PATOLOGIA AMBIENTAL

Estudo dos distúrbios causados pela exposição do organismo a:

- Agentes externos presentes no ar poluído;

- Ambiente industrial contaminado por substâncias químicas (Cubatão- muitas pesquisas em relação a isso);

- Uso indiscriminado de defensivos agrícolas e “drogas” (medicamentosas ou não medicamentosas e drogas ilícitas).

Mecanismos gerais de ação das substâncias tóxicas

Independentemente do agente eu sei que há alguns mecanismos gerais que ao agirem no organismo caracteriza uma substância tóxica. É a forma pela qual as células são danificadas pelos tóxicos. Pode ser por:

Dissolução das membranas celulares: membrana plasmática (trágica para o organismo- imagine em SNC, pode levar a convulsões e óbito) e/ ou de organelas (às vezes o agente tem um tropismo químico por uma molécula de revestimento da mitocôndria, então ele só se adere à mitocôndria e faz dissolução de sua membrana);

Desnaturação de proteínas (enzimas que ficam totalmente desnaturadas ou podem ser proteínas de membrana, do citoesqueleto);

Alterações na função enzimática (o álcool ao nível do retículo endoplasmático bloqueia algumas enzimas, se liga a elas e faz com que elas deixem de funcionar. Ele faz desnaturação de proteínas do citoesqueleto também): pode ser reversível, mas também pode causar danos muito severos.

Não são os únicos meios de agir, mas são os principais. Qualquer das substâncias tóxicas pode atuar em mais de uma dessas maneiras. Como o álcool que, na dependência de seu tempo e intensidade de uso, pode fazer o bloqueio de enzimas e desnaturação de proteínas do citoesqueleto, levando a formação de um corpúsculo hialino de Mallory (sugere uso de álcool).

Ação dos agentes tóxicos

Os tóxicos podem atuar em uma ou mais destas formas descritas, levando à disfunção temporária e até à morte celular.

As substâncias tóxicas agem preferencialmente:

- No órgão que as absorve. Ex: Pulmão nas substâncias inaladas (podem desnaturar proteínas dos pneumócitos, provocando o colabamento de alvéolos e SARA).

- No órgão que as metaboliza (fica mais concentrado com essa substância). Ex: Fígado (o próprio agente metabolizado e os metabólitos são tóxicos para o órgão- álcool). Pode ser inerte para a região por onde ele entra, mas a partir do momento em que ele se acumula no órgão ele vai ser metabolizado e se concentra mais, além disso, o órgão vai transformá-lo em substâncias que também são toxicas (álcool é transformado em acetaldeido são todos tóxicos)

- No órgão que as excreta. Ex: Rim (faz necrose tubular aguda, insuficiência renal aguda, lesão tóxica em glomérulo- gravíssima).

Obviamente, tais órgãos são os preferenciais ou os “de choque”, onde o tóxico está em maior quantidade. Mas substâncias permanecem na circulação e podem atuar em qualquer órgão. Muitas vezes o paciente não tem lesão somente naquele órgão (“de choque”).

Órgão de choque: onde ele está em maior quantidade. Pode ocorrer ao mesmo tempo no mesmo indivíduo: Hepatite toxica + neurotoxicidade; hepatite tóxica + insuficiência renal; SARA+ hepatite tóxica.

Órgãos frequentemente afetados nas intoxicações: fígado (metabolização), pulmão (absorção via respiratória), rim (excreção), trato digestivo (absorção via oral), SNC (grande extensão, grande quantidade de membrana plasmática, muita água e muita quantidade de fosfolipídios. Quando os tóxicos passam a barreira, podem demorar muito para serem eliminados).

O pulmão é danificado no contato com substâncias tóxicas inaladas, danificando pneumócitos e capilares e afetando a produção de surfactante, o que pode causar a Síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA). Falta de ar progressiva e hipoxigenação.

Periferia de incêndios: tem uma lesão pulmonar importante. Pode também ser resultante de choque (queda da PA). A vasoconstrição pode fazer danos nos alvéolos (por choque infeccioso).

Corte histológico de pulmão. Apresenta: septos alveolares espessados, várias células inflamatórias, material róseo resultante de células necróticas e surfactante alterado (membrana hialina- no adulto a gente usa SARA), a produção de surfactante está alterada em qualidade e em quantidade. O paciente demonstra insuficiência respiratória enquanto a substância ainda está em contato com os alvéolos. Vai ter que ser submetido à respiração assistida, uso de anti-inflamatórios (corticoide). Tenta eliminar o material necrótico por lavagem bronco alveolar e pela tosse. Alguma substância tóxica fez necrose dos pneumócitos, a produção de surfactante foi alterada, pode haver até vasculites. Os pneumócitos adsorvem a substância e isso pode resultar em sequelas muito graves.

O surfactante é alterado e há tendência ao colabamento dos alvéolos (o paciente em respiração assistida tem o alvéolo aberto e a substância acumulada na periferia). O paciente deve ser colocado em respiração artificial, mas o material surfactante alterado pode, em muitos alvéolos, “aderir” à superfície interna destes impulsionado pela pressão, e formar uma barreira física, dificultando as trocas gasosas. Faz lavados bronco alveolares para tirar essa substância.

Em casos graves onde há longa sobrevida pode haver fibrose pulmonar.

Pulmão em favo de mel. Paredes espessas com material róseo meio mucóide na luz dos alvéolos. Não teria condições de sobreviver sem o respirador.

Essa substância vai para regiões mais inaladas (base e lobos médios são mais afetados), tudo vai depender da rapidez do atendimento, da extensão e da gravidade. Até mesmo com o respirador (tem pressão alta de O2 pode gerar lesão no pulmão) muitos pacientes vão a óbito. Isso aconteceu muito na gripe suína, muitas pessoas com SARA. O vírus influenza se replica em pneumócitos (inflamação e necrose de pneumócitos). Colocavam alta pressão de O2 nos pacientes, mas mesmo assim esses pacientes não sobreviveram.

O fígado é afetado por numerosas substâncias tóxicas que são metabolizadas nos hepatócitos, sendo transformadas em substâncias menos

tóxicas ou mais fáceis de eliminar, no processo chamado de biotransformação hepática. Medicamentos, drogas ilícitas, corantes, tóxicos presentes na alimentação. É importante na detoxificação de substâncias químicas, um processo chamado de biotransformaçao hepática (Robbins).

A biotransformação hepática se processa principalmente no retículo endoplasmático liso, mais especificamente pelo sistema enzimático constituído principalmente pelo citocromo P- 450. Este sistema enzimático metaboliza numerosas substâncias, incluindo medicamentos. Cadeia de enzimas que biotransforma muitos tóxicos: citocromo P- 450. Alguns medicamentos podem levar a hipertrofia desse sistema. Muito comum em substâncias psicotrópicas.

Esta é a explicação para a toxicidade hepática de muitos medicamentos, que por vezes limitam sua dose devido à incapacidade de metabolização, ou, até mesmo à formação de metabólitos tóxicos. Estes itens até impedem seu uso, na dependência do paciente (hepatite tóxica medicamentosa). Esquema tríplice de tuberculose tem que usar muitas vezes doses subótimas, porque na dose ótima é extremamente hepatotóxica, podendo levar a hepatite tóxica (insuficiência hepática), isso limita o uso de algumas terapêuticas. Se o metabólito for tóxico na sua formatação original o hepatócito é sobrecarregado.

O sistema enzimático de metabolização de “drogas” sofre ampliação com o uso continuado de um medicamento, o que explica a necessidade do aumento da dose.

· Hepatotoxicidade

Na toxicidade hepática pode ocorrer:

- Esteatose: o fígado é um dos órgãos que mais tem esteatose. Seja por toxicidade das enzimas, desvios de metabólitos importantes. Síndrome de Reye: toxicidade por AAS, padrão microgoticular, aumento de volume e insuficiência hepática;

- Hepatite tóxica com morte de hepatócitos e consequente inflamação.

Dependendo da intensidade qualquer um dos quadros pode levar à insuficiência hepática aguda. Existem agentes que podem gerar diretamente morte do hepatócito e consequente hepatite tóxica (morte+inflamação). Esteatose aguda da gestação pode provocar insuficiência hepática aguda. Só uma esteatose pode levar a morte.

Esteatose hepática: fígado amarelado, hepatócitos densos e granulosos.

Hepatite tóxica: inflamação e hepatócitos mortos (sombra de núcleo).

Os rins eliminam grande parte das substâncias tóxicas e drogas, incluindo medicamentos. Algumas substâncias causam necrose dos túbulos renais com insuficiência renal aguda (principalmente nos túbulos contornados proximais). Eliminam grande parte das substâncias hidrossolúveis. Foco de super concentração de alguns medicamentos. Às vezes o medicamento é filtrado, podendo danificar o glomérulo, mas às vezes ele é excretado a mais por túbulos aí ele faz lesão ao nível dos túbulos e podemos ter a necrose tubular aguda (predominantemente dos túbulos contornados proximais).

Algumas substâncias podem provocar lesões tóxicas para endotélio e mesângio.

Os túbulos ainda estão preservados, mas no glomérulo as células mesangiais e endoteliais estão necróticas com núcleos apagados e pouco evidentes. A gentamicina pode fazer uma lesão como esta. Evolui para insuficiência renal aguda.

Necrose tubular aguda Cilindros de células necróticas: fator a mais na obstrução da luz dos túbulos. Normalmente esses pacientes tem que ir para diálise (peritoneal).

Lesão a nível de glomérulos (células mesangiais e endotélio) é de difícil recuperação porque não há regeneração, ocorre fibrose (a perda é irreversível). Lesão a nível de túbulos é possível recuperar: as células tubulares renais têm capacidade de regeneração muito boa; o problema é o paciente sobreviver até que seus túbulos se regenerem.

· Neurotoxicidade

O SNC é razoavelmente protegido de substâncias tóxicas devido à permeabilidade especial de seus capilares, chamada de “barreira hemato- encefálica”. Substâncias que atravessam essa barreira podem danificar as células através dos mecanismos já descritos.

O SNC não é um órgão de metabolização. Ele tem algumas características importantes: grande extensão da membrana dos neurônios, grande quantidade de fosfolipídios (a própria membrana dos neurônios é rica em fosfolipídios além da bainha de mielina), grande quantidade de água no citoplasma dos neurônios. Substâncias solúveis em lipídios e hidrossolúveis podem se concentrar a nível de neurônios.

Alguns agentes são capazes de agir como detergentes de saponificação, desfazendo a ligação de lipídios, dissolvendo membranas celulares de neurônios.

Até serem eliminados do SNC e voltarem para a circulação, ocorre convulsões, alteração respiratória, alteração sináptica, podendo levar o paciente a óbito.

No entanto, a grande extensão de membrana dos neurônios, a composição especial lipídica da membrana e da bainha de mielina, bem como a maior quantidade de água no citoplasma torna os neurônios alvos fáceis de tóxicos que dissolvem membranas através de ação “detergente”, e de tóxicos solúveis em água.

Isso é muito comum nos solventes, inseticidas, em pessoas expostas a defensivos agrícolas sem a proteção adequada.

· Poluição do ar

Nas cidades: principalmente queima de produtos do petróleo. Afeta principalmente o trato respiratório. Fuligem de carro. Existem muitas pessoas asmáticas por esse motivo. Nós que vivemos em cidades, mesmo não fumando, teremos alguma pigmentação no pulmão por causa dessa fuligem (ela vai até o alvéolo e se deposita lá. Nela estão substâncias químicas não inertes pode provocar bronquites crônicas e asma).

No campo: pesticidas e herbicidas intoxicações por metais pesados, com neurotoxicidade.

Tabagismo: o cigarro possui mais de mil substâncias químicas diferentes, muitas delas tóxicas químicas para mucosas, cancerígenas (não só para o pulmão, mas para vários órgãos) e outras inertes. Algumas passam a barreira hematoencefálica e causam vício, fazendo com que os neurônios parem de produzir a nicotina endógena (isso faz com que haja uma dificuldade muito grande de abandonar o vício). Se não existisse o cigarro a gente teria muito menos doenças pulmonares, alérgicas, envelhecimento cutâneo, DPOC e câncer de pulmão.

- Efeito direto pelo calor nas vias aéreas: irritativo e auxilia os agentes cancerígenos;

- Efeito químico tóxico tanto no pulmão como em órgão à distância.

Toda vez que o paciente fuma a pressão dele se eleva. Isso vai se tornando crônico, favorecendo a hipertensão. Há grande liberação de radicais livres e isso causa perda de vascularização cutânea, envelhecimento mais precoce e também favorece a carcinogênese em alguns órgãos.

Ação física do cigarro:

Atua na mucosa oral, laringe, traqueia e brônquios promovendo inflamação crônica (bronquite crônica) e, com o tempo, metaplasia escamosa.

A perda do epitélio ciliado e do muco diminui as defesas do trato respiratório e isso favorece infecções de repetição (gripes mais fortes, mais sinusites). Há depósitos de “fuligem” no pulmão e pleura: Antracose.

Todo fumante de muito tempo tem a voz mais rouca. Por quê? Eles têm metaplasia escamosa da mucosa de laringe e a corda vocal torna- se mais pesada e inflamada.

Ação química do cigarro:

Irritativa e cancerígena para epitélio de mucosa oral, laringe, traqueia e brônquios (bronquite crônica). A traqueia é um pouco mais protegida de carcinogênese, mas ela sofre a ação irritativa. A maior parte dos cânceres se fazem a nível de base de língua, laringe e broncogênicos.

Favorece a ação de proteases que destroem a parede dos alvéolos levando ao enfisema. Nós temos o revestimento por macrófagos, pneumócitos tipo I e tipo II, produzindo o surfactante. Há um sistema de defesa contra qualquer partícula que chegue ao nível dos alvéolos, liberando muitas vezes proteases, logo em seguida temos o bloqueio dessas proteases para que elas não destruam a parede dos alvéolos. O problema do cigarro é que ele estimula essas proteases a ficarem ativas e isso vai levar a destruição da parede dos alvéolos.

Temos a mucosa dos brônquios e traqueia que vai passar a ter inflamação crônica e metaplasia escamosa. Vai ser uma mucosa sem defesas porque ela terá menos muco na sua superfície e terá a impossibilidade de realizar o batimento ciliar, o que vai permitir que substâncias químicas continuem agindo aqui e inclusive que cheguem até os alvéolos. A nível dos alvéolos (cada alvéolo é uma esfera com uma tela): quando eu tenho liberação de proteases e ruptura da parede dos alvéolos isso vai se somando e formando espaços anômalos- essa lesão é chamada de enfisema. Quando essa lesão atingir 15- 20% dos alvéolos esse paciente começará a ter sintomas (dispneia até durante o repouso). Todo fumante tem um pouco de bronquite crônica com metaplasia escamosa e com o tempo vai ter destruição ao nível dos alvéolos (que é o enfisema).

Quando a bronquite crônica destrói a cartilagem do brônquio, o brônquio tende a dilatar, formando espaços brônquicos anômalos, que é a bronquiectasia (é uma lesão bem tardia- fumantes há mais de 40 anos/ mais de um maço por dia realidade em fumantes pesados).

Bronquiectasia: dilatação permanente da luz dos brônquios por destruição da cartilagem brônquica secundária à bronquite crônica.

Tais itens levam à insuficiência respiratória e são chamados em conjunto de DPOC: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (inclui muitas vezes a asma).

A bronquite crônica destrói a cartilagem, o brônquio dilata, formando espaços brônquicos anômalos que é a bronquiectasia.

Bronquite crônica: inflama a mucosa dos brônquios.

Enfisema: destruição de paredes alveolares.

Todo e qualquer brônquio tem algumas glândulas mucossecretoras na submucosa e mucosa; na bronquite ocorre uma hiperplasia dessas glândulas (expectoração amarelada e de odor fétido). Ocorre hiperplasia das glândulas submucosas e perda daquele epitélio que antes era cilíndrico, mucossecretor, com células ciliadas.

O cigarro industrializado tem mais substâncias químicas, então a ação irritativa e a cancerígena são maiores. O cigarro de palha tem o tabaco, mas tem um pouco menos de produtos químicos que o industrializado, então teoricamente ele deveria ser menos pior; pra bronquite crônica e enfisema eles são muito parecidos, talvez só para a carcinogênese que o industrializado exerce um efeito maior.

Toda e qualquer droga que tenha a ação física do calor pode promover bronquites de menor intensidade e não vai ter um efeito carcinogênico importante, mas tem efeito irritativo.

O efeito da Canabis sativa (maconha) a longo prazo é a morte de neurônios.

Se o paciente parar de fumar: a metaplasia escamosa pode reverter, mas pode levar até 12 anos. A tendência do câncer continua alta até 15- 20 anos depois da parada do tabagismo. Até 5- 7 anos após a parada a bronquite crônica pode reverter.

· Cigarro e câncer

Obviamente não ocorre em 100% dos fumantes como a DPOC (temos defesas contra os processos de carcinogênese química), pois já vimos que o organismo dispõe de mecanismos de defesa contra o câncer, mas estima-se que vá ocorrer em mais da metade dos fumantes após várias décadas. Elementos cancerígenos circulam por todo o organismo.

Ocorre câncer em cavidade oral, laringe, brônquios, e, menos frequentemente, em bronquíolos respiratórios e alvéolos.

Câncer de mama, cólon, estômago, esôfago, pâncreas, próstata estão entre os mais frequentes em outros órgãos.

Carcinoma broncogênico (o mais comum): no sexo masculino é a primeira/ segunda que mais mata no Brasil e o que mais tem aumento de

incidência. No sexo feminino ele perde para câncer de colo uterino e mama- entra mais ou menos em quarto lugar no que mais mata.

O diagnóstico normalmente é tardio, a neoplasia geralmente já esta mais avançada.

Pleura escura. Massa vegetante que cresceu para a luz e pegou os alvéolos. Tem grande incidência de metástases para linfonodos perihilares, mediastinais, ossos, SNC,...

Pode ter carcinoma de alvéolos também.

· Cigarro e envelhecimento

Devido à imensa produção de radicais livres, o tabagismo acelera o envelhecimento. Contrai vasos cutâneos, diminui a renovação de fibras elásticas na pele. A pele perde tônus, os anexos cutâneos ficam prejudicados, cabelos opacos.

Dentes: coloração amarelada, enfraquecimento do esmalte.

· Pneumoconioses

Doenças pulmonares, em geral ocupacionais, causadas pela inalação de poeiras ou partículas minerais (que não são inertes) que chegam até os alvéolos e desencadeiam reação inflamatória crônica, levando à fibrose pulmonar e insuficiência respiratória.

Silicose, Asbestose.

As partículas chegam aos alvéolos e são encaradas como corpos estranhos, sendo desencadeada a reação inflamatória, muitas vezes fazem granuloma e fibrose (porque essas substâncias não são eliminadas pela tosse). Os macrófagos tentam fagocitá-las, mas não conseguem. A produção constante de citocinas leva à chegada de fibroblastos e fibrose pulmonar.

Situação extremamente grave.

Asbesto: partículas enegrecidas de carvão. Óbito por fibrose pulmonar. Grande reação inflamatória que substitui os alvéolos e o septo alveolar. A fibrose vai cicatrizando os granulomas.

Silicose: inalação de sílica. Asbestose: inalação de partículas de asbesto. Mineradores de carvão também podem ter pneumoconiose pela aspiração de partículas de carvão. Alto índice de câncer de pulmão.

Essas substâncias geram uma reação inflamatória interna. Essas pessoas tem uma insalubridade e têm que usar IPIs potentes (proteção absoluta).

Pessoas que trabalham nessa área e fumam (é muito comum) fazem uma lesão importante.

· Alcoolismo

O álcool é tóxico direto para o fígado, sendo metabolizado a nível de organelas hepáticas. Liga- se a enzimas da cadeia de produção das lipoproteínas (uma das principais razões) e ocasiona esteatose. Danifica o citoesqueleto dos hepatócitos.

Promove lesões ao nível de tubo digestivo também.

Há três fases que podem coexistir:

- Esteatose;

- Hepatite alcoólica;

- Cirrose.

Hepatopatia alcoólica

Com o tempo, e com a gravidade da esteatose, ocorre a morte de hepatócitos seguida de inflamação: hepatite alcoólica.

Neste ponto a lesão ainda pode ser reversível, mas com a repetição dos episódios há depósito de colágeno, inicialmente em torno da veia centro lobular, e, depois, em meio ao lóbulo hepático.

Esteatose.

Hepatite alcoólica. As partículas avermelhadas são resultado de necrose do citoesqueleto.

Hepatite alcoólica com fibrose inicial (sinal que ele pode evoluir muito rápido para cirrose). A fibrose vai destruindo o lóbulo. Coloração especial para colágeno.

Na evolução o álcool leva à cirrose, que é a formação de nódulos de hepatócitos circundados por fibrose, sendo, na verdade, um processo cicatricial secundário a vários episódios de hepatite alcoólica. A cirrose leva à insuficiência hepática.

Corpúsculo hialino de Mallory = Lesão recente.

Fibrose com inflamação ao redor. Vai formando faixas: nódulos de hepatócitos. Essas células não recebem mais os nutrientes da veia centro lobular. Cirrose é irreversível e tem que evitar o contato com o agente.

O álcool é tóxico para a mucosa do trato digestivo: pode haver gastrite ou gastroenterite (fazem desabsorção também, provocando diarreia) após uma ingestão de grande porte; o álcool participa da carcinogênese do esôfago, estômago e cólon; o álcool altera a produção de muco pelos ductos pancreáticos e os obstrui, o que pode levar a surtos de pancreatite aguda, evoluindo para pancreatite crônica- é carcinogênico para o pâncreas.