Preservação Da Fertilidade Em Pacientes Com Câncer de Mama

As Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar, iniciativa conjunta

Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar, tem por

objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar condutas que

auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas

neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel

pela conduta a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.

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Autoria: Federao Brasileira das Associaes de

Ginecologia e Obstetrcia

Elaborao Final: 31 de janeiro de 2011

Participantes: Franco Jr JG, Cavagna M

Preservao da Fertilidade em Pacientes com Cncer de Mama2

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA:A reviso bibliogrfica de artigos cientficos dessa diretriz foi realizada na base dedados MEDLINE. A busca de evidncia partiu de cenrios clnicos reais, e utilizoupalavras-chaves (MeSH terms): Breast Neoplasm AND Pregnancy, NeoplasticComplications AND Recurrence AND Adjuvant Chemotherapy AND CryopreservationAND Gonadotropin-Releasing Hormone.

GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA:A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia.C: Relatos de casos (estudos no controlados).D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos

ou modelos animais.

OBJETIVO:Analisar aspectos relevantes entre preservao da fertilidade e cncer de mama.

CONFLITO DE INTERESSE:Nenhum conflito de interesse declarado.

Preservao da Fertilidade em Pacientes com Cncer de Mama 3

INTRODUO

Nas ltimas dcadas, grandes avanos foram obtidos nateraputica dos diversos tipos de cncer, levando a significativamelhora nas chances de sobrevida. Entretanto, as maiorescomplicaes das modalidades teraputicas so a perda da funodas gnadas (testculos e ovrios) e a consequente infertilidade.Esses efeitos podem ser transitrios ou permanentes, dependendoda variabilidade individual. De fato, a gravidade do dano reprodutivo dependente do tipo de quimioterapia ou radioterapia, protocolode tratamento, idade e gnero dos pacientes.

Embora a futura fertilidade dos pacientes esteja comumenteem posio muito baixa na lista de prioridades (parmetros dequalidade de vida) durante o perodo do tratamento oncolgico, ainfertilidade surge como uma importante questo depois de atingidoo critrio de cura. Uma vez que difcil predizer quem ir sobreviverou tornar-se infrtil aps o tratamento anticncer, a preservaoda fertilidade uma preocupao frequente para aquelas pacientesque ainda no iniciaram ou mesmo no completaram suas famlias.

Preservar a fertilidade em pacientes com cncer requercoordenao de esforos e ateno, alm de agilidade na execuodos procedimentos. De fato, tempo fator primordial. Se por umlado o incio da teraputica na maioria dos casos invibializar astentativas de preservao de fertilidade, ressalte-se igualmente quegrandes atrasos na instituio teraputica para a preservao domaterial germinativo poder significar prejuzos no tratamentooncolgico.

1. QUAL O TEMPO IDEAL APS O TRATAMENTO DO CNCER DEMAMA PARA SE PENSAR EM TENTAR UMA GRAVIDEZ?

Aproximadamente 10% das mulheres com cncer de mamaacabam obtendo uma gravidez aps o tratamento1(B). Atualmente,os dados existentes suportam a hiptese de que a gestao noparece afetar de forma negativa o prognstico de uma pacientetratada por cncer de mama1-3(B). Entretanto, a determinao deum tempo mnimo para que uma mulher pense em engravidaraps o tratamento do cncer assunto controverso. Na literatura,


o nmero de casos no elevado, fazendo comque os estudos tenham um poder estatsticolimitado. Entretanto, a maioria das in-vestigaes demonstra que no h impactodesfavorvel da gravidez sobre o prognstico docncer de mama4,5(B)6(A). Deve ser levado emconta, porm, o vis de seleo da mesaudvel, ou seja, as mulheres que ficamgrvidas aps o cncer so aquelas que teriammelhor prognstico de qualquer maneira7(B).Mulheres com mau prognstico e aquelas commutaes genticas que aumentam o risco decncer na prole so, naturalmente, menospropensas a engravidar8(B). Geralmente, asmulheres com cncer de mama so aconselhadasa esperar pelo menos dois anos aps otratamento para pensar em engravidar9,10(D). Aespera de dois anos muito mais uma sugestopara que se possa detectar casos com recidivasprecoces do que uma determinao baseada emevidncia. Em estudo populacional realizado naAustrlia, identificaram-se 2539 mulheres commenos de 45 anos de idade com diagnsticoconfirmado de cncer de mama. Destas, 123engravidaram aps o diagnstico, com um totalde 175 gravidezes. Metade das mulheres (n=62)engravidou dentro dos primeiros dois anos dodiagnstico, e os resultados obser vadospermitiram o questionamento sobre anecessidade de se esperar dois anos para agravidez11(B).

RecomendaoAs mulheres com cncer de mama ainda em

tratamento ou com doena sistmica nomomento do diagnstico so aconselhadas aesperar pelo menos dois anos aps o tratamentopara pensar em engravidar. Entretanto, emmulheres com doena localizada, a concepoprecoce, seis meses aps o trmino do tra-

tamento, no parece influenciar negativamenteo prognstico do cncer.

2. ADIAR O INCIO DO TRATAMENTO QUIMIO-TERPICO COM FINALIDADE DE ADOTARMTODOS DE PRESERVAO DA FERTILIDADEPODERIA AFETAR O PROGNSTICO DO CNCERDE MAMA?

O tempo decorrido entre o diagnstico docncer de mama e o incio da quimioterapia podeser motivo de preocupao para as pacientes quedesejam adotar mtodos de preservao dafertilidade e, para isso, devem ser submetidas estimulao farmacolgica dos ovrios paracoleta de ocitos. Entretanto, as mulheres queso encaminhadas rapidamente a um centro dereproduo humana no retardam de modosignificativo o incio do tratamento onco-lgico12(B). Recentemente, registrou-se que otempo mdio entre o diagnstico e o incio daquimioterapia adjuvante para pacientes jovens(idade mdia de 35,2 anos) com cncer de mamaque no foram submetidas estimulaoovariana para coleta de ocitos foi de 67 dias(27 a 144 dias), enquanto o tempo mdio paraaquelas submetidas estimulao ovariana esubsequentemente terapia quimioterpica, de71 dias (45 a 161 dias)13(B). Por outro lado, otempo mdio entre a cirurgia definitiva e o incioda quimioterapia foi semelhante nos dois gruposde pacientes: no grupo sem coleta de ocitos(29 dias, com variao de 12 a 120 dias) e comcoleta oocitria (30 dias, com variao de 14 a100 dias), respectivamente13(B). Observa-se,portanto, que a estimulao ovariana para coletade ocitos no retarda de modo significativo oincio da quimioterapia. O tempo necessriopara um ciclo de estimulao ovariana varia de9 a 14 dias em mulheres aps cirurgia paracncer de mama, sendo que um tempo mdio


de estimulao farmacolgica de 11,5 dias nodifere do tempo de estimulao em pacientesinfrteis que se submeteram a fertilizao invitro12(B). A estimulao ovariana, caso sejanecessria, pode ser iniciada inclusive na faseltea, sem necessidade de se esperar o prximoperodo menstrual, o que diminuiria ainda maiso intervalo de tempo entre o procedimento e aquimioterapia14(B). Por outro lado, anlise de2.594 pacientes que receberam quimioterapiacoadjuvante para os estadios I e II do cncer demama demonstrou que, at 12 semanas aps acirurgia definitiva, as taxas de sobrevida esobrevida livre de recorrncia da doena foramidnticas em grupos com incio da quimioterapiainferior a quatro semanas, de 4 a 8 semanas ede 8 a 12 semanas15(B). Dessa forma, aestimulao ovariana para criopreservao deocitos ou de embries no retarda de modosignificativo o incio da quimioterapia, noalterando o prognstico da doena, desde que apaciente seja encaminhada precocemente a umprograma de preservao da fertilidade.

RecomendaoA estimulao ovariana para coleta de

ocitos no retarda de modo significativo o incioda quimioterapia, no alterando, portanto, oprognstico da doena.

3. QUAIS SO AS MEDIDAS CONHECIDAS PARAMINIMIZAR OS EFEITOS DA QUIMIOTERAPIASOBRE A FUNO GONADAL? EXISTEEVIDNCIA DE QUE COMPROMETAM OPROGNSTICO DO CNCER DE MAMA?

A supresso da atividade ovariana, por induzirum estado de quiescncia celular, foi consideradaum fator potencialmente protetor dos efeitostxicos gonadais produzidos pelos quimio-terpicos16(D). Os contraceptivos orais

empregados com a finalidade de bloqueio doprocesso ovulatrio no se mostraram eficientes,provavelmente porque o efeito supressor dosmesmos no promove o bloqueio completo doeixo hipotlamo-hipofisrio, havendorecrutamento de folculos nos ovrios, mas semdominncia folicular17(A). Postula-se, ainda, queinibidores da apoptose celular poderiam serutilizados como recurso para diminuir a apoptoseinduzida pela quimioterapia e proteger a pacientede uma falncia ovariana prematura. Comomuitos agentes quimioterpicos atuam por meiode apoptose no tumor, ulteriores estudos aindaso necessrios para estabelecer a efetividade dosinibidores apoptticos para a preservao dafertilidade e assegurar que as taxas de cura docncer no sero comprometidas18 (D). O mtodode proteo mais estudado contra os efeitosgonadotxicos da quimioterapia o emprego dosanlogos agonistas do GnRH (GnRH-a).Investigaes sugeriram possvel proteo dosGnRH-a aos efeitos txicos da quimioterapia,mostrando que o dano gonadal pode serminimizado ou prevenido durante a terapiacitotxica por meio da supresso da funoovariana promovida pelos anlogos19(A)20(D).Alm disso, o GnRH-a capaz de levar diminuio na irrigao sangunea dos ovrios,dificultando a distribuio das drogas quimio-terpicas nas gnadas20(D). Entretanto, emvirtude dos efeitos em longo prazo e mecanismosputativos da ao dos anlogos do GnRH admi-nistrados no estarem claramente elucidados,estes s podem ser considerados como parte deuma pesquisa prospectiva e sob protocolosaprovados pelo comit de tica21(D).

Embora ainda haja controvrsias, estudoprospectivo aleatorizado, incluindo mulherescom idade mdia de 30 anos e portadoras decncer de mama unilateral, submetidas a


mastectomia radical modificada ou cirurgiaconservadora da mama com esvaziamento axilarcompleto e tratadas subsequentemente comquimioterapia (5-fluorouracil, doxorrubicina eciclofosfamida por seis ciclos a cada 4-6semanas), com ou sem associao de agonistado GnRH (goserelina na dose de 3,6 mg porseis meses), observou que 69,2% das mulheressubmetidas a terapia conjugada (GnRH-aassociado a quimioterapia) apresentaramovulao espontnea dentro de 3 a 8 meses apstratamento, em detrimento de 25,6% medianteuso da quimioterapia isolada (p


farmacolgica dos ovrios. Uma preocupaoque poderia surgir refere-se s altasconcentraes de estradiol decorrentes dodesenvolvimento folicular mltiplo, mormenteem pacientes com tumores positivos parareceptores estrognicos. Sendo assim, soempregados protocolos de estimulao ovarianaespecficos para pacientes com cncer de mama.Para minimizar os possveis riscos, aestimulao ovariana nessas mulheres feitacom esquemas nos quais as gonadotrofinas soassociadas a agentes que diminuem asconcentraes de estrognios, como otamoxifeno e os inibidores da aromatase25(B).Os inibidores da aromatase so de primeiraescolha, pois levam a nveis de estradiol maisbaixos quando comparados ao tamoxifeno25(B).Dessa forma, os inibidores da aromatase soas principais drogas coadjuvantes naestimulao ovariana em mulheres com cncerde mama, especialmente o letrozol, que tem oefeito de potencializar a resposta ovariana,diminuindo significativamente os nveis deestradiol25,26(B). O letrozol deve ser empregadoconcomitantemente s gonadotrofinas, na dosede 5 mg dirias por via oral, at o dia damaturao folicular final, realizada por meioda administrao do hCG. Trs dias aps acoleta oocitria, os nveis de estradiol soreavaliados e o letrozol pode ser reintroduzidose a determinao hormonal mostrar-sesuperior a 250 pg/ml26(B).

6. QUAL O PAPEL DA CRIOPRESERVAO DEEMBRIES NO PROCESSO DE PRESERVAODA FERTILIDADE?

A criopreservao de embries aceita comouma tcnica padro para a preservao dafertilidade em pacientes com risco de leso

gonadal. Dessa forma, pacientes submetidas aotratamento do cncer de mama poderiamcongelar embries e us-los no futuro. O nvelde sobrevida dos embries descongelados variade 40% at 90%, sendo as taxas de implantaovariveis de 8% a 30%. Dados recentes estimamque as taxas de nascidos vivos por transfernciade embries criopreservados poderiam sersuperiores a 29%27(D).

Obrigatoriamente, cinco itens devem seranalisados sempre que ocorrer a indicao dacriopreservao de embries:

1. O processo de estimulao ovariana comcoleta de ocitos e formao de embriesvaria entre 3 a 4 semanas. Em princpio,esse seria o tempo de atraso para o incio daquimioterapia. Discutir com o oncologista,caso a caso, esse ponto;

2. A paciente no possui um parceiro. Verificarse no h empecilho de ordem legal, ou tica,para o uso do banco de esperma;

3. Discutir os riscos da estimulao ovarianacom elevao dos estrgenos em pacientescom tumores hormnio-dependentes;

4. Esclarecer para as pacientes portadoras demutao nos genes BCRA1 ou BRCA2 doestimado risco de 50% para transmitir essasmutaes para os descendentes28(C);

5. Sempre um consentimento informado deveser redigido indicando o destino dosembries criopreservados, nas situaes emque a paciente poderia desistir do uso futurodos embries, ou de morte por qualquercausa.


RecomendaoA criopreservao de embries, tcnica aceita

para a preservao da fertilidade em pacientescom risco de leso gonadal, pode ser utilizadaem pacientes submetidas ao tratamento docncer de mama.

7. QUAIS SO AS CHANCES DE OCORRER UMAGRAVIDEZ NATURAL APS O TRATAMENTO DOCNCER DE MAMA?

Cerca de 25% das pacientes em idade frtilaps o tratamento de cncer de mamademonstraram interesse em conhecer suas reaischances de engravidar, especialmente se umaprenhez poderia agravar seu quadro clnico29(D).Na verdade, a possibilidade de engravidarnaturalmente est intimamente correlacionadacom o impacto da quimioterapia sobre o ovrio.As alteraes ovarianas so maiores quandoagentes alquilantes, como a ciclofosfamida, soempregados na quimioterapia. Os efeitosquimioterpicos levam a disfunes menstruais(amenorreia permanente ou parcial,irregularidades menstruais) devido s alteraes,definitivas ou transitrias, nas clulas dos

folculos primordiais. Na literatura, no hdados suficientes para analisar a funoreprodutiva diante dos diferentes esquemas deuso dos agentes quimioterpicos. Ao mesmotempo, so escassas as informaes sobre aanlise dos testes de avaliao da reserva ovariana(FSH, hormnio anti-Mulleriano, inibina B,contagem de folculos antrais) em pacientessubmetidas aos diversos modelos quimio-terpicos30(D). De um total de 2539 pacientesaustralianas submetidas a tratamento do cncerde mama, aproximadamente 5% (n=123)obtiveram uma gestao at a data de fe-chamento da anlise (12 anos), dessas, 56%pacientes obtiveram uma concepo natural como nascimento de uma criana de termo2(B). Aincidncia de abortamento natural ou provocadonessa populao foi alta. Por outro lado, aincidncia de tratamento quimioterpico nessapopulao foi de 41%2(B).

RecomendaoNo existem dados suficientes para analisar

a funo reprodutiva diante dos diferentesesquemas de uso dos agentes quimioterpicospara o tratamento do cncer de mama.


REFERNCIAS

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