Patogênese da doença de Alzheimer

Ronald Reagan(1911-2004)

1906

Doença de Alzheimer:Prevalência

Sintomas Cognitivos

* Perda de memória

* Desorientação

* Confusão

* Problemas com o raciocínio

Sintomas Comportamentais

* Agitação

* Ansiedade

* Alucinações

* Depressão

* Insônia

Cérebro D.A.Cérebro Normal

• Acentuada perda do sistema colinérgico ( acetilcolina)

• Redução do número de neurônios colinérgicos

Imagens de Ressonância Magnética:

(a) normal;

(b) indivíduo com doença de Alzheimer (D.A.), imagem mostra aumento de espaços (em preto) devido a atrofia cerebral.

Cérebro D.A.Cérebro Normal

(a) (b)

Deposição de material amilóide:• Placas senis e angiopatia amilóide

(c)

Deposição de material amilóide: • Novelos neurofibrilares intracelulares

(c)

• Proteina Precursora de Amilóide (PPA) é clivada

por 3 proteases: -secretase, -secretase

e -secretase

Gene para a PPA localiza-se no cromossomo 21

Síndrome de Down: Trissomia do cromossomo 21

aumenta em 50% a produção de PPA

Síndrome de Down, > 40a:

100 % têm alterações neuroanatômicas de dç

de Alzheimer

20 % apresentam dç de Alzheimer.

Proteína Precursora de Amilóide (PPA) e Síndrome de Down

• A atividade da -secretase está relacionada

a produção de peptídeos -amilóide extra-

celulares de 42 aminoácidos (A42)

• A clivagem da PPA por secretases é influen-

ciada pelas Presenilinas 1 e 2 presentes na

membrana.

• Placas amilóides extra-celulares são ricas

em peptídeos -amilóides de 42 aa (A42)

• Novelos neurofibrilares intracelulares

são ricos em proteínas tau (relacionadas

com microtúbulos) hiper-fosforiladas.

Demência

Alterações enzimáticas intracelulares

Disfunção e Morte Neuronal,( acetilcolina)

Novelos neurofibrilaresIntracelulares (prot. tau)

Oligomerização de peptídeos -amilóide e deposição na forma de placas difusas

Alterações intracelular em neurônios: perda de homeostase iônica e estresse oxidativo

Mutações e/ou alterações no metabolismo da Proteína Precursora de Amilóide e/ou Presenilinas

Aumento da produção de peptídeo -amilóide (A42) e acúmulo extracelular

- secretase

Mutações e/ou alterações no metabolismo da Proteína Precursora de Amilóide e/ou Presenilinas

Aumento da produção de peptídeo -amilóide (A42) e acúmulo extracelular

Oligomerização de peptídeos -amilóide e deposição na forma de placas difusas

Alterações intracelular em neurônios: perda de homeostase iônica e estresse oxidativo

Alterações enzimáticas intracelulares

Disfunção e Morte Neuronal( acetilcolina)

Novelos neurofibrilaresIntracelulares (prot. tau)

Demência*

*

*

*

*

Intervençõesfarmacológicaspossíveis: - secretase