3 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DE FÁRMACOS

7/27/2019 3 PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS DE FRMACOS

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PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS EAO DOS FRMACOS

Cristiano Affonso

Teresina, agosto de 2013.


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INTRODUO

Estrutura do Frmaco Atividade biolgica

Modelo: Procana - Receptor


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INTRODUO

Propriedades Fsico-qumicas PropriedadesBiofarmacuticas

Frmaco no alcana stio ativo Ineficaz

Ex: P. G - Via Oral


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INTRODUO

Fases de ao do Frmaco


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INTRODUO

Fase Farmacutica

Formulao altera biodisponibilidade

Ex: Interao com excipiente, presso da mquina de

comprimir.

Teste de desintegrao

Teste de dissoluo em gua


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Fase Farmacutica

Ex: 1968, surto de intoxicao por fenitona: troca do excipiente sulfato declcio por lactose na formulao de referncia.


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Fase Farmacutica

Tamanho das partculas. Ex: Injeo intramuscular detrs formas distintas de fenobarbital.


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INTRODUO

Propriedades Fsico-qumicas importantes

Polimorfismo

Solubilidade em gua

Coeficientes de partio

Grau de ionizao


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POLIMORFISMO

Diferentes formas, estruturas cristalinas alteraestrutura tridimensional e empacotamento alterapropriedades fsico-qumicas

Ex: O palmitato de cloranfenicol possui 2 polimorfos, masapenas uma forma fornece dissoluo e absoro para serde utilidade clnica


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POLIMORFISMO

Concentrao plasmtica aps administrao oral desuspenso com 250 mg ampicilina anidra e trihidratada.

: Anidra

: Triidratada

1 mg de anidra

1,148mg triidratada


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SOLUBILIDADE EM GUA

Importante para absoro

Frmacos pobremente solveis em gua no soabsorvidos adequadamente.

Frmacos muito hidrossolveis no atravessam asmembranas plasmticas por difuso passiva.


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SOLUBILIDADE EM GUA


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SOLUBILIDADE EM GUA


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COEFICIENTES DE PARTIO

O coeficiente de partio leo/gua (P) determina alipossolubilidade e hidrossolubilidade de uma substncia.

P = [Fase orgnica]

[Fase aquosa]

Mtodo: Shake Flask


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As substncias mais lipoflicas, normalmente somelhor absorvidas.


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Log P

Lipofilicidade da molcula


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Modelo bilinear da correlao entre a atividade

biolgica e a lipofilicidade de uma srie de frmacoscongneres.

Lipofilicidade tima, capaz de expressar requisitosfarmacocinticos e farmacodinmicos ideais.


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O sistema preferencial para determinao do

coeficiente de partio (P) em estudos de QSAR/SAR o sistema:


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Vantagens da utilizao do 1-octanol como fase

orgnica:

Possui ampla capacidade de dissoluo;

quimicamente estvel, disponvel comercialmente eno voltil;

Assemelha-se aos fosfolipdeos das membranasbiolgicas, tendo uma parte apolar e uma cabea polar.

Os valores de log P so mais comumente relacionadoscom a atividade biolgica, descrevendo um modeloparablico bilinear.


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EQUAO DE HANSCH

Log P um dos parmetros fsico-qumicos maisamplamente utilizado em estudos de QSAR(correlao com atividade)

Hansch e colaboradores demonstraram que log P uma propriedade aditiva e possui um considervelcarter constitutivo


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EQUAO DE HANSCH

Constante de Hansch : lipofilicidade especfica de grupossubstituintes

X: constante hidrofbica do substituinte X

PX : coeficiente de partio de um derivado funcionalizado

com um substituinte XPH: coeficiente de partio do derivado no substitudo


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EQUAO DE HANSCH

X : pode ser determinado experimentalmente oucalculado

O quanto um fragmento molecular ou tomocontribui para a lipossolubilidade da molcula.


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EQUAO DE HANSCH


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EQUAO DE HANSCH

Log P = 2,13Log P = 1,45

-OH= ???? -OH= - 0,68


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EQUAO DE HANSCH

Exemplo Tabela com valores de


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Clculo de P : N-acetil-p-aminofenol acetaminofeno


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Clculo de P : N-acetil-p-aminofenol acetaminofeno


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GRAU DE IONIZAO

A maioria dos frmacos, 63%, so cidos ou bases fracas(equilbrio em soluo, forma ionizada ou no). Sendo:


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GRAU DE IONIZAO

Grau de ionizao e a absoro passiva decidos ou bases fracas.


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GRAU DE IONIZAO

Equilbrio qumico alterado pelo meio.

Para um cido fraco:

Para uma base fraca:


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GRAU DE IONIZAO

A constante de ionizao (pKa), capaz de expressar,dependendo do pH do meio, a contribuiopercentual relativa das espcies ionizadas e no-ionizadas.

Propriedade de fundamental importncia na fasefarmacocintica e farmacodinmica.


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GRAU DE IONIZAOEquao de Henderson-Hasselbalch

cidos fracos: pH = pKa - log [A-] / [HA]

Bases fracas: pH = pKa - log [B:]/[BH+]


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Influncia do pH e uso da Equao de Henderson-Hasselbalch

Absoro da aspirina

pKa da Aspirina = 3,5pH do estmago = 1,5pH do Intestino = 6,5

pH = pKa + Log [I] / [NI] 6,5 = 3,5 + Log [I] / [NI]

3 = Log [I] / [NI] [I] / [NI] = 1.000

pH = pKa + Log [I] / [NI] 1,5 = 3,5 + Log [I] / [NI]

-2 = Log [I] / [NI] [I] / [NI] = 0,01


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GRAU DE IONIZAO Absoro de frmaco cido no estmago


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GRAU DE IONIZAO

Frmacos com carter cido se acumulam no

compartimento com pH mais bsico e frmacos comcarter bsico se acumulam no compartimento compH mais cido.

A atividade biolgica de muitos frmacos tambmest diretamente relacionada ao seu grau deionizao.


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REFERNCIAS

BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica Medicinal: As BasesMoleculares da Ao dos Frmacos. Porto Alegre: Artmed,2008.

PATRICK, G. L.An Introduction to medicinal chemistry. 4. ed.

Oxford: University Press, 2008.


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ESTUDO DIRIGIDO

1. Como as propriedades fsico-qumicas de um frmaco

podem interferir em sua atividade biolgica?2. Conceitue e diferencie coeficiente de partio e

lipofilicidade.

3. Como a Equao de Hansch pode ser utilizada para

prever a lipofilicidade de uma molcula? Exemplifique.4. Explique a influncia do grau de ionizao de um

frmaco na farmacocintica e na farmacodinmica.

5. Utilize a Equao de Henderson-Hasselbach para prever

o grau de ionizao de um frmaco com pKa 4,4 em trsmeios distintos: estmago (pH 1,4); intestino (pH 6,4) eplasma (pH 7,4).

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