Propriedades físico-químicas de fármacos

Prof. Msc.: Inácio Lino inaciol@hotmail.com

inaciol@ufmg.br

Química Farmacêutica e Medicinal

Atividade dos fármacos ↓

farmacocinética +

atividade intrínseca

Dispersão no meio biológico

Passagem por membranas biológicas

Difusão passiva

Importância da solubilidade

Solubilidade

• Conceito – coeficiente de partição (P)

[FO] = concentração da substância na fase orgânica [FA] = concentração da substância na fase aquosa

log (1/C)

log P

Lipofilicidade ótima para Ab máxima

Facilidade de passagem por membranas biológicas

Interação com alvo molecular

↓ Solubilidade no meio biológico Depósito em tecidos adiposos

Rápido metabolismo e subsequente eliminação

Correlação da atividade biológica com coeficiente de partição

FOYE, W.O.; LEMKE, T.L.; WILLIAMS, D.A. Foye's principles of medicinal chemistry. 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, c2013. xviii, 1500 p.

Glicosídeos cardiotônicos – Absorção gastrointestinal

O OO

O

O O

O O

H

HO

OH

HO

OH

H

H

OH

R

R Fármaco P Absorção gastrointestinal (%)

H Digitoxina 96,5 100

OH Digoxina 81,5 70-80

BARREIRO, E. J. L.; FRAGA, C. A. M. Quimíca medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. 536 p.

Solubilidade

Log P = 1,12

Modulação do parâmetro Log P

Fármacos anti-hipertensivos (metoprolol versus atenolol)

• Antagonistas adrenérgicos β-1 seletivos; apresentam valores de

pKa similares e coeficiente de partição muito diferentes.

Coeficiente de partição (P)

Metoprolol Atenolol

Fármacos anti-hipertensivos (metoprolol versus atenolol)

• Apresentam propriedades farmacodinâmicas similares e

farmacocinéticas diferentes, o que implica no emprego clínico

diferente.

• Metoprolol: log P= 1,88, lipossolúvel, atravessa a barreira

hematoencefálica (BHE) e atinge o SNC contra indicado para

pacientes com distúrbios no SNC.

• Atenolol: log P= 0,16, hidrossolúvel, excreção renal da molécula

inalterada é predominante contra indicado para pacientes com

distúrbios renais (estresse provocado pela excreção renal).

Coeficiente de partição (P)

• A solubilidade dos fármacos é uma propriedade importante pra a sua

absorção e, consequentemente, para a sua atividade.

• Para serem absorvidos, os fármacos devem estar solúveis no meio

onde ocorrerá a absorção.

• Muitos fármacos são utilizados na forma de sal. POR QUÊ??

• Uma das finalidades é melhorar a solubilidade e consequentemente a

absorção, uma vez que sais são mais hidrossolúveis.

Solubilidade

• O sal tem propriedades físicas diferentes de sua forma livre e pode

ser usado para alterar a higroscopicidade, a estabilidade, a

solubilidade e a taxa de dissolução de um ingrediente farmacêutico

ativo.

• Ácido fraco com pKa de 3,8 muito pouco solúvel em água. Surgem o

diclofenaco de potássio,diclofenaco de sódio e diclofenaco de

colestiramina.

Fármacos na forma de sal

Diclofenaco

• Os fármacos que apresentam maior P tendem a ultrapassar com

maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas, apresentando

melhor perfil de biodisponibilidade que pode refletir em melhor perfil

farmacológico.

• P = fármaco + lipofílico maior absorção

• P = fármaco + hidrofílico menor absorção, mas maior

dissolução nos líquidos corporais.

• Cuidado!!! Se o P for muito alto, o fármaco pode não solubilizar

ou ficar retido no tecido adiposo dificultando sua ação.

Fármacos: ácidos e bases fracas

Dependente de pKa e pH do meio

pH – pKa = log [A-]/[HA]

pH – pKa = log [B]/[BH+]

Relação [NI]/[I]

HA + H2O A- + H3O+

BH+ + H2O B + H3O+

Equação de Henderson-Hasselbalch

pKa

pKa é o pH no qual metade do fármaco está na sua forma ionizada e metade na sua forma não ionizada.

Exemplo de fármaco ácido: ácido acetilsalicílico pKa = 3,5.

Em pH 3,5, metade está na FNI e metade na FI

FNI FI

Em pH < 3,5 predomínio da FNI

Em pH > 3,5 predomínio da FI

- H+

+ H+

Naproxeno pKa = 4,0

pH – pKa = log [A-]/[HA]

Estômago pH = 1,0

1,0 – 4,0 = log [A-]/[HA] log [A-]/[HA] = -3,0 [A-]/[HA] = 10-3,0 = 1/103 [HA] = 1000 [A-]

Duodeno pH = 6,0

6,0 – 4,0 = log [A-]/[HA] log [A-]/[HA] = 2,0 [A-]/[HA] = 102,0 [A-] = 100 [HA]

NI > I

NI < I

Propriedades físico-químicas dos fármacos

Algumas propriedades físico-químicas dos fármacos interferem na fase farmacocinética e farmacodinâmica.

As principais propriedades físico-químicas de uma molécula capazes de alterar seu perfil farmacocinético e farmacoterapêutico são:

Coeficiente de ionização – pKa

Coeficiente de partição óleo/água (P) – lipofilicidade

Solubilidade

Acidez e basicidade: ionização

Fármacos ácidos

HA + H2O A- + H3O+

HA

Meio intracelular

Meio extracelular

Membrana

biológica

:B + H2O BH + + OH -

:B

Meio intracelular

Meio extracelular

Membrana

biológica

Acidez e basicidade: ionização

Fármacos básicos

Acidez e basicidade: ionização

Tanto para fármacos ácidos quanto para fármacos básicos, a forma não ionizada atravessa mais facilmente as membranas biológicas.

Por que isso acontece?

A substância não ionizada é mais lipossolúvel e, assim, é capaz de atravessar as membranas biológicas por transporte passivo.

As membranas biológicas possuem proteínas com cargas que repelem as formas ionizadas.

Fármacos ionizados são hidratados o que aumenta seu tamanho e dificulta o processo de absorção passiva.

Acidez e basicidade: ionização

Menor ionização

Maios lipofilicidade

Maior penetração em

membranas

Acidez e basicidade: ionização

pH das diferentes partes do trato gastrointestinal

Sistema digestivo pH

Estômago 1 a 3,5

Intestino delgado (duodeno) 5 a 7

Intestino delgado ( jejuno e íleo) 7 a 8

Intestino Estômago

Comportamento do fármaco nos diferentes pH,s