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Pneumologia Paulista | Dezembro 2017 1 ISSN (on-line): 2448-0533 ISSN (on-line): 2448-0533

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ISSN (on-line): 2448-0533ISSN (on-line): 2448-0533

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Presidente: Regina Maria de Carvalho PintoVice-Presidente: Roberto Rodrigues JúniorSecretária Geral: Silvia Carla Souza Rodrigues1ª Secretária: Roberta Pulcheri RamosDiretora de Finanças: Frederico Leon Arrabal FernandesDiretor de Assuntos Científicos: Willian Salibe FilhoDiretor de Divulgação: José Gustavo Barian RomaldiniDiretor Assuntos do Interior: Ciro de Castro BottoDiretor de Informática: Claúdio Ricardo Frison

COMISSÕES

Defesa Profissional: Lilia Azzi Collet da Rocha CamargoEnsino: Suzana Erico Tanni MinamotoPromoções: Luis Renato AlvesAssuntos da Grande São Paulo: Lilian Ballini CaetanoPublicações: Rodrigo Abensur Athanazio

DEPARTAMENTOS

Cirurgia Torácica:Marcos Naoyuki SamanoCelso Murilo Nálio Matias de FariaErika Rymkiewicz

Endoscopia Respiratória:Evelise LimaFelipe Nominando Diniz OliveiraViviane Rossi Figueiredo

SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIABIÊNIO 2016/2017

Diretoria

Pediatria:Marina Buarque de AlmeidaAdyleia Aparecida Dalbo Contrera ToroClaudine Sarmento da Veiga

Fisioterapia Respiratória:Luciana Dias ChiavegatoAdriana Claudia LunardiLara Maris Nápolis Goulart Rodrigues

CONSELHO FISCAL

Efetivos:Élcio dos Santos Oliveira ViannaJoão Marcos SalgeMaria Vera Cruz de Oliveira Castellano

Suplentes:Ricardo Mingarini TerraLiana Pinheiro dos SantosMaria Raquel Soares

CONSELHO DELIBERATIVO

Oliver Augusto NascimentoMônica Corso PereiraJaquelina Sonoe Ota ArakakiJosé Eduardo Delfini CançadoRafael StelmachRoberto StirbulovAna Luisa Godoy FernandesMário Terra FilhoEliana Sheila Pereira da Silva MendesJorge NakataniAlberto CukierCarlos Alberto de Castro PereiraMiguel BogossianFrancisco Vargas SusoManuel Lopes dos SantosNelson Morrone

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REGIONAIS

Regional do ABCPresidente: Claudia Maria de Medeiros PachecoSecretária: Mônica Silveira Lapa

Regional de Araraquara / Bauru / BotucatuPresidente: Marcos Abdo ArbexSecretário: José Eduardo Bergami Antunes

Regional de CampinasPresidente: Mauricio Sousa de Toledo LemeSecretário: Paulo Roberto Tonidandel

Regional de MaríliaPresidente: Gisele César de Rossi AgostinhoSecretária: Maria de Lourdes Marmorato Botta Hafner

Regional de Ribeirão PretoPresidente: Adriana Ignácio de PáduaSecretária: Fabíola Galhardo Rizzatti

Regional de SantosPresidente: Alex Gonçalves MacedoSecretário: Thiago Fernandes Leomil

Regional de São José dos CamposPresidente: José Eduardo de OliveiraSecretária: Márcio Adriano Leite Bastos

Regional de São José do Rio PretoPresidente: Clélia Margarete Trindade BorralhoSecretário: Leandro Cesar Salviano

SUB-COMISSÕES

Asma - Maria Amélia Carvalho da Silva Santos

Câncer - Teresa Yae Takagaki

Circulação - Caio Júlio Cesar dos Santos Fernandes

Distúrbios Respiratórios do Sono - Pedro Rodrigues Genta

Doenças Intersticiais - Regina Célia Carlos Tibana

Epidemiologia - Maria Cecília Nieves Teixeira Maiorano

Infecções Respiratórias e Micoses - Mauro Gomes

Pleura - Ricardo Milinavicius

Doenças Ambientais e Ocupacionais - Ubiratan de PaulaSantos

Tabagismo - Aldo Agra de Albuquerque Neto

Terapia Intensiva - Eduardo Leite Vieira Costa

Tuberculose - Suzana Pimenta

Função Pulmonar - Andréa Gimenez

Imagem - Gustavo de Souza Portes Meirelles

Doença Pulmonar Avançada - José Eduardo Afonso Júnior

Exercício e Atividade Física - André Luis Pereira deAlbuquerque

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Apresentação

Caro(a) sócio(a),

No dia a dia da nossa prática clínica, temos que estar aptos a manejar uma grande variedade

de exames complementares que compõem o arsenal diagnóstico da pneumologia. A escolha

correta e a adequada interpretação dos resultados destes exames são fundamentais para uma

condução efetiva dos nossos pacientes.

Nesta edição do Pneumologia Paulista trazemos a discussão de um exame altamente

informativo e, muitas vezes, subutilizado na prática clínica cotidiana: teste de exercício

cardiopulmonar.

Esperamos que aproveitem. Boa leitura.

Dr. Rodrigo Athanazio

Editor-chefe do Pneumologia Paulista

Diretor de Publicações da SPPT

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Teste de Exercício Cardiopulmonar naInvestigação de Dispneia em AtletasCamila Melo Coelho Loureiro1, Andrei Cordeiro de Assis2, Eloara Vieira Machado Ferreira3

1,2,3Setor de Função Pulmonar e Fisiologia Clínica do Exercício (SEFICE), Disciplina de Pneumologia -EPM/UNIFESP

Caso Clínico

Paciente do sexo feminino, 19 anos, estudante,encaminhada para avaliação devido à queixa de“cansaço” para as atividades físicas. Relatava dispneiaao realizar treino de futebol, com piora nos últimos meses,às vezes associada à dor torácica em aperto e tosse seca.Os sintomas surgiam durante o treino de alta intensidadee melhoravam após algumas horas de repouso.Antecedentes pessoais: asma na infância e rinite alérgica(sem tratamento atual); nega tabagismo ou exposiçõesambientais. Sem história de atopia na família. Ao examefísico, bom estado geral, eutrófica, dados vitais normais eexame segmentar sem alterações.

Na avaliação inicial, realizou radiografia de tórax(Figura 1) e prova de função pulmonar (Figura 2) normais.Indicado teste de exercício cardiopulmonar(ergoespirometria) (Figura 3) para avaliação de dispneiaaos esforços, com suspeita de broncoespasmo induzidopelo exercício. Realizado protocolo incremental com rampade 15 W/min até o limite máximo da tolerância,interrompido pela paciente em 163 W, sem intercorrências,com evidências objetivas (FC PICO 94% previsto e RER PICO

1,30) e subjetivas (“Fadiga de membros inferiores” 10/10na escala de Borg e “Dispneia” 9/10 na escala de Borg) deesforço máximo. Foram realizadas espirometrias seriadasapós 5, 10, 15 e 20 minutos do término do exercício (Figura4). As respostas metabólicas, cardiocirculatórias,ventilatórias e de trocas gasosas durante o exercício foramnormais, exceto pela taquipneia no pico do exercício (f =54 irpm). Consumo de oxigênio no pico do exercício (V’O2

PICO

2

) de 1883 mL/min (112% previsto brasileiro) e relaçãocom a carga dentro da normalidade (∆V’O /∆WR = 10 mL/min/W). Limiar de lactato estimado em 64% do V’O2

2

máximo

Figura 1. Radiografia de tórax da paciente. Incidências póstero-anterior(esquerda) e perfil (direita).

BASAL (pré-exercício)

Atual Previsto %Previsto

CVF (L) 4,65 3,25 143

VEF1 (L) 3,77 3,22 116

VEF1/CVF 0,81 0,87 92

FEF25-75% (L/s) 3,49 3,70 94

FEFmax (L/s) 7,14 6,62 107

Volu

me

(L)

Flux

o (L

)

Volume (L) Tempo (s)

Figura 2. Prova de função pulmonar. Valores numéricos (tabela), curvasfluxo-volume e volume-tempo.

previsto. Padrão fisiológico de incremento da frequênciacardíaca em relação ao consumo de oxigênio (∆FC/∆V’O =57 bat/L), reserva cronotrópica no pico do exercício de 6%(FC MÁX 2 = 189 bpm). Pulso O PICO foi 120% previsto com

Eloara Vieira Machado Ferreira Rua D. Adma Jafet 74 - conj 96Bela Vista São Paulo / SP [email protected]

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Figura 3. Teste de exercício cardiopulmonar incremental, em rampa, limitado por sintomas.

2

2,4

2,8

3,2

3,6

4

0 5 10 15 20 30

VEF14,0

↓10%3,6

3,2

2,8

2,4

Basal 5 min 15 min10 min 20 min 30 min

Pré-exercício Pós-exercício Pós-BD

VEF1

(L)

Figura 4. Manobras espirométricas realizadas antes do exercício (basal), após 5, 10, 15 e 20 minutos do esforço, e pós-broncodilatador (30min). Linhavermelha demarca a redução do VEF1 ≥ 10% do VEF1 basal.

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morfologia normal da curva. A pressão arterial elevou-sea 130x80 mmHg (PA EPOUSO

2

= 100x68 mmHg) e ausência dealterações eletrocardiográficas. Presença de reservaventilatória avaliada pela relação V’E/VVM de 0,58 no picodo exercício. Comportamento fisiológico entre a ventilaçãoe produção de CO (∆V’E/∆V’CO2 PCR

2

= 24) assim como dapressão expiratória final de CO (PEFCO2) e semdessaturação da oxiemoglobina pela oximetria de pulso(SpO2 REPOUSO 2 e SpO PICO

1

= 100%). Entretanto, após o términodo exercício, observou-se declínio progressivo de 900 mL(23,6%) do VEF , com reversão após o uso de 400mcg desalbutamol, compatível com diagnóstico debroncoespasmo induzido pelo exercício (Figura 4).

Discussão

Alguns sintomas como dispneia aos esforços, fadigaou piora da performance durante o exercício podemocorrer em indivíduos saudáveis, sem história de doençasconhecidas, assim como em atletas recreacionais ou deelite. O diagnóstico diferencial da dispneia em atletas ébastante amplo, incluindo anemia, doenças infecciosas,desordens musculoesqueléticas, cardiopatias estruturais,arritmias, doenças pulmonares crônicas, obstruçãolaríngea ou disfunção de cordas vocais, causaspsicogênicas e, mais frequentemente, broncoespasmoinduzido pelo exercício, com prevalência de até 50% ematletas de competição1-3. Atualmente, o termo“broncoespasmo induzido por exercício” (BIE) é mais aceitona comunidade científica, uma vez que não presume que opaciente tenha asma exacerbada pelo exercício, mas simuma outra condição com características clínicas epatológicas distintas. O BIE é definido como estreitamentoagudo transitório das vias aéreas inferiores, de gravidadevariável, associado ou não a sintomas respiratórios, queocorre logo após e, em alguns casos, durante o exercício.É usualmente descrito em indivíduos asmáticos, mas podeocorrer também na ausência de asma4,5.

Existem vários mecanismos para explicar a ocorrênciade BIE, incluindo as teorias térmica, osmótica e vascular,as quais devem atuar conjuntamente na fisiopatologiadesta condição5. Durante o exercício, a hiperventilaçãoleva ao resfriamento e desidratação da mucosa das viasaéreas. O resfriamento estimula os receptores colinérgicosque aumentam o tônus da musculatura lisa e secreçãonas vias aéreas6 enquanto a perda de água torna o fluidosuperficial das vias aéreas hiperosmolar, comconsequente liberação de mediadores inflamatórios pormeio da ativação de mastócitos, eosinófilos e neutrófilos,os quais causam contração da musculatura lisa das viasaéreas7,8. Durante e, principalmente após o exercício, oprocesso de reaquecimento ocorre como respostafisiológica ao resfriamento prévio e causa hiperemiasecundária, com aumento da permeabilidade capilar,contribuindo para o vazamento de fluido dos capilares

da submucosa. Este estresse osmótico e mecânico podetambém desempenhar um papel no remodelamentobrônquico em atletas9,10.

A prevalência de BIE pode ser influenciada pela idade,sexo, etnia, tipo de esporte e condições ambientais5. Namaioria dos estudos, costuma ser mais comum em jovense mulheres e menos frequente em caucasianos. Exercíciosrealizados em baixas temperaturas, ar seco e na presençade alérgenos ou poluição ambiental estão mais associadosà ocorrência de BIE, sobretudo em atletas de elite11-14.Atletas de esportes de inverno têm alta incidência de BIE,uma vez que estão repetidamente expostos ao ar frio, combaixa umidade relativa do ar, especialmente aquelespraticados a céu aberto. O esqui cross-country foi o esportecom maior prevalência conforme estudo de Larsson et alque mostrou a presença de hiperresponsividadebrônquica em 23 de 42 atletas15. A prevalência também ésignificativamente influenciada pelos critérios utilizadospara o diagnóstico, sejam sintomas autorrelatados ouexames complementares. Sibilância, opressão torácica,dispneia e tosse e, menos comumente, dor torácica,produção excessiva de muco ou sensação dedescondicionamento físico podem não estar presentes ouocorrer em outras condições, não devendo o diagnósticoser baseado apenas em sintomas devido à baixasensibilidade e especificidade3,5,16. Sempre deve serrealizada prova de função pulmonar e, quando esta fornormal em repouso, deve ser seguida de investigação deBIE (Figura 5).

Os testes para avaliação de BIE podem ser diretos ouindiretos. Nos testes diretos, o agente farmacológico(metacolina, histamina ou carbacol) tem ação direta nosreceptores das vias aéreas causando broncoconstrição.Nos testes indiretos, podem ser utilizados inalação deagentes osmóticos (manitol ou salina hipertônica),exercício ou hiperpneia voluntária eucápnica (testesubstitutivo do exercício por mimetizar a alta ventilaçãoproduzida durante este), os quais vão levar à liberação demediadores endógenos com consequente broncocons-trição17,18. Um estudo mostrou prevalência de 60% dehiperresponsividade brônquica após teste com metacolina(< 4 mg/mL) ou BIE após hiperpneia eucápnica voluntária,em que os atletas inalavam mistura com 5% de CO2 emtemperatura ambiente por 6 minutos, sendo a ventilaçãoalvo “VEF1 x 30”2-19. Devemos analisar estes dados comcautela uma vez que a natação pode ser um confundidor:muitos atletas iniciaram a natação por orientação comotratamento coadjuvante para a asma.

Os testes indiretos são mais específicos para avaliar ahiperreatividade brônquica causada pela presença deinflamação nas vias aéreas, sendo preferíveis aos testesdiretos, além de serem mais sensíveis para detecção deBIE3,5. Em relação a outros testes indiretos, o teste deexercício cardiopulmonar (TECP) pode apresentar algumasvantagens por usar um estímulo natural para o

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desencadeamento da hiperreatividade brônquica aoexercício18. Trata-se de um exame não invasivo que permitea avaliação integrada entre o sistema respiratório,cardiocirculatório e muscular, de forma a compreenderos mecanismos de limitação ao exercício, além daavaliação de gravidade, prognóstico e acompanhamentode várias condições cardiovasculares, pulmonares,neuromusculares e até metabólicas20,21. Está indicado nospacientes em investigação de dispneia, ou mesmo nasuspeita de BIE, após avaliação clínica detalhada erealização de exames iniciais em repouso (por ex.,radiograma de tórax, espirometria pré e pósbroncodilatador, eletrocardiograma e ecodopplercardio-grama) dentro da normalidade ou quando as alteraçõesencontradas não explicam os sintomas.

O TECP pode ser realizado em esteira ou cicloergômetro,com protocolo de carga constante ou incremental,conforme a indicação do teste, e na presença de médicoexperiente e especializado em fisiologia do exercício. Oteste é limitado por sintomas e interrompido quando opaciente alcança o limite máximo da sua tolerância oupelo examinador em situações de risco (Tabela 1). Paraavaliação de BIE, a recomendação da ATS/ERS é que o testedeve ser realizado em condições ambientais ideais

(temperatura 20-25oC e umidade < 50%), com aumento derampa em 2-3 minutos para que o paciente alcance FC ≥85% da máxima (95% se crianças ou atletas de elite) eventilação ≥ 60% da VVM, com duração do exercício menorque 8 minutos [21,23]. Devem ser realizadas espirometriabasal e seriadas após o exercício, sendo diagnóstico deBIE se queda do VEF1 ≥ 10% do basal, em duas medidasconsecutivas, dentro de 30 min após a cessação doexercício4,20. De Fuccio et al demonstraram que em pacientescom alta suspeita de BIE o TECP incremental emcicloergômetro (duração de 8 a 12 minutos de carga)apresentou a mesma reprodutibilidade e capacidadediagnóstica que o teste de carga constante22. A cargaesperada era atingida após 3 minutos de exercício em quefrações progressivamente maiores eram colocadas a cadaminuto (60%, 70%, 90%). Os participantes deveriam mantera carga alvo por no mínimo 4 minutos e no máximo 6minutos. A ventilação deveria permanecer maior que 40%da VVM por 4 minutos. O desfecho primário foi a reduçãodo VEF1, determinada pelo seu nadir após o teste, tendosido semelhante nos pacientes que realizaram os doisexames, nas mesmas condições de temperatura ambientee umidade do ar, sendo tolerada variação de 2oC e 1% deumidade entre os testes. A principal vantagem ao se

Figura 5. Fluxograma para investigação de asma induzida por exercício.

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realizar o protocolo incremental ao invés do protocoloem carga constante é avaliar, além do BIE, outrosmecanismos de intolerância ao exercício que possam estarrelacionados aos sintomas ou associados à redução daperformance do atleta nos treinos ou nas competições 20.

O tratamento para BIE deve incluir a educaçãopaciente, com redução das exposições ambientaisrelevantes, tratamento de comorbidades associadas efarmacoterapia adequada para controle de sintomas,profilaxia e resgate5. Atletas com asma documentada BIEdevem estar atentos às agências regulatórias de doping.As medicações autorizadas pela WADA (World anti-dopingagency) são: corticoides inalatórios, antileucotrienos,anticolinérgicos, xantinas, medicações anti Ig-E e algunsbeta-2 agonistas. Glicocorticoides por outra via (oral,intravenosa, intramuscular ou retal) são proibidos. Beta-2 agonistas também só estão autorizados por viainalatória, conforme Tabela 2. Para os demais beta-2agonistas e para dose de formoterol acima de 54 mcg, aWADA exige o formulário de isenção de uso terapêutico.Os critérios a serem cumpridos para a liberação dasmedicações são testes de exercício de campo ou emlaboratório com redução do VEF1 ≥ 10% do basal24.

Conclusão

Sintomas inespecíficos como dispneia ou fadiga emindivíduos saudáveis ou em atletas (recreacionais oucompetitivos) devem ser investigados de forma objetivapor meio de exames realizados em repouso e durante oexercício. Além da avaliação clínica, que em geraldireciona para a suspeita diagnóstica de BIE, deve serrealizado espirometria pré e pós-broncodilatador e, nocaso de exame normal ou VEF1 levemente reduzido, deve-se prosseguir a investigação durante o exercícioconsiderando-se a alta prevalência de BIE, especialmenteem atletas. Os testes diretos, devido à sua altasensibilidade, são melhores para excluir o diagnósticode asma, enquanto os testes indiretos, em contrapartida,são melhores para confirmar o diagnóstico de asma esão considerados como testes de escolha na suspeita deBIE. Nesse contexto, o TECP tem se mostrado ferramentaútil para investigação de dispneia e avaliação de atletasde alta performance, principalmente quando se opta porinstituir terapia farmacológica e resguardar o atleta naavaliação de doping.

Tabela 2. Beta-2 agonistas de curta duração no tratamento de broncoespasmo induzido pelo exercício em atletas(recomendação WADA - World anti-doping agency).

FenoterolHigenamineIndacaterolOlodaterol

ProibidosProcaterolReproterolTerbutalineTulobuterolVilanterol

Salbutamol - máximo de 1600 mcg inalados em 24 h em dosesdivididas (não exceder 800 mcg em 12h)Formoterol - máximo de 54 mcg inalados em 24hSalmeterol - máximo de 200 mcg inalados em 24 h

Permitidos

Tabela 1. Principais indicações, contraindicações e determinantes da interrupção do teste de exercício cardiopulmonar.

Abreviaturas: ICC: insuficiência cardíaca crônica; BIE: broncoespasmo induzido pelo exercício; IAM: infarto agudo do miocárdio; SpO2: saturação de pulsode oxigênio; PAS: pressão arterial sistólica sistêmica; PAD: pressão arterial diastólica sistêmica; BRE: bloqueio de ramo esquerdo.

IndicaçõesAvaliação da tolerância ao exercício epossíveis fatores limitantesAvaliação de intolerância ao esforço emdoenças cardiorrespiratóriasAvaliação pré e pós-operatóriaAnálise prognóstica em ICC e doençasrespiratórias crônicasAvaliação de disfunção/ incapacidade emdoença pulmonar ocupacionalTransplante cardíaco e/ou pulmonarReabilitação cardiovascular e pulmonarDiagnóstico de BIEAvaliação da indicação e resposta aintervenções terapêuticas

ContraindicaçõesIAM recente ou angina instávelArritmias cardíacas não controladasEstenose aórtica graveICCdescontroladaEmbolia pulmonar ousistêmica agudaDoença febril agudaMiocardite/ pericardite ativaDissecção aórtica agudaInsuficiência respiratória agudaSpO2 repouso < 85% ar ambientePAS > 220 ou PAD > 150 mmHgDoença metabólica sistêmicanão controlada

InterrupçãoDepressão significante dosegmento STInversão de ondas T esurgimento de onda QPadrão de BREQueda > 10 mmHg na PAS maisoutra evidência de isquemiaAngina moderada a graveSintomas de baixo débito(tontura, lipotimia, síncope)Sinais de hipoperfusão(cianose ou palidez)Arritmia ventricular sustentadaDesejo do paciente

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Referências Bibliográficas

1. Smoliga JM, Mohseni ZS, Berwager JD, Hegedus EJ. Commoncauses of dyspnoea in athletes: a practical approach for diagnosis andmanagement. Breathe. 2016;12(2):e22-e37.

2. Carlsen K-H, Anderson S, Bjermer L, Bonini S, Brusasco V, CanonicaW, et al. Exercise-induced asthma, respiratory and allergic disordersin elite athletes: epidemiology, mechanisms and diagnosis: part I of thereport from the Joint Task Force of the European Respiratory Society(ERS) and the European Academy of Allergy and Clinical Immunology(EAACI) in cooperation with GA2LEN. Allergy. 2008;63(4):387-403.

3. Couto M, Kurowski M, Moreira A, Bullens DMA, Carlsen KH, DelgadoL, et al. Mechanisms of exercise-induced bronchoconstriction in athletes:Current perspectives and future challenges. Allergy. 2017 Jun 9.

4. Parsons JP, Hallstrand TS, Mastronarde JG, Kaminsky DA, RundellKW, Hull JH, et al. An official American Thoracic Society clinicalpractice guideline: exercise induced bronchoconstriction. Am J RespirCrit Care Med 2013;187:1016-27.

5. Weiler JM, Brannan JD, Randolph CC, Hallstrand TS, Parsons J,Silvers W, et al. Exercise-induced bronchoconstriction update-2016. JAllergy Clin Immunol. 2016 Nov;138(5):1292-1295.

6. McFadden ERJ, Gilbert IA. Exercise-induced asthma. New Engl JMed. 1994;330:1362-6.

7. Argyros GJ, Phillips YY, Rayburn DB, Rosenthal RR, Jaeger JJ.Water loss without heat flux in exercise-induced bronchospasm. AmRev Respir Dis 1993;147:1419-24.

8. Brannan JD, Gulliksson M, Anderson SD, Chew N, Kumlin M.Evidence of mast cell activation and leukotriene release after mannitolinhalation. Eur Respir J 2003;22:491-6.

9. Anderson SD, Kippelen P. Airway injury as a mechanism for exercise-induced bronchoconstriction in elite athletes. J Allergy Clin Immunol.2008;122(2):225-35.

10. Vergès S, Devouassoux G, Flore P, Rossini E, Fior-Gozlan M, LevyP, et al. Bronchial hyperresponsiveness, airway inflammation, andairflow limitation in endurance athletes. Chest. 2005;127(6):1935-41.

11. Rundell KW, Sue -Chu M. Air quality and exercise-inducedbronchoconstriction in elite athletes. Immunol Allergy Clin North Am.2013;33(3):409-21.

12. Helenius IJ, Tikkanen HO, Haahtela T. Occurrence of exercise inducedbronchospasm in elite runners: dependence on atopy and exposure tocold air and pollen. Br J Sports Med 1998;32:125-9.

13. Levai IK, Hull JH, Loosemore M, Greenwell J, Whyte G, DickinsonJW. Environmental influence on the prevalence and pattern of airwaydysfunction in elite athletes. Respirology. 2016 Nov;21(8):1391-1396.

14. Sidiropoulou MP, Kokaridas DG, Giagazoglou PF, Karadonas MI,Fotiadou EG. Incidence of exercise-induced asthma in adolescentathletes under different training and environmental conditions. J StrengthCond Res. 2012 Jun;26(6):1644-50.

15. 26. Larsson K, Ohlsen P, Larsson L, Malmberg MP, Rydstrom PO,Ulriksen H, High prevalence of asthma in Cross Country skiers. BMJ1993;307:1326-1329.

16. Parsons JP, Kaeding C, Phillips GD, Jarjoura D, Wadley G, MastronadeJG. Prevalence of exercise-induced bronchospasm in a cohort ofvarsity college athletes. Med Sci Sports Exerc 2007;39:1487-92.

17. Cockcroft D, Davis B. Direct and indirect challenges in the clinicalassessment of asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2009;103:363-72.

18. Anderson SD. Indirect challenge tests: Airway hyperresponsivenessin asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010Aug;138(2 Suppl):25S-30S.

19. Bougault V, Turmel J, Boulet LP. Bronchial challenges and respiratorysymptoms in elite swimmers and winter sport athletes: Airwayhyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinicalsignificance. Chest. 2010 Aug;138(2 Suppl):31S-37S.

20. Neder JA, Nery LE. Teste de exercício cardiopulmonar. J BrasPneumol. 2002;28 Suppl 3:S166-206.

21. European Respiratory Society. ERS Task Force on Standardization ofClinical Exercise Testing: clinical exercise testing with reference tolung diseases: indications, standardization and interpretation strategies.Eur Respir J 1997; 10:2662–2689.

22. De Fuccio, MB; Nery, LE; Malaguti, C; Taguchi, S; Corso, S; Neder,JA. Clinical Role of Rapid-Incremental Tests in the Evaluation ofExercise-Induced Bronchoconstriction. CHEST 2005:128:4:2435-42.

23. American Thoracic Society. Guidelines for methacholine and exercisechallenge testing-1999. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:309 –329.

24. 2018 List of Prohibited Substances and Methods. In https://www.wada-ama.org/sites/default/files/prohibited_list_2018_en.pdf