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PLANO DE GERENCIAMENTO DE RISCO
SORO ANTIDIFTÉRICO, LOTES 1210233 E 1210243
ATUALIZAÇÃO EM RELAÇÃO AO LOTE 1210243
Brasília
Julho, 2017
MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA DE VIGILÂNCIA EM SAÚDE
DEPARTAMENTO DE VIGILÂNCIA DE DOENÇAS TRANSMISSÍVEIS
COORDENAÇÃO-GERAL DO PROGRAMA NACIONAL DE IMUNIZAÇÕES
COORDENAÇÃO-GERAL DE DOENÇAS TRANSMISSÍVEIS
SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE
DE SÃO PAULO
INSTITUTO BUTANTAN
LISTA DE SIGLA
AISA- Assessoria de Assuntos Internacionais em Saúde
ANVISA- Agência Nacional de Vigilância Sanitária
CGDT - Coordenação-Geral de Doenças Transmissíveis
CGPNI - Coordenação-Geral do Programa Nacional de Imunizações
CV- Cobertura vacinal
DEVIT- Departamento de Vigilância das Doenças transmissíveis
EV- Via endovenosa
FormSUS- Formulário eletrônico do SUS
MS- Ministério da Saúde
NOTIVISA- Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária
OPAS- Organização Pan-Americana da Saúde
SAD- Soro antidiftérico
SF- Soro fisiológico
SF-IB- Serviço de Farmacovigilância do Instituto Butantan
SIM-Sistema de Informações sobre Mortalidade
SI-EAPV- Sistema de Informações de Eventos Adversos Pós-Vacinação
SUS - Sistema Único de Saúde
SVS – Secretaria de Vigilância em Saúde
TD- Toxina diftérica
Sumário
Apresentação .......................................................................................................................................... 4
1 Identificação ......................................................................................................................................... 5
1.1 Difteria ............................................................................................................................................... 5
1.2 Soro antidiftérico (SAD) ..................................................................................................................... 6
1.2.1 Registro do produto ....................................................................................................................... 6
1.2.1.1 Apresentação .............................................................................................................................. 7
1.2.2 Soro antidiftérico de baixa potência .............................................................................................. 7
1.2.2.1 Rotulagem ................................................................................................................................... 8
1.2.2.2 Dispensação e Transporte ........................................................................................................... 9
1.2.2.3 Informações ao profissional de saúde que acompanha o caso ................................................ 10
1.2.3 Informações às Coordenações Estaduais de Imunizações ........................................................... 10
2. Análise situacional ............................................................................................................................. 11
2.1 Incidência de difteria no Brasil ........................................................................................................ 11
2.2 Cenário atual de produção de soro antidiftérico ............................................................................ 14
2.3 Atuais Problemas de Segurança ...................................................................................................... 15
2.4 Análise de especialistas ................................................................................................................... 15
2.5 Possíveis Riscos da administração do SAD de baixa potência ......................................................... 15
2.6 Esquema de administração ............................................................................................................. 19
2.7 Recolhimento do produto ............................................................................................................... 20
3. Quantificação .................................................................................................................................... 21
3.1 Objetivo e meta ............................................................................................................................... 21
3.2 Liberação e monitoramento do SAD de baixa potência.................................................................. 21
3.3 Notificação ...................................................................................................................................... 23
3.4 Vigilância de eventos adversos pós-administração do soro antidiftérico – Instituto Butantan ..... 24
3.5 Monitoramento dos casos de difteria – Ministério da Saúde ......................................................... 25
4. Comunicação ..................................................................................................................................... 26
4.1 Estratégias de comunicação ............................................................................................................ 26
Referências Bibliográficas ..................................................................................................................... 27
Anexos .............................................................................................................................................. 29
4
Apresentação
O Ministério da Saúde, por meio da Coordenação-Geral do Programa Nacional de
Imunizações (CGPNI) e da Coordenação-Geral de Doenças Transmissíveis (CGDT), da
Secretaria de Vigilância em Saúde, e o Instituto Butantan divulgam atualização do Plano de
Gerenciamento de Risco para a utilização do soro antidiftérico (SAD), lote 1210243, em julho
de 2017, no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS).
Em função das intercorrências na produção do SAD pelo Instituto Butantan – Brasil,
o Ministério da Saúde possui atualmente apenas soro de baixa potência disponível para
utilização. Essa situação provavelmente se estenderá até a normalização do fornecimento. O
laboratório, fornecedor exclusivo do produto, reiniciou sua produção em fevereiro de 2016 e
vem realizando todos os esforços no sentido de produzir o SAD com a especificação devida.
Diante da indisponibilidade do produto, tanto no mercado nacional quanto no
mercado internacional, e da ciência do risco de utilização do SAD de baixa potência foi
solicitado à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) autorização emergencial para
a utilização dos dois lotes do soro antidiftérico disponíveis. A solicitação foi aceita e a
utilização do SAD de baixa potência foi autorizada.
O lote 1210233 teve seu prazo de validade expirado em junho de 2015, com
quantitativo de frascos-ampolas insuficiente para manutenção de fluxo de envio e utilização.
Já o lote 1210243 teve a extensão do prazo de validade, inicialmente até outubro de 2016,
posteriormente até abril de 2017, e recentemente até outubro de 2017, sendo este o produto
disponível atualmente.
Assim, este plano atualizado tem por objetivo identificar, analisar, quantificar e
comunicar aos profissionais de saúde envolvidos no tratamento de difteria no âmbito do SUS
os riscos associados à utilização do lote 1210243 do soro antidiftérico de baixa potência, além
de detalhar as etapas de sua distribuição e utilização, além de possibilitar o acompanhamento
dos casos de difteria que utilizarão este imunobiológico.
5
1 Identificação
1.1 Difteria
Na era pré-vacinação, a difteria era uma das principais causas de mortalidade infantil.
Com a introdução da vacina da difteria na rotina, o atendimento pediátrico e a melhoria das
condições de higiene, a incidência da doença diminuiu significativamente, em muitos países
desenvolvidos. Nos países em desenvolvimento, ao contrário, a difteria ainda é a responsável
por 80 a 90% da carga global (DANDINARASAIAH et al., 2013).
A difteria possui evolução aguda com manifestações locais e sistêmicas. Essa doença
permanece como uma importante causa de morbidade e mortalidade nos diferentes
continentes, mesmo em países com programas de imunização infantil. As formas clássicas da
difteria são causadas principalmente pelo Corynebacterium diphtheriae, produtor de toxina
diftérica (TD), e são caracterizadas pela presença de pseudomembrana acinzentada no sítio de
infecção devido aos efeitos da multiplicação desse bacilo e da resposta imune do hospedeiro.
O bacilo toxicogênico C. diphteriae frequentemente se aloja nas amígdalas, faringe,
laringe, nariz e, ocasionalmente, em outras mucosas ou na pele. A TD é uma potente
exotoxina de natureza proteica capaz de atuar em todos os tecidos com especial tropismo para
o miocárdio, sistema nervoso, rins e suprarrenais (DIAS et al., 2011), causando danos a esses
órgãos.
Trata-se de uma doença de notificação compulsória em todo o território nacional (Portaria
nº 204/2016). Sua transmissão ocorre por contato direto da pessoa doente ou do portador com
a pessoa susceptível com eliminação de gotículas de secreção pela tosse, espirro ou ao falar
(Brasil, 2010).
O tratamento específico é realizado com a administração do SAD em ambiente hospitalar,
a fim de possibilitar a circulação de anticorpos para neutralizar a toxina circulante. O SAD
não tem ação sobre a toxina alojada nos tecidos (Brasil, 2016). As doses do soro dependem da
gravidade e do tempo de doença (Brasil, 2016). O tratamento com antibiótico evita a
produção de toxinas, mas a interrupção da progressão das lesões de órgãos alvos, como o
miocárdio, causadas por toxinas previamente liberadas e circulantes, somente é obtida com a
ação do SAD, insumo essencial no tratamento de difteria.
6
1.2 Soro antidiftérico (SAD)
1.2.1 Registro do produto
O soro antidiftérico produzido pelo Instituto Butantan na apresentação farmacêutica
ampola foi registrado pela primeira vez no Brasil em 17/02/2003 (Resolução RE nº. 285, de
13 de fevereiro de 2003 – Diário Oficial da União (DOU) nº 34 p. 38), passou por revalidação
automática de registro em 21/01/2009 com vencimento em 02/2013 (Resolução RE nº 157, de
19 de dezembro de 2009 – DOU Nº 14 p. 52 e 53) e em 16/08/12 teve a sua submissão de
renovação de registro junto a Anvisa por meio do expediente 0661420/12-5. O soro
antidiftérico em ampola está aprovado atualmente para uso no País sob o número de registro
1.2234.0011.002-1.
O soro antidiftérico na apresentação farmacêutica frasco-ampola teve a apresentação
em questão inclusa no processo de registro do produto junto à Anvisa em 05/10/2009
(Resolução nº. 4.404, de 02 de outubro de 2009 – DOU suplemento ao nº 190 p. 2; retificação
de publicação em 21/12/2009 – DOU suplemento ao Nº. 243 p. 4, Resolução Nº. 5.735, de 17
de dezembro de 2009; retificação de publicação em 25/01/2010 – DOU suplemento ao nº. 16
p. 78, Resolução nº. 236, de 21 de janeiro de 2010). Em 16/08/12 a apresentação em questão
teve sua submissão de renovação de registro em conjunto com a apresentação ampola pelo
expediente 0661420/12-5. O soro antidiftérico em frasco-ampola está aprovado atualmente
para uso no país sob o número de registro 1.2234.0011.003-7.
Desde 2003 não houve ocorrência de retirada, de limitação de uso do soro
antidiftérico, de indeferimento do registro ou de retirada de submissão de registro por motivo
de segurança e eficácia.
Com relação às atualizações das medidas regulatórias ou ações tomadas pelo Instituto
Butantan por motivo de segurança durante o período de 2003 a 2011 não ocorreu suspensão
de comercialização, cancelamento do registro, indeferimento de renovação de registro,
mudança na posologia ou mudança na população alvo ou indicação. Até o presente momento,
a bula é utilizada para alterações nos documentos de segurança de referência.
7
1.2.1.1 Apresentação
O SAD é apresentado em frasco-ampolas de 10 ml de solução injetável da fração
(Fab’)2 de imunoglobulinas específicas e purificadas obtidas de plasma de equinos
hiperimunizados com a anatoxina diftérica (Quadro 1).
Quadro 1. Forma farmacêutica, apresentação e composição do soro antidiftérico, conforme
bula do produto registrado.
Forma Farmacêutica Solução injetável
Apresentação Frasco-ampola de 10 ml
Composição Fração (Fab’)2 de imunoglobulinas equivalentes a 10.000 Unidades
Internacionais (soroneutralização em cobaias)
Fenol...................................................................... 35 mg (máximo)
Solução fisiológica 0,85% q.s.p. ........................................... 10 ml
Fonte: Bula do soro antidiftérico, Instituto Butantan.
O soro é o único medicamento eficaz na neutralização das toxinas secretadas pelo
bacilo diftérico C. diphtheriae. Os anticorpos (imunoglobulinas específicas) contidos no soro
agem, ligando-se especificamente às toxinas, neutralizando-as.
1.2.2 Soro antidiftérico de baixa potência
Os frascos-ampola do soro antidiftérico do lote 1210243 que serão distribuídos após
solicitação ao Ministério da Saúde e ao Instituto Butantan conterão informações referentes ao
nome do produto, número do lote e data de validade. Além destas informações, um ofício do
Instituto Butantan será encaminhado juntamente com o produto para orientações quanto à
situação do produto e utilização em caráter excepcional.
O lote 1210243 foi produzido em 2013 e teve aprovação da Anvisa para que seu prazo
de validade fosse estendido inicialmente, de outubro de 2015 para outubro de 2016, mantendo
até 36 (trinta e seis) meses após a fabricação, potência de 498 UI/ml, conforme anexo I.
Já o estudo de estabilidade realizado no período de 48 (quarenta e oito) meses revelou
em outubro de 2016 uma ligeira queda na potência estabelecida in vivo, para 476,2 UI/ml.
Diante dessa situação e na ausência de produto com especificação de 1.000 UI/ml, novamente
8
a Anvisa autorizou o uso do lote 1210243 até abril de 2017 (anexo II), mediante
acompanhamento de Farmacovigilância e testes de estabilidade.
Recentemente, após nova solicitação de extensão do prazo de validade, a Anvisa
autorizou a utilização do produto até outubro de 2017 (anexo III).
1.2.2.1 Rotulagem
O soro do lote 1210243 está rotulado com informações referentes ao nome do produto
(Soro Antidiftérico Referência para Floculação), ao número do lote, à data de validade e à
data de fabricação (Figura 1).
Figura 1. Embalagem primária do soro antidiftérico lote 1210243.
Optou-se por não proceder a rerotulagem dos frascos remanescentes em função das
dificuldades operacionais e do risco de alteração da estabilidade do produto devido ao
procedimento.
Uma vez que não se trata de produto com especificação de acordo com o registro do
produto, a bula que normalmente acompanha o produto não poderá ser enviada, sendo as
orientações de utilização contidas no Ofício ARE 173/16 (anexo IV), destinado ao
profissional de saúde responsável pelo acompanhamento do caso.
9
1.2.2.2 Dispensação e Transporte
Após a solicitação do soro e a autorização do Ministério da Saúde para o envio do
produto, o Instituto Butantan irá efetuar a dispensação do SAD. O envio somente será
efetuado mediante o fornecimento das seguintes informações listadas no item 3.2.
O transporte poderá ser realizado por diferentes vias, a depender do destino. Contudo,
conforme preconizado pela Lei nº 6.360/1976, em qualquer situação o transporte irá dispor de
recursos específicos, como condições que possibilitem a conservação do produto de forma a
assegurar as condições de segurança e eficácia.
Assim, o produto será dispensado em quantidade adequada e exata à necessidade, a ser
remetido à unidade demandante. O acondicionamento será realizado em caixa térmica (figura
2) e o soro estará devidamente isolado por bobinas térmicas para preservação da temperatura
ideal. Este acondicionamento visa preservar o soro de eventuais choques mecânicos ou
impactos ao longo do trajeto e evitar quebras ou microfissuras que exponham o SAD à
contaminação microbiológica.
Um profissional indicado pelo Instituto Butantan acompanhará a carga até ser entregue
ao responsável no estado pelo recebimento do produto no aeroporto de destino ou o mais
acessível. O responsável no estado será indicado pela Coordenação Estadual de Imunizações.
Após ser realizada a entrega à coordenação estadual, esta instituição será a responsável por
encaminhar o produto e o ofício do Instituto Butantan que o acompanha, que contém
informações relacionadas à administração do produto (Ofício ARE 173/2016, anexo IV) até a
unidade de saúde a qual o doente está hospitalizado.
Figura 2. Expedição dos frascos-ampola de soro antidiftérico.
10
Nos casos em que houve solicitação do produto, desde outubro de 2013 a outubro de
2016, a grande maioria teve o intervalo entre a chegada da solicitação ao Instituto Butantan e
o envio menor que 24 horas (78,2%), sendo que nenhuma solicitação foi atendida em prazo
maior que 48 horas. A rapidez na transmissão das informações mínimas necessárias para o
cálculo do ajuste de dose e de logística de recebimento foram cruciais para a resposta efetiva
às solicitações.
1.2.2.3 Informações ao profissional de saúde que acompanha o caso
O Ofício ARE 173/16 do Instituto Butantan (Anexo IV) comunicando a
responsabilidade do Instituto frente ao produto será enviado juntamente com o produto para
informar ao profissional de saúde a situação do produto que ele irá utilizar no tratamento do
doente.
1.2.3 Informações às Coordenações Estaduais de Imunizações
O Ministério da Saúde, por meio da CGPNI e da CGDT, disponibilizou às
Coordenações Estaduais de Imunizações as Notas Técnicas Informativas nº 18/2014/CGPNI
/DEVIT/SVS/MS e 01/2014 CGPNI-CGDT/SVS/MS (Anexos V e VI) para orientá-las
quanto às informações que deverão ser repassadas ao Ministério da Saúde e ao Instituto
Butantan a respeito dos casos de difteria que irão utilizar o SAD com potência inferior à
recomendada pela Farmacopeia Brasileira 5º edição.
11
2. Análise situacional
2.1 Incidência de difteria no Brasil
Em virtude das altas coberturas vacinais com dT (dupla adulto), DTP (tríplice), DTP-
HiB (tetravalente) e a pentavalente (DTP-Hib-Hepatite B), a incidência da difteria no País
reduziu significativamente. Entretanto, observa-se que a ocorrência dessa doença é mais
frequente em áreas com baixas condições socioeconômicas e sanitárias. Comumente, essas
áreas apresentam baixa cobertura vacinal (CV) e, portanto, não se obtém o impacto esperado
para o controle da transmissão da doença.
Na década de 1990, a incidência da difteria variou entre 0,04 a 0,45 casos por 100.000
habitantes, com média de 0,17 casos por 100.000 habitantes. Em 1990, registrou-se a maior
incidência do período analisado na Figura 3 (0,45 casos por 100.000 habitantes), com CV de
65,6%. Em 2000, observou-se o alcance de 100% da CV, e a incidência chegou a 0,03. Na
década de 2010, a incidência diminuiu ainda mais, com a manutenção da CV acima de 95%.
Figura 3. Coeficiente de incidência de difteria e cobertura vacinal (DTP e DTP-HiB). Brasil, 1990 a 2016*.
Fonte: CGDT/DEVIT/SVS/MS CGPNI/DEVIT/SVS/MS
0
20
40
60
80
100
120
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
199019911992199319941995199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016
Co
be
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l (%
)
Co
ef.
de
In
cid
ên
cia
Coeficiente de Incidência/100.000 hab. Cobertura vacinal
Em 2013 - 2016, Vacina Pentavalente.
12
População: IBGE/DATASUS * Dados preliminares
Entre 2006 a 2015, o coeficiente de incidência de difteria, apresentou-se entre 0,00 a
0,01 casos por 100.000 habitantes, com exceção do ano de 2010 com a ocorrência de um surto
no estado do Maranhão, quando foram confirmados 28 casos (CI:0,02 casos por 100.000
habitantes). A CV variou de 103,29% em 2006 a 96,9% em 2015.
Em 2015, foram notificados 99 casos suspeitos de difteria, independentemente do uso
do SAD ou não, distribuídos em 15 estados brasileiros (Tabela 1).
Tabela 1. Distribuição dos casos notificados de difteria, por unidade federada (UF) de residência,
segundo mês de início dos sintomas. Brasil, 2015.
UF Residência Jan Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago Set Out Nov Dez Total
RO 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
AC 1 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 3
AM 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
RR 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
PA 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
AP 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1
TO 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
MA 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1
PI 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
CE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
RN 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
PB 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 4
PE 0 4 2 1 5 0 2 4 2 14 2 0 36
AL 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
SE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1
BA 0 1 0 0 1 2 0 1 0 1 0 0 6
MG 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1
ES 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
RJ 0 0 1 1 0 0 2 0 0 0 1 0 5
SP 3 1 2 0 1 2 5 1 0 1 2 1 19
PR 0 1 0 0 1 1 2 1 1 1 0 0 8
SC 0 0 0 0 1 0 0 2 0 2 0 0 5
RS 0 0 0 0 2 0 0 2 0 3 0 0 7
MS 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1
MT 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
GO 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1
DF 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
BRASIL 4 10 8 2 12 7 11 11 3 23 7 1 99
Fonte: SINAN (UVRI/CGDT/DEVIT/SVS/MS)
No período de setembro de 2013 até novembro de 2016, o SAD de baixa potência foi
administrado em 50 casos suspeitos de difteria (Tabela 2) sendo que dentre estes 28% (14)
foram confirmados, 72% (36) descartados e 2% (1) ainda aguarda classificação final. Quanto
à evolução, dos 50 casos suspeitos, 16% (8) foram a óbito, 76% (39) tiveram cura sem
13
sequelas, 6% (3) cura com sequelas e 2% (1) ainda sem informação sobre a evolução (Tabela
2).
Tabela 2. Distribuição dos casos notificados e confirmados de difteria, segundo data de início
dos sintomas e uso de do soro antidiftérico de baixa potência. Brasil, 2013-2016*. Ano N DT_PRI_SS UF Município Sexo Idade Classificação final Critério de Confirmação/Descarte Evolução
2013 1 15/10/2013 RJ Rio de Janeiro M 41a Descartado Laboratorial Óbito
2013 2 04/12/2013 SP São Paulo F 28a Descartado Laboratorial Óbito
2013 3 05/12/2013 SP São Paulo M 6a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2013 4 09/12/2013 PR Francisco Beltrão F 2a Confirmado Clínico Cura, sem sequelas
2013 5 12/12/2013 RJ Nilópolis F 3m Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2014 6 07/01/2014 MS Iguatemi M 27a Descartado Clínico Cura, sem sequelas
2014 7 27/01/2014 SP Valinhos M 31a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2014 8 23/01/2014 MG Araçuaí F 4a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2014 9 01/03/2014 MT Cuiabá M 53a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2014 10 05/05/2014 AC Rio Branco F 6a Confirmado Laboratorial Óbito
2014 11 28/05/2014 ES Cachoeiro do Itapemirim M 9m Confirmado Clínico Cura, sem sequelas
2014 12 28/07/2014 MS Campo Grande M 17a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2014 13 23/07/2014 MG Juiz de fora F 18a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2014 14 13/10/2014 SP São Paulo F 1a Confirmado Clínico Cura, sem sequelas
2014 15 12/11/2014 MT Tangará da Serra F 7m Descartado Clínico Cura, sem sequelas
2014 16 13/12/2014 RS Frederico Westphalen M 22a Confirmado Clínico Cura, sem sequelas
2015 17 12/02/2014 PB João Pessoa M 7m Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2015 18 26/02/2015 PE Petrolina F 8a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2015 19 02/04/2015 RJ Rio de Janeiro F 6a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2015 20 30/03/2015 RJ Rio de Janeiro M 21a Confirmado Laboratorial Óbito
2015 21 21/05/2015 SP Guarulhos F 2a Descartado Laboratorial Óbito
2015 22 11/06/2015 SP São Paulo M 9a Descartado Laboratorial Cura com sequelas
2015 23 20/06/2015 AC Rio Branco M 6a Confirmado Clínico Óbito
2015 24 13/06/2015 SP São Paulo F 43a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2015 25 01/07/2015 RJ Rio de Janeiro F 17a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2015 26 19/07/2015 RJ Rio de Janeiro M 6a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2015 27 20/07/2015 SP Ribeirão Preto F 53a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2015 28 01/08/2015 SC Tubarão F 30a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2015 29 16/08/2015 PE Recife F 57a Confirmado Laboratorial Cura com sequela
2015 30 29/08/2015 PE Salgueiro M 19a Confirmado Vínculo epidemiológico Cura, sem sequelas
2015 31 01/10/2015 PR Umuarama M 55a Confirmado Clínico Cura, sem sequelas
2015 32 08/10/2015 RS Camaquã M 20a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2015 33 13/10/2015 PE Amaraji F 17a Descartado Laboratorial Cura, sem sequelas
2015 34 22/10/2015 PE Ipojuca F 6a Descartado Laboratorial Óbito
2015 35 20/11/2015 SP São Paulo F 2a Descartado Laboratorial Cura sem sequelas
2015 36 24/11/2015 SE Aracajú M 2a Descartado Laboratorial Cura sem sequelas
2016 37 12/02/2016 MT Várzea Grande F 10a Descartado Clínico Cura sem sequelas
2016 38 21/02/2016 PB Campina Grande F 18a Descartado Laboratorial Cura sem sequelas
2016 39 20/02/2016 PB Campina Grande M 43a Confirmado Clínico Cura sem sequelas
2016 40 20/03/2016 MT Cáceres F 9a Confirmado Clínico Cura sem sequelas
2016 41 24/03/2016 RO Cacoal M 31a Confirmado Clínico Cura com sequelas
2016 42 02/05/2016 RJ Rio de Janeiro M 5m Descartado Laboratorial Óbito
2016 43 29/06/2016 MG Uberaba F 2a Descartado Laboratorial Cura sem sequelas
2016 44 03/08/2016 PR Barracão M 40a Descartado Laboratorial Cura sem sequelas
2016 45 25/08/2016 MT Primavera do Leste M 1a Descartado Laboratorial Cura sem sequelas
2016 46 28/08/2016 PR Campo Largo F 16a Descartado Laboratorial Cura sem sequelas
2016 47 26/09/2016 ES Cachoeiro do Itapemirim M 10m Descartado Laboratorial Cura com sequelas
2016 48 10/10/2016 MG Sarzedo F 38a Descartado Laboratorial Cura com sequelas
2016 49 29/10/2016 SP São Paulo M 1a Descartado Laboratorial Cura sem sequelas
2016 50 14/12/2016 RS Gravataí M 6a Confirmado Clínico Cura sem sequelas
Fonte: SINAN (UVRI/CGDT/DEVIT/SVS/MS)
* Dados sujeitos à revisão
Foram utilizados, de outubro de 2013 a junho de 2015, 845 frascos-ampola do lote
1210233, enquanto o lote 1210243 teve uma utilização, de outubro de 2013 a outubro de
2016, de 665 frascos-ampola. O percentual de utilização em relação ao envio foi de 79%,
indicando a necessidade de uma melhor avaliação por parte do profissional de saúde em
relação à indicação do produto.
14
2.2 Cenário atual de produção de soro antidiftérico
O Instituto Butantan, único produtor de SAD para o Ministério da Saúde, por falta de
resposta imune dos animais utilizados para a produção dos anticorpos heterólogos, tem
disponível, no momento, um lote de SAD com potência dosada de 476,2 UI/ml, valor abaixo
do recomendado pela Farmacopeia Brasileira 5º edição, de 1.000 UI/ml, apresentado em
ampolas de 10 ml de solução injetável (Quadro 2).
Quadro 2. Lotes de soro antidiftérico disponíveis para utilização no Brasil em 2017.
Número do lote Unidades de frasco-ampola Potência
(UI/ml) Validade
1210243 873 476,2 Outubro/2017
Fonte: Instituto Butantan, Brasil 2017.
Juntos, o Ministério da Saúde e o Instituto Butantan, realizaram uma busca no
mercado internacional para adquirir o SAD em conformidade com o padronizado, e
verificaram que não há laboratórios com produto disponível em curto, em médio e/ou em
longo prazo.
O Ministério da Saúde, por intermédio da Assessoria de Assuntos Internacionais em
Saúde (AISA), após consulta formal de pedido de doação a outros países e à Organização
Pan-Americana da Saúde (OPAS), foi informado da impossibilidade de atendimento a essa
solicitação.
Diante desse cenário, das complicações decorrentes da toxina diftérica e da
disponibilidade do SAD de baixa potência, uma reunião para discutir sobre a possibilidade de
utilização ou não do soro disponível foi proposta, bem como a elaboração de um esquema
específico de tratamento de difteria, caso fosse necessário sua utilização. A reunião foi
realizada em Brasília, no dia 13 de novembro de 2013, com especialistas da área de produção,
membros das Sociedades Brasileira de Infectologia e de Pediatria e técnicos do Ministério da
Saúde (Anexo VII).
Até o momento foram produzidos dois outros lotes de SAD, porém com potência
abaixo da especificação e não suficientes para substituição do lote 1210243. A investigação
dos possíveis fatores que levaram à produção de soro de baixa potência encontra-se em curso
pelo Instituto Butantan, com a padronização dos testes de avaliação de concentração da
anatoxina e antígeno diftérico com os esquemas de imunização e produção de anticorpos.
15
2.3 Atuais Problemas de Segurança
As questões de segurança do SAD são de fundamental importância para o Ministério
da Saúde e para o Instituto Butantan enquanto detentor de registro do produto (DRM).
Conforme informado nos Relatórios Periódicos de Farmacovigilância encaminhados à Anvisa
até o momento indicam a ocorrência de 5 casos de eventos adversos atribuídas ao produto, a
maioria de gravidade leve, estando esta frequência de acordo com o observado para uso de
imunoglobulinas heterólogas em geral. As informações consideradas para essa análise foram
obtidas do PNI/MS e da Farmacovigilância do Instituto Butantan.
Em virtude do que foi mencionado acima, este plano de gerenciamento de risco é
direcionado à utilização do SAD com especificações adaptadas a uma produção do lote
específico e que não estão estabelecidas nos Guias do Ministério da Saúde.
2.4 Análise de especialistas
O tratamento da difteria é realizado principalmente por meio da soroterapia.
Considerando o risco de administração do soro antidiftérico de baixa potência, a possível
administração inadequada do soro, a alta letalidade da doença e a inexistência de alternativas
terapêuticas, o grupo de especialistas chegou ao consenso de que se deveria utilizar o produto
disponível e elaborar um esquema específico de utilização com a correção do volume até que
se atinja a potência adequada, de acordo com a gravidade da doença, conforme preconizado
pelo Guia de Vigilância em Saúde 2016.
2.5 Possíveis Riscos da administração do SAD de baixa potência
A utilização do SAD nas especificações de produção e uso oficiais (Farmacopeia
Brasileira, 5ª edição; Guias do Ministério da Saúde) apresenta-se segura. Entretanto, tomando
como base o uso do SAD com especificações adaptadas a uma produção de lotes específicos e
que não estão estabelecidas nos guias do Ministério da Saúde, é possível identificar riscos
relativos à eficácia do produto e também ao teor máximo de alguns componentes da
formulação, como por exemplo, o teor de proteínas heterólogas e o de fenol.
A baixa potência do produto implica no risco de que o produto tenha eficácia reduzida
quando utilizado de acordo com as recomendações do produto registrado.
16
A administração de proteínas heterólogas pode levar ao aparecimento de reações de
hipersensibilidade imediata e ou tardia. A hipersensibilidade tardia, conhecida também como
doença do soro, é uma reação que aparece 4 a 10 dias após a introdução de proteínas
heterólogas e tem frequência e intensidade associadas à dose de proteína administrada
(SCHAEFFER et al., 2012).
Outra preocupação seria em relação às quantidades de fenol, que pode representar
riscos à saúde dos doentes (CDC, 2011). De acordo com a Farmacopeia Brasileira 5º edição, o
teor máximo de fenol deve ser 0,35% (p/v). No caso da utilização do SAD lote 1210243, o
Instituto Butantan entende que é segura a sua utilização após a correção do volume, de modo
a atingir a potência de acordo com as formas clínicas e a gravidade da difteria, pois após a
realização dos ajustes, o fenol e os outros componentes da formulação permanecem abaixo ou
igual ao limite máximo permitido (Quadros 3, 4 e 5).
17
Quadro 3. Especificação de qualidade do SAD lote 1210243 (476,2 UI/ ml).
Componentes da formulação Valor referência* 1 frasco-ampola
Lote 1210243 (476,2 UI/ ml)
Fenol 0,35% (p/v) 0,22% (p/v) - aprovado
Sulfato de amônio máximo 0,2% (p/v) < 0,2% (p/v) - aprovado
Cloreto de sódio 0,70% a 0,90% (p/v) 0,80% (p/v) - aprovado
Nitrogênio não proteico máximo 0,3% (p/v) 0,02% (p/v) - aprovado
Nitrogênio total Sem especificação 0,50% (p/v) - aprovado
Proteína máximo 15% 3,00% (p/v) - aprovado
Sólidos totais máximo 20% (p/v) 4,57% (p/v) - aprovado
Legenda: *Farmacopeia Brasileira 5º edição. Fonte: Laudo da Seção de Controle Físico-Químico de Controle de Qualidade do Instituto Butantan, 2017.
Tabela 4. Proteína total administrada nos tratamentos com o SAD, lote 1210243.
Lote Potência por frasco-
ampola (UI/ml)
Proteínas por
frasco-ampola (p/v) Quantidade de SAD Potência total (UI)
Proteína total
administrada (g)
Valor referência* 1.000 Máximo 15% 40 mL a 120 mL
(4 fr-amp a 12 fr-amp) 40.000 a 120.000 6 a 18
1210243 476,2 3,00% 90 ml a 250 ml
(9 fr-amp a 25 fr-amp) 42.858 a 119.050 2,7 a 7,5
Legenda: *Farmacopeia Brasileira 5ª edição; fr-amp – frasco-ampola; SAD – soro antidiftérico; UI – unidades internacionais. Fonte: Instituto Butantan, 2016.
18
Quadro 5. Fenol total administrado nos tratamentos com SAD lote 1210243.
Lote Potência por
frasco-ampola
Fenol por frasco-
ampola Quantidade de SAD Potência total (UI)
Fenol total
administrado (mg)
Valor referência* 1.000 UI/ml
(mínimo)
0,35% p/v
(máximo)
40 ml - 120 ml
(4 - 12 fr-ampolas) 40.000 - 120.000 140 a 420
1210243 476,2 UI/ml 0,22% p/v 90 ml - 250 ml
(9 - 25 fr-ampolas) 42.858 – 119.050 198 a 550
Legenda: *Farmacopeia Brasileira 5º edição. SAD: soro antidiftérico; SF: solução fisiológica. Fonte: Instituto Butantan, 2017.
19
2.6 Esquema de administração
As doses de SAD não dependem do peso e nem da idade do doente, mas sim da
gravidade e do tempo da doença. O soro deve ser administrado, preferencialmente por via
endovenosa (EV). Dessa forma, o esquema de administração do soro antidiftérico, proposto
pelos especialistas, consiste na correção do número de frascos-ampola necessários para atingir
a quantidade de unidades internacionais solicitada pelo médico responsável, estando em
conformidade com o que é preconizado para o tratamento de acordo com a gravidade da
doença (Quadro 6).
Quadro 6. Correção do número de frascos-ampola de soro antidiftérico conforme esquema de
administração do soro antidiftérico (SAD).
Forma clínica da difteria Indicação
de uso
(UI)
Número de frascos-ampola
SAD 1.000
UI/ml
SAD 476,2 UI
(lote 1210243)
Leve (nasal, cutânea, amigdaliana) 40.000 4 9
Laringoamigdaliana ou mista
50.000 5 11
60.000 6 13
70.000 7 15
Grave ou tardia (4 dias de doença)
80.000 8 17
90.000 9 19
100.000 10 21
110.000 11 23
120.000 12 25 Legenda: SAD – soro antidiftérico; UI – unidades internacionais. Fonte: Guida de Vigilância em Saúde,
2016; Instituto Butantan, 2017.
20
2.7 Recolhimento do produto
Caso o número de frascos-ampola encaminhados para atender ao caso de difteria não
seja utilizado em sua totalidade por algum motivo alheio à indicação, o produto deverá ser
encaminhado pela unidade de saúde a qual o doente está internado à Coordenação Estadual de
Imunizações, que será a responsável pelo armazenamento e acondicionamento do produto em
temperatura adequada (+2º a +8ºC). A comunicação sobre o remanescente de frascos-ampola
enviado deve ser feita de imediato, por via eletrônica, às instâncias do nível federal e ao
Instituto Butantan, bem como registrado no FormSUS. O Instituto Butantan efetuará o
recolhimento dos frascos-ampola na central estadual tão logo quanto possível. O produto
remanescente não poderá ser destinado a uso em outro local ou caso.
21
3. Quantificação
3.1 Objetivo e meta
Este plano de gerenciamento visa identificar os possíveis riscos envolvidos na
utilização do SAD de baixa potência e informar as medidas de controle necessárias para
minimizá-los. Da mesma forma, objetiva-se proporcionar a administração da dose necessária
para garantir a eficácia do tratamento da difteria e acompanhar 100% dos casos notificados ao
Ministério da Saúde que utilizarão o SAD de baixa potência.
3.2 Liberação e monitoramento do SAD de baixa potência
A notificação, o monitoramento e a investigação dos casos de difteria, assim como a
dispensação do SAD de baixa potência deverão seguir o fluxo descrito no Fluxograma 1. Os
dados do Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM) também serão avaliados.
A liberação do produto se fará mediante a disponibilização das seguintes informações:
1. Ficha de investigação difteria completa (Sistema de Informações de Agravos de
Notificação – Sinan);
2. Forma clínica do caso;
3. Dose preconizada do SAD, em UI/ml;
4. Nome do responsável pelo recebimento do SAD, e-mail e telefone(s);
5. Endereço completo para remessa do SAD (aeroporto de entrega do produto).
O Ministério da Saúde pretende acompanhar todos os casos de difteria notificados e
informados por meio do FormSUS e da Ficha de Investigação Difteria, assim como eventuais
eventos adversos decorrentes da utilização do SAD de baixa potência, os quais deverão ser
notificados também nos Sistema de Informações de Eventos Adversos Pós-Vacinação (SI-
EAPV) e Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária (NOTIVISA).
O preenchimento das notificações e dos formulários é de responsabilidade do
profissional de saúde que está acompanhando o caso, assim como as informações fornecidas
nesses documentos, devendo ser atualizado sempre que novas informações forem
incorporadas à investigação.
22
Fluxograma 1. Notificação e investigação de casos de difteria e dispensação do soro
antidiftérico de baixa potência.
Caso suspeito de
difteria
Secretaria Estadual
Coordenação de Imunizações Estadual
Ministério da Saúde
Coordenação-Geral do
Programa Nacional de Imunizações
Instituto Butantan
São Paulo/SP
(envio do SAD)
Secretaria Estadual
Imunizações Estaduais
Unidade de Saúde
Caso suspeito de Difteria
(administração do SAD)
Notificação Compulsória
(Portaria GM/MS nº104/2011)
FormSUS
(Nota Técnica Informativa nº 01/2014/CGPNI-CGDT/
DEVIT/SVS/MS)
Classíficação da doença
SI-EAPV
NOTIVISA
(Nota Técnica Informativa nº 01/2014/CGPNI-CGDT/
DEVIT/SVS/MS)
Secretaria Estadual
Vigilância Epidemiológica Estadual
Ministério da Saúde
Coordenação-Geral de Doenças
Transmissíveis
Secretaria Municipal
Vigilância Epidemiológica Municipal
Legenda:
SAD – Soro antidiftérico.
Ficha do Sistema de Informações de Agravos de Notificação (Sinan) – disponível em
http://portalsinan.saude.gov.br/images/documentos/Agravos/Difteria/Difteria_v5.pdf
FormSUS – Formulário eletrônico do SUS disponível em
http://formsus.datasus.gov.br/site/formulario.php?id_aplicacao=6353 .
23
3.3 Notificação
Todo caso suspeito deverá ser notificado imediatamente para desencadeamento da
investigação e da adoção das medidas de controle pertinentes. A notificação deverá ser
registrada, utilizando-se a Ficha de Investigação da Difteria do Sistema de Informações de
Agravos de Notificação (Sinan)
http://portalsinan.saude.gov.br/images/documentos/Agravos/Difteria/Difteria_v5.pdf
Apesar do baixo índice de acidentes causados pelo uso de soros heterólogos, e
geralmente da pouca gravidade da maioria dessas reações, esses devem ser administrados em
unidades de saúde que tenham condições para o atendimento de uma possível reação
anafilática (BRASIL, 2008). A notificação de eventos adversos pós-administração do soro
antidiftérico seguirá o mesmo fluxo preconizado para a notificação de eventos adversos pós-
vacinação.
As unidades notificantes de eventos adversos temporalmente associados à
administração do soro antidiftérico geralmente são as unidades de pronto atendimento ou
hospitalares. No entanto, qualquer unidade de saúde pública ou privada deve notificar a
ocorrência de eventos adversos ocorridos após a administração desse soro.
Após a identificação de um evento, a notificação/investigação deve ser iniciada
prontamente, mediante o preenchimento do Formulário de Notificação/Investigação de
Eventos Adversos Pós-Vacinação e posterior encaminhamento deste à Vigilância
Epidemiológica local ou municipal. É importante frisar que, para fins de vigilância
epidemiológica, considera-se que a investigação iniciada em tempo oportuno é aquela que se
inicia em até 48 horas após a notificação.
A notificação/investigação deverá ser encaminhada às regionais de saúde, por meio
do formulário impresso ou por meio eletrônico. Ao receberem as informações de
notificação/investigação de eventos adversos relacionados ao soro antidiftérico, as regionais
de saúde devem analisar os casos notificados/investigados, realizar as complementações
necessárias e encaminhar tais informações ao nível estadual. Em unidades federadas sem
regionais, as notificações são encaminhadas diretamente dos municípios para o nível estadual.
Os dados da notificação/investigação devem ser digitados no Sistema de Informação
de Eventos Adversos Pós-Vacinação e atualizados sempre que novas informações forem
incorporadas à investigação.
Para os eventos adversos graves e/ou inusitados, a notificação ao nível hierárquico
superior deve ser imediatamente realizada por telefone. Tal determinação tem como objetivo
24
alertar a vigilância e, caso necessário, obter orientações quanto à investigação. No quadro 8
estão descritos os principais eventos adversos associados à administração de soro heterólogo.
Quadro 8. Eventos adversos associados à administração de soro heterólogo.
Tipo de evento adverso Principais sinais e sintomas
Manifestações locais dor, edema, hiperemia, presença de abscesso, reação de Arthus
ou fenômeno de Arthus
Manifestações sistêmicas urticária, tremores, tosse, náuseas, dor abdominal, prurido,
rubor facial, doença do soro
Fonte: Manual de Vigilância Epidemiológica de Eventos Adversos Pós-Vacinação, 2008.
Em casos de intoxicação com fenol, reações sistêmicas ou locais podem ser
identificadas. Como reações sistêmicas têm-se como característica a apresentação de
anorexia, perda de peso, lassidão, dor muscular, urina escura, cianose, lesão nos rins e fígado,
tremor, convulsões e espasmos. Dor, dermatite e queimadura de pele podem ser indícios de
reação local.
O NOTIVISA é um sistema informatizado na plataforma web, previsto pela Portaria
n° 1.660, de 22 de Julho de 2009, do Ministério da Saúde, para receber as notificações de
eventos adversos e queixas técnicas relacionadas aos produtos sob vigilância sanitária, como
por exemplo, soros heterólogos. As notificações quanto aos efeitos adversos também deverão
ser realizadas nesta plataforma.
3.4 Vigilância de eventos adversos pós-administração do soro antidiftérico – Instituto Butantan
Para o bom desenvolvimento dessa atividade será necessário que a CGPNI notifique
ao Serviço de Farmacovigilância do Instituto Butantan (SF-IB) todos os casos suspeitos de
difteria onde houve uso do produto a fim de que o Instituto possa acompanhar por este serviço
a presença ou ausência de possíveis eventos adversos relacionados ao uso do SAD.
Nessa situação, todo caso suspeito de difteria onde houve uso do SAD será
considerado como um caso de notificação imediata. Esses casos deverão ser notificados pelo
Ministério da Saúde ao SF-IB em um (1) dia útil ou três (3) dias corridos, o que for mais
curto, após o recebimento, de qualquer fonte e em qualquer formato.
25
A notificação de um caso suspeito de difteria onde houve uso do produto deverá
conter, no mínimo, informações referentes ao doente, como o nome, data de nascimento ou
idade, sexo, endereço de residência e telefones, hospital de internação, descrição do caso e
informações referentes à administração do SAD, como o número do lote utilizado e a forma
de tratamento (número de frasco-ampolas e a diluição utilizada).
Quando um caso suspeito de difteria onde houve uso do produto for notificado para o
SF-IB, este fará o acompanhamento do mesmo até que seja estabelecido um desfecho clínico
para o paciente e encerramento da investigação da suspeita de difteria. Ao término desta
atividade, o serviço de farmacovigilância realizará avaliação da efetividade das ações
implantadas as quais serão adequadas ao método utilizado.
3.5 Monitoramento dos casos de difteria – Ministério da Saúde
O monitoramento dos casos suspeitos e confirmados de difteria será realizado por
meio do formulário eletrônico do SUS (FormSUS) intitulado “Acompanhamento da utilização
uso do soro antidiftérico lote 1210243”, disponível no link
<http://formsus.datasus.gov.br/site/formulario.php?id_aplicacao=6353> (anexo VIII).
O preenchimento do formulário é de responsabilidade do profissional de saúde que
está acompanhando o caso. Após o preenchimento desse documento, os profissionais da área
técnica do Ministério da Saúde responsáveis pelo acompanhamento dos casos recebem uma
notificação por e-mail. Ressalta-se que a estratégia de monitoramento dos casos de difteria
por meio do FormSUS não isenta o fluxo normal de notificação/investigação de eventos
adversos temporalmente associados à imunização, preconizados pelo Ministério da Saúde.
26
4. Comunicação
4.1 Estratégias de comunicação
A estratégia de comunicação adotada pelo Ministério da Saúde visa à orientação dos
profissionais da saúde envolvidos na administração do soro antidiftérico e ao
acompanhamento dos casos de difteria, suspeitos e confirmados, até o seu fechamento.
Assim, o Ofício ARE 173/2016 Instituto Butantan (Anexo IV) e a Nota Informativa
nº 18/2014/CGPNI/SVS/MS (Anexo V) foram elaborados e serão encaminhados juntamente
com o produto à unidade de saúde onde o paciente está hospitalizado. Uma nota técnica, a
Nota Técnica Informativa nº 01/2014 CGPNI-CGDT/SVS/MS (Anexo VI), já foi
encaminhada às Coordenações Estaduais de Imunizações para orientá-las quanto ao
procedimento de solicitação e os cuidados que deverão ser observados no ato da solicitação e
da administração desse produto.
Visando a coleta de informações complementares relativas à administração do SAD,
o formulário eletrônico do SUS (FormSUS) intitulado “Acompanhamento da utilização do
soro antidiftérico lote 1210243”, disponível no link
<http://formsus.datasus.gov.br/site/formulario.php?id_aplicacao=6353> (anexo VIII) foi
revisado e o seu preenchimento está sendo incentivado.
Dessa forma, o Ministério da Saúde irá, além de continuar com as medidas de
controle especificadas no Guia de Vigilância em Saúde 2016, divulgar aos profissionais da
saúde a situação do SAD e acompanhar os casos, juntamente com o Instituto Butantan, e dar o
devido suporte aos casos de difteria notificados no País.
27
Referências Bibliográficas
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Ministério da Saúde; 2016. Disponível em:
http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2016/setembro/22/GVS-online.pdf
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Guia de Vigilância
Epidemiológica. Brasília, DF. 2005. 6º edição, 816 páginas.
BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Manual de vigilância
epidemiológica de eventos adversos pós-vacinação. Brasília, DF. 2008. 2º edição, 184
páginas.
BRASIL. Portaria n° 1.660, de 22 de Julho de 2009. Institui o Sistema de Notificação e
Investigação em Vigilância Sanitária - VIGIPOS, no âmbito do Sistema Nacional de
Vigilância Sanitária, como parte integrante do Sistema Único de Saúde - SUS. Diário oficial
da República Federativa do Brasil, Brasília.
BRASIL. Portaria n° 204, de 17 de fevereiro de 2016. Define a Lista Nacional de Notificação
Compulsória de doenças, agravos e eventos de saúde pública nos serviços de saúde públicos e
privados em todo o território nacional, nos termos do anexo, e dá outras providências. [citado
2016 fev 18]. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Brasília (DF), 2016 fev 18;
Seção 1:18.Disponível em: http://www.jusbrasil.com.br/diarios/109217972/dou-secao-1-18-
02-2016-pg-23
Centers For Disease Control And Prevention (CDC, 2011). NIOSH Pocket Guide to Chemical
Hazards. Phenol. Atualizado em 4 de abril de 2011. Acessado em 29 de outubro de 2013.
Disponível em: http://www.cdc.gov/niosh/npgd0493.html
DANDINARASAIAH M, VIKRAM BK, KRISHNAMURTHY N, et al. Diphtheria Re-
emergence: Problems Faced by Developing Countries. Indian Journal of Otolaryngol Head
Neck Surgery, 65(4):314-8, 2013.
28
DIAS AASO, SANTOS LS, SABBADINI PS, et al. Difteria pelo Corynebacterium ulcerans:
uma zoonose emergente no Brasil e no mundo. Revista de Saúde Pública, 45(6):1176-91,
2011.
Rede Intergerencial de Informações para Saúde - RIPSA, 2006. Comentários sobre os
Indicadores de Morbidade e Fatores de Risco até 2006. Acessado em 13/01/2014 <
http://tabnet.datasus.gov.br/tabdata/livroidb/Com2007/Com_D0102.pdf>
SCHAEFFER TH, KHATRI V, REIFLER LM, et al. Incidence of immediate hypersensitivity
reaction and serum sickness following administration of crotalidae polyvalent immune Fab
antivenom: a meta-analysis. Academic emergency medicine, 2 (19):121-31, 2012.
29
Anexos
I Oficio 746-2015 – CG-GADIP/ANVISA
II Oficio 1485-2016 – CG-GADIP/ANVISA
III Ofício 558/2017 – CG/GADIP/ANVISA
IV Ofício ARE 173/2016, Instituto Butantan
V Nota Informativa nº 18/2014/CGPNI/DEVIT/SVS/MS
VI Nota Técnica Informativa nº 01/2014 CGPNI-CGDT/SVS/MS
VII Lista de especialistas presentes na reunião de avaliação da administração do
soro antidiftérico de baixa potência em dezembro de 2013
VIII Formulário Eletrônico do SUS
IX Laudos de Controle de Qualidade do lote 1210243 em outubro de 2016 –
Instituto Butantan
30
Anexo I
Ofício 746-2015-CG-GADIP/ANVISA
31
32
Anexo II
Ofício 1485-2016-CG-GADIP/ANVISA
33
34
Anexo III Ofício 558/2017-CG/GADIP/ANVISA
35
36
Anexo IV
Ofício ARE 173/16, Instituto Butantan
37
38
39
40
Anexo V Nota Informativa nº 18/2014/CGPNI/DEVIT/SVS/MS
41
42
Anexo VI
Nota Técnica Informativa nº 01/2014 CGPNI-CGDT/SVS/MS
43
44
Anexo VII Especialistas presentes na reunião de avaliação da administração do soro antidiftérico de
baixa potência em dezembro de 2013.
Participante Instituição UF
Érico Arruda Sociedade Brasileira de Infectologia CE
Flávia Jaqueline Almeida Sociedade Brasileira de Pediatria SP
Eitan Berezin Sociedade Brasileira de Pediatria SP
Helena Sato Centro de Vigilância Epidemiológica SP
Fan Hui Wen Instituto Butantan SP
Paulo Lee Ho Instituto Butantan SP
Alina Souza Instituto Butantan SP
José Roberto Marcelino Instituto Butantan SP
Ricardo Palácios Instituto Butantan SP
Marco Antônio Moreira Instituto Butantan SP
Ana Luiza Guaraldi Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) RJ
rinella Della Negra Instituto Emílio Ribas RJ
Ralcyon Teixeira Instituto Emílio Ribas RJ
Marileide Vasconcelos Instituto Emílio Ribas SP
Ana Lucia Yu Centro de Vigilância Epidemiológica SP
Vera Malheiro CVE SP
Marcela Rodrigues CVE SP
Cláudio M. P. Henriques MS/SVS/DEVIT DF
José Ricardo Pio Marins MS/SVS/DEVIT/CGDT DF
Fabiano Marques Rosa MS/SVS/DEVIT/CGDT/UVRI DF
Zênia Monteiro Guedes dos Santos MS/SVS/DEVIT/CGDT/UVRI DF
Maria Carolina C. Q. Pereira MS/SVS/DEVIT/CGDT/UVRI DF
Zirlei Maria de Matos MS/SVS/DEVIT/CGDT/UVRI DF
Macedônia Pinto Santos MS/SVS/DEVIT/CGDT/UVRI DF
Ana Goretti K. Maranhão MS/SVS/DEVIT/CGPNI DF
Ernesto Issac Renoiner MS/SVS/DEVIT/CGPNI DF
Mara M. de Oliveira MS/SVS/DEVIT/CGPNI DF
Karla Calvette Costa MS/SVS/DEVIT/CGPNI DF
Luana Alves de Almeida MS/SVS/DEVIT/CGPNI DF
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Anexo VIII
Formulário Eletrônico do SUS, disponível em
<http://formsus.datasus.gov.br/site/formulario.php?id_aplicacao=6353>
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Anexo IX
Laudos de Controle de Qualidade do lote 1210234 em 48 meses - Instituto Butantan
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EXPEDIENTE
MINISTRO DA SAÚDE
Ricardo Barros
SECRETÁRIO DE VIGILÂNCIA EM SAÚDE
Adeílson Loureiro Cavalcante
DIRETOR DE VIGILÂNCIA DE DOENÇAS TRANSMISSÍVEIS
João Paulo Toledo
COORDENADORA-GERAL DO PROGRAMA NACIONAL DE IMUNIZAÇÕES
Carla Magda A.S. Domingues
COORDENADOR-GERAL DE DOENÇAS TRANSMISSÍVEIS
Sérgio de Andrade Nishioka
Elaboração
CGPNI
Lais Martins de Aquino
Deborah Sicchierolli Moraes
Líbia Roberta de Oliveira Souza
Karla Calvette Costa
Luana Alves D' Almeida
Patrícia Soares de Melo Freire Glowacki
Ricardo Gadelha de Abreu
Sandra Maria Deotti Carvalho
CGDT
Daiana Rangel de Oliveira
Macedônia Pinto dos Santos
Maria Ausenir Paiva Gonçalves
Maria Carolina Coelho Quixadá Pereira
Suely Nilsa Guedes de Sousa Esashika
Zênia Monteiro Guedes dos Santos
Zirlei Maria de Matos
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INSTITUTO BUTANTAN
Aiessa Sardagna
Fan Hui Wen
Marcelo Eiji Koike
Marco Antônio El-Corab Moreira
Maria Beatriz Bastos Lucchesi
Vera Lúcia Gattás
Dúvidas e Sugestões
Coordenação Geral do Programa Nacional de Imunizações
Endereço: SRTVN, Quadra 701, Bloco D, Edifício PO 700, 6º andar - CGPNI
CEP: 70.719-040
Brasília/DF
Tel.: (61) 3315-3874
