Interações Farmacológicas entre os

antiretrovirais e os imunosupressores

Fabio Luis Nascimento Nogui

Medico Infectologista

UNIFESP/EPMfabioluis@crt.saude.sp.gov.br

Imunosupressores utilizados em transplante Glicocorticóide Agentes antilinfoproliferativo

AzatioprinaMofetil de Micofenolato

Inibidores de calcineurinaCiclosporina ATacrolimus

Outros Anticorpos antilinfocitários policlonais Anticorpos antilinfocitários monoclonais(OKT3)

Anticorpos antilinfocitários antireceptor de IL-2 Sirolimus

Interação entre Drogas

ARV inibidores dos sistemas hepáticos enzimáticos → ↑ [imunosupressores] e podem levar toxicidade (rápida c/ efs. Imediatos)

ARV indutores dos sistemas hepáticos enzimáticos → ↓ [imunosupressores] e podem provocar rejeição (lenta, levando dias a semanas)

IP: principal/e inibidores CYP3A4(componente do citocromo P-450), elevando os valores de CSA, tacrolimus e sirolimus (dividem a mesma via metabólica)

Interação entre Drogas Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo

(ITRN) e os nucleotídeos: excretados por via renal e interações baseada no CYP são raras;

Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN): metabolizados por via hepática pelo sistema enzimático CYP, sendo indutores, diminuindo os valores de CSA, tacrolimus e sirolimus .

|zzedine, H et al; Kidney Internacional, vol 66 -2004

Trullás, JC et al, Enferm Infecc Microbiol Clin, 23 - 2005

Glicocorticóides

Propriedades imunomoduladoras

Prednisolona: eleva CD4 e melhora ou estabiliza os marcadores imunológicos.

CE – metabolizados e podem induzir o CYP3A4Andrieu JM et al, J infect dis, 171 – 1995

Glicocorticóides

• CE e ARV:

da conc de CE pela inibição do CYP pela ação dos IP;

Inibição do CYP3A pelo ritonavir eleva concentração de prednisolona;

Concentração sistêmica de dexametasona pode qnd co-administrado com ITRNN;

CE em HIV transplantados: exacerba infecções oportunistas, risco e desmineralizção óssea e necrose vascular aguda de cabeça de fêmur.

De Matt MM et al, clin Pharmacokinet, 30 - 2003

Ciclosporina

Metabolizada no figado pela CYP3A; Substratos para transportadores p-gp e MRP2;

IP: inibem CYP3A e/ou inibem/induzem p-gp e MRP2 induzir CSA devido alteração do metabolismo ou da atividade transportadora.

Ciclosporina

Hipotetica/e: CSA poderia indiretamente suprimir a replicação do HIV por afetar a ativação da celula-t, independente de seu efeito imunosupressor

CSA A: absorção de IP;

In vitro: CSA favorece absorção oral e acumulo intracelular SQV, RTV e IDV por inibir o mecanismo de efluxo celular.

Experiência Clínica

CSA isolada para HIV em vários estágios da doença, contribuiu para CD8 e CD4 no subgrupo-não AIDS;

Andrieu JM et al, Clin Immunol Immnophathol 47 – 1988

Levy et al: nenhum dos pacientes assintomáticos tratados com CSA progrediram para aids e contagem de CD4 manteve-se inalterada;

Levy et al, Adv Exp Med Biol 374 – 1995

4 relatos de casos e uma revisão de literatura relatam: incidência de aids significativa/e menor nos HIV+ transplantados em uso CSA, que os sem CSA

Schwarz A et al, Transplantation 55 - 1993

Experiência Clínica

Estudos recente: CSA c/ HAART pode oferecer benefícios a longo prazo

Estudo prospectivo envolvendo 9 pcts HIV estágio inicial da infecção, CSA nas primeiras 8 semanas do TTO com HAART rápida restauração de CD4 e sem elevação de célula-T total.

Rizzardi et al, J Clin Invest 109 – 2002

Interações Farmacocinéticas SQV x CSA:

s/ SQV, o nivel de CSA na dose de 150mg 2x/d (150-200 µg/L);

após 3 dias do uso c/ SQV (1200mg 3x/d) iniciou c/ cefaléia, fadiga e desconforto abd e o nível de CSA tinha triplicado (580 µg/L), qnd para SQV 600mg 3x/d e ciclosporina 75mg/d cessaram os sintomas.

[SQV] foi 4.3 > que a média em 5 controles que receberam a mesma dose de SQV s/ CSA.

Brinkman et al, Ann Interm Med 129 – 1998

EFZ x CSA: S/ EFZ, o nível de CSA na dose de 175mg 2x/d (203 µg/L), após

7d de iniciar EFZ 80 µg/.Tseng et al, AIDS 16 – 2002

TACROLIMUS (TAC)

Macrolideo metabolizado no figado pela CYP3A;

IP inibem CYP3A e podem induzir níveis de TAC devido alterações metabólicas.

Mecanismo de ação:

Semelhantes a CSA;

Inibe a atividade calcineurina, levando a inibição das etapas iniciais da ativação de célula-t.

Experiência Clínica

HIV transplantados entre set. 1997 e jan. 2001;

06 tx hepáticos (LTx) tacrolimus e CE: 2 ITRN e 1 IP(5 NFV e 1 IDV);

4 tx renais (KTx) tacrolimus, CE e MMF: ITRN e ITRNN;

Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002

Experiência Clínica

Comparando c/ controles (LTx s/ HAART) dose de tacrolimus foi 16 < nos pacientes c/ HAART;

KTx não houve alteração na dose de tacrolimus;

Grupo c/ NFV: necessidade de uma dose 38 < de tacrolimus qnd. comparado c/ o controle;

Recomenda-se reduzir dose de tacrolimus qnd. NFV é introduzido.

Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002

Interações Farmacocinéticas

Terapia combinada com SQV e RTV: ↑ tacrolimus >120x, podendo levar mais que 10 dias até sua normalização

NFV: baixo inibidor do CYP3A, qnd junto ao tacrolimus necessita reduzir dose do imunosupressor de 4mg 2x/d para 0.5mg a cada 3-5dias.

Análogos nucleosídeos (d4T, 3TC, DDI): excretados pelo rim, não eleva tacrolimus

SIROLIMUS

Mecanismo de Ação:

Mecanismo de ação único, capaz de ef. sinérgico com outros imunossupressores;

Experiência Clínica e Interação Farmacocinética:

Relato de um caso c/ NFV (1/5 da dose) significante elevação sérica de sirolimus, qnd comparados c/ 3 pcts que não usaram NFV

IP/delavirdin inibe CYP3A e eleva a concentração de sirolimus.

Recomenda-se monitorar sirolimus qnd associado a IP/ITRNN Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest 101 -

1998

Azatioprina e MMF

Azatioprina (AZA): associada com exacerbação de replicação HIV;

MMF reduz replicação do HIV in vitro

AZA: metabolizada nos tecidos e enzs. Plasmáticas, interações metabólicas hepáticos com ARVs são improváveis.

Anstey A et al, Bio Drugs - 9,1998

MMF Derivado ácido micofenólico (MPA) atuando em Ly ativados;

Aprovado para uso de profilaxia de rejeição renal e transplante de órgãos sólidos;

MPA: limita a síntese de guanosina (nucleotideo). In vitro, MMF sinergismo com Abacavir (ABV);

MMF acrescenta ao ABV susceptibilidade ao HIV multiresistente;

Ambas as drogas agem no metabolismo guanosina intracelular;

MMF: antagoniza os efs antivirais da zidovudina e estavudina.

Margolis DM et al, J Acquir Immune Defic Syndr 31 – 2002

Chapuis AG et al, Nat Med - 6, 2000

MMF

Associando ABC e MPA para inibir a replicação HIV em PBMCs é extrema/e potente e sinérgica

Essa combinação inibe o HIV de portar a mutação M184V

Uso de MPA c/ outros ARVs deve ser cuidadosa/e considerada

Associado aos análogos de timidina (AZT ou D4t) deve ser evitada pelo antagonismo entre eles

Experiência Clinica

Estudo c/ MMF 250mg 2x/d em 07 pcts c/ aids avançada que faliram c/ 8 ou mais esquemas ARVs;

Não houve mudança significativa de CD4 (117 no inicio 139 na 24ª sem);

Média de queda de CV 0,15 log na 24ª sem;

MMF 500 mg 2x/d declinio de CV 1.09 log;

Efeito transitório, mas persistiu em alguns pacientes até 64 ª semana.

Shaw et, Ther Drug Monit , 23 - 2001

CONSIDERAÇÕES

Risco de toxicidade renal de alguns ARVs Txs de rejeição aguda

Hipóteses:

1. Problema farmacodinâmico de interação

2. Síndrome de reconstituição imune Melhor esquema em pcts. HIV+ submetidos a

transplante de orgãos sólidos:

1. ABV e DDI para terapia ARV

2. Glicocorticoide, MMF, tacrolimus, sirolimus como imunossupressores.

Izzedine et al , Kidney Int 66 - 2004

CONSIDERAÇÕES Os efeitos dos inibidores da calcineurina (CSA e tacrolimus) a

longo prazo na sobrevida do pcte, replicação viral e progressão da doença é desconhecido e deve ser estudado em estudos controlados e randomizados

Monitorização sistematica

Reduzir a CV

Multidisclipinar: transplantadores, infectologistas e farmacologistas