Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança Agentes

Agentes Hipolipemiantes

Farmacologia Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança

Objetivo deste material didático é promover uma introdução ao estudo de farmacologia, motivar a leitura do tema em livros textos e diretrizes.

Busca contribuir para que o(a) futuro(a) prescritor(a) esteja atento(a) aos critérios da prescrição racional de medicamentos, alicerçado em bases técnicas e éticas.

Solicitamos o envio de sugestões e correções para o aprimoramento do material para [email protected]

mailto:[email protected]

O que/como você prescreveria?

Caso 1: paciente XY, homem, 50 anos, IMC 25, sedentário, sem

comorbidades. Nega DM e tabagismo. Apresenta os seguintes exames

de revisão:

Que dados seriam úteis ?

Medicamentos, História familiar, hábitos alimentares…

Caso 2: LIPIDOGRAMA COMPLETO Material: SORO

TRIGLICERIDEOS....................: 378 mg/dl

Ideal.........: < 150 mg/dL

Pouco elevado.: 150 a 250 mg/dL

Moderadamente elevado.: 250 a 400 mg/dL

Elevado.......: > 400 mg/dL

COLESTEROL TOTAL...................: 311 mg/dl

Ideal...........: < 200 mg/dL

Moderadamente Elevado.: 200 a 240 mg/dL

Elevado.........: > 240 mg/dL

HDL - COLESTEROL..................: 66 mg/dl

Ideal...........: > 60 mg/dL (anula fator de alto risco)

Baixo...........: < / = mg/dL (Incluindo em definições de simdrome metabólica)

LDL - COLESTEROL...................: * mg/dl

Ideal...........: < 70 mg/dL

Objetivo em cardiopatía: < 100 mg/dL

Pouco elevado...: 100 a 130 mg/dL (Objetivo em alto risco)

Moderadamente elevado.:130 a 160 mg/dL (Objetivo em médio risco)

Elevado.........: 160 a 190 mg/dL (Aceitavel em baixo risco)

Marcadamente elevado..: > 190 mg/dL (Indica tratamento)

VLDL - COLESTEROL..................: * mg/dl

Ideal............: < 30 mg/dL

Moderadamente elevado.: 30 a 50 < 30 mg/dL

Elevado..........: 50 a 80 < 30 mg/dL

Marcadamente elevado.: > 80 < 30 mg/dL

EM CASOS DE TRIGLICERIDEOS ACIMA DE 350 mg/dL NÃO USAMOS A FORMULA DE FRIEDWALD. NESTES CASOS, SUGERE- SE A CORREÇÃO DA HIPER TRIGLICERIDEMIA ANTES DA REALIZAÇÃO DE NOVO LIPIDOGRAMA.

Classes de agentes hipolipemiantes

1. AÇÃO no METABOLISMO ENDÓGENO • 1.1. Inibidor da HMG-CoA redutase REDUTORES de Triglicerídeos • 1.2. Ácidos graxos ômega 3 • 1.3. Niacina ou ácido nicotínico • 1.4. Derivados do ácido fíbrico

2. AÇÃO no METABOLISMO EXÓGENO das LP • 2.1. Resinas seqüestrantes de ácidos biliares • 2.2. Fitosteróis • 2.3. Inibidor da Absorção de colesterol: ezetimiba • 2.4. Orlistate

Agentes hipolipemiantes

REDUTORES de Triglicerídeos 1.2 Ácidos graxos ômega 3 1.3 Niacina ou ácido nicotínico 1.4 Derivados do ácido fíbrico

ESC/EAS Guidelines, 2016

More potent statins

(atorvastatin,

rosuvastatin and

pitavastatin)

demonstrate a robust

lowering of TG levels,

especially at high doses

and in patients with

elevated TGs.

ácidos graxos ômega 3

PROUDMAN, Rheum Dis Clin N Am (2008)

Dietary Omega-3 Fats for Treatment of Inflammatory Joint Disease: Efficacy and Utility

REDUTORES de Triglicerídeos

1.2 Ácidos graxos ômega 3

derivados do óleo de peixes de águas frias e profundas e de certas plantas e nozes; eicosapentaenóico (EPA) e o docosahexaenóico (DHA).

Mecanismo de ação: reduzem a síntese hepática dos TGL. altas doses (4 a 10 g/d): ↓TGL e ↑HDL. Podem, entretanto, aumentar o LDL. Em portadores de doença arterial coronária, a suplementação de 1g /dia, em cápsulas, ↓ em 10% os

eventos cardiovasculares (morte, IAM, AVC).

Conclusão: são terapia adjuvante na hipertrigliceridemia ou em substituição a fibratos, niacina ou estatinas em pacientes intolerantes.

5.5.6 n-3 unsaturated fatty acids

Observational evidence supports the recommendation that

the intake of fish (at least twice a week) and long chain n-3

fatty acids supplements at low dosage may reduce the risk of

CV death and stroke in primary prevention, but have no

major effects on plasma lipoprotein metabolism.

Pharmacological doses of n-3 fatty acids (2–3 g/day) reduce

TG levels up to 30%, but a higher dosage may increase

LDL-C.

Alfa-linolenic acid (a medium chain n-3 fatty acid present in

chestnuts, some vegetables and some seed oils) is less

effective on TG levels. Long chain n-3 PUFAs also reduce

the postprandial lipaemic response.


7.7.1 Mechanism of action n-3 fatty acids

[eicosapentaenoic acid (EPA) and DHA] are used at

pharmacological doses to lower TGs. n-3 fatty acids (2–4

g/day) affect serum lipids and lipoproteins, in particular VLDL

concentration.

The underlying mechanism is poorly understood, although it

may be related, at least in part, to their ability to interact with

PPARs and to a decreased secretion of apoB.

7.7.3 Safety and interactions

The administration of n-3 fatty acids appears to be safe and

devoid of clinically significant interactions. However, the

antithrombotic effects may increase the propensity to bleed,

especially when given in addition to aspirin/clopidogrel.

Recently the data from one study associated the risk of

prostate cancer with high dietary intake of n-3 PUFAs.


ácidos graxos ômega 3 - antiinflamatório

Fish oil use in a rheumatology clinic

Doses of 3 g to 5 g per day EPA plus DHA are required for an antiinflammatory

effect. Such doses can be achieved realistically only with fish oil, even though fish

and u-3 containing vegetable oils can provide a valuable contribution. Typically, 10 mL to 15

mL per day of fish oil is needed for an anti-inflammatory dose of u-3 fats, and this can be

achieved most cheaply and efficiently with bottled fish oil.

A practical method for ingestion of 10 mL to 15 mL per day of fish oil has been developed

[34]. The fish oil dose is floated onto an equivalent amount of fruit juice in a small glass,

ingested in a single swallow, avoiding contact with the lips, and followed immediately by a

small amount of juice.

This avoids tasting the fish oil. The long-term (more than 3 years) use of this method by RA

patients has been documented and shown to elevate tissue EPA and DHA levels by

approximately sixfold and twofold, respectively and to decrease AA levels by 30% to 40%

[35,36]. Over 3 years, fish oil use in a clinic setting was continued by 75% of RA patients

[37].

Experience shows that patient instruction booklets for use of fish oil at anti-inflammatory

doses provide a valuable complement to physician advice and instructions. The key points

to be conveyed are: Vegetable oils containing the u-3 fatty acid, ALA, can elevate tissue

EPA, but Fish oil is much more effective than u-3 containing vegetable oils, and fish oil

elevates both tissue EPA and DHA, and Vegetable oils containing the u-6 fatty acid, LA,

decrease tissue EPA arising from dietary EPA or dietary ALA.



ácidos graxos ômega 3 - outros usos



ácidos graxos ômega 3




1. AÇÃO no METABOLISMO ENDÓGENO • 1.1. Inibidor da HMG-CoA redutase REDUTORES de Triglicerídeos • 1.2. Ácidos graxos ômega 3 • 1.3. Niacina ou ácido nicotínico • 1.4. Derivados do ácido fíbrico


Agentes hipolipemiantes

REDUTORES de Triglicerídeos 1.2 Ácidos graxos ômega 3

1.3 Niacina ou ácido nicotínico 1.4 Derivados do ácido fíbrico


3 - Niacina ou ácido nicotínico

1) Nos adipócitos: a ação da lipase tecidual, INIBINDO

A LIPÓLISE DE TGL e levando à menor liberação de ácidos

graxos livres para a corrente sanguínea. Assim, reduz a

síntese de TG pelos hepatócitos.

2) No fígado:

síntese de triglicerídeos por inibir tanto a síntese quanto a

esterificação de ácidos graxos, efeitos que aumentam a degradação de

apoB.

síntese de triglicerídeos reduz a produção de VLDL hepático,

que contribui para a redução de LDL.

Também aumenta a atividade da LPL.

Aumenta o HDL por reduzir o clearance de apoA-I

Mecanismos de ação:

VLDL

(LDL), HDL

síntese VLDL (5 a 25%) e

TG (20 a 50% em 4 a 7 dias),

LDL (25% com doses de 4.5-6 g/d em 1 semana)

o HDL (15 a 35%) reduz degrad de Apo I = aum

transp reverso

1 a 2 g

dia


3 - Niacina ou ácido nicotínico

Lipoproteínas envolvidas... Efeitos esperados... Dose eficaz

3. REDUTORES de Triglicerídeos 3.2 - Niacina ou ácido nicotínico

COLATERAIS

1. prurido, rubor,

2. ↑ glicemia;

3. disfunção hepática,

4. ↑ ácido úrico,

5. alterações TGI

6. miopatia

tem sido preconizado seu uso na forma de liberação intermediária, com melhor

perfil de tolerabilidade.

Há menor tolerabilidade com a forma de liberação imediata (rubor, prurido) e à

hepatotoxicidade com a forma de liberação lenta

Niacina ou ácido nicotínico

Cordaptive® (ácido nicotínico/ laropipranto): retirada do medicamento do

mercado

A empresa Merck Sharp & Dohme enviou um comunicado à Gerência de

Farmacovigilância (GFARM) - ANVISA no dia 11 de janeiro de 2013 para informar que o

medicamento Cordaptive® não será mais comercializado no Brasil e no mundo.

A decisão foi adotada após análise do estudo HPS2-THRIVE (Heart Protection Study

2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) pela empresa e por algumas

autoridades regulatórias.

O estudo não atingiu seu desfecho primário de redução dos principais eventos

cardiovasculares. Além disso, os resultados demonstraram um aumento

estatisticamente significativo na incidência de eventos adversos graves (sanguíneos

e linfáticos, gastrointestinais, infecções, metabolismo, respiratório, músculo-

esquelético e pele).

6.5 Nicotinic acid

Nicotinic acid has broad lipid-modulating action, raising HDL-

C in a dose-dependent manner by up to 25% and reducing

LDL-C by 15 – 18% and TGs by 20– 40% at the 2 g/day

dose. Nicotinic acid is unique in lowering Lp(a) levels by up

to 30% at this dose.

After two large studies with nicotinic acid, one with extended-

release niacin and one with niacin plus laropiprant, showed

no beneficial effect, but rather an increased frequency of

serious adverse effects, no medication containing nicotinic

acid is currently approved in Europe.

For the role of niacin in hypertriglyceridaemia, see section

7.6.


Os mais importantes redutores de

triglicerídeos !

agentes hipolipemiantes


4 - Derivados do ácido fíbrico

Recomendamos a leitura do tema em Rang&Dale

FIBRATOS - mecanismo de ação

complexo e não totalmente esclarecido:

1) ↓ a síntese hepática das VLDL, em decorrência do menor fluxo de ácidos graxos livres para o fígado;

2) estimulam a atividade da enzima lipase das

lipoproteínas; 3) ↑ a excreção de colesterol hepático pelas vias biliares;

4) ↑ a afinidade dos receptores B/E pelas LDL;

5) provocam a redistribuição das subfrações de LDL, diminuindo a

concentração relativa das LDL pequenas e densas (mais aterogênicas);

6) ↓ a lipemia pós-prandial;

7) tornam as LDL, in vitro, menos suscetíveis à oxidação;

8) diminuir os níveis circulantes de Lp (a) por mecanismo ainda não

esclarecido;

9) possível ação inibidora da enzima HMG-Coa redutase, interferindo na

cascata de síntese do colesterol hepático (estudos experimentais).

Figura 2. Los fibratos inducen sus

efectos metabólicos a través de la

modulación de la expresión

genétitca. Un receptor PPAR- alfa,

se une al fármaco y es activado

para actuar sobre el ADN. Se

producen diversas proteínas (por

ejemplo apolipoproteína CII), o

bien, se reprime su acción (por

ejemplo fibrinógeno o moléculas

de respuesta inflamatoria).

Fonte: www.medilegis.com


Os PPAR(s) são fatores de transcrição intranucleares e

sua subclasse alfa, quando ativada:

1) inibe a transcrição da apolipoproteína C III (que por

sua vez se opõe à ação da lipase lipoproteica - LLP),

2) aumenta a produção da lipase das lipoproteínas e

3) estimula a transcrição de apo AI e apo AII, o que

contribui para elevar o nível circulante de HDL.


Pascal Richette, Thomas Bardin. Gout; The Lancet. 18 de agosto de 2009.

Adaptado de: Matthias A. Hediger. Kidney function: Gateway to a long life?; Nature 417, 393-395(23 May 2002)

OAT: Organic Anion Transporter

Fibratos – farmacocinética

absorvidos pelo trato gastrintestinal;

alto grau de ligação à albumina,

são metabolizados no citocromo P450 (CYP) 3A4 e

interagem com as drogas que utilizam a mesma via.

excreção é feita quase totalmente por via renal, após

conjugação com o ácido glicurônico.

Interações de drogas

genfibrozila

cerivastatina 0,2 mg

rabdomiólise

insuficiência renal

morte

+

Casos MARCANTES de Interações

genfibrozila

cerivastatina

rabdomiólise

insuficiência renal

morte

+

Fibratos ↓ TGL em torno de 30% (com dieta adequada).

A redução será tanto maior quanto mais alto for o nível basal de TGL,

(pode alcançar até 60%).

Em paralelo ocorre ↑ HDL (média de 10% acima do basal, mas este

aumento pode chegar eventualmente até cerca de 30%.

doses habituais: diminuir a fração LDL-C em % variáveis:

clofibrato 1000-2000mg/dia,

genfibrozila 600mg-1200mg, genfibrozila - 10%

bezafibrato 200mg-600mg/dia liberação simples,

liberação prolongada 400mg/dia, Bezafibrato - 15%

etofibrato 500mg/dia,

Fenofibrato 200mg/dia (micronisado) fenofibrato - 28%

simples 250mg/dia,

ciprofibrato 100mg/dia ciprofibrato de - 24% a - 35%

Fibratos - efeitos adversos 5% a 10% dos casos tratados, são geralmente bem tolerados e

desaparecem com a interrupção do tratamento.

• distúrbios gastrintestinais,

• mialgia,

• astenia,

• Diminuição de libido,

• erupção cutânea, prurido,

• cefaléia,

• Perturbação do sono.

• Raramente, ↑ de TGO/TGP e/ou CPK, tb reversível. • Teratogenicidade • litíase biliar (relacionado ao uso do clofibrato → desudo),


1. AÇÃO no METABOLISMO ENDÓGENO • Inibidor da HMG-CoA redutase


3. REDUTORES de Triglicerídeos • 3.1. Ácidos graxos ômega 3 • 3.2. Niacina ou ácido nicotínico • 3.3. Derivados do ácido fíbrico


AÇÃO no METABOLISMO

EXÓGENO das LP • Resinas seqüestrantes de ácidos biliares

• Fitosteróis • Inibidor da Absorção de colesterol:

EZETIMIBA • Orlistate

Características da absorção do

colesterol

Eficiência

J Lipid Res. 1999;40:302.

20 30 40 50 60 70 80 90

0

10

20

30

40

Absorção do colesterol (%)

No

. d

e p

acie

nte

s

A eficiência da absorção do

colesterol é muito variável nas

espécies e entre elas; em

contrapartida, a absorção de

outros lípides é altamente

uniforme, especialmente a dos

triacilgliceróis, os quais são

quase completamente

absorvidos.



EXÓGENO das LP • Resinas seqüestrantes de ácidos

biliares • Fitosteróis

• Inibidor da Absorção de colesterol: ezetimiba

• Orlistate

Resinas seqüestrantes de ácidos biliares

Colestiramina; Colestipol,colesevelam

Mecanismo de ação

A redução do LDL é dose-dependente e pode variar de 5%

a 30% nas doses de 4-24 g/dia. (GRAMAS!)

# se TGL > 400, poderá piorar.

excreção fecal do Chl;

remoção do LDL (15 a 30%) via receptor (isto também reduz TGL#)


Colestiramina; Colestipol, colesevelam

LDL excreção fecal do Chl;

remoção do LDL ( 15 a 30%) via receptor (isto também reduz TGL#)

4 a 16 (24)g

Prescrição:

começar com 1 envelope (4 g) em 60 a 90 ml de líquido pela manhã e à

noite. Após 1 ou 2 semanas, aumentar a dose para 8 g em 120 a 180 ml

de líquido pela manhã e à noite. Se necessário, aumentar até o máx. 24 g

Doses >16 g/dia são dificilmente toleradas.

A apresentação “light” pode melhorar sua tolerância, mas contém

fenilalanina (restringe seu uso em portadores de fenilcetonúria).

A redução do LDL é dose-dependente e pode variar

de 5% a 30% nas doses de 4-24 g/dia.

# se TGL > 400, poderá piorar.

BRODY, Farmacologia Humana. 4ª Ed. Elsevier, Editora, 2006


1. Gastrointestinais: constipação (até 25%), > em idosos (tratar

com adequada ingestão diária de água e psyllium); plenitude gástrica,

náuseas e meteorismo; pode agravar hemorróidas.

Raramente: obstrução intestinal e acidose hiperclorêmica em crianças.

1. hipovitaminose ADKE e de ácido fólico. Risco de deficiência

e "pseudo-senilidade“.

2. interação medicamentosa! Outras drogas devem ser usadas 1 h

antes ou 4h após.

Efeitos COLATERAIS da colestiramina

VANTAGENS das Resinas Segurança hepática e muscular.

uso aprovado para gestantes e crianças.

alívio de prurido devido à obstrução biliar parcial: 4 a 8 g

Alívio de diarréia induzida por má-absorção dos ácidos biliares

(ex. pós colecistectomia).

Outros usos:





EZETIMIBA • Orlistate

Características da

absorção do colesterol

Especificidade Os fitosteróis, tais como -sitosterol, estigmasterol e

estigmastanol, embora estruturalmente semelhantes ao

colesterol, são absorvidos precariamente ou não são

absorvidos.

Colesterol -Sitosterol Estigmasterol

FITOSTERÓIS

Arq Bras Cardiol. 2013; 101(4Supl.1): 1-22

Inibição da reabsorção dos ácidos biliares

– Seqüestrantes dos ácidos biliares

Colestiramina Colestipol

• Inibição da absorção do colesterol – Fitosteróis e Fitostanóis

– Inibidores seletivos da absorção do colesterol

• Ezetimiba

Redutores de colesterol sérico que

agem nos intestinos

Limitações dos Fármacos que Agem no

Intestino Atualmente Disponíveis

Seqüestrantes dos ácidos biliares – Não adesão. Baixa tolerabilidade GI

– Redução da absorção das vitaminas lipossolúveis

– Interação de drogas

– Podem aumentar TGL em pacientes com

hipertrigliceridemia

Fitosteróis e Fitostanóis

– Falta de seletividade

– Para alguns pacientes é difícil incorporá-los à dieta

– Podem reduzir a absorção das vitaminas

lipossolúveis

5.5.1 Phytosterols

The principal phytosterols are sitosterol, campesterol and

stigmasterol; they occur naturally in vegetable oils and in

smaller amounts in vegetables, fresh fruits, chestnuts, grains

and legumes. The dietary intake of plant sterols ranges

between an average of 250 mg/day in Northern Europe to

500 mg/day in Mediterranean countries.

Phytosterols compete with cholesterol for intestinal

absorption, thereby modulating TC levels. Phytosterols have

been added to spreads and vegetable oils (functional

margarine, butter and cooking oils), as well as yoghurt and

other foods; however, food matrices do not significantly

influence the cholesterol-lowering efficacy of phytosterols at

equivalent doses.

5.5.1 Phytosterols

The daily consumption of 2 g of phytosterols can effectively

lower TC and LDL-C by 7–10% in humans (with a certain

degree of heterogeneity among individuals), while it has little

or no effect on HDL-C and TG levels. Although the effect of

plant sterol consumption on TC levels has been clearly

shown, no studies have been performed yet on the

subsequent effect on CVD. However, the meta-analysis of

Robinson et al. indicates that LDL-C reduction translates

into CV benefits, independent of the mechanism involved.


5.5.1 Phytosterols

Long-term surveillance is also needed to guarantee the safety

of the regular use of phytosterol-enriched products. The

possible decrease in carotenoid and fat-soluble vitamin levels

by sterols/stanols can be prevented with a balanced diet rich

in these nutrients.

Based on LDL-C lowering and the absence of adverse signals,

functional foods with plant sterols/stanols (at least 2 g/day with

the main meal) may be considered:

(i) in individuals with high cholesterol levels at intermediate or

low global CV risk who do not qualify for pharmacotherapy;

(ii) as an adjunct to pharmacologic therapy in high- and very

high-risk patients who fail to achieve LDL-C goals on statins or

are statin intolerant; and

(iii) in adults and children (.6 years) with FH, in line with

current guidance. ESC/EAS Guidelines, 2016

Functional foods containing phytosterols as well as plant

sterol– containing tablets additionally reduce LDL-C levels

by up to 5–10% in patients taking a stable dose of a statin,

and this combination is also well tolerated and safe.

Phytosterols and plant sterols should be taken after a meal.

However, it is still not known whether this could reduce the

risk of CVD since no trials with plant sterols or stanols in

combination with other lipid-lowering drugs are available for

CVD outcomes.

The combination of red yeast with statins is not

recommended.





• Fitosteróis

• Inibidor da Absorção de colesterol: EZETIMIBA • Orlistate

Inibidor seletivo da absorção do

colesterol: ezetimiba (ezetrol®, zetia®)

Mecanismo de ação e seletividade – Bloqueia a absorção do Chl na borda em escova nos enterócitos

jejunais, atuando seletivamente nos receptores Niemann-

Pick C1-like protein 1 e inibindo o transporte de colesterol (em

grande parte biliar) → diminuição dos níveis de Chl hepático e

estímulo à síntese de LDL-Receptor,

– Sem efeito na absorção das vitaminas lipossolúveis.

– Reduz Chl nos QM → ↓Chl nos remanescentes que são aterogênicos!

• Farmacologia – Ação na parede intestinal. Mínima exposição sistêmica.

– Circulação êntero-hepática

• Experiência clínica: ↓ do nível de LDL de 10% a 25% (Diretriz, 2103).

• Monoterapia (risco de ↑compensatório da sintese hepática de Chl)

• Combinação (principalmente com estatinas)

Metabolismo da Ezetimiba

Rapidamente metabolizado a um

glicuronídeo ativo

O metabólito glicuronídeo é mais potente para inibir a absorção do colesterol do que o composto original

A circulação êntero-hepática repetida resulta em longa duração de ação.

OH OGluc

O F N

F

Glicuronização

Glicuronídeo

OH OH

O F N

F

Ezetimiba

Slide 25

Ezetimibe Co-administrado comSinvastatina: Eficácia no LDL-C

+p<0,01 terapia combinada vs. vastatina isoladamente

Adaptado de Davidson M et al. Ezetimibe Coadministered with Simvastatin in patients with Primary Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40:2125-34. Apresentado nas 51a SessõesCientíficas Anuais do American College of Cardiology, Atlanta, GA, 17 a 20 de março de 2002.

–44 –44

–27

–36–36

Alt

era

ção

po

rcen

tualm

éd

iad

o L

DL

-C c

alc

ula

do

a p

art

ird

o p

erí

od

ob

asal n

a12

asem

an

a10 mg

Ezetimibe 10 mg+

sinvastatina 10 mg 80 mg40 mg20 mg

Sinvastatina

–50

–40

–30

–20

–10

0

–60

Slide 25

Ezetimiba Co-administrado comSinvastatina: Eficácia no LDL-C

+p<0,01 terapia combinada vs. vastatina isoladamente

Adaptado de Davidson M et al. Ezetimibe Coadministered with Simvastatin in patients with Primary Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40:2125-34. Apresentado nas 51a SessõesCientíficas Anuais do American College of Cardiology, Atlanta, GA, 17 a 20 de março de 2002.

–44 –44

–27

–36–36

Alt

era

ção

po

rcen

tualm

éd

iad

o L

DL

-C c

alc

ula

do

a p

art

ird

o p

erí

od

ob

asal n

a12

asem

an

a

10 mg

Ezetimiba 10 mg+

sinvastatina 10 mg 80 mg40 mg20 mg

Sinvastatina

–50

–40

–30

–20

–10

0

–60

ezetimiba: efeitos colaterais e precauções

administrado isoladamente é bem tolerado.

reações adversas: leves e transitórias.

cefaléia; dor abdominal, diarréia.

co-administrado com uma estatina:

cefaléia, fadiga;

dor abdominal, constipação, diarréia, flatulência, náuseas;

aumento de ALT, aumento de AST;

mialgia.

pode ser administrado em qualquer horário do

dia, independentemente dos alimentos.

Idosos: não é necessário ajuste posológico.

Não usar em crianças < 10 anos (não há dados clínicos

disponíveis)





EZETIMIBA

• Orlistate

Orlistate Derivado hidrogenado da lipstatina

(lipídio do Streptomyces)

Potente inibidor de lipases,

especialmente a pancreática

Digestão e absorção de TGL

Willians, Gareth. 1997

Orlistat inibe a absorção de gordura

Ao prescrever agentes hipolipemiantes: Os objetivos da terapêutica estão bem definidos?

É o medicamento de escolha? (Eficácia, Segurança, Comodidade, Custo)

Qual o nome (genérico), classe, via e dose?

A farmacocinética, biotransformação e eliminação

são compatíveis com o caso clínico?

Os efeitos adversos são aceitáveis?

Quais alertas para o paciente (riscos; quando e

porque fazer interrupção; interações) ?

Paciente foi orientado sobre a importância da sua

participação no tratamento?

a medicação é viável ? (custo x benefício)

Fatores individuais que podem modificar

a resposta aos hipolipemiantes

a) diferentes graus na absorção e metabolismo dos

diversos medicamentos;

b) uso concomitante de drogas que podem alterar o perfil

lipídico (bloqueadores beta-adrenérgicos, diuréticos,

progestogênios, bebidas alcoólicas);

c) condição hormonal da mulher;

d) tipo da hiperlipidemia;

e) observância à terapêutica.

III Diretrizes Brasileiras Sobre Dislipidemias e Diretriz de Prevenção da

Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da SBC

O que/como você prescreveria?

Caso 1: paciente XY, homem, 50 anos, IMC 25, sedentário, sem

comorbidades. Nega DM e tabagismo. Apresenta os seguintes exames

de revisão:

Que dados seriam úteis ? Medicamentos, História familiar, hábitos

alimentares…

Caso 2: LIPIDOGRAMA COMPLETO Material: SORO

TRIGLICERIDEOS....................: 378 mg/dl

Ideal.........: < 150 mg/dL

Pouco elevado.: 150 a 250 mg/dL

Moderadamente elevado.: 250 a 400 mg/dL

Elevado.......: > 400 mg/dL

COLESTEROL TOTAL...................: 311 mg/dl

Ideal...........: < 200 mg/dL

Moderadamente Elevado.: 200 a 240 mg/dL

Elevado.........: > 240 mg/dL

HDL - COLESTEROL..................: 66 mg/dl

Ideal...........: > 60 mg/dL (anula fator de alto risco)

Baixo...........: < / = mg/dL (Incluindo em definições de simdrome metabólica)

LDL - COLESTEROL...................: * mg/dl

Ideal...........: < 70 mg/dL

Objetivo em cardiopatía: < 100 mg/dL

Pouco elevado...: 100 a 130 mg/dL (Objetivo em alto risco)

Moderadamente elevado.:130 a 160 mg/dL (Objetivo em médio risco)

Elevado.........: 160 a 190 mg/dL (Aceitavel em baixo risco)

Marcadamente elevado..: > 190 mg/dL (Indica tratamento)

VLDL - COLESTEROL..................: * mg/dl

Ideal............: < 30 mg/dL

Moderadamente elevado.: 30 a 50 < 30 mg/dL

Elevado..........: 50 a 80 < 30 mg/dL

Marcadamente elevado.: > 80 < 30 mg/dL

EM CASOS DE TRIGLICERIDEOS ACIMA DE 350 mg/dL NÃO USAMOS A FORMULA DE FRIEDWALD. NESTES CASOS, SUGERE- SE A CORREÇÃO DA HIPER TRIGLICERIDEMIA ANTES DA REALIZAÇÃO DE NOVO LIPIDOGRAMA.

1ª escolha para hipercolesterolemia: Estatinas (= Inibidores da HMG-CoA redutase)

caso não alcance metas, possibilidade de associação

com:

Ezetimiba #

Fitosteróis


Orlistate

redutores de Triglicerídeos

Fibratos # (derivados do ácido fíbrico)

Ácidos graxos ômega 3

Niacina ou ácido nicotínico # são associações mais usuais

perspectivas

2013, Abifadel e cols. relatou 3 famílias na França com

hipercolesterolemia familiar relacionada à funcionalidade e

expressão elevadas de PCSK9, sem alteração no receptor

de LDL ou estrutura apo B.

2005, Cohen e cols. por meio do programa/estudo Risco de

Aterosclerose em Comunidades (ARIC) descreveram a

perda da função de PCSK9 em indivíduos afro-americanos e

caucasianos.

com níveis séricos reduzidos de colesterol de lipoproteína de

baixa densidade LDL-C (28% inferior) e eventos CV, tais

como infarto do miocárdio, necessidade de cirurgia para

bypass cardíaco e mortes coronárias (88%).

levou ao desenvolvimento de diferentes estratégias para silenciar a

protease serina e, assim, elevar os níveis de LDLR no fígado, com uma

consequente diminuição dos níveis circulantes de LDL-C.

proteína convertase subtilisina/Kexin tipo 9,

Os grupos terapêuticos primariamente indicados:

hipercolesterolemia familiar,

intolerância à estatina e, talvez,

pacientes com um risco cardiovascular muito elevado com

falha para atingir os alvos por meio do armamentário

farmacológico existente.

é necessário determinar se a PCSK9 afeta somente os níveis de LDL-C, ou se

também pode exercer uma ação direta sobre a vasculatura e outras estruturas. Sua

interação/ação recíproca com a proteína de transferência do colesterol esterificado

(CETP) e com o efluxo de colesterol mediado por HDL-C ainda tem de ser

determinada. Apesar de um mecanismo de ação indubitavelmente interessante,

diversas questões permanecem: a segurança da combinação da PCSK9 com

estatinas, a resposta imune dos anticorpos de PCSK9 após um tratamento

prolongado, o valor real dos efeitos pleitrópicos que a estatina exibe e, finalmente,

as potenciais interações com outras enzimas e proteases.

Corral. Arq Bras Cardiol. 2014; 102(1):e5-e8

Alirocumab, alirocumab (Praluent™, Regeneron/Sanofi) 1º em julho de 2015,

evolocumab (Repatha™, Amgen)

anticorpo humano monoclonal IgG2, direcionado

para a enzima PCSK9, à qual se liga, impedindo a

ligação da enzima ao R-LDL e a consequente

degradação do receptor, permitindo que este seja

reciclado e direcionado novamente para a

superfície das células hepáticas.

Devido à inibição da ligação da PCSK9 ao R-LDL,

o evolocumab provoca um aumento do número de

R-LDL disponíveis na superfície das células

hepáticas, aumentando a taxa de eliminação de

C-LDL do sangue, conduzindo a uma diminuição

dos níveis de C-LDL (figura 17)

Inibidor da PCSK9

Documents

Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança Agentes