Persistência do Canal Persistência do Canal Arterial: fisiopatologia Arterial: fisiopatologia

e manuseioe manuseio

Andréia Reis PereiraAndréia Reis Pereira

Coordenação: Sueli Falcão, Coordenação: Sueli Falcão, Paulo R. MargottoPaulo R. Margotto

Escola Superior de Ciências Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DFda Saúde (ESCS)/SES/DF

Patent ductus arteriosus: Patent ductus arteriosus: pathophysiology and managementpathophysiology and managementE R Hermes-DeSantis1 and R I Clyman2E R Hermes-DeSantis1 and R I Clyman2

J Perinatol J Perinatol 2006: 2006: 26,26, S14–S18 S14–S18

1Drug Information Service, Robert Wood Johnson University 1Drug Information Service, Robert Wood Johnson University Hospital, Ernest Mario School of Pharmacy, Rutgers, The Hospital, Ernest Mario School of Pharmacy, Rutgers, The

State University of New Jersey, New Jersey, USA State University of New Jersey, New Jersey, USA 2Cardiovascular Research Institute, Department of 2Cardiovascular Research Institute, Department of

Pediatrics, University of California, San Francisco, San Pediatrics, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USAFrancisco, CA, USA

IntroduçãoIntrodução

O canal arterial é um componente O canal arterial é um componente essencial à circulação fetal, essencial à circulação fetal, permitindo a comunicação entre a permitindo a comunicação entre a artéria pulmonar e a aorta;artéria pulmonar e a aorta;

Após o nascimento, fecha em 48h;Após o nascimento, fecha em 48h; A persistência do canal arterial (PCA) A persistência do canal arterial (PCA)

é diagnosticado quando o canal não é diagnosticado quando o canal não fecha em 72h;fecha em 72h;

IntroduçãoIntrodução

O PCA aumenta o fluxo sanguíneo O PCA aumenta o fluxo sanguíneo pulmonar, o volume atrial e pulmonar, o volume atrial e ventricular esquerdo e redistribui o ventricular esquerdo e redistribui o fluxo sanguíneo sistêmico;fluxo sanguíneo sistêmico;

Complicações clínicas dependem do Complicações clínicas dependem do grau do shunt E-D;grau do shunt E-D;

Sintomas hemodinâmicos estão Sintomas hemodinâmicos estão presentes em 55-70% casos e podem presentes em 55-70% casos e podem necessitar de intervenção necessitar de intervenção farmacológica ou cirúrgica;farmacológica ou cirúrgica;

ObjetivoObjetivo

A fisiopatologia e o manejo do PCA A fisiopatologia e o manejo do PCA permanecem sendo assuntos de permanecem sendo assuntos de debates e pesquisas médicas;debates e pesquisas médicas;

Esse artigo irá revisar tanto Esse artigo irá revisar tanto evidências publicadas quanto a evidências publicadas quanto a experiência médica no manejo do experiência médica no manejo do PCA;PCA;

FisiopatologiaFisiopatologia

In utero, In utero, a baixa tensão de oxigênio a baixa tensão de oxigênio arterial (PaO2) e a circulção elevada arterial (PaO2) e a circulção elevada de prostaglandinas são fatores de prostaglandinas são fatores importantes na manutenção da luz importantes na manutenção da luz do canal arterial;do canal arterial;

FisiopatologiaFisiopatologia

Em crianças a termo, o fechamento do Em crianças a termo, o fechamento do canal se dá pelo aumento da PaO2 canal se dá pelo aumento da PaO2 arterial e diminuição dos níveis arterial e diminuição dos níveis circulantes de prostaglandinas o que circulantes de prostaglandinas o que permite a constrição da camada média permite a constrição da camada média muscular do canal causando uma muscular do canal causando uma isquemia local levando a formação de isquemia local levando a formação de mediadores inflamatórios que irão mediadores inflamatórios que irão transformar o canal em um ligamento transformar o canal em um ligamento não-contrátil;não-contrátil;

FisiopatologiaFisiopatologia

Em crianças prematuras, frequentemente há Em crianças prematuras, frequentemente há falha no fechamento do canal ou se fecha, ele falha no fechamento do canal ou se fecha, ele abre novamente porque não há uma isquemia abre novamente porque não há uma isquemia profunda para o remodelamento da artéria;profunda para o remodelamento da artéria;

Muitos vasodilatadores endógenos como as Muitos vasodilatadores endógenos como as prostaglandinas (PGE2) e o óxido nítrico são prostaglandinas (PGE2) e o óxido nítrico são responsáveis por inibir o fechamento do canal;responsáveis por inibir o fechamento do canal;

A redução da produção de prostaglandinas A redução da produção de prostaglandinas pela inibição das COXs produz constrição do pela inibição das COXs produz constrição do canal;canal;

FisiopatologiaFisiopatologia

Observações clínicas revelam que o Observações clínicas revelam que o uso de inibidores das PGs são mais uso de inibidores das PGs são mais efetivos se dados no 1° dia de efetivos se dados no 1° dia de nascimento e diminui a eficácia com nascimento e diminui a eficácia com a idade;a idade;

Estudos com animais mostram que Estudos com animais mostram que há um aumento da produção do há um aumento da produção do óxido nítrico com o aumento da óxido nítrico com o aumento da idade e que ele diminui a eficácia da idade e que ele diminui a eficácia da indometacina (inibidor da PG);indometacina (inibidor da PG);

FisiopatologiaFisiopatologia

Factors involved in the patency of the ductus. PGE2=prostaglandin E2, PGI2=prostaglandin I2, NO=nitric oxide, KDR=direct rectifying voltage-sensitive potassium channel, ATP=adenosine triphosphate, cyt P450=cytochrome P450, ET-1=endothelin 1, ETA=endothelin A

FisiopatologiaFisiopatologia Outras causas da patência do canal arterial nos Outras causas da patência do canal arterial nos

prematuros são:prematuros são: Presença de uma resposta inflamatória após o Presença de uma resposta inflamatória após o

nascimento associado ao influxo de nascimento associado ao influxo de monócitos/macrófagos no canal e a indução de monócitos/macrófagos no canal e a indução de várias citocinas como o interferon gama, fator de várias citocinas como o interferon gama, fator de necrose tumoral, etc que também são potentes necrose tumoral, etc que também são potentes vasodilatadores; vasodilatadores;

A queda de metabólitos energéticos (glicose, A queda de metabólitos energéticos (glicose, oxigênio, ATP) não são suficientes para causar a oxigênio, ATP) não são suficientes para causar a morte celular e o remodelamento do canal;morte celular e o remodelamento do canal;

A parede fina do canal nos prematuros, não A parede fina do canal nos prematuros, não necessita da vasa vasorum para sua nutrição, necessita da vasa vasorum para sua nutrição, assim após o nascimento não há uma área assim após o nascimento não há uma área avascular vulnerável nesse canal; avascular vulnerável nesse canal;

Achados ClínicosAchados Clínicos

O PCA está associado a várias morbidades:O PCA está associado a várias morbidades: Aumento da pressão sanguínea;Aumento da pressão sanguínea; Aumento do VE com redistribuição do Aumento do VE com redistribuição do

fluxo sanguíneo que pode acarretar em fluxo sanguíneo que pode acarretar em aumento do fluxo pulmonar e diminuição aumento do fluxo pulmonar e diminuição do fluxo em outros órgãos como intestino, do fluxo em outros órgãos como intestino, pele, músculos e rins. Isso pode resultar pele, músculos e rins. Isso pode resultar em acidose metabólica, enterocolite em acidose metabólica, enterocolite necrosante e edema/hemorragia necrosante e edema/hemorragia pulmonar;pulmonar;

TratamentoTratamento

A indometacina é um inibidor da A indometacina é um inibidor da prostaglandina, usado no tratamento prostaglandina, usado no tratamento do PCA desde 1970;do PCA desde 1970;

Pode ser utilizado para tratamento Pode ser utilizado para tratamento precoce, tardio e como profilaxia;precoce, tardio e como profilaxia;

Quando tratar o PCA em Quando tratar o PCA em prematuros< 28 semanas?prematuros< 28 semanas?

TratamentoTratamento

A experiência clínica mostra que de A experiência clínica mostra que de prematuros <28sem pesando menos de prematuros <28sem pesando menos de 1000g em que se esperaram apresentar 1000g em que se esperaram apresentar repercussões hemodinâmicas 55-70% repercussões hemodinâmicas 55-70% necessitou de tratamento;necessitou de tratamento;

Experiência clínica e laboratorial Experiência clínica e laboratorial também evidenciou uma constrição mais também evidenciou uma constrição mais efetiva do canal quando a indometacina efetiva do canal quando a indometacina foi utilizada como profilaxia;foi utilizada como profilaxia;

TratamentoTratamento

Prematuros < 28sem que receberam Prematuros < 28sem que receberam a profilaxia com 6-15h de vida a profilaxia com 6-15h de vida tiveram menos complicações como tiveram menos complicações como hemorragia pulmonar/craniana;hemorragia pulmonar/craniana;

Evidências sugerem que crianças Evidências sugerem que crianças com alto risco de desenvolver com alto risco de desenvolver hemorragia pulmonar/craniana ou hemorragia pulmonar/craniana ou que necessitam de correção que necessitam de correção cirúrgica, se beneficiariam do cirúrgica, se beneficiariam do tratamento profilático;tratamento profilático;

TratamentoTratamento

Contra-indicações ao uso da indometacina:Contra-indicações ao uso da indometacina: Sangramentos;Sangramentos; Enterocolite necrosante suspeita ou ativa;Enterocolite necrosante suspeita ou ativa; Creatinina> 2mg/dL;Creatinina> 2mg/dL; Diurese < 0,6 ml/Kg/h;Diurese < 0,6 ml/Kg/h; Plaquetas < 50.000;Plaquetas < 50.000; Infecção ativa ou não tratada;Infecção ativa ou não tratada; Suspeita de cardiopatia congênita;Suspeita de cardiopatia congênita; Anomalia GI ou renal;Anomalia GI ou renal;

ConclusõesConclusões

São necessários mais estudos São necessários mais estudos clínicos randomizados para clínicos randomizados para estabelecer parâmetros ideais para o estabelecer parâmetros ideais para o tratamento do PCA;tratamento do PCA;

O momento adequado da utilização O momento adequado da utilização da indometacina ainda é uma da indometacina ainda é uma questão sem resposta;questão sem resposta;

ReferênciasReferências

1.1. Clyman RI. Ibuprofen and patent ductus Clyman RI. Ibuprofen and patent ductus arteriosus. N Engl J Med 2000; 343: 728–739. | arteriosus. N Engl J Med 2000; 343: 728–739. | ArticleArticle |  | PubMedPubMed |  | ISIISI |  | ChemPortChemPort |  |

2.2. Hammerman C, Kaplan M. Comparative Hammerman C, Kaplan M. Comparative tolerability of pharmacological treatments for tolerability of pharmacological treatments for patent ductus arteriosus. Drug Safety 2001; 24: patent ductus arteriosus. Drug Safety 2001; 24: 537–551. | 537–551. | ArticleArticle |  | PubMedPubMed |  | ISIISI |  | ChemPortChemPort |  |

3.3. Clyman RI, Chan CY, Mauray F, Chen YQ, Cox W, Clyman RI, Chan CY, Mauray F, Chen YQ, Cox W, Seidner SR Seidner SR et alet al. Permanent anatomic closure of . Permanent anatomic closure of the ductus arteriosus in newborn baboons: the the ductus arteriosus in newborn baboons: the roles of postnatal constriction, hypoxia and roles of postnatal constriction, hypoxia and gestation. Pediatr Res 1999; 45: 19–29. | gestation. Pediatr Res 1999; 45: 19–29. | PubMedPubMed |  | ISIISI |  | ChemPortChemPort |  |

ReferênciasReferências

4.4. Hammerman C, Kaplan M. Patent ductus arteriosus Hammerman C, Kaplan M. Patent ductus arteriosus in the premature neonate. Current concepts in in the premature neonate. Current concepts in pharmacological management. Paediatr Drugs pharmacological management. Paediatr Drugs 1999; 1: 81–92. | 1999; 1: 81–92. | PubMedPubMed |  | ChemPortChemPort |  |

5.5. Waleh N, Seidner S, McCurnin D, Yoder B, Liu BM, Waleh N, Seidner S, McCurnin D, Yoder B, Liu BM, Roman C Roman C et alet al. The role of monocyte-derived cells . The role of monocyte-derived cells and inflammation in baboon ductus arteriosus and inflammation in baboon ductus arteriosus remodeling. Pediatr Res 2005; 57: 254–262. | remodeling. Pediatr Res 2005; 57: 254–262. | PubMedPubMed |  | ISIISI |  |

6.6. Levin M, McCurnin D, Seidner SR, Yoder B, Waleh Levin M, McCurnin D, Seidner SR, Yoder B, Waleh N, Goldberg S N, Goldberg S et alet al. Postnatal constriction, ATP . Postnatal constriction, ATP depletion, and cell death in the mature and depletion, and cell death in the mature and immature ductus arteriosus. Am J Physiol Regul immature ductus arteriosus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 290: R359–R364. | Integr Comp Physiol 2006; 290: R359–R364. | PubMedPubMed |  | ISIISI |  | ChemPortChemPort |  |

ReferênciasReferências

7. Clyman RI. Recommendations for the postnatal 7. Clyman RI. Recommendations for the postnatal use of indomethacin: an analysis of four separate use of indomethacin: an analysis of four separate treatment strategies. J Pediatr 1996; 128: 601–treatment strategies. J Pediatr 1996; 128: 601–607. | 607. | PubMedPubMed |  | ISIISI |  | ChemPortChemPort |  |

8. Fowlie PW, Davis PG. Prophylactic intravenous 8. Fowlie PW, Davis PG. Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants (Review). Cochrane morbidity in preterm infants (Review). Cochrane Collaboration Syst Rev 3 2005. Collaboration Syst Rev 3 2005.

9. Schmidt B, Davis P, Moddemann D, Ohlsson A, 9. Schmidt B, Davis P, Moddemann D, Ohlsson A, Roberts RS, Saigal S Roberts RS, Saigal S et alet al. Trial of indomethacin . Trial of indomethacin prophylaxis in preterms. Long-term effects of prophylaxis in preterms. Long-term effects of indomethacin prophylaxis in extremely-low-birth-indomethacin prophylaxis in extremely-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2001; 344: 1966–weight infants. N Engl J Med 2001; 344: 1966–1972. | 1972. | ArticleArticle |  | PubMedPubMed |  | ISIISI |  | ChemPortChemPort |  |

ReferênciasReferências

10.Al Faleh K, Smyth JA, Roberts RS, Solimano A, 10.Al Faleh K, Smyth JA, Roberts RS, Solimano A, Asztalos EV, Schmidt B Asztalos EV, Schmidt B et alet al. Prevention and 18 . Prevention and 18 month outcome of serious pulmonary month outcome of serious pulmonary hemorrhage in extremely low birth weight infants. hemorrhage in extremely low birth weight infants. (abstract #2589) Pediatric Res 2004; 55: 456A. | (abstract #2589) Pediatric Res 2004; 55: 456A. | ISIISI |  |

11.Quinn D, Cooper B, Clyman RI. Factors 11.Quinn D, Cooper B, Clyman RI. Factors associated with permanent closure of the ductus associated with permanent closure of the ductus arteriosus: a role for prolonged indomethacin arteriosus: a role for prolonged indomethacin therapy. Pediatrics 2000; 110: e10. therapy. Pediatrics 2000; 110: e10.

12.Narayanan M, Cooper B, Weiss H, Clyman RI. 12.Narayanan M, Cooper B, Weiss H, Clyman RI. Prophylactic indomethacin: factors determining Prophylactic indomethacin: factors determining permanent ductus arteriosus closure. J Pediatr permanent ductus arteriosus closure. J Pediatr 2000; 136: 330–337. | 2000; 136: 330–337. | PubMedPubMed | ISI | ChemPort | | ISI | ChemPort |