático e dinâmico, feedback sensitivo e proprioceptivo são fundamentais para
ajustes no controle do movimento. Ademais, o tônus muscular é avaliado com o paciente em
repouso e a espasticidade torna-se mais pronunciada com a ação da gravidade associada ao
movimento. Por fim, a redução da espasticidade pode revelar a fraqueza muscular subjacente e
em conjunto, todos esses mecanismos podem ter influenciado no resultado final.
É interessante acrescentar uma informação relevante. Estudos de análise da marcha em
pacientes com PEH revelam que esses indivíduos se utilizam de estratégias compensatórias
envolvendo membros superiores, tronco e MMII durante a deambulação a fim de manter o
equilíbrio e efetuar os ajustes corporais necessários para manutenção da marcha (92). Em
relação às estratégias compensatórias dos MMII, as principais alterações incluem diminuição
da altura do passo, do comprimento da passada, da amplitude de movimento do joelho e da
velocidade da marcha (93). O quesito “velocidade de marcha” foi utilizado no presente estudo
para representar o nível de melhora funcional que esses pacientes apresentavam após as injeções
72
de TB-A. Sendo assim, devemos reconhecer que a análise de velocidade da marcha não é o
único aspecto capaz de determinar o progresso ou a evolução da marcha desses pacientes e que
futuros estudos podem englobar outros aspectos além da velocidade da marcha.
As limitações encontradas nesta pesquisa motivaram a equipe de neurologia da UNICAMP
a desenvolver um estudo controlado, randomizado, duplo-cego com o propósito de definir o
real papel que a TB-A exerce sobre os SM e SNM nesses pacientes. A apuração dos resultados
está em andamento.
A novidade do atual estudo é referente aos SNM. Houve redução dos níveis de fadiga,
especialmente a fadiga física após as injeções de TB-A. Entretanto é necessário considerar que
a melhora na percepção de fadiga reportada pelos pacientes pode ter sido consequência da
melhora motora após alívio da rigidez muscular provocada pela espasticidade. Como resultado
de lesão no neurônio motor superior, a espasticidade provoca diminuição de mobilidade
articular devido ao enrijecimento muscular levando o paciente a repetir forçosamente padrões
de movimentos e posturas inadequadas e antifisiológicas nas atividades do dia a dia. Com o
tempo esse mecanismo tende a ocasionar problemas osteomioarticulares culminando em
inflamação local e dor de origem nociceptiva. Embora tanto a dor quanto a fadiga estivessem
presentes nos pacientes, foi observada melhora apenas da fadiga. Isso pode ser explicado pelo
relaxamento muscular direto que a toxina imprime ao músculo diminuindo o esforço físico dos
pacientes durante a marcha.
Presenciou-se na prática clínica casos de pacientes com sintomas motores leves que
apresentavam níveis elevados de dor, fadiga e depressão sugerindo que os SNM podem, por
vezes, se sobrepor à deficiência motora. Entretanto este estudo foi feito somente nas PEH-SPG4
não sendo possível estender o resultado para outros tipos de formas puras e complicadas da
doença. Contudo, as PEH-SPG4 abrangem a maior parte das formas puras da doença e os
achados encontrados nesta pesquisa permitem que um perfil característico de SNM nas PEH
seja traçado.
Devido à heterogeneidade da doença, não é surpreendente que os SNM acompanhem esse
perfil. A frequência elevada dos SNM nas PEH-SPG4 pede uma abordagem de tratamento
integrando a dor, fadiga e depressão a fim de melhorar a QVRS desses pacientes. É de extrema
importância que os clínicos adquiram o hábito de investigar os SNM, em especial a dor e suas
73
características. Adicionalmente, o tratamento medicamentoso adequado associado à
fisioterapia, informação e apoio para os pacientes e cuidadores também são fundamentais no
sucesso do tratamento. A investigação futura dos SNM nas formas complicadas das PEH pode
ser útil para traçar um perfil clínico não motor nesses pacientes.
Em resumo, as PEH, em geral, não encurtam a vida das pessoas que sofrem dessa doença.
Geralmente esses pacientes vivem além dos 70 anos o que nos faz perseguir melhorias para sua
QVRS. Essas melhorias estão altamente relacionadas com os SNM da doença, que até o
momento, são o único aspecto acessível ao tratamento.
74
6. CONCLUSÃO Ge
r
✓ A escala de paraparesia espástica hereditária versão Brasileira (SPRS-BR) mostrou-se
confiável para avaliar pacientes adultos com PEH nas formas pura e complicada;
✓ Sintomas não motores como a dor, fadiga e depressão são frequentes nos pacientes com
PEH-SPG4. Sonolência diurna não foi comum nesse grupo de pacientes.
✓ Fadiga se correlacionou com depressão nos pacientes PEH-SPG4.
✓ O tipo mais frequente de dor nos pacientes com PEH-SPG4 foi nociceptiva, em região
lombar e MMII.
✓ Os pacientes que se submeteram às injeções de toxina botulínica apresentaram
diminuição da espasticidade dos músculos adutores do quadril. Não houve melhora da
marcha e piora da força muscular nesses pacientes após a aplicação.
✓ Fadiga melhorou após as aplicações de TB-A. Dor, depressão e sonolência diurna não
apresentaram diferença após as injeções.
75
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Setembro 2017.
90
ANEXOS
ANEXO 1 – PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA
FCM – UNICAMP
91
92
93
94
ANEXO 2 - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Pesquisa: Paraparesias espásticas hereditárias: aspectos não motores, validação da escala de
gravidade e efeitos terapêuticos da toxina botulínica.
Eu___________________________________________________RG___________________
Residente e domiciliado à (rua, avenida)__________________________________________
no_________bairro____________________________Cidade__________________________
_______________CEP_____________________Fone ( )____________________________,
abaixo assinado, dou meu Consentimento Livre e Esclarecido para participar como voluntário
(a) da pesquisa acima citada sob a responsabilidade da fisioterapeuta Katiane Raisa Servelhere,
juntamente com seu orientador, Prof. Dr. Marcondes França Júnior.
Assinando este termo estou ciente que:
1. Fui convidado a participar de um projeto de pesquisa envolvendo
pacientes com paraparesia espástica hereditária autossômica dominante. Os
portadores deste tipo de doença têm dificuldade motora especialmente para andar,
mas também podem apresentar sintomas não motores como dor, sonolência, fadiga
excessiva e depressão que são fonte adicional de incapacidade e prejudicam a
qualidade de vida. A Toxina Botulínica é um medicamento relaxante muscular que
é usado para melhorar a dificuldade motora nos pacientes com paraparesia espástica
hereditária. Acredita-se que este medicamento também poderia agir nos sintomas
não motores.
2. O objetivo da pesquisa é determinar a frequência, características e
respostas ao uso da toxina botulínica nos sintomas não motores (dor, fadiga,
sonolência excessiva diurna e depressão) de pacientes com paraparesia espástica
hereditária acompanhados pelo serviço de Neurologia do Hospital de Clínicas da
UNICAMP.
3. Dessa forma, cada participante da pesquisa passará por uma avaliação
clínica em que serão feitas perguntas sobre seu estado de saúde e será realizado um
exame neurológico. Essa avaliação durará em torno de 1 hora e será realizada no
ambulatório de neurologia do HC-UNICAMP. Todo o procedimento será repetido
30 dias após a aplicação da toxina botulínica.
4. O estudo envolverá apenas avaliações clínicas como descrito acima,
sem nenhum procedimento invasivo. Portanto, não oferece risco ao paciente.
5. Todos os métodos assim como todas as minhas dúvidas a respeito dos
procedimentos e outros assuntos relacionados à pesquisa me serão previamente
esclarecidos.
6. Foi-me explicado que os procedimentos serão elaborados de acordo
com as diretrizes e normas regulamentadas de pesquisa envolvendo seres humanos,
95
atendendo a resolução número 196, de 10 de outubro de 1996, do Conselho Nacional
de Saúde do Ministério da Saúde – Brasília – DF.
7. Estou livre para interromper, a qualquer momento, minha
participação no trabalho, sem qualquer prejuízo aos meus cuidados de saúde
realizados no HC-UNICAMP.
8. Meus dados pessoais serão mantidos em sigilo e os resultados gerais
obtidos através da pesquisa serão utilizados apenas para alcançar os objetivos do
trabalho, expostos acima, incluída sua publicação na literatura científica
especializada.
9. Em qualquer etapa da pesquisa terei acesso aos profissionais
responsáveis, para esclarecimento de eventuais dúvidas.
Eu, ______________________________________________________, após a leitura e a
compreensão do conteúdo deste termo, entendo que minha participação é voluntária e sem
ônus, podendo interrompê-la a qualquer momento, sem penalidades. Confirmo que recebi
cópia deste termo de consentimento e autorizo a execução do projeto de pesquisa e a
divulgação dos dados obtidos neste estudo.
Campinas, ______________________________________
Sujeito e ou responsável legal
___________________________________________________________
NOTA: Sujeito da pesquisa incapacitado de compreender o conteúdo deste documento é exigida a
assinatura de uma pessoa responsável, maior de idade devidamente documentada que comprove ser o
Responsável Legal pelo sujeito da pesquisa.
Pesquisadora Responsável:
Katiane Raisa Servelhere
Fone: (11) 97094 8262
e-mail: [email protected]
Comitê de Ética em Pesquisa:
Fone: (19) 3521-8936
e-mail: [email protected]
96
ANEXO 3 – ESCALA DE SONOLÊNCIA DE EPWORTH
ANEXO 5
97
ANEXO 4 – SPASTIC PARAPLEGIA RATING SCALE (SPRS)
(1) Walking distance without pause
Due to history, walking aids allowed
0: Normal, unlimited
1: Abnormal exhaustion due to spasticity after more than 500m
2: Walking distance less than 500m
3: Walking distance less than 10 m
4: Unable to walk
(2) Gait quality
Patient is asked to walk as fast as possible a 10 meter distance including one turn
0: Normal
1: Mild stiffness, running still possible
2: Clearly spastic gait, interfering with running
3: Spastic gait requiring use of canes/walker
4: Unable to walk for a 10 meter distance even with maximal support
(3) Maximum gait speed
Time for a 10 meter distance including one turn, taken by stop watch
0: Normal
1: Slightly reduced (10m: ≥ 5s)
2: Moderately reduced (10m: ≥ 10s)
3: Severely reduced (10m: ≥ 20s)
4: Unable to walk for a 10m distance or time ≥ 40s
(4) Climbing stairs
5 steps upstairs - turn - 5 steps downstairs
0: Normal: needs no support of the banister
1: Mild impairment: needs intermittent support of the banister
2: Moderate impairment: needs permanent support of the banister
3: Severe impairment: needs support of another person or additional walking aid to
perform task
4: Unable to climb stairs
98
(5) Speed of stair climbing
Time for 5 steps upstairs - turn - 5 steps downstairs, taken by stop-watch
0: Normal
1: Slightly reduced (≥ 5s to perform task)
2: Moderately reduced (≥ 10s to perform task)
3: Severely reduced (≥ 20s to perform task)
4: Unable to climb stairs
(6) Arising from chair
Patient attempts to arise from a straight-back wood or metal chair with arms folded across
chest
0: Normal
1: Slow, or may need more than one attempt.
2: Pushes self up from arms of seat.
3: Tends to fall back and may have to try more than one time but can get up without
help.
4: Unable to arise without help.
(7) Spasticity -hip adductor muscles (Modified Ashworth scale)
Score more severely affected side
0: No increase in muscle tone
1: Slight increase in muscle tone, manifested by a catch and release
2: More marked increase in muscle tone through most of the range of motion
3: Considerable increase in muscle tone - passive movement is difficult
4: Limb stiff in adduction
(8) Spasticity -knee flexion (Modified Ashworth scale)
Score more severely affected side
0: No increase in muscle tone
1: Slight increase in muscle tone, manifested by a catch and release
2: More marked increase in muscle tone through most of the range of motion
3: Considerable increase in muscle tone - passive movement is difficult
4: Limb stiff in flexion or extension
(9) Weakness -hip abduction (Medical Research Council 1976)
0: No weakness
1: Mild weakness (4/5)
2: Moderate weakness (3/5)
3: Severe weakness (1-2/5)
4: Plegia (0/5)
99
(10) Weakness -foot dorsiflexion (Medical Research Council 1976)
0: No weakness
1: Mild weakness (4/5)
2: Moderate weakness (3/5)
3: Severe weakness (1-2/5)
4: Plegia (0/5)
(11) Contractures of lower limbs
Score in supine position
Hip extension: lumbar spine and thighs touch the underlay. Hip abduction: abduction up
to an angle of >60° between the legs possible
Knee extension: thigh and calf touch the underlay
Ankle dorsal extension: > 10° possible. Ankle pronation: > 10° possible
0: No contractures
1: Mild, not fixed abnormal position of one joint (unilaterally or bilaterally)
2: Fixed contracture of one joint (unilaterally or bilaterally)
3: Fixed contracture of two joints (unilaterally or bilaterally)
4: Fixed contracture of more than two joints (unilaterally or bilaterally)
(12) Pain due to SP related symptoms
0: None
1: ≤ 50% of waking day present AND intensity 0 - 3 points on visual analogue scale
2: ≤ 50% of waking day present AND intensity 4 - 10 points on visual analogue scale
3: > 50% of waking day present AND intensity 0 - 3 on visual analogue scale
4: > 50% of waking day present AND intensity 4 - 10 points on visual analogue scale
(13) Bladder and bowel function
0: Normal bladder and bowel function
1: Urinary or fecal urgency (difficulties to reach toilet in time)
2: Rare and mild urge incontinence (no nappy required)
3: Moderate urge incontinence (requires nappy or catheter when out of the house)
4: Permanent catheterization or permanent nappy
100
ANEXO 5 – ESCALA DE FADIGA MODIFICADA DO IMPACTO DA
FADIGA (EMIF)
Fadiga é uma sensação de cansaço físico e falta de energia que muitas pessoas sentem de tempos
em tempos, porém indivíduos com algumas doenças, como a Esclerose Múltipla, experimentam
sensações mais intensas de fadiga, com mais frequência e com maior impacto que as demais.
Há seguir há uma lista com diversos itens que descrevem os efeitos da fadiga. Por favor, leia
cada um deles cuidadosamente, e então circule um número que melhor indicar como a fadiga
afetou você durante s quatro últimas semanas (se precisar de ajuda para marcar suas respostas,
fale para o entrevistador o número da melhor resposta). Por favor, responda todas as questões.
Se você não tem certeza sobre qual resposta selecionar, escolha a resposta que está mais
próxima da sua realidade. Se necessário, peça ao entrevistador para explicar algumas palavras
ou frases que você não entendeu.
Por causa da minha fadiga nas quatro últimas semanas:
0 = nunca 1 = raramente 2 = poucas vezes 3 = muitas vezes 4 = sempre
1. Eu estou menos alerta.
2. Tenho dificuldade em manter minha atenção por muito tempo.
3. Tenho dificuldade para pensar com clareza.
4. Estou desajeitado e incoordenado.
5. Tenho tido esquecimentos.
6. Tenho que me adequar nas minhas atividades físicas.
7. Estou menos motivado para fazer qualquer atividade que solicite esforço
físico.
8. Estou menos motivado para participar de atividades sociais.
9. Tenho sentido limitações para realizar tarefas longe de casa.
10. Tenho problemas em manter atividades físicas por longos períodos.
11. Eu tenho dificuldade em tomar decisões.
12. Estou menos motivado para realizar qualquer atividade que envolva
raciocínio.
13. Meus músculos estão fracos.
14. Tenho desconforto físico.
15. Eu tenho dificuldade em terminar tarefas que envolvam pensamento.
16. Eu tenho dificuldades para organizar meus pensamentos quando realizo
atividades em casa ou trabalho.
17. Eu sou menos capaz de completar tarefas que envolvam esforço físico.
18. Meus pensamentos estão mais lentos.
19. Tenho problemas de concentração.
20. Tenho limitado minhas atividades físicas.
21. Eu preciso descansar mais frequentemente ou por períodos mais longos.
Física_______ Cognitiva_______ Psicossocial________
101
ANEXO 6 – ESCALA VISUAL ANALÓGICA (EVA)
A Escala Visual Analógica – EVA consiste em auxiliar na aferição da intensidade da dor no
paciente, é um instrumento importante para verificarmos a evolução do paciente durante o
tratamento e mesmo a cada atendimento, de maneira mais fidedigna. Também é útil para
podermos analisar se o tratamento está sendo efetivo e quais procedimentos têm surtido
melhores resultados, assim como se há alguma deficiência no tratamento, de acordo com o grau
de melhora ou piora da dor.
A EVA pode ser utilizada no início e no final de cada atendimento, registrando o resultado
sempre na evolução. Para utilizar a EVA o atendente deve questionar o paciente quanto ao seu
grau de dor sendo que 0 significa ausência total de dor e 10 o nível de dor máxima suportável
pelo paciente.
Dicas sobre como interrogar o paciente:
• Você tem dor?
• Como você classifica sua dor? (deixe ele falar livremente, faça observações na pasta
sobre o que ele falar)
Questione-o:
a) Se não tiver dor, a classificação é zero.
b) Se a dor for moderada, seu nível de referência é cinco.
c) Se for intensa, seu nível de referência é dez.
OBS.: Procure estabelecer variações de melhora e piora na escala acima tomando cuidado para
não sugestionar o paciente.
QUESTIONÁRIO ABERTO – CARACTERIZAÇÃO DA DOR
Tipo de dor:
Tempo de duração da dor (quando você começou a sentir dor?):
Horas de dor diária:
Tem fator de alívio: ( ) Sim ( ) Não
Fator de alívio da dor:
102
Fator de piora da dor:
Medicamentos que usou pra dor.
A dor melhorou após o uso de medicamentos?
Tem câimbra? Se sim, especifique:
Tempo de duração da câimbra:
Horas de câimbra por dia:
Tem fator de alívio: ( ) Sim ( ) Não
Fator de alívio da câimbra:
Fator de piora da câimbra:
Medicamentos que usou para câimbra:
Melhorou a câimbra após o uso de medicamentos:
103
ANEXO 7 – ESCALA DE ASHWORTH
0 Tônus muscular normal
1 Leve aumento do tônus muscular, manifestado por tensão momentânea ou por mínima resistência no final da amplitude de movimento, quando a região afetada é movida em extensão ou flexão.
1+ Leve aumento do tônus muscular, manifestado por tensão abrupta, seguido de resistência mínima em menos da metade da amplitude do movimento restante.
2 Aumento mais marcante do tônus muscular durante a maior parte da amplitude de movimento, mas a região afetada é movida facilmente.
3 Considerável aumento do tônus muscular. O movimento passivo é fácil.
4 Parte rígida em flexão ou extensão.
104
ANEXO 8 – INVENTÁRIO DE DEPRESSÃO DE BECK
Este questionário consiste em 21 grupos de afirmações. Depois de ler cuidadosamente cada
grupo, faça um círculo em torno do número (0, 1, 2 ou 3) próximo à afirmação, em cada grupo,
que descreve melhor a maneira que você tem se sentido na última semana, incluindo hoje. Se
várias afirmações em um grupo parecerem se aplicar igualmente bem, faça um círculo em cada
uma. Tome cuidado de ler todas as afirmações, em cada grupo, antes de fazer a sua escolha.
1. 0 Não me sinto triste.
1 Eu me sinto triste.
2 Estou sempre triste e não consigo sair disto.
3 Estou tão triste ou infeliz que não consigo suportar.
2. 0 Não estou especialmente desanimado quanto ao futuro.
1 Eu me sinto desanimado quanto ao futuro.
2 Acho que nada tenho a esperar.
3 Acho o futuro sem esperança e tenho a impressão de que as coisas não podem
melhorar.
3. 0 Não me sinto um fracasso.
1 Acho que fracassei mais do que uma pessoa comum.
2 Quando olho para trás, na minha vida, tudo que posso ver é um monte de fracassos.
3 Acho que, como pessoa, sou um completo fracasso.
4. 0 Tenho tanto prazer em tudo como antes.
1 Não sinto mais prazer nas coisas como antes.
2 Não encontro um prazer real em mais nada.
3 Estou insatisfeito ou aborrecido com tudo.
5. 0 Não me sinto especialmente culpado.
1 Eu me sinto culpado grande parte do tempo.
2 Eu me sinto culpado na maior parte do tempo.
3 Eu me sinto sempre culpado.
6. 0 Não acho que esteja sendo punido.
1 Acho que posso ser punido.
2 Creio que serei punido.
3 Acho que estou sendo punido.
7. 0 Não me sinto decepcionado comigo mesmo.
1 Estou decepcionado comigo mesmo.
2 Estou enjoado de mim.
3 Eu me odeio.
8. 0 Não me sinto, de qualquer modo, pior do que os outros.
105
1 Sou crítico em relação a mim por minhas fraquezas ou erros.
2 Eu me culpo sempre por minhas falhas.
3 Eu me culpo por tudo de mau que acontece.
9. 0 Não tenho quaisquer idéias de me matar.
1 Tenho idéias de me matar, mas não as executaria.
2 Gostaria de me matar.
3 Eu me mataria se tivesse oportunidade.
10. 0 Não choro mais do que o habitual.
1 Choro mais agora do que costumava.
2 Agora, choro o tempo todo.
3 Costumava ser capaz de chorar, mas agora não consigo, mesmo que queira.
11. 0 Não sou mais irritado agora do que já fui.
1 Fico aborrecido ou irritado mais facilmente do que costumava.
2 Atualmente me sinto irritado o tempo todo.
3 Não me irrito mais com as coisas que costumava me irritar.
12. 0 Não perdi o interesse pelas outras pessoas.
1 Estou menos interessado pelas outras pessoas do que costumava estar.
2 Perdi a maior parte do meu interesse pelas outras pessoas.
3 Perdi todo o meu interesse pelas outras pessoas.
13. 0 Tomo decisões tão bem quanto antes.
1 Adio as tomadas de decisões mais do que costumava.
2 Tenho mais dificuldade em tomar decisões do que antes.
3 Não consigo mais tomar decisões.
14. 0 Não acho que minha aparência esteja pior do que costumava ser.
1 Estou preocupado por estar parecendo velho ou sem atrativos.
2 Acho que há mudanças permanentes na minha aparência que me fazem parecer sem
atrativos.
3 Acredito que pareço feio.
15. 0 Posso trabalhar tão bem quanto antes.
1 Preciso de um esforço extra para fazer alguma coisa.
2 Tenho que me esforçar muito para fazer alguma coisa.
3 Não consigo mais fazer trabalho algum.
16. 0 Consigo dormir tão bem como o habitual.
1 Não durmo tão bem quanto costumava.
2 Acordo uma a duas horas mais cedo que habitualmente e tenho dificuldade em voltar
a dormir.
3 Acordo várias horas mais cedo do que costumava e não consigo voltar a dormir.
17. 0 Não fico mais cansado do que o habitual.
106
1 Fico cansado com mais facilidade do que costumava.
2 Sinto-me cansado ao fazer qualquer coisa.
3 Estou cansado demais para fazer qualquer coisa.
18. 0 Meu apetite não está pior do que o habitual.
1 Meu apetite não é tão bom quanto costumava ser.
2 Meu apetite está muito pior agora.
3 Não tenho mais nenhum apetite.
19. 0 Não tenho perdido muito peso, se é que perdi algum recentemente.
1 Perdi mais de dois quilos e meio.
2 Perdi mais de cinco quilos.
3 Perdi mais de sete quilos.
Estou tentando perder peso de propósito, comendo menos: ( ) sim ( ) não.
20. 0 Não estou mais preocupado com a minha saúde do que o habitual.
1 Estou preocupado com problemas físicos, tais como dores, indisposição do estômago
ou prisão de ventre.
2 Estou muito preocupado com meus problemas físicos e é difícil pensar em outra coisa.
3 Estou tão preocupado com meus problemas físicos que não consigo pensar em
qualquer coisa.
21. 0 Não notei qualquer mudança recente no meu interesse por sexo.
1 Estou menos interessado por sexo do que costumava estar.
2 Estou menos interessado em sexo atualmente.
3 Perdi completamente o interesse por sexo.
TOTAL: ______
107
ANEXO 9 – INVENTÁRIO BREVE DE DOR
108
109
ANEXO 10 – COPYRIGHT DOS ARTIGOS PUBLICADOS
JOHN WILEY AND SONS LICENSE TERMS AND CONDITIONS
Jun 11, 2017
This Agreement between University of Campinas -- Katiane Servelhere ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons") consists of your license details and the terms and conditions provided by John Wiley and Sons and Copyright Clearance Center.
License Number 4125960968599
License date Jun 11, 2017
Licensed Content Publisher John Wiley and Sons
Licensed Content Publication European Journal of Neurology
Licensed Content Title Non‐motor symptoms in patients with hereditary spastic paraplegia
caused by SPG4 mutations
Licensed Content Author K. R. Servelhere,I. Faber,J. A. M. Saute,M. Moscovich,A. D'Abreu,L. B. Jardim,H. A. G. Teive,I. Lopes‐Cendes,M. C. Franca
Licensed Content Date Jan 24, 2016
Licensed Content Pages 4
Type of use Dissertation/Thesis
Requestor type Author of this Wiley article
Format Print and electronic
Portion Full article
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Title of your thesis / dissertation Sintomas não motores nas paraparesias espásticas hereditárias: frequência, características e resposta à toxina botulínica
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