Pharmactuel – 22.4.2020 Gastroenterologia – primo ...Nirmala Gonsalves, et al. Gastroenterology 2012 142,7:1451-1459 sintomi istologia Dr. med. Simone Vannini - Gastroenterologia

Pharmactuel – 19.10.2020

Gastroenterologia – primo approccio ai disturbi del tratto digerente

Dr. med. Simone Vannini

Gastroenterologia e medicina Interna FMH

Sorengo e Chiasso

Programma

• Alitosi

• Disturbi della deglutizione

• Reflusso gastroesofageo – IPP

• Esofagite ad eosinofili

• Helicobacter pylori

• Diverticolosi – Diverticolite

• Colite microscopica

• Cenni di proctologia

• Domande, eventuali….

Dr. med. Simone Vannini - Gastroenterologia

Alitosi

• Percezione problematica– 50% il paziente non se ne accorge, gli atri sì !

– 50% solo un’impressione sogettiva= «pseudoalitosi»

– Alitofobia

• Anamnesi partner/ parenti / conoscenti


Alitosi: quale è «il dottore giusto»?

• 90 % delle cause situato nella cavità orale:– Medico dentista /igienista dentale

– ORL

• Raramente:– Infezioni o neoplasie bronco-/polmonari pneumologo

– Diverticoli esofagei, acalasia, voluminosa ernia iatale gastroenterologo

– «acetone» da alitosi chetonica: diabetologo /endocrinol.

– Alitosi uremica nefrologo

– Corpi estranei (spec. bambini) pediatraDr. med. Simone Vannini - Gastroenterologia

CVS= Composti volatili solforatiputrescina, cadaverina & Co.

• Residui del metabolismo batterico nel biofilm del cavo orale– Placca, Carie

– Depositi residui alimentari

– Gengivite

– Protesi inadeguate

– Depositi linguali


Tonsilloliti - «Calcoli tonsillari»


Dr. med. Simone Vannini -Gastroenterologia

Sintomi esofagei - Definizioni

• Regurgito= ritorno in bocca di cibo non digerito• Vomito = ritorno in bocca dallo stomaco di cibo

digerito e/o succhi gastrici• Disfagia = disturbo della deglutizione• Afagia = impossibilità a deglutire• Odinofagia= dolori alla deglutizione

• Globo faringeo= «Bolo isterico» = sensazione di corpoestraneo senza correlato organico


Disfagia orofaringea• Disturbi a livello della gola, all’ inizio della deglutizione

– Problema neuromuscolare (spesso con altri deficit neurologici)• Ictus cerebri, emorragia celebrale• Trauma cranico• M. Parkinson• SM, SLA, Miastenia, tumori SNC

– Deformazione anatomica• Neoplasie ORL• Diverticolo di Zenker

– Varie• Xerostomia, M. Alzheimer,…


Disfagia esofagea

• Disturbi a livello retrosternale

• > 1 Sec dopo l’inizio della deglutizione

• Assenza di deficit neurologici


Disfagia esofagea

Anamnesi di base

1. Disfagia solo per cibi solidi o anche per i liquidi?2. Sintomi progredienti? Intermittenti?3. Sintomi da reflusso?

• Segnali d’allarme: – Sintomi progredienti– Calo ponderale involontario– Anemia– Melena– Inizio > 50 anni


Disfagia esofagea ostruttiva

principalmente cibi solidi

progredientenon progrediente

spesso carne/pane

Sintomi da reflusso

Peso costantecalo ponderale

anemia

stenosi peptica neoplasia

Anello tipo Shatzky

Esofagite eosinofili

Mesi/anni Settimane/mesi


Disfagia esofagea da dismotilità

Cibi solidi e liquidi

progrediente intermittente

Acalasia

Sclerodermia

Disturbo aspecifico

della motilità


Odinofagia

• Di regola associata a disfagia

• Eziologia– Esofagite virale (Herpes simplex, CMV)

– Esofagite da farmaci• FANS, bifosfonati, tetracicline, KCl, ferro

– Lesioni caustiche da liquidi acidi/basici

– Corpi estranei


esempi


Reflusso gastroesofageo


Ernia iatale

Dr. med. Simone Vannini Gastroenterologia


BC Jacobsen et al. NEJM 2006US nurses study n=10’000


Obesità

• Pressione addominale ↑

• Grasso attorno al cardias: angolo di His ↑insufficienza iatale↑

• Rilassamento sfint. esof.– Grassi, cioccolata, alcool ...

• Dilatazione stomaco ↑


Sintomi

• Tipici– Bruciore epigastrico

– Brucioreretrosternale

– Regurgiti acidi

• Atipici «overlap»– Dispepsia

– Dolore epigastrico

– Nausea


Sintomi

• Extraesofagei– Tosse cronica

• Reflusso= 3. causa doposindr. discendente e asma bronchiale

– Asma bronchiale• Microaspirazioni

• Riflesso vagale

– Laringite cronica

– Dolori toracici

– Erosioni dentali

• Segnali d’allarme !– Disfagia

– Calo ponderaleinvolontario

– Inizio dopo i 50 anni

– Vomito/regurgiti

– Anemia, melena


Diagnosi Malattia da reflusso

• 1: Clinica– Sintomi tipici + ev. altri

• Terapia antiacida probatoria– p.es. IPP durante 4-8 settimane

• Se diagnosi chiara e nessun campanello d’allarme terapia (lifestyle, farmaci)


Indicazioni per Gastroscopia

• Sintomi d’allarme

• Solo sintomi atipici, diagnosi dubbia

• Non chiara risposta ad IPP 4 sett.

• Ev. se disturbi > 5 anni

–♂ >50 anni

– nicotina

– obesità


Gastroscopia

150 anni di evoluzione in 4 slides


Adolf Kussmaul , Heidelberg, 1868

Prima gastroscopia «in vivo»


1905


Basil HirschowitzUniversity of Michigan, 1958

Primo gastroscopio flessibilea fibre ottiche


http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Datei:Fibreoptic.jpg&filetimestamp=20060528105901

http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Datei:Fibreoptic.jpg&filetimestamp=20060528105901

Videoendoscopio attualeOlympus GIF-190


Complicazioni del reflusso

• Manifestazioni boccali

• Esofagite erosiva

• Stenosi esofagea

• Esofago metaplastico di Barrett

• Adenocarcinoma dell’esofago


Manifestazioni boccali

• Stomatite • Erosioni dentali

Madrid C et al. Rev Med Suisse 2010


Esofagite erosiva, ca. 1/3 pz


Stenosi esofagea peptica


Esofago di Barrett

• Prevalenza solo ca. 10% dei pazienti con reflusso

• CAVE: sintomi spesso in regressione, paziente non lamenta più bruciore

• Non provoca sintomid’allarme!


Esofago di Barrett = Metaplasia(Precancerosa)

• Rischio di degenerazione:

• Metaplasia → Displasia → Neoplasia


Progressione BarrettFattori di rischio

S. Parasa et al., Gastroenterology 2018


Adenocarcinoma esofago

• >80% ♂ 5 Y survival

N0 M0: 40%

N1 M0: 20%

M1: 3%


Terapia del reflusso

1.«lifestyle» !

2. Antiacidi I° livello

3. Antiacidi II° livello = IPP

4. Chirurgia


Reflusso GE: Terapia del «lifestyle»

– Riduzione del sovrappeso

– Elevazione busto nel letto

– Evitare di coricarsi nelle 2-3 ore dopo i pasti

– Ridurre porzioni e cibi a rischio, spec. la sera• Per tutti: alcool, bevande gassate, caffé, fritti, olio & burro

• Individuale: agrumi, pomodoro, cioccolata & dolciumi


Antiacidi I° livello

• Rennie®

• Carbonato di calcio e magnesio

• Riopan ® , Alucol ®

• combinazioni di magnesio e alluminio

• Gaviscon ®

• Alginato di sodio e carbonato di calcio


IPP


Se IPP inefficace…• Fino al 30% dei pazienti

• Malcompliance?

• Assunzione corretta, 30-60 min prima dei pasti ?

• Diagnosi corretta?– N=275 pazienti senza miglioramento dopo 8 sett. IPP

• 16% dispepsia funzionale (pH-metria ecc. s.p.)

• 6% esofagite ad eosinofili

• 6% gastroparesi

• 2.5% acalasia

• 6% altri disturbi della motilità esofagea

Galindo et al., Dis of Esophagus 2012


IPP - sicurezza

• Osteoporosi – Fratture femore

• Demenza

• Infarto miocardico, ictus

• Polmonite

• Colite da Clostridium difficile

• Ipergastrinemia – Carcinoide

• Insufficienza renale

• BPCO

• Diabete mellitoDr. med. Simone Vannini - Gastroenterologia

Demenza, IMA, ictus

• 2015 e 2016 piccoli studi osservazionali con dati indiretti (rimborsi assicuraz. malattia) postulavano possibile correlazione IPP-demenza

• NON confermati dagli studi precedenti e successivi, di qualità nettamente migliore (prospettici, controllati)


IPP & possibili complicazioni17598 pz. Cardiovascolari con Rivaroxaban, Aspirina o entrambi

studio randomizzato controllato per 3 anni

Moayyedi P et al, Gastroenterology 2019Dr. med. Simone Vannini - Gastroenterologia

Unico significativo

Altri rarissimi effetti collaterali

• Colite microscopica:– Diarrea

– Mia esperienza: 1-2 casi / anno

• Ipomagnesemia:– Crampi muscolari

– Mia esperienza: 1 caso in 15 anni




Terapia chirurgicaFundoplicatio

• Indicazione ideale: – Reflusso gastroesofageo, buona

risposta agli IPP– Pz. non può o non vuole assumere IPP

• Controindicazioni:– Not fit for surgery– Disturbi della motilità (manometria!)– Diagnosi dubbia RGE

• Possibili problemi:– Meteorismo, flatulenza– Disfagia– Ev. IPP comunque necessari


1 2

34


Bypass gastrico per obesità severarisolve di regola anche il reflusso…

– BMI > 35 kg/m2

– Dieta/terapia conservativa di 2 anni senza successo

– Valutazione interdisciplinare, anche psicologica, sec. lineeguida SMOB (Swiss Group forthe study of Morbid Obesity)

– Esecuzione in centroriconosciuto SMOB


Terapia endoscopica del reflusso

• 2030 ?


Quiz – Sciura Mariuccia• Da un mese deglutizione dolorosa

• Mai avuto pirosi

• No blocco del bolo

• No calo ponderale

• No vomito

• Vertigini da un mese

• Terapia– Dafalgan 1-1-1

– Co-Dafalgan al bisogno

– Paroxetin 20mg 1-0-0

– Beloc ZOK ret 25 mg 1-0-0

– Fosamax 70mg 1x / settimana

– Da un mese: Betaserc 16mg 1-1-1


Gastroscopia


Causa dell’odinofagia?

A. Tumore esofageo

B. COVID-19

C. Esofago di Barrett

D. Terapia per osteoporosi


• Come usare Fosamax?

• Per poter approfittare completamente dell'efficacia di Fosamax e impedire un'irritazione dell'esofago, deve prestare attenzione ai seguenti punti:

• Scelga il giorno della settimana che si adatta meglio ai suoi impegni. In questo giorno da lei scelto assuma ogni settimana una compressa settimanale di Fosamax.

• Ingerisca la sua compressa settimanale di Fosamax la mattina appena alzata, a digiuno, insieme a una quantità sufficiente d'acqua del rubinetto (2 dl); altre bevande come acqua minerale, succhi di frutta, tè o caffè possono diminuire l'efficacia. La compressa non deve essere né succhiata né masticata. È importante che Fosamax sia assunto con acqua del rubinetto e non con acqua minerale. Se l'acqua del rubinetto non fosse potabile (per es. in viaggio) utilizzare un'acqua esente da anidride carbonica e povera di calcio (meno di 100 mg di calcio per litro).

• Dopo aver assunto Fosamax resti per almeno 30 minuti in posizione eretta (seduto, in piedi o camminando) e non si corichi fino alla prossima assunzione di alimenti. In questo modo Fosamax raggiunge velocemente lo stomaco e può espletare il suo effetto in modo ottimale; inoltre, in questo modo viene evitata un'irritazione dell'esofago. Per questo motivo Fosamax non deve essere mai assunto prima di alzarsi dal letto o prima di coricarsi.

• Durante i 30 minuti che seguono l'assunzione di Fosamax non ingerisca nessun altro alimento, bevanda o medicamento (compresi gli antiacidi, gli integratori di calcio e le vitamine). È permessa la normale acqua del rubinetto. Fosamax è efficace solo se assunto con acqua a digiuno.

• Se dovessero manifestarsi disturbi o dolori durante la deglutizione o dolori al petto, oppure se sopravviene o peggiora il bruciore di stomaco, interrompa l'assunzione di Fosamax e informi il suo medico.


Esofagite ad eosinofili


Infiammazione cronica selettiva dell’esofagocon componente allergica

• Disfagia– Ostruzioni recidivanti da bolo alimentare– Crampi retrosternali

• Caratteristiche endoscopiche– Solchi, anelli, puntini, fragilità (carta crèpe), stenosi

• Istologia– >15 eosinofili/HPF, microascessi eosinofili

• Paziente tipico:– Giovane, maschio, poliallergico (asma, derma, alimenti)


Esofagite ad eosinofili - istologia


Decorso

Infiammazionecronica

fibrosi, rimodellamentoparete esofagea

peggioramentodisfagia

Dellon, Hirano, Gastroenterology 2018Dr. med. Simone Vannini - Gastroenterologia

Epidemiologia

• Prima descrizione: - S.E. Attwood 1993 (UK)

- Alex Straumann 1994 (CH)

• Sempre più frequente– USA, Canada, CH… tutti i continenti a parte l’Africa

– Prevalenza adulti (Europa/USA): ca. 42/100’000 (=TI~ 150 casi)

– Incidenza adulti (Europa/USA): ca. 7,7/100’000

(Navarro P et al, Alim Pharmacol Ther 2019)

• Causa piu frequente di disfagia per paziente tipico:– Giovane, maschio, anamnesi atopica, asma bronchiale


Dellon, Hirano, Gastroenterology2018


Esofagite ad eosinofili – Terapia DDD

– Dieta ipoallergenica

– Drugs - Farmaci• ~ 30% risponde agli IPP

• Steroidi topici– inghiottiti, non inalati (Axotide = Fluticasone)

– Budenoside (sciroppo P.M., Jorveza cpr. dal 2019)

• Rarissimamente Prednisone, Azatioprina

– Dilatazione se stenosi


SFED = six food elimination diet

• Eliminazione probatoria– Latte e latticini (proteine!)– Grano e cereali– Pesce/ Frutti di mare– Soia e derivati– Noci/ noccioline– Uova e derivati

• Poi reintroduzione graduale controllata a seconda dei sintomi

Elimination Diet Effectively Treats Eosinophilic Esophagitis in Adults; Food ReintroductionIdentifies Causative Factors. Nirmala Gonsalves, et al. Gastroenterology 2012 142,7:1451-1459

sintomi istologia


Sciroppo Budesonide

• P.M. 2mg/10mL sciroppo semplice

• Terapia di induzione1mg – 0 - 1mg (= 5mL – 0 - 5mL)

• Terapia di mantenimento0.4mg – 0 – 0.4mg (= 2mL – 0 – 2mL)


Nuovo da 01/2019: Jorveza ®

Problemi iniziali:- Dati di efficacia per terapia «di induzione», Jorveza 1 mg 1-0-1- Omologazione Swissmedic inizialmente solo per 6 - max. 12 settimane- Rischio di non presa a carico dalla Cassa Malati !- Per ora «off label», contributo finanziario distributore (Vifor SA) sec.

accordi con CM- 2021 Probabile omologazione Swissmedic per trattamento continuativo


• DOPO i pasti

• Mettere compressa sulla punta della lingua

sul palato

lasciar sciogliere

• NO cibo/liquidi/chewing gum/lavaggio denti per 30 min


Terapia di induzione 12 settimane


Terapia di mantenimento 48 settimane


Compendium.ch - Jorveza®

• Uso

• Prenda la compressa orodispersibile dopo un pasto.

• Appoggiare la compressa orodispersibile sulla lingua e chiudere la bocca. Premerla delicatamente con la lingua contro il palato, fino a farla sciogliere completamente (di solito dopo circa due minuti). Deglutire la compressa disciolta poco a poco con la saliva, mentre si disgrega.

• NON assumere liquidi assieme alla compressa orodispersibile.

• La compressa orodispersibile che non si è disciolta non va masticata né deglutita.

• Dopo l'assunzione della compressa orodispersibile, non si può mangiare né bere per almeno 30 minuti, né lavarsi i denti o sciacquarsi la bocca. Per almeno 30 minuti prima o dopo l'assunzione della compressa orodispersibile, non si possono usare soluzioni orali, spray o gomme da masticare. In questo modo, si garantisce che il medicamento agisca come previsto.



«Gastrite» - tre gruppi

• Tipo A = Autoimmune - atrofica

• Tipo B = Batterica (Helicobacter pylori)

• Tipo C = Chimica (FANS, etile)


H. pylori


Helicobacter pylori


Helicobacter pyloriindicazioni per eradicazione

• Indicazione assoluta:– Ulcera gastrica o duodenale

– Neoplasia gastrica (adenocarcinoma e linfoma MALT)

– Famigliarità per neoplasia gastrica

• Indicazione relativa:– Dispepsia (NNT 12, variabilità studi NNT 8-15)

– ITP purpura trombocitopenica idiopatica

– Anemia ferripriva dopo accertamenti non dirimenti

– Terapia con FANS ± steroidi ± aspirina ± età >65


Problema: resistenze agli antibiotici«soglia critica» = 20%



Corea del Sud 2017-2019

Italia 2009-2014

I.M. Saracino et al. Antibiotics 2020

J.Y. Park et al., Antibiotics 2020

H. Pylori - Novità

• Omologazione svizzera per Pylera ® 10/2018

– Metronidazolo + tetracicline + bismuto– Terapia di 2. linea

• dopo tentativi di eradicazione falliti• resistenza alla claritromicina

– 3-3-3-3 cps durante 10 giorni, dopo i pastiunitamente a Omeprazol 20 mg 1-0-1-0 (tot 140 cpr.)

– Metronidazolo evitare etile– Tetracicline limitare esposizione solare (fotosensitività)

assumere con abbondanti liquidi (rischio esofagite)



Dolori addominali






Malattie diverticolari

• Diverticolosi: asintomatica (80%)

• Diverticolite: 20% rischio ad vitam• 75% «semplice»

• 25% «complicata»= ascessi, fistole ecc., 5% op.

• Emorragia diverticolare <5%


Patogenesi della diverticolite

• Erosione della parete del diverticolo dovuta a pressione di residui fecali duri (NON semi!)

• Microperforazione parete diverticolo

• Infiammazione e necrosi focale di parete

• Infiammazione nel tessuto adiposo pericolico


Diverticolite acuta

• Dolori in Fossa iliaca sinistra– Ev. nausea, temperature sub-/febbrili, irregolarità dell’alvo– Raramente: disuria, pollachiuria (se focolaio vicino alla vescica)

• Reperto clinico: dolenzia alla palpazione

• Labor: elevazione parametri infiammatori


Terapia

• Dieta blanda:

dieta liquida -> dieta senza scorie 2-3 settimane

• Antibiotici a dipendenza delle CG– Copertura almeno E. coli, Bacteroides fragilis

– Ambulante: -Ciprofloxacin + Metronidazol 7-10d per os

-TMP/SFM + Metronidazol 7-10d

-Amoxi/Clav. 7-10d

– Degente : - PIP/TZB e.v.

-Cipro opp.Ceftriaxon e.v.+ Metronidazol e.v.

-Imipenem opp. Meropenem e.v.


Diarrea cronica


Am Fam Physician 2011

Colite microscopica

• Colite collagenosica (Lindström 1976)

• Colite linfocitaria (Read 1980)

• Prevalenza ciascuna ca. 10-15/ 100’000TI (350’000 abitanti) = tot. 80-120 casi in TI

• 75% donne:– età media 57anni colite collagenosica

65anni colite linfocitaria

• Almeno 40% presenta malattie autoimmuni


Sintomi

• Diarrea !– Inizio lento

– Spesso lievi crampi, meteorismo

– In media 5-10 scariche giornaliere

• Rarissimi casi gravi– disidratazione, calo ponderale


Diagnosi

• NO marcatori ematochimici

• NO marcatori fecali– (raramente calprotectina ↑)

• NO reperti endoscopici

• decisiva solo la biopsia nel colon !


Patogenesi

Genetica

(HLA)

Farmaci Infezioni

(Ac Yersinien)

Acidi biliari anomalie risposta

(malassorbimento) immunitaria

(malattie autoimmuni

associate)

mediatori infiammatori flora intestinale/fattori luminali

(NO, TGF-, VEGF…) (guarigione dopo ileostomia !)


Componente farmacologica

• AINS (spesso se durata > 6 mesi)• IPP (specialmente Lansoprazol)

• SSRI

• Statine

• Clozapina

• Carbamazepina

• …


Trattamento• Revisione farmacoterapia, ev. sospendere terapie a

rischio/ non vitali

• STOP fumo!

• Loperamide sec. Bisogno

• Budesonide 963mg (riduzione ogni tre settimane)



• Anoscopia:Emorroidi?

Valutazione canale anale

• Endosocopia flessibile:Valutazione retto-sigma

Tracce ematiche a monte

delle emorroidi ?


Emorroidi

• Emorroidi = plesso venoso fisiologico, elemento della continenza fecale

• Linea dentata = limite sensibilità !


Emorroidi interne

→ Emorragia e prolasso

• Sanguinamento sangue fresco

• Spesso spruzzi nel WC

• Lieve dolore (bruciore)

• Prurito

• Umidità perianale

Emorroidi esterne

→ Trombosi

• Nodulo violaceo/bluastromolto dolente

• Non sanguina


Trombosi perianale (emorroidi esterne)

• Terapia– <2 giorni: Incisione in AL, enucleazione del trombo

– >2 giorni: AINS, mucillagine e simili

• Complicazioni/ Conseguenze: Marische


Emorroidi interne

Visibili solo

all’anoscopia

Prolasso solo

alla ponzatura

Prolasso

riponibileProlasso fisso,

non riponibile


Emorroidi interne - Terapia

• Regolazione intestinale (mucillagine ecc.)

• Prodotti topici, creme e spposte (Prokto-Glyvenol, Faktu, ecc.)

• Venotonici (Daflon, Doxium, ecc.)

• Grado I-II: Legatura elastica, Infrarosso, Scleroterapia

• Grado III-IV: Chirurgia: aperta / Stapler sec. Longo


Fissura anale«ragade»

• Forti dolori anali durante e dopo la defecazione

• Tracce ematiche sulle feci / carta WC

• Patogenesi: lesioni ischemiche e trauma meccanico

• Localizzazione:– 90% posteriore (ore 6)

– 10% anteriore (ore 12 ), spec. postpartum

– CAVE: laterale → DD: M. Crohn, Lues, Tbc, virale, neoplasia


Fissura anale - circolo vizioso

Trauma sfinterico

DOLORE !

contrazione

M. sphincter ani int

Pressione per

defecazione ↑


Terapia

• Fissura anale acuta:

– Regolazione intestinale (mucillagine e simili)

– Crema Nifedipin

– Crema Nitroglicerina 0,2-0,4% (cave cefalea)

– (Crema Lidocaina 5%)

– Iniezione Bo-Tox

– Italia: Antrolin crema (Nifedipina 0.3% + Lidocaina 1.5%)

• Fissura anale cronica:– Sfinterotomia laterale del M. anale interno, CAVE

incontinenza

– (Dilatazione anale ?)



CA anale

• Raro! 1,5% die CA del tratto digestivo

• Spesso oligosintomatico, minimi dolori/ sanguinamento

• Polimorfo: a verruca, a polipino, a mini-ulcera“


95enne arzilla, «stipsi cronica e dolori anali», «ulcera perianale persistente malgrado terapie

con creme cicatrizzanti»


Sangue Dolore Tumefazione

Emorroidi interne +++ + fino a ++ - fino a +++ (se prolassate)

Emorroidi esterne (trombosi)

- +++! ++

Fissura/ragade + ++ -

Neoplasia anale +/- +/- +/-


Messaggi importanti

• Alitosi ORL o dentista, non gastroenterologo

• Sintomi d’allarme accertamenti

• Reflusso gastroesofageo:– Ruolo del sovrappeso/stile di vita; farmacoterapia temporanea– Alucol, Riopan: dopo i pasti ; IPP: 30-60 min. prima dei pasti

• Dolori anali + sangue ≠ «emorroidi»

al minimo dubbio: accertamenti


Grazie per l’attenzione


Documents

Pharmactuel – 22.4.2020 Gastroenterologia – primo ...Nirmala Gonsalves, et al. Gastroenterology 2012 142,7:1451-1459 sintomi istologia Dr. med. Simone Vannini - Gastroenterologia