Pesquisa de enfermedades endócrino metabólicas

Ana Laura Trisi Pediatra – Residente postbasica Neonatología

Hospital Nacional Prof. A Posadas

• Qué es una pesquisa

• Qué se investiga

• Cuáles son sus limitaciones

• Cómo interpretar el resultado

• Qué conducta tomar ante la pesquisa

positiva

Población objetivo

Pesquisa vs diagnóstico

Métodos de screening

Justificado en patologías que:

El diagnóstico precoz es beneficioso

La relación costo-beneficio es favorable

Existe una prueba confiable para su detección

Hay una organización sanitaria operativa

Son métodos simples y prácticos para seleccionar

individuos sospechosos pero no certifican el

diagnóstico.

Un paciente con un test positivo prueba diagnóstica

concluyente

Requisitos universales Relacionados con la enfermedad

• Desórdenes clínicos y bioquímicos definidos. • Efecto significativo sobre la calidad y cantidad de vida. • Prevalencia conocida y relevante. • Historia natural conocida, desde la latencia a la enfermedad

manifiesta. • Período libre durante el cual se puede intervenir. • Disponibilidad de diagnóstico y tratamiento. • Tratamiento efectivo posible. • Políticas acordadas sobre qué paciente tratar. • El tratamiento en el período preclínico, mejora el pronóstico. • Ayuda al consejo genético.

Requisitos de Wilson y Jungner, 1968 OMS

Requisitos universales

Relacionados con la muestra

• Fácil obtención

• Transporte sencillo a centros de detección

• Conservación y estabilidad

Requisitos universales

Relacionados con la metodología

• Estudios disponibles y aceptables para los pacientes.

• Bajo costo comparado con el tratamiento del paciente

tardíamente diagnosticado.

• Ético, seguro y simple.

• Alta sensibilidad (baja tasa de falsos negativos).

• Alta especificidad (baja tasa de falsos positivos).

Definición

• Detección de individuos presuntamente enfermos en una población presuntamente sana.

• Objetivo: detectar enfermedades en el RN cuyos síntomas clínicos no se hacen evidentes hasta que el daño irreversible ha ocurrido y para las cuales hay disponible un tratamiento.

Ello disminuye la morbimortalidad y mejora la calidad de vida.

Epidemiología

Enfermedad Frecuencia BS AS Frecuencia CABA

Hipotiroidismo congénito

1/2.526 1/2.022

FQ 1/6.286 1/9.323

Fenilcetonuria 1/22.785 1/29.931

HSC perdedora de sal . No clásica . Virilizante simple . No clasificada

1/6.675 1/63.415 1/63.415 1/126.831

1/15000

Galactosemia . Clásica . Def. parcial . Def. kinasa

1/43.762 1/8.41 1/218.811

Déficit biotinidasa 1/36.927

Orina jarabe de arce No detectada

Pesquisa neonatal obligatoria

• Fenilcetonuria • Hipotiroidismo congénito • Fibrosis quística • Hiperplasia suprarrenal congénita • Galactosemia • Deficiencia de biotinidasa Errores congénitos del metabolismo • Hipoacusia • Retinopatía del prematuro • Chagas • Sífilis

Metodología

1- Registro de datos 2- Toma de muestra Todos los RN entre las 48hs y el 5to ddv. Para la detección de RNPT < 35sem se realizará la pesquisa y se

repetirá luego de las 37 semanas de EPC. RN con peso <1500g se toma la muestra y se repite cada 15 días

hasta que alcance un peso de 2kg. Si el neonato requiere plasmaféresis o transfusión sanguínea se

debe tomar la muestra antes del procedimiento. Si no se realizó se debe tomar luego de 7 días.

Ningún RN debe egresar del centro asistencial sin la toma de muestra.

3- Técnica Desinfectar la piel con alcohol. Se deja que se forme espontáneamente una

gota, se retira con gasa y la segunda se coloca sobre papel de filtro. Asegurarse que la sangre haya traspasado al reverso de la tarjeta.

Se puede utilizar sangre de venopuntura. Los papeles de filtro se dejan secar al aire 3 horas. No se debe colocar nada

encima. Se conserva en lugar seco y lejos de la luz.

4- Confirmación de resultados En los RN con resultados dudosos, igual o por encima del valor

límite establecido el laboratorio deberá repetir el estudio en la misma muestra.

Cada laboratorio establece su valor límite.

Patologías de pesquisa

FENILCETONURIA

Fenilcetonuria Error congénito del metabolismo del aminoácido fenilalanina. Déficit de producción hepática de fenilalanina-hidroxilasa (98%) o

su cofactor , tetrahidrobiopterina (2%). Fenilalanina L-Tirosina

• Alteraciones estructurales del SNC, daño cerebral, retraso

psicomotor y deterioro intelectual irreversibles en poco tiempo.

• Se previene el daño con una dieta reducida en fenilalanina.

Fenilcetonuria Genética

• Autosómica recesiva 12q24.1 • Mutaciones 500 o más • La mayoría son heterocigotas compuestos • Prevalencia 1:10000 a 1:20000 • Portadores 1:50

Fenilcetonuria Patología Embarazo • Feto: síndrome descrito por Dont (1956) • Microcefalia con o sin retraso mental, abortos repetidos, cardiopatía

(especialmente de cavidades izquierdas) y malformaciones renales. • Objetivo: mantener la fenilalanina < 6 mg/dl 3 meses antes de la

concepción y durante el embarazo. Recién nacido • Alteración estructural del sistema visual. • Objetivo: todo RN con fenilalanina > de 10 mg/dl debe iniciar

tratamiento a los 7 días para mantener la fenilalanina en 2 a 6 mg/dl.

Patologías de pesquisa

HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO

Las hormonas tiroideas

• Dependen de la integridad del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. • Activan todos los procesos metabólicos básicos. • Intervienen en el crecimiento y desarrollo de todos los tejidos. • Neurológico: mielinización, desarrollo de sinapsis, proliferación y

diferenciación celular. • Esquelético: crecimiento y maduración ósea. • Hepático: actividad de las enzimas. • El pico de TSH postnatal comienza a los 10’ de vida y llega a su máximo

valor a los 30’. Luego comienza el descenso y se normaliza entre las 24 y 48 h de vida.

Clasificación • Primario: está afectada la glándula. • Definitivo: 85% disgenesia, 15% defecto síntesis hormonal. • Transitorio: prematurez, exceso o deficiencia de yodo, drogas

antitiroideas maternas, anticuerpos anti receptor de TSH maternos, idiopático.

• Secundario: la hipófisis no segrega TSH. • Terciario: el hipotálamo no libera TRH. • Periférico: no hay respuesta a nivel de los receptores celulares a las

hormonas tiroideas.

Hipotiroidismo congénito • Prevalencia 1:2000 a 1:3300 RN. • Síndrome de Down: prevalencia 1:140 RN. • Relación F:M 2:1 • El niño no tratado pierde 5 a 6 puntos de

coeficiente intelectual por mes.

Es una de las pocas causas de retardo mental prevenible.

Hipotiroidismo congénito • 95% de los recién nacidos con HTC son asintomáticos. Los signos clínicos inespecíficos son: • Ictericia prolongada. • Hernia umbilical o distensión abdominal. • Suturas y fontanelas amplias. • Fontanela posterior > 0,5 cm luego del 7º día de vida. • Llanto disfónico • Constipación, retardo en la eliminación de meconio. • Piel seca, gruesa, reticulada, cabello seco. • Bradicardia, hipotermia. • Letargo, hipersomnia. • Trastornos en la alimentación. • Anemia

Busca identificar el hipotiroidismo primario grave para evitar el retardo mental.

TSH es la determinación aislada más eficiente Valor predictivo positivo 88%

• Diagnóstico TSH > 10 μU/ml T4 < 10 μg/dl TSH (μU/ml) Resultado • < 10 uU/ml normal • 10 - 30 uU/ml 2ª muestra • > 30 uU/ml derivación a un centro especializado

Confirmación y seguimiento

Patologías de pesquisa

FIBROSIS QUÍSTICA

• Disfunción de las glándulas exócrinas que determina insuficiencia pancreática, obstrucción crónica de la vía aérea o ausencia de vasos aferentes.

• El gen responsable codifica la proteína CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator).

• Es una glucoproteína de membrana de 1480 aminoácidos, que funciona como canal de cloruro regulado por AMP cíclico.

• Se expresa casi exclusivamente en las células de los epitelios secretores.

Fibrosis quística • Enfermedad hereditaria letal más frecuente en la etnia blanca. • Prevalencia 1: 3400 • Autosómica recesiva • Localización 7q31 • Mutaciones > 1000 • Argentina: la más frecuente es la Δ F 508 (57% de los casos) • Dos alelos mutados confirman el diagnóstico. • 20 mutaciones justifican el 90% de los casos. • Portadores sanos 1: 30

Pesquisa neonatal • Tripsina inmunorreactiva en sangre (>70 μg/ml) Sensibilidad 85% Especificidad 96% Sólo es útil en el primer mes de vida 1a muestra positiva: 2a muestra a las 4 semanas o ADN : mayor

sensibilidad, identifica a los portadores. 2a muestra positiva: Test del sudor (> 60 mEq/L) negativa: no descarta la FQP

DNA: mutaciones más frecuentes negativo: no descarta la FQP

Fibrosis quística Beneficios • Mejor crecimiento y nutrición • Menor morbilidad pulmonar a largo plazo • Diagnóstico precoz (2 meses contra 18 meses) • Menor estrés por diagnóstico tardío • Planificación familiar • Menor hospitalización • Menor costo por terapia intensiva

Patologías de pesquisa

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA

Hiperplasia suprarrenal congénita (por deficiencia de 21 hidroxilasa)

• Prevalencia: 1:15000 RN • Mutación del gen CYP21 • Localización cromosómica: 6p21.3 Formas clínicas: • Clásica grave perdedora de sal (75%) Crisis adrenal en 50% de los afectados, entre los 6 y 14 días. Deshidratación hipotónica, shock, 7% mortalidad. • Clásica moderada virilizante (12%) Virilización, pubertad precoz, crecimiento acelerado. • No clásica, leve (15%) Pubertad precoz, acné, trastornos menstruales, infertilidad. No detectable por pesquisa.

Hiperplasia suprarrenal congénita Pesquisa

Pesquisa: 17alfaOH progesterona (VN 1-2 ng/ml) • > 8 ng/ml después de las 48 h (valores según EG) • Falsos negativos: corticoides prenatales. • Falsos positivos: muestra precoz, anticoagulantes

Ventajas • Prevención de la crisis adrenal • Asignación correcta del sexo • Tratamiento de la virilización • Mejor crecimiento y estatura

Hiperplasia suprarrenal congénita Conductas

Evaluación urgente: • genitales ambiguos • niveles muy altos • RN de sexo masculino enfermo Confirmación • 17OH P sérica • Ionograma • Perfil androgénico • Act. renina • CYP21

Patologías de pesquisa

GALACTOSEMIA

Galactosemia clásica . Déficit de galactosa 1 fosfato uridil transferasa (GALT) • Autosómica recesiva • Incidencia: 1:40000 • Localización: 9p13 • 150 mutaciones. Más común: Q188 Clínica: • Etapa aguda: ictericia, vómitos, hepatomegalia,coagulopatía, letargia,

sepsis E. coli • Etapa crónica: cataratas, cirrosis, falta de crecimiento, retardo, disfunción

tubular renal. • A pesar de la detección y tratamiento precoz, pueden aparecer

trastornos tardíos por enfermedad neurodegenerativa, hipomielinización (alteraciones del lenguaje, ataxia, déficit cognitivo), alteraciones óseas, retardo del crecimiento e insuficiencia ovárica

Galactosemia Pesquisa • Prenatal: actividad de la GALT en células de líquido

amniótico. • Neonatal Tratamiento • Suspensión de la lactancia. • Dieta libre de lactosa, fórmulas a base de soja.

Déficit de biotinidasa • Déficit del reciclado de la biotina • Produce una deficiencia múltiple de carboxilasas • Comienzo 2 semanas a 10 años (media 3-6 meses) • Signos neurológicos: convulsiones, hipotonía, ataxia,

hipoacusia, atrofia óptica (no reversibles) • Signos cutáneos: seborrea, dermatitis atópica,

alopecía, conjuntivitis • Signos metabólicos: vómitos, somnolencia, acidosis,

hipoglucemia

Déficit de biotinidasa • Autosómico recesivo – 1:72000 • Localización: 3p25 • 60 mutaciones (5 las más frecuentes) Pesquisa: método colorimétrico para biotinidasa. Diagnóstico Tratamiento: biotina 5 -20 mg/día

Orina jarabe de arce • Deficiencia de decarboxilasas de los cetoácidos de cadenas ramificadas

(de la leucina, isoleucina y valina). • Clínica: letargia, irritabilidad, vómitos, coma, muerte. • Genética: 19q131-q13.2 • Autosómico recesivo • Incidencia: 1:200000 • Más en menonitas, afroamericanos y asiáticos Formas clínicas

Errores congénitos del metabolismo

Descompensación metabólica: acidosis, hipoglucemia, vómitos, mala perfusión, retraso de crecimiento.

Insuficiencia hepática: hiperamoniemia, ictericia, coagulopatía, coma.

Encefalopatía: hipotonía, letargia, alimentación dificultosa, convulsiones, retraso madurativo, regresión, movimientos anormales.

Sepsis aparente Muerte súbita Dismorfias: facies tosca, macro o microcefalia, cataratas,

organomegalia.

Espectrometría de masa en tándem

Año 1990 • Perfil en sangre de los productos del metabolismo Ácidos grasos: acilcarnitinas, carnitina libre Aminoácidos: alanina, valina, leucina, isoleucina,

metionina fenilalanina, tirosina, glicina Ciclo de la urea: ornitina, arginina, àcido

argininosuccínico, citrulina, homocitrulina Ácidos orgánicos: acético, propiónico,

butírico,isovalérico, glutárico, metilmalónico

Espectrometría de masa en tándem

Beneficios • Detecta más de 20 trastornos metabólicos • Identifica un perfil metabólico anormal • Rápido, simultáneo, específico y sensible • Reduce los falsos positivos en 10 veces • Permite el diagnóstico aunque el niño fallezca • Sirve para dar consejo genético • Evita la odisea diagnóstica • Permite iniciar tratamientos auxiliares

Espectrometría de masa en tándem

Dificultades • No todos los trastornos son tratables • Complejidad técnica, interpretación experimentada • Detecta variaciones metabólicas cuyo significado

clínico se desconoce • No detecta galactosemia, déficit de biotinidasa,

hiperplasia suprarrenal congénita ni FQP • No beneficia a los pacientes con cuadros de

descompensación metabólica las primeras 72 h • Crea ansiedad en la familia

Errores más frecuentes • Error 1: no vale la pena realizar la pesquisa

cuando la enfermedad es rara y no hay antecedentes familiares

La pesquisa es una acción de medicina preventiva. Realice todas las pesquisas que estén a su alcance, según

la legislación nacional o regional y de acuerdo a las posibilidades del sistema de salud en el que se desempeña.

• Error 2: no dar información clara antes de realizar la pesquisa.

Informe a las familias desde la etapa prenatal sobre la importancia e interpretación de cada pesquisa.

• Error 3: no estar preparado para la comunicación con los padres cuando una pesquisa es positiva.

Comience siempre hablando de aspectos favorables como la salud actual del niño, la necesidad de realizar otros estudios para confirmar un diagnóstico y las ventajas de la detección precoz.

• Error 4: pensar que si la pesquisa fue normal, el niño no puede tener esa enfermedad.

Recuerde que la pesquisa no es un método diagnóstico. Aunque un resultado sea normal, investigue toda

patología que le sugiera la clínica. No pierda tiempo.

Recordar

• Los estudios no son infalibles. • Existen la variabilidad biológica, errores humanos y

técnicos. • El pediatra debe ejercer su juicio clínico a pesar de

la pesquisa.

Muchas Gracias!!