Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA NATUREZA
DEPARTAMENTO DE MATEMÁTICA
Processo de Ramificação na Modelagem de Proliferação de População
Celular
Gilson Simões Ferreira Júnior
Recife, 2011
Gilson Simões Ferreira Júnior
Processo de Ramificação na Modelagem de Proliferação de População Celular
Monografia apresentada ao Departamento de
Matemática da Universidade Federal de
Pernambuco como parte dos requisitos para
obtenção do título de Bacharel em
Matemática.
Orientador: Prof. Dr. Alex Dias Ramos
Recife, 2011
1
Agradecimentos
Primeiramente gostaria de agradecer a meus pais (Ana Patrícia e Gilson Simões) por
todo apoio e incentivo dado, pois sem eles eu não estaria aqui hoje. Gostaria também de
agradecer ao meu orientador (Dr. Alex Dias Ramos) por todo o apoio dado e por todo
aprendizado que ele me proporcionou durante todo este tempo em que estivemos trabalhando
juntos e a todos os professores do Departamento Matemática da UFPE, pelo apoio e
aprendizado que tive com eles durante todo o curso. Quero agradecer também aos amigos
(Ana Clara, Bob Vinícius, Binho, Carlos Papel, Carolina Regina, Clarissa Cozzi, Danillo
Barros, Edgar Amorim, Elaine Araújo, Fábio Badaró, Felipe Luna, Filipe Andrade, Florentino
Gomes, Gabriel Carvalho, Jaime Cesar, João Alves, Katy Wellen, Lemniscata Florêncio, Lília
Albuquerque, Lucas Mesquita, Luiz Silva, Marcílio Ferreira, Renato Teixeira, Ricardo
Eryton, Stéfano Alves, Tatá, Thiago Araújo, Thiago Suzart, Zé), não só por tudo que aprendi
com eles, mas também por tudo que passamos durante todo este tempo de curso, pelas idas e
vindas, autos e baixos, pelas madrugadas acordados, sendo elas estudando ou farrando, nas
quais conseguimos superar com muita dedicação, esforço e estudo. Gostaria também de
agradecer a Tia Nilza Maria (mãe de Edgar Amorim) por todas as noites em que passamos em
sua casa estudando ou embriagados após alguma festa. Peço desculpas a todos os outros
amigos que não foram citados aqui (falta espaço), mas também os agradeço por tudo.
2
Resumo
Neste trabalho, nós revisitamos um modelo matemático com tempo discreto, o qual foi
proposto por M. Kimmel e D.E. Axelrod [7]. Este modelo matemático é baseado nos
processos de ramificação de Galton-Watson. Ele tem como propósito descrever a dinâmica da
expansão de populações de células a partir da divisão de uma única célula inicial, gerando
desta forma as colônias de várias centenas de células. Claramente, esta fase de crescimento da
população é fortemente influenciada pelos elementos estocásticos, incluindo, entre outros, a
morte celular e a inatividade da célula. Este modelo matemático leva em consideração o
crescimento da célula e a divisão desigual, havendo três possíveis resultados a cada divisão
celular: crescimento e divisão celular contínua, inatividade celular e morte celular. Também,
nos capítulos 1 e 2, fornecemos os resultados básico da literatura para melhor entendimento
do mesmo.
Palavras–chave: modelagem biológica; processo de Galton-Watson; proliferação
celular
3
Sumário
Agradecimentos 1
Resumo 2
1. Função Geratriz ----------------------------------------------------------------------------------- 4
1.1 Momentos-------------------------------------------------------------------------------------- 6
1.2 Função Geratriz de Momento--------------------------------------------------------------- 6
1.3 Problema de Momento----------------------------------------------------------------------- 7
1.4 Função Geratriz Ordinária ------------------------------------------------------------------ 11
2. Processos de Ramificação ----------------------------------------------------------------------- 14
2.1 Histórico---------------------------------------------------------------------------------------- 14
2.2 O Problema da Extinção---------------------------------------------------------------------- 15
2.3 Distribuições de descendentes--------------------------------------------------------------- 20
2.4 Uma Aplicação do Processo de Ramificação ao Problema das Filas------------------- 24
3. Modelagem da Proliferação Celular ---------------------------------------------------------- 28
3.1 Hipóteses do Modelo ------------------------------------------------------------------------ 29
3.2 Formalização Matemática do Modelo ---------------------------------------------------- 29
3.3 Principais Resultados ------------------------------------------------------------------------ 31
3.4 A Função Geratriz de Probabilidade da ésima geração --------------------------- 32
3.5 Demonstrações dos Teoremas -------------------------------------------------------------- 34
Referências Bibliográficas 42
4
Capítulo 1
Funções Geratrizes
Neste primeiro capítulo, nós introduzimos algumas definições envolvendo teoria das
probabilidades com o intuito de fazer uma breve revisão sobre o estudo das funções
geratrizes. As definições e resultados aqui apresentados estão baseados no livro de [3] e [9].
Definição 1.1: Diremos que é um experimento aleatório quando repetido diversas vezes em
iguais condições, podem fornecer resultados diferentes
Definição 1.2: Para cada experimento do tipo que estamos considerando, definiremos o
espaço amostral como o conjunto de todos os resultados possíveis de
Definição 1.3: Seja um experimento e um espaço amostral associado ao experimento.
Uma função que associa a cada elemento um número real, é denominado
variável aleatória.
Definição 1.4: Seja uma variável aleatória. Se os possíveis valores de (isto é, o
contradomínio de for finito ou infinito numerável, denominaremos de variável aleatória
discreta.
Definição 1.5: Seja uma variável aleatória discreta. A cada possível resultado com
associaremos um número denominado probabilidade de
. Os números devem satisfazer às seguintes condições:
i) para todo
ii)
A função , definida acima, é denominada função de probabilidade (ou função de
probabilidade no ponto) da variável aleatória A coleção de pares , é
denominada distribuição de probabilidade de
Definição 1.6: Diz-se que é uma variável aleatória contínua, se existir uma função ,
denominada função densidade de probabilidade (fdp) de que satisfaça as seguintes
condições:
i) para todo
ii)
5
iii) Para quaisquer com teremos
Definição 1.7: Seja uma variável aleatória discreta, com valores possíveis
Seja Então, o valor esperado de
(ou de ), denotado por é definido como
Se a série convergir absolutamente, isto é, se
Definição 1.8: Seja uma variável aleatória contínua com fdp . O valor esperado de é
definido como
Note que esta integral (imprópria) acima pode não convergir, de modo que, diremos que
existirá, se e somente se,
for finita.
Definição 1.9: Seja uma variável aleatória. Definimos a variância de denotada por
ou , da seguinte maneira:
A raiz quadrada positiva de é denominada o desvio padrão de e é denotado por
Sejam e variáveis aleatórias discretas com distribuição de probabilidades dadas por
6
Observe que o valor esperado e a variância destas duas variáveis aleatórias discretas são as
mesmas
porém estas duas variáveis aleatórias têm
distribuições de probabilidades completamente distintas. Isso levanta uma questão: Se é
uma variável aleatória discreta em um intervalo { e função de probabilidade
, e se sabemos seu valor esperado e sua variância então o
que mais precisamos saber para determinar completamente?
1.1 Momentos
A resposta a pergunta levantada acima, pelo menos no caso que assume valores num
conjunto finito, pode ser dado em termos do momento de . Denotamos o k-ésimo momento
de por e definimos como
Aqui,
1.2 Função Geratriz de Momento
Para ver como ocorre a observação feita anteriormente, nós introduzimos uma nova
variável , e definimos uma função da seguinte forma:
Chamamos a Função Geratriz de Momento de e pensamos nisso como um eficiente
dispositivo para descrever os momentos de . De fato, se derivarmos vezes e em
seguida, calcularmos , obtemos
7
Exemplo 1.2.1: Suponha agora com intervalo e
para (distribuição binomial). Então
Note que
de modo que e
1.3 Problemas de Momento
Usando a função geratriz de momento, podemos agora mostrar, pelo menos no caso de
uma variável aleatória discreta com intervalo finito, que a sua função de probabilidade é
completamente determinada por seus momentos.
Teorema 1.3.1: Seja uma variável aleatória discreta com intervalo finito { }, e
momento
). Então a série
converge para todo e é uma função infinitamente diferenciável.
Demonstração:
Sabemos que
Se fizermos , então temos
uma vez que, Desde que, para todo temos,
8
o que mostra que a série do momento converge para todo Uma vez que sabemos que a Série
de Potência é uma soma infinitamente diferenciável, então temos que é infinitamente
diferenciável.
Isto mostra que determina . Inversamente, uma vez que vemos
que determina .
O Teorema 1.3.1 está demonstrado.
Teorema 1.3.2: Seja uma variável aleatória discreta com intervalo finito { },
a função de probabilidade e a função geratriz de momento. Então é unicamente
determinada por e vice-versa.
Demonstração: Sabemos que determina , uma vez que
Faça em e escolha valores distintos de de modo que . Então
escolhendo convenientemente podemos reescrever como
ou em notação matricial,
onde e são vetores colunas e é uma matriz com linhas e
colunas. Podemos resolver esta equação para a matriz isto é,
o que mostra que é uma matriz inversível, isto é, que o determinante da matriz é não
nulo. Podemos sempre arrumar para escolhermos os valores – , uma vez que o
determinante de é o Determinante de Vandermonde
9
que é dado por . Este determinante é sempre diferente de 0 se os são
distintos.
O Teorema 1.3.2 está demonstrado.
Note que se nós retirarmos a hipótese de que tem intervalo finito no teorema acima,
então a conclusão não é mais necessariamente verdadeira. Antes de darmos um contra-
exemplo para este caso, daremos algumas breves definições que serão úteis para o nosso
contra-exemplo.
Definição 1.10: A variável aleatória que tome todos os valores reais , tem
uma distribuição normal (ou Gaussiana) se sua função densidade de probabilidade (fdp) for
da forma
Os parâmetros e devem satisfazer às condições e Aqui
empregaremos a notação: terá distribuição se, e somente se, sua distribuição de
probabilidade for dada pela equação Em particular, diremos que tem distribuição
normal padrão se em fizermos e . Isto é, tem distribuição e sua
função densidade de probabilidade (fdp) é dada por
Definição 1.11: Seja uma variável aleatória tal que tem distribuição Neste
caso, dizemos que tem distribuição log-normal. Sua função densidade de probabilidade
(fdp) é dada por
Aqui usamos para denotar o logaritmo neperiano (ou natural) de .
A partir dessas definições, observe que com distribuição log-normal está definida num
intervalo infinito não enumerável (conjunto dos números reais) e assim mostraremos que o k-
ésimo momento de está definido, mas não possui função geratriz de momento. De fato,
10
Fazendo a substituição então
e, portanto
Fazendo então e, portanto
A ultima igualdade é válido, pois
pela definição 1.6 e 1.10. Logo ,
Agora vamos mostrar que não possui função geratriz de momento. De fato,
Esta ultima igualdade pode ser vista em [5].
Portanto, temos que a variável aleatória possui todos os seus momentos, mas não
possui função geratriz de momento, que é o que queríamos mostrar.
11
1.4 Função Geratriz Ordinária
O caso mais especial é quando os são inteiros não negativos, isto é, . Então
podemos provar o teorema 1.3.2 de uma forma mais simples. Neste caso temos
isto é, é um polinômio em . Se fizermos , definimos a função por
então é um polinômio em que contém as mesmas informações que . De fato,
,
A função é muitas vezes chamada de função geratriz ordinária de Note que
, e . Se conhecemos ,
então conhecemos , e se conhecemos , então podemos encontrar as pela
Fórmula de Taylor:
Exemplo 1.4.1: Suponha que sabemos que os momentos de certa variável aleatória discreta
são dados por
,
.
Então temos que a função geratriz de momento é dada por
12
Daí, fazendo encontramos a função geratriz ordinária dada por
Portanto deverá ter intervalo , e deverá ter valores
Propriedades
Ambas as funções geratriz de momentos e geratriz ordinária tem muitas
propriedades úteis no estudo das variáveis aleatórias, do qual vamos considerar somente
algumas aqui. Em particular, se é qualquer variável aleatória discreta e , então
enquanto se , então
Em particular, se
, então
)
Se e são variáveis aleatórias discretas e independentes e é a soma
delas, com , , e as funções de distribuição associada, então sabemos que é a
convolução de e , e sabemos que a convolução envolve um cálculo bastante complicado.
Mas, para as funções geratrizes de momento e ordinária, temos uma relação simples
isto é, é simplesmente o produto de e e similarmente para .
Para ver isso, primeiro note que como e são independentes, então e também
são independentes, portanto
Segue que
13
e substituindo por encontramos
Exemplo 1.4.2: Se X e Y são variáveis aleatórias discretas independentes no intervalo
e distribuição binomial ( exemplo 1.2.1)
e se , então sabemos que o intervalo de é e tem distribuição
binomial
Portanto podemos facilmente verificar este resultado usando funções geradoras. Pelo exemplo
1.2.2, sabemos que
e portanto
Daí temos que,
,
o que é o mesmo que,
do qual podemos ver que o coeficiente de é justamente
14
Capítulo 2
Processos de Ramificação
Nesta seção, nós aplicamos a teoria das Funções Geratrizes para o estudo de um
importante processo chamado Processos de Ramificação.
2.1 Histórico
Até recentemente, pensava-se que a teoria dos processos de ramificação teria origem a
partir do seguinte problema colocado por Francis Galton no Educational Times em 1873.
Problema: Uma grande nação, de que vamos dizer respeito apenas a nós mesmos do
sexo masculino, em número e que cada um tem sobrenomes diferentes, colonizam um
distrito. A regra da população é tal que em cada geração, por cento dos homens adultos
não tem filhos do sexo masculino que chega a vida adulta; por cento dos homens adultos
tem um filho do sexo masculino que chega a vida adulta; por cento dos homens adultos
tem dois filhos do sexo masculino que chegam a vida adulta, e assim por diante até por
cento dos homens adultos que tem 5 filhos do sexo masculino que chegam a vida adulta.
Queremos encontrar (1) qual a proporção dos sobrenomes terá sido extinta após
gerações e (2) quantos casos haverá de mesmo sobrenome sendo realizado por pessoas?
A primeira tentativa de uma solução foi dada pelo Reverendo H. W. Watson. Por causa
de um erro na álgebra, ele concluiu erradamente que o nome de uma família sempre morreria
com probabilidade 1. No entanto, os métodos que ele empregou para solucionar o problema
eram, e ainda é, a base para a obtenção correta da solução.
Heyde e Seneta descobriram mais cedo um comunicado por Bienaymé (1845), que
antecipou Galtos e Watson por 28 anos. Bienaymé mostrou, de fato, que ele tinha
conhecimento da solução correta para o problema de Galton. Para mais detalhes, ver [2].
Uma discussão muito mais ampla da história do processo de ramificação pode ser
encontrada em dois artigos escritos por David G. Kendall [4].
Processos de ramificação têm servido não só como modelos brutos para o crescimento
da população, mas também como modelos para determinados processos físicos, tais como
química nuclear em reações de cadeia.
15
2.2 O Problema da Extinção
Passamos agora para o primeiro problema colocado por Galton (isto é, o problema de
encontrar a probabilidade de extinção de um processo de ramificação). Começamos na 0 –
ésima geração com um genitor masculino. Na primeira geração, teremos
descendentes machos com probabilidades Se na primeira geração, há
descendentes, em seguida, na segunda geração, haverá descendentes, onde
são variáveis aleatórias independentes, cada uma com distribuição comum
Esta descrição nos permite construir uma árvore, a árvore medida, para
qualquer número de geração.
Figura 2.2.1. Diagrama de árvore para o exemplo 2.2.1.
Exemplo 2.2.1: Suponha que
. Em seguida, a árvore
medida para as duas primeiras gerações é mostrada na Figura 2.2.1.
Note que usamos a teoria de somas de variáveis aleatórias independentes para atribuir
ramos de probabilidade. Vamos agora determinar algumas dessas probabilidades.
16
Nº de filhos
na 1ª Geração
Nº de filhos
na 2ª Geração
Probabilidade do Nº de filhos na 2ª Geração
Aqui usamos para denotarmos a probabilidade de termos
descendentes na segunda geração dado que tivemos descendentes na primeira geração.
Nós agora estudaremos a probabilidade de que nosso processo acabe, ou seja, que em
alguma geração não haja descendente.
Seja a probabilidade de que o processo acabe na ésima geração. É claro que
No nosso exemplo,
e
(veja a figura 2.2.1). Observe que
é preciso acrescentar as probabilidades para todos os caminhos que levam de a ésima
geração. A partir da definição temos
Assim converge para um limite , , e é a probabilidade de que o
processo finalmente acabe. Este é o valor que desejamos determinar. Começamos
expressando o valor em termo dos possíveis resultados na primeira geração. Se houver
descendentes na primeira geração, então para acabar na ésima geração, cada uma destas
linhas devem acabar em – gerações. Uma vez que elas procedem de forma independente,
essa probabilidade é . Portanto
Seja a função geratriz ordinária para
Usando a função geratriz, podemos reescrever a equação (1.1) na forma
17
Desde que , pela equação (1.2) vemos que o valor que olhamos satisfaz a equação
Uma solução desta equação é sempre , uma vez que
Este é o lugar onde Watson cometeu seu erro. Ele assumiu que era a única solução para a
Equação (1.3). Para examinar esta questão mais cuidadosamente, primeiro notamos que a
solução da Equação (1.3) representa a interseção do gráfico de
com
Assim precisamos estudar o gráfico de .
Proposição 2.2.1: Seja , então
(i) (ii) é estritamente crescente e convexa para .
Demonstração:
(i) por definição temos que
Logo,
Além disso, temos que
uma vez que E assim fica demonstrado (i).
(ii) Pelo ítem (i) temos que e além disso,
e
18
isto é, para , , pois para todo Portanto para
não negativo, ) é uma função estritamente crescente e convexa em . E assim fica
demonstrado (ii).
A proposição 2.2.1 está demonstrada.
Portando o gráfico de pode intersectar a reta em no máximo dois
pontos. Uma vez que sabemos que a reta deve intersectar no ponto ,
então vemos que existe apenas três possibilidades como mostra a figura 2.2.2.
Figura 2.2.2.
No caso (a) a equação tem raiz com . No caso (b)
tem somente raiz . No caso (c) tem duas raízes onde . Uma
vez que olhamos para uma solução , vemos no caso (b) e (c) que nossa única
solução é 1. Neste caso podemos concluir que o processo morrerá com probabilidade 1.
Da equação (1.4) vemos que
onde é definido como o número esperado de descendentes produzido por um único pai.
Proposição 2.2.2: Seja e definido anteriormente, então
(i) Se então para .
(ii) Se então tem uma única raiz em
A demonstração dessa Proposição pode ser encontrada em [3] e [8].
No caso (a) temos . Já em (b) e em (c) . Assim, nossos
três casos correspondem a , e . Assumimos agora que .
Lembre-se que , = , ,..., e . Podemos
construir estes valores geometricamente, como mostra na figura 2.2.3.
19
Figura 2.2.3. Determinação Geométrica de
Podemos ver geometricamente, como indicado por e na figura 2.2.3, que os
pontos sempre estarão em cima da reta . Por isso, eles devem convergir
para a primeira interseção da curva e (isto é, para a raiz ). Isto nos
leva ao seguinte teorema.
Teorema 2.2.1: Considere um processo de ramificação com função geratriz para o
número de descendentes de um dado pai. Seja a menor raiz da equação . Se o
número médio de descendentes produzidos por um único pai é então e o
processo morre com probabilidade 1. Se 1 então e o processo acaba com
probabilidade .
Demonstração:
Decorre imediatamente da proposição 2.2.2, pois sabendo que é sempre raiz da
equação e se pelo item (i) para . Então o processo deve
morrer com probabilidade .
Se então tem uma única raiz em , isto é o processo morre com
probabilidade
O Teorema 2.2.1 está demonstrado.
Devemos às vezes querer saber a probabilidade que o processo de ramificação morra
numa geração particular, bem como o limite dessas probabilidades. Seja a probabilidade
de morrer na n-ésima geração. Então sabemos que . Sabemos mais que
onde é a função geratriz ordinária para o número de descendentes produzidos
por um único pai. Isto torna mais fácil para calcular estas probabilidades.
20
Agora assuma que no máximo dois descendentes podem ser produzidos. Então
.
Neste simples caso a condição gera a equação
No qual é satisfeita para e
. Assim, além da raiz temos a segunda raiz
. O número médio de descendentes produzidos por um único pai é
Assim, se e a segunda raiz é menor que . Se temos uma raiz
dupla . Se , e a segunda raiz é menor que e representa a
probabilidade que o processo acabe.
2.3 Distribuições de descendentes
Até agora consideramos apenas o primeiro dos dois problemas levantado por Galton, ou
seja, a probabilidade de extinção. Agora consideraremos o segundo problema, que é a
distribuição do número de descendentes na n-ésima geração. A forma exata da distribuição
não é conhecida, exceto nos casos muito especiais. Devemos ver, no entanto, que podemos
descrever o comportamento de quando .
Primeiro mostraremos que a função geratriz ordinária da distribuição de pode
ser obtida de para qualquer processo de ramificação.
Lembramos que o valor da função geratriz ordinária no valor para qualquer variável
aleatória pode ser escrita como
Isto é¸ é o valor esperado de um experimento que tem resultado com probabilidade
.
Seja onde cada tem o mesmo valor inteiro para distribuição
com função geratriz ordinária . Seja a função
geratriz de . Então usando uma das propriedades da função geratriz ordinária discutida no
capítulo 1, temos
,
desde que os sejam independentes e todos tenham a mesma distribuição.
21
Considere agora o processo de ramificação . Seja a função geratriz ordinária de
. Então
Se , então onde são variáveis
aleatórias independentes com função geratriz ordinária comum Assim
,
e
Mas
Portanto,
Assim a função geratriz ordinária de é de é
e assim por diante.
Se diferenciarmos a equação usando a regra da cadeia temos
Colocando e usando o fato que e = o número médio de
descendentes na n-ésima geração, temos
Assim, , e em geral
Assim, para um processo de ramificação com , o número médio de descendentes
cresce exponencialmente a uma taxa .
22
Proposição 2.3.1: Se então quando
Se então quando .
Se ou 1 então para todo .
Obs: O símbolo ↑(↓) significa convergência monótona não decrescente (não crescente).
Demonstração:
Se então pela proposição 2.2.1. Iterando estas
desigualdades temos
Suponha que existe tal que Mas é continua e podemos ter o limite
através da equação e concluímos assim que Mas é a menor
raiz em [0,1] e assim concluímos que
Se então argumentando analogamente mostramos que
onde Mas, pelas proposição 2.2.2 temos não existe raiz de em
Assim novamente
Se ou então claramente temos que .
A Proposição 2.3.1 está demonstrada.
Proposição 2.3.2: As funções são diferenciáveis e convergentes em . Além disso
para todos os , e para todo ,
Não demonstraremos esta proposição, pois ela necessita de resultados mais avançados e
que não estão no nosso propósito. Para mais detalhes sobre a sua demonstração ver [8].
É claro que mesmo nos casos simples no máximo dois descendentes, não podemos
realizar o cálculo de por este método. No entanto, existem alguns casos especiais em
que isto pode ser feito.
Exemplo 2.3.1: Para o processo de ramificação do exemplo 2.2.1, temos
A probabilidade do número de descendentes na segunda geração concorda com aqueles
obtidos diretamente com a medida da árvore.
23
O exemplo a seguir é o mais importante, pois é o único não-trivial no qual todas as
iterações de são explicitamente computadas. Este exemplo é chamado o caso linear
fracionário, por causa da forma tomada pela função geratriz.
Exemplo 1.12: Assuma que as probabilidades formam uma série geométrica:
, , – e
– –
– – –
.
A função geratriz ordinária para a distribuição é
.
Disto encontramos
e
Agora para quaisquer dois pontos
A equação tem raízes e 1. Se então ; se , ; se
, . Se temos e então para a fórmula acima torna-se
e portanto torna-se
Iterando isto obtemos
24
que pode ser resolvido para . A resposta é
Se , então e Então
que após iterar produz
Os coeficientes das potências de dão a distribuição para
2.4 Uma Aplicação dos Processos de Ramificação ao Problema das Filas
Definição 2.1: A Distribuição de Bernoulli é a distribuição discreta de espaço amostral
com probabilidades e
Exemplo 1.13: Considere o processo de filas tal que a cada minuto ou clientes chegam,
independentemente com probabilidade ou , respectivamente. (o número é
chamado à taxa de chegada.). Quando um cliente inicia o serviço ele termina no próximo
minuto com probabilidade (o número é chamado à taxa de serviço). Assim, quando um
cliente começa a ser atendido, ele vai acabar em minutos com probabilidade ,
para .
a) Vamos encontrar a função geratriz ordinária para o número de clientes que
chegam a cada minuto e a função geratriz ordinária para o período de tempo
que uma pessoa gasta em serviço, uma vez que ela começa a ser atendida.
Seja a variável aleatória discreta para o número de clientes que chegam a
cada minuto. Aqui e . Isto é, tem distribuição de Bernoulli e
sua função densidade de probabilidade é dada por
25
Daí temos que,
Isto é, que é a função geratriz ordinária para o número de clientes que chegam
a cada minuto. Para encontrarmos a função geratriz ordinária , sabemos que quando um
cliente começa a ser atendido, ele vai acabar em minutos com probabilidade
para . Isto é, é uma variável aleatória com distribuição
geométrica e função densidade de probabilidade dada por
Então temos que,
Isto é,
que é a função geratriz ordinária para o período de tempo que uma
pessoa gasta em serviço, uma vez que ela começa a ser atendida.
b) Seja onde os são variáveis aleatórias independentes
com distribuição de Bernoulli e tendo função geratriz ordinária . Assumiremos
que é uma variável aleatória independente de todos os e tendo função geratriz
ordinária . Mostraremos que a função geratriz ordinária para é
e a partir daí consideremos o processo de ramificação de clientes tal que os
descendentes de um cliente são os clientes que chegam quando ele está sendo
atendido e a partir daí, exibiremos a função geratriz ordinária
Por definição temos que, e tem função geratriz ordinária
Daí
26
Assim concluímos que
Seja o número de clientes que chegam enquanto um
determinado cliente está sendo atendido, onde os são as variáveis aleatórias para os
clientes que chegam a cada minuto. Vimos que a função geratriz ordinária para cada é dada
por
Seja a variável aleatória para o -ésimo cliente que está sendo atendido, então a função
geratriz ordinária é
. Logo, vemos que é a função geratriz
ordinária para o processo de ramificação de clientes que é dada por
Isto é,
que é a função geratriz ordinária para o número de clientes
que chegam enquanto um cliente está sendo atendido.
c) Se iniciarmos o processo de ramificação com a chegada do primeiro cliente então o
período de tempo até que o processo de ramificação acabe será o período de
disponibilidade para o servidor. Vamos encontrar uma condição em termos da taxa
de chegada e da taxa de serviço que vai garantir que existirá um momento em que o
servidor não esteja ocupado. Ou seja, que o processo de ramificação acabe.
Vimos que e pela regra da cadeia temos que
Mas Como , então
Como
, temos
–
–
–
27
Logo,
Como queremos garantir que exista um momento em que o servidor não esteja ocupado, isto
é, uma condição para que o processo morra com probabilidade então temos que
ou seja, temos que ter que
logo O que é de certa forma intuitiva.
28
Capítulo 3
Modelagem da Proliferação Celular
As Populações geradas por células individuais são referidas como colônias. O passo
fundamental na expansão de uma população de células é a seguinte: na divisão cada célula
dobra aproximadamente de tamanho e se divide em duas células-filhas de tamanhos
aproximadamente iguais. A célula que da origem a estas células é chamada célula mãe. Duas
observações são feitas sobre esta descrição simplificada da proliferação celular: Primeiro,
nem todas as células são do mesmo tamanho na divisão. Em segundo lugar, as células irmãs
não são exatamente iguais em tamanho no nascimento.
Cada uma das células filhas geralmente segue um “caminho” diferente, independente do
tamanho da sua mãe, de seu próprio tamanho e do percurso escolhido pela outra filha, com
base numa regra puramente aleatória. Com probabilidade , a célula começa a crescer e inicia
uma linhagem, com probabilidade de morrer e não ser mais visível, ou com probabilidade
de torna-se inativa, isto é, continua a existir sem nunca mais crescer ou morrer.
Vamos agora introduzir uma representação esquemática do nosso modelo e algumas
hipóteses que vamos assumir.
Figura1: Uma representação esquemática do modelo do ciclo celular. Uma célula de tamanho quando nasce
cresce para o tamanho onde é uma função crescente e é uma variável aleatória não negativa
com distribuição acumulada . Na mitose a célula se divide em duas células filhas de tamanhos diferentes e
de acordo com a regra , onde é uma variável aleatória em (Independente de ), com
uma distribuição simétrica . Cada uma das células filhas, independentemente do seu tamanho e da outra filha,
começa a crescer com probabilidade , morre com probabilidade , ou se tornar inativa com probabilidade
( ).
29
3.1 Hipóteses do Modelo
Crescimento da Célula. Uma célula de tamanho no seu nascimento cresce ao tamanho
, onde é uma variável aleatória não negativa com distribuição acumulada G dada. A
função representa o mecanismo de regulação de tamanho; Assume-se ser não-decrescente, o que
significa que as células filhas são em média maiores na divisão. No entanto, os pressupostos
específicos em asseguram que o desvio da média diminui durante o crescimento celular. Por
simplicidade do nosso modelo matemático, presumimos que as células que proliferam têm vidas
idênticas e que as vidas das células inativas são infinitas.
Divisão Desigual. Na mitose a célula-mãe de tamanho Y se divide em duas filhas de tamanhos
diferentes X e Y - X. Assume-se que o tamanho de uma das células filhas é igual a X = UY, onde U
é uma variável aleatória em [0, 1], independente de Y e V, e tem distribuição simétrica H.
Formalmente,
– –
O tamanho da outra filha é .
Proliferação. Cada uma das células filhas geralmente segue um “caminho” diferente, independente
do tamanho da sua célula mãe, do seu próprio tamanho e do percurso escolhido pela outra filha.
Tomando como base uma regra puramente aleatória, a saber: Com probabilidade , a célula começa
a crescer e inicia uma linhagem, com probabilidade de morrer e não ser mais visível, ou com
probabilidade de torna-se inativa, isto é, continua a existir sem crescer ou morrer. No nosso
presente modelo, células inativas são sempre inativas, isto é não existe a possibilidade de que elas
possam voltar a se reproduzir ou até mesmo morrer depois de um determinado tempo.
Observação. Devido à independência assumida de morte celular, inativação e regulação do
crescimento e da divisão desigual, estas quantidades são identicamente distribuídas em colônias de
células provenientes de qualquer tamanho no nascimento. Portanto, uma predição óbvia do modelo
atual é que o tamanho de uma colônia não depende do tamanho do nascimento da célula inicial. Em
particular, isso implica a independência entre o tamanho da colônia e o tamanho do nascimento das
células no interior da colônia, a qualquer momento após o início.
3.2 Formalização Matemática do Modelo
Pressupostos centrais: As seguintes hipóteses são básicas para a descrição rigorosa do modelo
A função (uma função não negativa de um argumento não negativo)
é contínua com primeira derivada contínua e crescente.
30
A função de distribuição acumulativa (fda) satisfazendo
é absolutamente contínua e não decrescente. Consequentemente existe uma função de densidade
de probabilidade não negativa definida pela distribuição .
A função de distribuição acumulativa (fda) satisfazendo
é absolutamente contínua e não decrescente. Consequentemente existe
uma função de densidade de probabilidade não negativa definida pela distribuição H
satisfazendo
Note que
Observe também que
Isto é, é simétrica em relação à reta
. Assim é uma distribuição simétrica.
Vamos considerar o processo da população obedecendo às hipóteses e pressupostos definidos
anteriormente e iniciado por uma única célula proliferativa com tamanho no nascimento Seja
o número de células proliferativas com tamanho no nascimento não excedendo , presente
na i-ésima geração das células. Similarmente, denota o número de células inativas
correspondentes. As funções contagem e definem o processo. Denotamos por a
função geratriz de probabilidade conjunta de e . A célula inicial é a geração 0, e
assim, por exemplo, onde 1 é a função degrau unitária a 0.
Munido destas informações nós definimos
sendo estas quantidades: a função geratriz de probabilidade, o valor esperado e a variância da
contagem total de células proliferativas e inativas da população na geração respectivamente.
Sejam
31
o número esperado de células proliferativas e inativas, respectivamente, com tamanho no
nascimento não excedendo , no processo iniciado por uma única célula com tamanho no
nascimento . e serão chamados a função contagem esperada de células proliferativas e
inativas, respectivamente. Elas descrevem a estrutura do tamanho da célula na população.
3.3 Principais Resultados
Teorema 1: As seguintes relações são satisfeitas
Teorema 2: Sob hipoteses e , a seguinte recorrência é satisfeita pela função de
contagem esperada de células proliferativas
Teorema 3: Sob hipoteses e , a seguinte recorrência é satisfeita pela função de
contagem esperada de células inativas
32
3.4 Função Geratriz de Probabilidade da ésima geração
Começamos assumindo que a célula inicial se divide em duas filhas com tamanhos e .
Cada uma destas células dá inicio o seu subprocesso, ou morre, ou torna-se inativa. Denotamos por
e
a função contagem do sub-processo iniciado pela filha . De acordo com a definição
do processo,
e
são variáveis aleatórias independentes. O mesmo é verdade para
e
Por questões tipográficas escrevemos para denotar com probabilidade. Com um ligeiro
abuso de notação é possível escrever
Denotamos por a função geratriz de probabilidade conjunta de e ,
isto é,
X
Vamos olhar nosso processo separadamente, isto é, achar a função geratriz para o subprocesso
gerado pelas variáveis aleatórias e , e . Ou seja, para os
subprocessos iniciado por cada descendente gerado pela célula mãe.
Seja a função geratriz de probabilidade conjunta das variáveis aleatórias
e . Claramente temos que
e
tem distribuição idêntica a
e respectivamente. Temos que
e
Antes de obtermos a recorrência para a função geratriz de probabilidade, primeiro veremos o
que ocorre com para dados valores de
33
a) Se e , na primeira geração não houve descendentes proliferativos
e nem descendentes inativos. Então na ésima geração não haverá descendentes
proliferativos nem descendentes inativo,ou seja, e e portanto
b) Se e , houve um descendente inativo na primeira geração e nenhum
descedente proliferativo. Então na ésima geração haverá um descendente inativo e
nenhum proliferativo, ou seja e e portanto
c) Se e , houve um descendente ploriferativo e nenhum descendente
inativo. Então na ésima geração teremos e
e portanto
onde definida em
Note que:
i) Se e a célula morre com probabilidade ou que é
quando a célula não reproduz pois ainda não atingiu um tamanho para reprodução. Logo
ii) Se e a célula se torna inativa com probabilidade e isto é, a filha de tamanho não excedeu o tamanho Logo
iii) Se e então .
Dos itens a), b), c) e i), ii), iii) nós obtemos a seguinte tabela.
( Probabilidade
(0, 1)
(1, 0)
Multiplicando os termos da coluna de pelos valores correnspondentes a estas
probabilidades e somando obtemos
que é a função geratriz de probabilidade conjunta correspondente a das variáveis aleatórias
.
34
De forma análoga, definindo a função geratriz de probabilidade conjunta das
variáveis aleatórias e e procedendo de mesma forma obtemos que a função
geratriz de probabilidade conjunta correnspondente a das variáveis aleatórias
é
Como as duas células filhas seguem um processo independente uma da outra, então a função
geratriz de probabilidade em e é dada por
isto é,
Das hipóteses descritas, temos que e Logo
pode ser reescrita por
As equações e são as relações para a distribuição do número total de células na
colônia e para a freqüência esperada do tamanho das células. Esta e a Função Geratriz de
Probabilidade.
3.5 Demonstrações dos Teoremas , e
Demostração do Teorema 1:
Primeiro provaremos Por definição temos que
daí,
Mas, por ,
35
isto é,
Mas, e logo
e assim fica demonstrado o item . Agora vamos demonstrar usando .
Mas sabemos que,
para todo e por hipótese Logo temos,
Para temos
Para temos
Para temos
Para temos
Continuando com essa argumentação podemos provar que é dado por
Note também que
36
Logo,
Se então e portanto
Assim concluímos a prova de (II).
Agora vamos demonstrar . Sabemos que é o ésimo momento da ésima geração.
Mas,
Vamos obter uma recursão para
Para temos
Para temos
Para temos
Continuando com essa argumentação podemos provar que é dado por
37
Daí temos;
Note que pela definição temos
Logo temos que ter
e portanto concluímos que
O Teorema 1 está demonstrado.
Demonstração do Teorema
De (A.6)
Seja
e
Embora não explicitamos e são funções de e
Assim reescrevemos como
Derivando parcialmente em função de e fazendo temos,
38
Mas pela definição
Calculando temos
Observe que,
, uma vez que e = 1
se, e somente se, Analogamente temos que
pois novamente e se, e
somente se, Substituindo estes resultados em (II) ficamos com
Observe que que é se ou se e que
, pois o processo é o mesmo para a célula filha de tamanho
e a célula filha de tamanho no nascimento.
Logo,
O Teorema 2 esta demonstrado.
Demonstração do Teorema 3
Seja . Substituindo em ( temos
39
Seja
e
Daí fica,
Derivando com relação a e fazendo temos
Mas,
e
, pois
,
pois .
Observe que,
, uma vez que e = 1 se,
e somente se, . Analogamente temos que pois
novamente e se, e somente se,
Substituindo estes resultados em (II) ficamos com
Mas pelo Teorema 2,
daí concluímos que
40
Observe que , pois estamos supondo que na primeira geração a célula mãe dá origem a
duas células filhas. Para
Por outro lado,
Daí,
Para , temos
Por outro lado,
Daí,
Assuma por indução que,
Daí, por (III)
41
O Teorema 3 está demonstrado
Definição 5: As funções densidades de contagem são definida por
,
Corolário 1: : Sob hipoteses e , a seguinte recorrência é satisfeita pelas funções
densidades de contagem
para todo e
Demonstração: Vimos no Teorema 3 que
As funções e são absolutamente contínuas em para pois por hipótese
e
satisfazendo é absolutamente contínua.
Derivando em relação a temos,
Mas por definição,
,
, daí
O Corolário 1 está demonstrado.
42
Referências Bibliográficas
[1] Cameron, R. H. & Matins, W. T. (1941). An unsymmetric Fubini theorem. Bull. Am.
Math. Soc. 47, 121-125.
[2] C.C. Heyde and E. Seneta, I. J. Bienaymé: Statistical Theory Antecipated ( New York:
Springer Verlag, 1977).
[3] Charles M. Grinstead & J. Laurie Snell. 1997. Introduction to Probability. Editora
American Mathematica. EUA.
[4] D.G. Kendall, “ Branching Processes Since 1873,” pp. 385-406; and “The Genealogy of
Genealogy: Branching Processes Since Before (and After) 1873,” Bulletin London
Mathematics Society, vol. 7 (1975), pp. 225-253.
[5] Jordan M. Stoyanov.1997. Counterexamples in Probability. John Wiley & Sons Ltda.
England.
[6] Kimmel, M., Darzynkiewicz, Z., Arino, O. & Traganos, F. 1984. Analysis of a cell cycle
model based on unequal division of metabolic constituents to daughter cells during
cytokinesis. J. theo. Biol. 110, 637-644.
[7] Kimmel, M. & D.E. Axelrod. 1991. Unequal cell division, growth regulation and
colony size of mammalian cells: a mathematical model and analysis of experimental data. J.
theor. Biol.153, 157-180.
[8] Marek Kimmel & David E. Axelrod. Branching Processes in Biology (New York:
Springer Verlag, 2002).
[9] Paul L. Meyer. 1983. Probabilidade: Aplicações a Estatística. LCT - Livros Técnicos e
Científicos, Editora S.A. Rio de Janeiro. Brasil.
