Importância das Propriedades Farmacodinâmicas e Farmacocinéticas dos Corticosteroides Intranasais

Propriedades farmacológicas

do furoato de fl uticasona no

tratamento da rinite alérgica

O corticoide intranasal para o tratamento da rinite alérgica deve possuir alta atividade anti-inflamatória e baixa exposição sistêmi-

ca. O perfil de eficácia e segurança do tratamento com corticosteroides intranasais depende da afinidade do fármaco pelo receptor

de glicocorticoides, da retenção tecidual e da biodisponibilidade local e oral. Entre os corticosteroides intranasais disponíveis, o

furoato de fluticasona é o que apresenta maior afinidade pelo alvo molecular e o que tem a taxa de retenção mais prolongada, o que

aumenta a ação anti-inflamatória. Ainda, devido à sua elevada extração hepática, a exposição sistêmica com a aplicação intranasal

do furoato de fluticasona é menor que 0,5%, com excelente perfil de segurança.5,6

Os glicocorticoides intranasais são o tratamento mais efi-

caz para o alívio dos sintomas da rinite aguda, já tendo

sido demonstrada sua superioridade aos antagonistas

H1 orais. A elevada resposta favorável ao corticosteroide expli-

ca o seu lugar como tratamento de primeira linha para a rinite

alérgica.5

Fisiopatologia da rinite alérgica e papel dos cor-ticosteroides intranasais

A rinite alérgica é uma reação de hipersensibilidade tipo 1,

que ocorre por ativação dos receptores de mastócitos pelo com-

plexo de imunoglobulina E (IgE) e pelo anticorpo IgE, que pro-

move a degranulação e a liberação de mediadores inflamatórios

(Figura 1). Estes produtos atuam em nível nasal, causando os

sintomas clássicos da rinite, como espirros, congestão nasal,

rinorreia e prurido. Esta fase aguda da reação alérgica, que se

desenvolve durante os primeiros minutos de exposição ao alér-

geno, é seguida de uma etapa tardia, caracterizada pela chegada

de monócitos, linfócitos T, basófilos e eosinófilos à mucosa nasal

(Figura 1). Estas células inflamatórias liberam proteínas tóxicas e

mediadores solúveis que prolongam a manifestação dos sinto-

mas da rinite alérgica.5

A elevada eficácia dos corticosteroides intranasais na rini-

te alérgica é explicada pela sua capacidade de diminuir o recru-

tamento de células inflamatórias e inibir a secreção de mediado-

res pró-inflamatórios durante a fase tardia da reação alérgica. A

administração de glicocorticoides diminui os níveis de histamina,

leucotrienos e mastócitos na secreção e na mucosa nasal.5

Importância das Propriedades Farmacodinâmicas e Farmacocinéticas dos Corticosteroides Intranasais

Propriedades farmacológicas do furoato de

fluticasona no tratamento da rinite alérgica

HistaminaEosinófilos

Leucotrienos Citocinas (TNF-α, IL4, IL-5)

Tromboxanas

Prostaglandinas

Figura 1 - Fisiopatologia da rinite aguda

Adaptado da referência 5.

Reação de fase aguda

IgE ligada a alérgenos

Anticorpos anti-IgE Mastócitos

Espirros, rinorreia, congestão e prurido

Reação de fase tardia

Recrutamento de células inflamatórias (eosinófilos, basófilos, monócitos, neutrófilos)

Secreção de mediadores solúveis *

IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8,

TNF-α, IFNγ

Continuação dos sintomas

* passos inibidos pelos glicocorticoides

Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmi-cas do corticosteroide intranasal ideal

Atualmente estão disponíveis 8 tipos diferentes de corti-

costeroides intranasais para o tratamento da rinite alérgica, os

quais diferem entre si principalmente pelas suas propriedades

farmacológicas. O perfil de eficácia e segurança do glicocorti-

coide intranasal é atingido com potente atividade anti-inflama-

tória na mucosa nasal e baixa exposição sistêmica ao fármaco.

Assim, os critérios farmacocinéticos e farmacodinâmicos do cor-

ticosteroide intranasal ideal incluem: 1) alta afinidade, potência e

especificidade pelo receptor de glicocorticoides; 2) baixa biodis-

ponibilidade sistêmica; 3) elevado efeito de primeira passagem

hepática e rápida eliminação sistêmica; e (4) uso em dose diária

única.5,6

O furoato de fluticasona é uma alternativa para o trata-

mento da rinite alérgica, tendo propriedades farmacológicas ide-

ais para uso por via intranasal. Este fármaco combina a molécula

de fluticasona – que se caracteriza por elevado metabolismo he-

pático e baixa exposição sistêmica – com o éster furoato – que

melhora a afinidade pelo receptor de glicocorticoide e aumenta

a retenção tecidual no aparelho respiratório em comparação a

outros corticosteroides intranasais.6

O furoato de fluticasona é o corticosteroide intranasal

com maior afinidade pelo receptor de glicocorticoides, sendo,

inclusive, superior à do furoato de mometasona (Figura 2). Por

apresentar maior fixação ao alvo molecular, a retenção tecidual

do furoato de fluticasona é superior à atingida com furoato de

mometasona, propionato de fluticasona, triancinolona e bude-

sonida (Figura 3). A maior afinidade pelo receptor de glicocorti-

coides associada ao tempo mais prolongado de permanência do

furoato de fluticasona, se traduz em atividade anti-inflamatória

mais potente e prolongada, em comparação com outros corti-

costeroides intranasais de uso clínico. A inibição da secreção do

mediador pró-inflamatório interleucina-8 (IL-8) pelas concen-

trações residuais do furoato de fluticasona é superior à alcan-

çada com furoato de mometasona, budesonida ou triancinolona

(Figura 4). A elevada retenção tecidual do furoato de fluticaso-

na não é apenas vantajosa por aumentar a eficácia clínica, mas

também por diminuir o risco de exposição sistêmica e de efeitos

adversos associados ao atraso na distribuição a partir do local

de ação.6

Outra vantagem do perfil farmacodinâmico do furoato

de fluticasona é sua alta especificidade pelo receptor de glico-

corticoides, já que outros receptores de hormônios esteroides,

os quais podem ser afetados de maneira não específica pelos

corticosteroides, têm papel importante em diferentes processos

fisiológicos. A afinidade do furoato de fluticasona pelo receptor

de glicocorticoides é 38 vezes maior do que pelo receptor de

progesterona, 794 vezes maior do que pelo receptor de minera-

locorticoides e mais de 300.000 vezes maior do que pelo recep-

tor de andrógenos ou estrógenos. A especificidade do furoato

de fluticasona pelo receptor de glicocorticoides é várias vezes

superior a de outros corticosteroides intranasais, como furoato

de mometasona, budesonida e ciclesonida.6

Figura 2 - aFinidade pelo receptor dos diFerentes glicocorticoides intranasais

Adaptado da referência 6.

3500 -

3000 -

2500 -

2000 -

1500 -

1000 -

500 -

0 -

2989

2244

1775

1345 1212855

233 177 100Afini

dade

rela

tiva

pelo

rece

ptor

ve

rsus

dex

amet

ason

a

Furoato de fluticasonaFuroato de mometasona Propionato de fluticasonaBeclometasonaCiclesonida (metabólito ativo)

BudesonidaTriancinolona Flunisolida Dexametasona

Figura 3 - relação entre a aFinidade pelo receptor de glicocorticoides e a retenção tecidual de diFerentes corticosteroides intranasais

Adaptado da referência 6.

4,0 -

3,5 -

3,0 -

2,5 -

2,0 -

1,5 -

1,0 -

0,5 -

0,0 -

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

Afinidade relativa pelo receptor

Furoato de fluticasona

Furoato de mometasona

Propionato de fluticasona

Liga

ção

ao te

cido

(ng/

mg)

BudesonidaR2 (coeficiente de regressão

linear) = 0,9423Triancinolona

O furoato de fluticasona combina a molécula de

fluticasona, que se caracteriza por elevado metabolismo

hepático e baixa exposição sistêmica, com o éster furoato,

que melhora a afinidade pelo receptor de glicocorticoide e

aumenta a retenção tecidual.6

A maior afinidade pelo receptor de glicocorticoides,

associada ao tempo prolongado de permanência do furoato

de fluticasona se traduz em atividade anti-inflamatória mais

potente e prolongada quando comparado com os outros

corticosteroides intranasais.6

A exposição sistêmica ao corticosteroide intranasal depende da

biodisponibilidade local e do efeito de primeira passagem hepá-

tica. O furoato de fluticasona apresenta propriedades farmaco-

cinéticas ótimas, que diminuem a exposição sistêmica ao corti-

coide. Após a administração intranasal, o fármaco pode atingir a

circulação sistêmica diretamente pela absorção local ou através

do trato gastrointestinal, já que aproximadamente 70% da dose

intranasal do corticosteroide é engolida. Enquanto os glicocor-

ticoides intranasais mais antigos, como flunisolida, triancinolona,

beclometasona e budesonida apresentam extração hepática re-

lativamente baixa e alta biodisponibilidade, o efeito de primeira

passagem do furoato de fluticasona é altamente eficaz, resul-

tando em exposição sistêmica menor que 0,5%.5,6

Figura 4 - redução da concentração do mediador pró-inFlamatório il-8 promovida por diFerentes corticosteroides intranasais

Adaptado da referência 6.

500 -

400 -

300 -

200 -

100 -

0 -

Conc

entra

ção

de IL

-8 (p

g/m

l)

ControleTriancinolonaBudesonida

Propionato de fluticasonaFuroato de mometasona Furoato de fluticasona

Figura 5 - BiodisponiBilidade dos diFerentes corticosteroides intranasais

Adaptado da referência 5.

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -

<0,1%

Biod

ispon

ibili

dade

(%)

Flunisolida Triancinolona Beclometasona Budesonida

Propionato de fluticasona Furoato de fluticasona Ciclesonida Furoato de mometasona

Conclusões A combinação de fluticasona com o éster furoato fornece um corticosteroide com propriedades farmaco-

cinéticas e farmacodinâmicas ótimas para a administração intranasal no tratamento da rinite alérgica. Em

comparação com outros corticosteroides intranasais disponíveis, o furoato de fluticasona apresenta ele-

vada afinidade pelo receptor de glicocorticoides e retenção tecidual prolongada, melhorando a atividade

anti-inflamatória. Devido à sua permanência na mucosa nasal, seu elevado efeito de primeira passagem

hepática e sua alta ligação a proteínas plasmáticas, a exposição sistêmica ao furoato de fluticasona é

mínima, determinando seu bom perfil de segurança.5,6

· Contraindicação: Avamys® spray nasal é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer um

dos ingredientes da fórmula.

· Interações medicamentosas: Não foram observadas nos estudos realizados.

· Reações adversas comuns: epistaxe, ulceração nasal e cefaleia.

· Reações adversas raras: Casos de reação anafilática foram descritos.

· Precauções: Redução na velocidade de crescimento foi observada com o uso prolongado de corticosteroides

intranasais (CIS). Recomenda-se monitorar pacientes com doença hepática grave, histórico de aumento da pres-

são intra-ocular, glaucoma ou catarata.

Referências bibliográficas: 1. BERGER, WE. et al. Intranasal corticosteroids: the development of a drug delivery device for fluticasone furoate as a potential step toward compliance. Expert Opin Drug Deliv, 4(6): 689-701, 2007. 2. AVAMYS® (furoato de fluticasona). Bula do produto. 3. CANONICA, GW. et al. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy, 62(85): 17-25, 2007. 4. ARDANA. N, et al. Congestion and sleep impairment in allergic rhinitis. Asian Pac. J.Allergy Immunol. 29: 297-306, 2011.5. DERENDORF, H.; MELTZER, E.O. Molecular and clinical pharmacology of intranasal corticosteroids: clinical and therapeutic implications. Allergy, n. 63, p.1292-1300, 2008. 6. VILLA, E.; MAGNONI, M.S.; MICHELI, D.; CANONICA, G.W. A review of the use of fluticasone furoate since its launch. Expert Opin Pharmacother, v.12, p. 2107-2117, 2011.

Contraindicação: Avamys® spray nasal é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes da fórmula. Interações medicamentosas: Não foram observadas nos estudos realizados. Reações adversas comuns: epistaxe, ulceração nasal e cefaleia. Reações adversas raras: Casos de reação anafilática foram descritos. Precauções: Redução na velocidade de crescimento foi observada com o uso prolongado de corticosteroides intranasais (CIS).

Avamys® spray nasal (furoato de fluticasona). Indicações: Adultos/Adolescentes (a partir de 12 anos de idade): tratamento dos sintomas nasais (rinorreia, congestão nasal, prurido nasal e espirros) e sintomas oculares (prurido/ardência, lacrimejamento e vermelhidão nos olhos) de rinite alérgica sazonal. Tratamento dos sintomas nasais (rinorreia, congestão nasal, prurido nasal e espirros) de rinite alérgica perene. Crianças (2 a 11 anos): tratamento dos sintomas nasais (rinorreia, congestão nasal, prurido nasal e espirros) de rinite alérgica sazonal e perene. Contraindicações: é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes do produto. Precauções e advertências: Furoato de fluticasona é metabolizado pela enzima CYP3A4. A coadministração com ritonavir não é recomendada, devido ao risco potencial de aumento da exposição sistêmica ao furoato de fluticasona. Efeitos sistêmicos com corticosteroides nasais foram relatados, particularmente em doses elevadas prescritas por períodos prolongados. Estes efeitos são muito menos prováveis de ocorrer com corticosteroides nasais do que com corticosteroides orais e podem variar em cada indivíduo e entre diferentes formulações de corticosteroides. Redução na velocidade de crescimento foi observada em crianças tratadas com 110 mcg de furoato de fluticasona por dia, durante um ano. Portanto, crianças devem ser tratadas com a menor dose necessária para o controle adequado dos sintomas. Como com outros corticosteroides intranasais, os médicos devem estar alerta para seus potenciais efeitos sistêmicos, incluindo alterações oculares. Uso em gravidez e lactação: Categoria C de risco na gravidez. Não estão disponíveis dados adequados com relação ao uso de Avamys® durante a gravidez e a lactação em seres humanos. Avamys® somente deve ser usado na gravidez se os benefícios para a mãe forem superiores aos riscos potenciais para o feto. Após a administração intranasal na dose humana máxima recomendada (110 mcg/dia), as concentrações plasmáticas de furoato de fluticasona foram tipicamente não-quantificáveis e, portanto, prevê-se que o potencial para toxicidade reprodutiva seja muito baixo. A excreção de furoato de fluticasona no leite materno humano não foi investigada. Capacidade de dirigir/operar máquinas: não há razões para prever um efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas com Avamys®. Reações adversas: Muito comum: epistaxe. Em adultos e adolescentes, a incidência de epistaxe foi mais alta no uso de longa duração (mais de 6 semanas) do que no uso de curta duração (até 6 semanas). Em estudos clínicos pediátricos de até 12 semanas de duração, a incidência de epistaxe foi similar entre Avamys® e placebo; Comum: ulceração nasal, cefaleia; Incomun: rinalgia, desconforto nasal (incluindo queimação, irritação e dor nasal), ressecamento nasal; Rara: reações de hipersensibilidade que incluem anafilaxia, angioedema, rash e urticária; Muito raras: perfuração do septo nasal; Não Conhecidas: retardo no crescimento em crianças. Em um estudo clínico de um ano avaliando-se o crescimento de crianças pré-púberes que receberam 110 mcg de furoato de fluticasona uma vez/dia, uma diferença média de -0,27 cm por ano na velocidade de crescimento foi observada em comparação com placebo. Infecções por candida albicans, dificuldades de cicatrização, catarata, glaucoma, imunossupressão, dor faringolaríngea, dor nas costas, nasofaringite, pirexia e tosse. Interações com medicamentos, alimentos e álcool: não foram observadas interações entre Avamys® e outros medicamentos nos estudos realizados. Posologia: Avamys® somente deve ser administrado por via nasal. Para benefício terapêutico completo, recomenda-se o uso regular. Podem ser necessários vários dias de tratamento para benefício máximo. O início de ação foi observado 8 horas após a administração inicial. Uma ausência de efeito imediato deve ser explicada ao paciente. Adultos/Adolescentes (a partir de 12 anos de idade): dose inicial recomendada: dois jatos (27,5 mcg por jato) em cada narina, uma vez ao dia. Alcançado o controle adequado dos sintomas, a redução da dose para um jato em cada narina uma vez ao dia pode ser eficaz para manutenção. Crianças (2 a 11 anos de idade): dose inicial recomendada: um jato (27,5 mcg por jato) em cada narina, uma vez ao dia. Os pacientes que não reagirem adequadamente à dose inicial, podem usar dois jatos em cada narina uma vez ao dia. Atingido o controle dos sintomas, a redução da dose para um jato em cada narina uma vez ao dia é recomendada. Não há dados que recomendem o uso de Avamys® Spray Nasal no tratamento de rinite alérgica sazonal ou perene em crianças menores de 2 anos de idade. Não é necessário qualquer ajuste da dose em pacientes idosos, com insuficiência renal ou insuficiência hepática. Superdosagem: Em um estudo de biodisponibilidade, doses intranasais de até 24 vezes a dose diária recomendada para adultos foram estudadas durante três dias, sem que nenhum efeito sistêmico adverso fosse observado. É improvável que a superdosagem aguda exija qualquer tratamento além de observação. Para dados completos sobre a segurança do medicamento, a bula na íntegra deverá ser consultada e poderá ser solicitada à empresa através do Serviço de Informação Médica da GSK (0800 701 22 33 ou medinfo@gsk.com). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS. 1.0107.0271. mBL_Avamys_sprnas_GDS10_IPI09_L0601

Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (DDG 0800 701 22 33 ou http://www.gskmedicos. com.br).A bula completa do medicamento e outras informações estão à disposição, sob solicitação ao departamento de Informações Médicas (DDG 0800 701 22 33 ou medinfo@gsk.com).”Para notificar eventos adversos ocorridos durante o uso de medicamentos da GlaxoSmithKline/Stiefel, entre em contato diretamente com o Departamento de Farmacovigilância da empresa pelo e-mailfarmacovigilancia@gsk.com ou através do representante do grupo de empresas GSK.

BR/FF/0046/15 (1474833) DEZ/15

anuncio_livreto_crianca_atopica SET.indd 2 9/18/15 6:36 PM

anuncio_livreto_crianca_atopica SET.indd 1 9/18/15 6:36 PM