Prevenção da pré eclampsia

Prevenção da pré-eclâmpsia

Melania Amorim

IMIP

UFCG

[email protected]

Homenagem ao meu Pai,

Joaquim Amorim Neto,

Decano da Faculdade de

Medicina da UFCG

Professor de inúmeras

gerações

Eterno estudioso da pré-

eclâmpsiaeclâmpsia

SAUDADE ETERNA

* 30.03.1934

† 31.10.2007

“ Não morre quem nos outros vive

Não morre quem, nos vivos, vive”.

(Waldemar Berardinelli)

� 10% de todas as gestações

� Morbimortalidade materna e perinatal

Pré-eclâmpsia

IMPORTÂNCIA

� 3a. causa de morte materna no mundo

� 1a. causa de morte materna no Brasil

�Brasil => 29% dos óbitos

�Recife => 19% dos óbitos

� Riscos maternos: eclâmpsia, hemorragia,

edema agudo de pulmão, síndrome HELLP,

CIVD, DPPNI

Pré-eclâmpsia

IMPORTÂNCIA

CIVD, DPPNI

� Presente em ~ 1/3 dos partos prematuros

� Riscos perinatais: restrição do crescimento

fetal, prematuridade, sofrimento fetal,

óbito fetal, SDRN, hemorragia ventricular

� CONHECIMENTO DA ETIOLOGIA

� CONHECIMENTO DA FISIOPATOLOGIA


BASES DA PREVENÇÃO

� DISPONIBILIDADE DE TESTES

PREDITIVOS

� ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO

EFICAZES

� Permanece desconhecida

(“DOENÇA DAS TEORIAS”)

Intervenção de diversos fatores


ETIOLOGIA

� Intervenção de diversos fatores

acarretando redução do fluxo útero-

placentário e vasoespasmo generalizado

� Síndrome clínica

� Diversas vias e mediadores envolvidos

� Alterações fisiopatológicas


FISIOPATOLOGIA

Alterações fisiopatológicas

heterogêneas, complexas e variáveis

� Interação dos diversos fatores

� SÍNDROME CLÍNICA

FATORES GENÉTICOS

FATORES

IMUNOLÓGICOS

FATORES INFLAMATÓRIOS

DOENÇA

Fisiopatologia da pré-eclâmpsia

MÁ PLACENTAÇÃO

DOENÇA VASCULAR MATERNA

TROFOBLASTOEXCESSIVO

↓↓↓↓ PERFUSÃO

ÚTERO-PLACENTÁRIA

↓↓↓↓ Vasoconstricção

↓↓↓↓ Agregação plaquetária

↓↓↓↓ Atividade Uterina

↑↑↑↑ Fluxo utero-placentário

↑↑↑↑ PROSTACICLINA

↑↑↑↑ Vasoconstricção

↑↑↑↑ Agregação plaquetária

↑↑↑↑ Atividade Uterina

↓↓↓↓ Fluxo utero-placentário


↓↓↓↓ Fluxo utero-placentário

↑↑↑↑ TROMBOXANO

ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

ENDOPERÓXIDOS

PRÉ-ECLÂMPSIA

↓↓↓↓ PERFUSÃO

ÚTERO-PLACENTÁRIA

AGENTES VASOATIVOS

AGENTES NOCIVOSATIVAÇÃO

ENDOTELIAL


ProstaglandinasÓxido NítricoEndotelinas

CitocinasPeroxidases

ENDOTELIAL

LESÃO CAPILARVASOESPASMO ATIVAÇÃO DA COAGULAÇÃO

Trombocitopenia EdemaProteinúriaHemoconcentração

HipertensãoConvulsõesOligúriaDPPNIIsquemia hepática

FATORES DE RISCO

� Primipaternidade

História de PE em gestação anterior

Predição da pré-eclâmpsia

PREDIÇÃO CLÍNICA

� História de PE em gestação anterior

� História familiar de PE/eclâmpsia

� Gestação gemelar

� Gestação após reprodução assistida(Duckitt K, Harrington D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal

booking: a systematic review of controlled studies. BMJ 2005; 330: 565-7)

FATORES DE RISCO� Idade maior que 40 anos� Obesidade e resistência à insulina


PREDIÇÃO CLÍNICA

� Obesidade e resistência à insulina� Doença vascular ou renal� Diabetes� HAS Crônica� PAD > 80mmHg no primeiro trimestre(Duckitt K, Harrington D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal

booking: a systematic review of controlled studies. BMJ 2005; 330: 565-7)



FATORES PROTETORES

� Tabagismo


PREDIÇÃO CLÍNICA

� Gestação anterior sem PE

� Exposição prévia e prolongada ao fluido

seminal

� INFUSÃO DE ANGIOTENSINA II

� ROLL-OVER TEST

ÁCIDO ÚRICO


TESTES PREDITIVOS

� ÁCIDO ÚRICO

� HIPOCALCIÚRIA

� EXCREÇÃO DE CALICREÍNA URINÁRIA

� FIBRONECTINA PLASMÁTICA

� MARCADORES DA ATIVAÇÃO DA

COAGULAÇÃO

MARCADORES DO ESTRESSE OXIDATIVO


TESTES PREDITIVOS

� MARCADORES DO ESTRESSE OXIDATIVO

� FATORES IMUNOLÓGICOS – CITOCINAS

� PEPTÍDEOS PLACENTÁRIOS

� DOPPLERVELOCIMETRIA DAS ARTÉRIAS

UTERINAS


DOPPLERVELOCIMETRIA DAS AA. UTERINAS

� Até o presente, não existem testes

preditivos para pré-eclâmpsia que


TESTES PREDITIVOS

sejam confiáveis, válidos e

econômicos

Meads CA, Cnossen JS, Meher S, Juarez-Garcia A, ter Riet G, Duley L, et al. Methods of prediction and prevention of pre-eclampsia: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modelling. Health Technol Assess. 2008

Baseando-se em:

1) FATORES DE RISCO


ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO

1) FATORES DE RISCO

2) ETIOLOGIA

3) FISIOPATOLOGIA

� MANIPULAÇÃO DA DIETA

� EXERCÍCIOS

� REPOUSO



� REPOUSO

� SUPLEMENTOS DIETÉTICOS

� Cálcio, Zinco, Magnésio

� Ácido gama-linolênico, óleo de peixe

� Ácido fólico

� TERAPIA ANTI-OXIDANTE

� Vitamina C, Vitamina E

�USO DE ANTI-HIPERTENSIVOS

�USO DE ANTIBIÓTICOS



�PROGESTERONA

�AAS

�HEPARINA



RESTRIÇÃO DE SAL

� Duley L, Henderson-Smart D, Meher S. Altered

dietary salt for preventing pre-eclampsia, and


MANIPULAÇÃO DA DIETA

dietary salt for preventing pre-eclampsia, and

its complications (Cochrane Review).

� The Cochrane Library, Issue 4, 2008. Oxford: Update Software.

� 2 ECR = 603 mulheres

Restrição de sal/ Pré-eclâmpsia

Duley L, Henderson-Smart D, Meher S. Altered dietary salt for preventing pre-eclampsia, and its complications (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2008. Oxford: Update Software.

RESTRIÇÃO DE SAL

� Dieta com restrição de sódio foi ineficaz


MANIPULAÇÃO DA DIETA

para prevenção de PE

� Evidências insuficientes para conclusões

confiáveis

METANÁLISE� Meher S, Duley L. Exercise or other physical

activity for preventing pre-eclampsia and its


EXERCÍCIOS

activity for preventing pre-eclampsia and its

complications (Cochrane Review).

� The Cochrane Library, Issue 4, 2008. Oxford: Update Software.

� 2 ECR = 45 mulheres (exercícios aeróbicos

de intensidade moderada)


EXERCÍCIOS

Meher S, Duley L. Exercise or other physical activity for preventing pre-eclampsia and its complications (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2008. Oxford: Update Software.

CONCLUSÕES DOS REVISORES

� ECR pequenos, intervalos de confiança

muito largos


EXERCÍCIOS

muito largos

� Pré-eclâmpsia: RR=0,31 (0,01 – 7,09)

� As evidências são insuficientes para se obter

conclusões confiáveis sobre os efeitos do

exercício para prevenção de pré-eclâmpsia

METANÁLISE� Meher S, Duley L. Rest during pregnancy for

preventing pre-eclampsia and its


REPOUSO

preventing pre-eclampsia and its

complications in women with normal blood

pressure (Cochrane Review).

� The Cochrane Library, Issue 4, 2008.

� 2 pequenos ECR = 106 gestantes (28 – 32

semanas)


REPOUSO

RESULTADOS E CONCLUSÕES

� Redução do risco de pré-eclâmpsia em 1

ECR: RR=0,05 (0,00 – 0,83), intervalo de


REPOUSO

ECR: RR=0,05 (0,00 – 0,83), intervalo de

confiança muito largo

� Evidências insuficientes para recomendar

repouso

� Decisão pessoal da mulher

RATIONALE

� Estudos observacionais mostraram ↑↑↑↑risco de PE em mulheres com dieta


SUPLEMENTAÇÃO DE CÁLCIO

risco de PE em mulheres com dieta pobre em cálcio (BELIZAN & VILAR, 1980; LÓPEZ-JARAMILLO et al., 1989)

� DIVERSOS ECR COM RESULTADOS VARIÁVEIS (PEQUENAS CASUÍSTICAS)

METANÁLISE

�Hofmeyr GJ, Atallah AN, Duley L. Calcium supplementation during pregnancy for



supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems (Cochrane Review).

�The Cochrane Library, Issue 4, 2008. Oxford: Update Software.

�12 ECR => 15.206 mulheres

Cálcio /Hipertensão

Hofmeyr GJ, Atallah AN, Duley L. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2008. Oxford: Update Software.

Cálcio /Pré-eclâmpsia


Cálcio /Morbimortalidade materna


Cálcio /Síndrome HELLP


Cálcio /Parto pré-termo


Cálcio /Morte Perinatal


RESULTADOS�Redução do risco de hipertensão (RR=0,70; IC 95%=0,57 – 0,86)



�Redução do risco de pré-eclâmpsia (RR=0,48; IC 95%=0,33 – 0,69)

�Efeito maior em mulheres de alto risco (RR=0,22; IC 95%=0,12 – 0,42)

�Efeito maior em mulheres com baixa ingestão de cálcio (RR=0,36; IC 95%=0,18 – 0,70)

CONCLUSÕES DOS REVISORES�A suplementação de cálcio reduz pela

metade o risco de pré-eclâmpsia e também



metade o risco de pré-eclâmpsia e também

reduz o risco da ocorrência rara “morte ou

morbidade materna grave”.

�O efeito é melhor em mulheres de alto-

risco e com baixa ingestão de cálcio.

�Não há outros efeitos ou prejuízos claros.

�Possível implicação na fisiopatologia da PE

(redução do Mg intracelular)

�ECR com maior casuística não


MAGNÉSIO

�ECR com maior casuística não

evidenciaram efeito protetor� SPATLING & SPATLING, 1988: 568

gestantes

� SIBAI et al., 1989 : 400 primigestas

�Redução dos níveis plasmáticos e leucocitários

na PE

�HUNT et al., 1984: ECR - 177 mulheres no


ZINCO

�HUNT et al., 1984: ECR - 177 mulheres no

México (EFEITO FAVORÁVEL)

�MAHOMED et al., 1989: ECR - 492 mulheres na

Inglaterra (↑↑↑↑ INCIDÊNCIA DE PE NO GRUPO

QUE RECEBEU ZINCO)

�Evidências nível II (ECNR e estudos

observacionais) com resultados favoráveis

(OLSEN & SECHE, 1990)


ÓLEO DE PEIXE

(OLSEN & SECHE, 1990)

�Efeito determinado pela redução de TXA2 ,

sem efeito sobre PGI2 => ↓↓↓↓ agregação

plaquetária e vasodilatação

METANÁLISE�Makrides M, Duley L, Olsen SF. Marine oil, and

other prostaglandin precursor, supplementation


ÓLEO DE PEIXE

other prostaglandin precursor, supplementation

for pregnancy uncomplicated by pre-eclampsia

or intrauterine growth restriction (Cochrane

Review).

�The Cochrane Library, Issue 4, 2008.

�6 ECR = 2783 mulheres


ÓLEO DE PEIXE

CONCLUSÕES�Risco inalterado de pré-eclâmpsia, restrição do

crescimento fetal, parto prematuro e baixo peso


ÓLEO DE PEIXE

crescimento fetal, parto prematuro e baixo peso

�Não há evidências apoiando a suplementação

de óleo de peixe para prevenção de pré-

eclâmpsia, restrição do crescimento fetal e

prematuridade.

EFEITO PROTETOR�RATIONALE: inibição seletiva de TXA2, sem efeito sobre PGI2 => balanço favorável e


AAS

efeito sobre PGI2 => balanço favorável e predomínio de PGI2 (BEAUFILS, 1985)

�ECR iniciais, unicêntricos, com pequena casuística => redução em torno de 70% na incidência de PE (DEKKER & SIBAI, 1993 –revisão)

EVIDÊNCIAS NÍVEL I�9 grandes ECR multicêntricos => mais de 30.000 gestantes


AAS

30.000 gestantes� HAUTH et al., 1993 (* unicêntrico)� SIBAI et al., 1993� ITÁLIA, 1993� CLASP, 1994� ECCPA, 1996� BARBADOS, 1998� JAMAICA, 1998� CARITIS & SIBAI, 1998 (pacientes de alto-risco)� ERASME, 2003

METANÁLISE

�Duley L, Henderson-Smart DJ, Meher S, King JF. Antiplatelet agents for preventing


AAS

King JF. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications (Cochrane Review).


�49 ECR => prevenção (37.560 mulheres)

AAS / Pré-eclâmpsia

Duley L, Henderson-Smart DJ, Meher S, King JF. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2008. Oxford: Update Software.

AAS / Pré-eclâmpsia


AAS / Eclâmpsia


AAS / Morte Materna


AAS / DPPNI


AAS / Parto pré-termo


AAS / Parto pré-termo


AAS / Morte fetal e neonatal


AAS / Morte fetal e neonatal


RESULTADOS

�Houve redução de 17% no risco de PE

(RR=0,83; IC 95%=0,77 – 0,89)


AAS

(RR=0,83; IC 95%=0,77 – 0,89)

�NNT = 72 (52 – 119)

�Redução maior nas mulheres de alto risco:

diferença de risco -5,2 (-7,5 – 2,9), NNT = 19

�Mulheres de risco moderado: diferença de risco -

0,84% (-1.37 – -0,3), NNT = 119

CONCLUSÕES DOS REVISORES

�AAS em baixas doses tem moderados benefícios

quando usado para prevenção da PE.


AAS

quando usado para prevenção da PE.

�Necessidade de estudos futuros para determinar

quais as mulheres com maior probabilidade de

se beneficiar com seu uso, quando o tratamento

deve ser iniciado, e com que dose.


AAS


AAS


AAS

ECR�Yu CK, Papageorghiou AT, Parra M, Palma Dias

R, Nicolaides KH; Fetal Medicine Foundation


DOPPLER E ASPIRINA

R, Nicolaides KH; Fetal Medicine Foundation

Second Trimester Screening Group.

� Randomized controlled trial using low-dose aspirin in the

prevention of pre-eclampsia in women with abnormal

uterine artery Doppler at 23 weeks' gestation.

Ultrasound Obstet Gynecol 2003;22(3):233-9.

ECR (YU et al., 2003)�Doppler em 19.950 mulheres (22-24 semanas)

�844 com ↑↑↑↑ resistência em aa. Uterinas (4,2%)


DOPPLER E ASPIRINA

�844 com ↑↑↑↑ resistência em aa. Uterinas (4,2%)

�560 randomizadas: AAS 150mg/dia x placebo

� Incidência de PE: 18% x 19% (p=0,6)

�PE grave: 6% x 8% (p=0,36)

�Parto pré-termo: 24% x 27% (p=0,46)

ECR �SUBTIL et al., 2003: Aspirin (100 mg) used for

prevention of pre-eclampsia in nulliparous


DOPPLER E ASPIRINA

prevention of pre-eclampsia in nulliparous

women: the Essai Regional Aspirine Mere-Enfant

(ERASME) study. Part 2

�11 centros (França) – 1 centro (Bélgica)

�1853 nulíparas: Doppler 22 -24 sem x PLACEBO

�Doppler anormal: AAS

ECR (SUBTIL et al., 2003)

�DOPPLER: 1253 PLACEBO: 617


DOPPLER E ASPIRINA

�DOPPLER ANORMAL: 20,3% (239/1175)

� GRUPO DOPPLER: 2,3% (28/1237)

� PLACEBO: 1,5% (9/616)

�RISCO DE PE > DOPPLER ALTERADO: RR = 5,5;

IC 95% =2,5 – 12,2)

PE

METANÁLISE

�EBRASHY et al.,2005. Usefulness of aspirin therapy in high-risk pregnant women with


DOPPLER E ASPIRINA

therapy in high-risk pregnant women with abnormal uterine artery Doppler ultrasound at 14-16 weeks pregnancy: randomized controlled clinical trial.

�ECR: 139 mulheres com doppler anormal�Aspirina x placebo�PE: 35% (aspirina) x 83% (placebo) p<0,001

RATIONALE

�Redução da atividade antioxidante no soro em pacientes com PE (DAVIDGE et al.,


TERAPIA ANTIOXIDANTE

soro em pacientes com PE (DAVIDGE et al., 1992)

�Estresse oxidativo na PE (FRIEDMAN & LINDHEIMER, 1989)

�O tratamento antioxidante poderia afetar a lesão endotelial celular

VITAMINA C, VITAMINA E

�CHAPPEL et al., 1999: ECR com 283


TERAPIA ANTIOXIDANTE

gestantes de risco

� Redução da ativação do endotélio

� Redução da incidência de PE (17 x 11%)

�Necessidade de maiores ECR



CHAPPEL et al. La n c e t 1999; 3 5 4 : 8 1 0 – 1 6

METANÁLISE

�Rumbold Alice, Duley Lelia, Crowther Caroline A, Haslam Ross R. Antioxidants for



Caroline A, Haslam Ross R. Antioxidants for preventing pre-eclampsia (Cochrane Review).


�10 ECR => prevenção (6.533 mulheres)

ANTIOXIDANTES/ Pré-eclâmpsia

Rumbold Alice, Duley Lelia, Crowther Caroline A, Haslam Ross R. Antioxidants for preventing pre-eclampsia (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2008. Oxford: Update Software.

ANTIOXIDANTES/ Pré-eclâmpsia grave


ANTIOXIDANTES/ Parto pré-termo


ANTIOXIDANTES/ Parto pré-termo


ANTIOXIDANTES/ Morte Perinatal


ANTIOXIDANTES/ Uso de Anti-hipertensivos


ANTIOXIDANTES/ Uso de Anti-hipertensivos IV


ANTIOXIDANTES/ Internação por hipertensão


ANTIOXIDANTES/ Efeitos colaterais


ANTIOXIDANTES/ Dor abdominal


RESULTADOS�Não houve diferença entre antioxidantes e placebo para os seguintes desfechos: pré-



eclâmpsia, pré-eclâmpsia grave, parto prematuro, PIG e morte perinatal.

�Maior risco de efeitos colaterais

�Maior risco de uso de anti-hipertensivos, anti-hipertensivos IV e admissão hospitalar para tratamento de hipertensão

CONCLUSÕES DOS REVISORES�As evidências não apóiam o uso de antioxidantes na gravidez para reduzir o



antioxidantes na gravidez para reduzir o risco de pré-eclâmpsia e outras complicações gravídicas.

ECR não incluídos na metanálise:

�VIP



�CAPPS

�DAPIT

�INTAPP

ECR não incluídos na metanálise:Poston L, Briley AL, Seed PT, Kelly FJ, Shennan AH, Vitamins in Pre-

eclampsia (VIP) Trial Consortium. Vitamin C and vitamin E in pregnant women at risk for pre-eclampsia (VIP trial):



pregnant women at risk for pre-eclampsia (VIP trial): randomised placebo-controlled trial. Lancet; 2006:367:1145-54 (A).

Romero R, Garite TJ. Unexpected results of an important trial of vitamins C and E administration to prevent preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2006; 194:1213-4 (A).

Spinnato JA, Freire S, Pinto E, Silva JL, Cunha Rudge MV, Martins-Costa S, et al. Antioxidant therapy to prevent preeclampsia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2007; 110:1311-8 (A).

Achados inesperados no VIP TrialMaior freqüência de:� RN de baixo peso



� RN de baixo peso� Hipertensão gestacional� Terapia com sulfato de magnésio� Terapia anti-hipertensiva IV� Uso de corticosteróides� Natimortos depois de 24 semanas

REVISÕES SISTEMÁTICAS DA COCHRANE:

� PROGESTERONA

� ALHO


OUTRAS ESTRATÉGIAS PREVENTIVAS

� ALHO

� DIURÉTICOS

� ÓXIDO NÍTRICO

� ANTI-HIPERTENSIVOSTodos demonstrando que não há evidências para apoiar o uso dessas substâncias para prevenir pré-eclâmpsia

ÁCIDO FÓLICO� Estudo observacional: 2951 gestantes

� Suplementação de ácido fólico no 2o. trimestre



� Suplementação de ácido fólico no 2o. trimestre

reduziu a incidência de pré-eclâmpsia

� Necessários ECR para comprovar efeito

� Ácido fólico deve ser usado no período

periconcepcional para evitar defeitos do tubo

neural


ÁCIDO FÓLICO



�A etiologia da PE é multifatorial e ainda não totalmente desvendada

�Alguns casos podem ser determinados


PROBLEMAS

�Alguns casos podem ser determinados por fatores imunológicos, outros por fatores genéticos , fatores dietéticos, por condições médicas associadas e ainda por uma conjunção de fatores(SIBAI, 1998)

�É improvável que qualquer intervenção isolada seja efetiva na redução da PE (síndrome com fisiopatologia


PROBLEMAS

(síndrome com fisiopatologia complexa) em todas as mulheres

�Como identificar subgrupos que podem se beneficiar de algumas estratégias preventivas?


Considerar risco de pré-eclâmpsia:�Gestantes de alto risco:

�Iniciar AAS e cálcio


O QUE FAZER?

�Iniciar AAS e cálcio

�Repouso?

�Quando iniciar?

�O que considerar ALTO-RISCO?

�Considerar resultados do doppler?

ALTO RISCO DE PRÉ-ECLÂMPSIA

� Hipertensão arterial crônica

� Diabetes mellitus


O QUE FAZER?

� Diabetes mellitus

� História de pré-eclâmpsia grave ou

eclâmpsia em gestação anterior

� História de óbito perinatal por pré-

eclâmpsia




Considerar risco de pré-eclâmpsia:

�Gestantes com baixa ingestão de cálcio:


O QUE FAZER?

suplementação de cálcio

�Trombofilias: AAS + heparina

AAS em baixas doses

�Em quem iniciar?


O QUE FAZER?

Alto-risco para PE

�Com que dose?

�Quando iniciar?

�Até quando manter?

50 – 100 mg/dia

12-16 semanas

Até o termo

“ Na verdade, sabe-se somente quando se sabe pouco;

Com o saber, crescem as Com o saber, crescem as dúvidas.”

Goethe

Documents

Prevenção da pré eclampsia