Propriedades Físico-químicas de

fármacos

Ionização

Lipofilicidade

Interações de hidrogênio

Tamanho molecular

Ligações rotacionáveis

Propriedades físicas

Regra de Lipinski

O paradigma do desenho de fármacos

Visão geral

Um fármaco oral deve::

dissolver

Ficar intacto em diferentes

pHs (1.5 a 8.0)

Ficar intacto ao contato com a

flora intestinal

Ultrapassar membranas

Ficar intacto ao metabolismo

hepático

Evitar transporte ativo pela

bile

Evitar excreção renal

Permear orgãos

Evitar partição em tecidos

indesejados (p.e., cérebro,

feto)

O que ocorre com o fármaco além de interagir?

fígado

Duto

biliar

rins

bexiga

BHE

Antes de alcançar o sítio de interação deve sobrepor diversos

obstáculos.

Entretanto, muitos processos biológicos complexos podem ser

modelados usando propriedades e modelos físico-químicas – e esta

compreensão normalmente leva a otimização de compostos

bioativos mais eficientes.

Cada obstáculo dependerá da forma de administração. O foco será

em administração oral.

Porque as propriedades físico-químicas são

importantes para a química medicinal?

Reduzindo a complexidade

Processos biológicos

na ação de fármacos

Dissolução em fluidos

gastrointestinais

Absorção no intestino

delgado

Ligação à proteína

plasmáticas

Distribuição em tecidos

Modelos físico-

químico

Solubilidade em

tampão,

Ácido ou base

logP, logD, área de

superfície polar,

número de IH, PM

Complexos F-P, logP e

logD

logP, acidez ou

basicidade

Físico-química

correspondente

Energia de dissolução;

lipofilicidade &

polimorfismo

Razão de difusão,

coeficiente de particão por

membranas

Afinidade por proteínas

plasmáticas; p.e..

albumina

Afinidade de interação

com membranas

Ionização

Ionização = protonação ou desprotonação resultante de moléculas

carregadas

Por volta de 85% dos fármacos contém grupos funcionais

ionizáveis, em diferentes graus, em pH fisiológico (pH 1.5 – 8).

A acidez e basicidade de composto tem papel importante no controle de:

Absorção e transporte ao sítio de ligação

• Solubilidade, biodisponibilidade, absorção epenetração celular,

ligação plasmática e volume de distribuição

Ligação ao alvo

• Forma não-ionizada involvida em interação de hidrogênio

• Formas ionizadas – interações iônicas

Eliminação do composto

• Excreção renal e biliar

• Metabolismo CYP P450

Assim, um fármaco terá

diferentes perfis de ionização

pelo corpo.

Por examplo, compostos

básicos não serão bem

absorvidos no estômago

comparados aos ácidos, visto

que a forma não ionizada é a

forma capaz de difundir à

circulação sanguínea.

Como o pH varia no corpo

Fluido pH

Humor aquoso 7.2

Sangue 7.4

Colon 5-8

Duodeno (vazio) 4.4-6.6

Duodeno

(alimentado)

5.2-6.2

Saliva 6.4

Intestino Delgado 6.5

Estômago (vazio) 1.4-2.1

Estômago

(alimentado)

3-7

Suor 5.4

Urina 5.5-7.0

Quando um ácido ou base está 50% ionizado:

pH = pKa

Para um

ácido:

Ka = [H+][A-]

[AH]% ionizada =

100

1 + 10(pKa - pH)

HA H+

+ AKa

H+

+ BBH+ Ka

Ka = [H+][B]

[BH+]% ionizada =

100

1 + 10(pH - pKa)

Para

uma

base:

O equilíbrio entre a forma ionizada e não ionizada é

definida por constante de acidez Ka ou pKa = -log10 Ka

Constante de ionização

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

3 4 5 6 7 8 9 10 11

pH

pe

rce

nt

% neutral

% anion

OH

NO2

NO2

-H+

O

NO2

NO2

pKa = 4.1

Ionização do ácido – 2,4-dinitrofenol

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

3 4 5 6 7 8 9 10 11

pH

pe

rce

nt

% neutral

% cation

N+

NH2

H

N

NH2

-H+

pKa = 9.1

Ionização de base – 4-aminopiridina

Efeito da ionização sob a potência de

sulfonamidas antibacterianas

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

5.5

6

6.5

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

pKa

po

ten

cy

R1S

NR2

O O

H

R1S

NR2

O O

-

De pH 11 a 7 a

potência aumenta -

visto que o ânion é a

forma ativa.

De pH 7 ao 3 a

potência diminui -

visto que apenas a

forma neutra é capaz

de permear para

dentro da célula.

-1

0

1

2

3

4

5

-0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8

3-NO23-CN

3-Cl3-F

4-Cl

H

4-F

3-Me

4-Me

log(KX/KH) benzoic acids

log

(KX/K

H)

pyri

din

es

N

X

O OH

X

Os substituentes tem efeitos similares sob a ionização de diferentes

series de compostos.

Padrões como estes

são comuns para

ampla variedade de

compostos

aromáticos

ionizáveis. Isto

permite prever o pKa

das moléculas

durante o

planejamento

estrutural.

Este é um

exemplo de

relação linear

entre energia

livre.

Efeito dos substituintes na ionização

Lipofilicidade é a propriedade mais importante para um fármaco. Está

relacionada a absorção, distribuição, potência e eliminação.

Lipofilicidade é um fator importante em todas as seguintes

propriedades (biológicas ou físico-químicas) :

Solubilidade

Absorção

Ligação proteína plasmáticas

Clearance metabólico

Volume de distribuição

Interação com alvo

Clearance renal e biliar

Penetração SNC

Depósito em tecido

Biodisponibilidade

Toxicidade

Lipofilicidade

O efeito hidrofóbico

Dirigido por entropia (δG = δH – TδS). Moléculas hidrofóbicas tendem a

se aglomerar em água.

Colocar superfície não-polar em água desorganiza a rede de interações

água-água. Isto causa reorientação da rede de interações de

hidrogênio, para forncer poucas e fortes IH perto da superfície apolar.

Organização das IH entre moléculas de água é maior e diminui

entropia.

Interações moleculares – porque óleo e água não se misturam?

H

H

H

H

H

H

HH

H

H

H

H

OH

H

OH

H

HO

H

H

O

H

H

O HH O

H

HH

O

HO

H

H

OH

H

H

O O

H

H

H

OH

H

O

H

OH H

O efeito hidrofóbico

Este princípio se aplica às propriedades físicas de fármacos.

Se um fármaco é muito lipofílico, pode:

Ser insolúvel em meio aquoso (p.e. fluido gastrointestinal ou plasma)

Se ligar muito fortemente às proteínas plasmáticas e assim a

concentração plasmática de fármaco livre diminui, o que pode reduzir

potência/eficácia.

Distribuir para bicamadas lipidicas e ser incapaz de alcançar o meio

intracellular.

Por outro lado, se o fármaco for muito polar, pode não ser absrovido nas

parede intestinal devido a falta de solubilidade na membrana.

Então é fundamental que a lipofilicidade de um potencial fármaco esteja

correta.

Como podemos medir esta propriedade?

1-Octanol é a fase lipídica mais frequente na pesquisa farmacêutica

porque:

Tem uma região polar e apolar (como uma membrana fosfolipídica)

Po/a é fácil de ser medida

Po/a tem boa correlação com propriedades biológicas

Modelos computacionais podem prever esta propriedade

Xaquoso Xoctanol

P

Coeficiente de partição P (expresso como log10P ou logP) é definido

como:

P =[X]octanol

[X]aquoso

P é uma medida de afinidade relative de uma molécula por fases lipídicas e

aquosas na ausência de ionização.

Coeficiente de partição

LogP de uma molécula pode ser calculado por meio da soma

das contribuições hidrofóbicas de cada um de seus fragmentos

ou átomos mais as diversas correções.

logP = S fragmentos + S correções

C: 3.16 M: 3.16 PHENYLBUTAZONE

Class | Type | Log(P) Contribution Description Value

FRAGMENT | # 1 | 3,5-pyrazolidinedione -3.240

ISOLATING |CARBON| 5 Aliphatic isolating carbon(s) 0.975

ISOLATING |CARBON| 12 Aromatic isolating carbon(s) 1.560

EXFRAGMENT|BRANCH| 1 chain and 0 cluster branch(es) -0.130

EXFRAGMENT|HYDROG| 20 H(s) on isolating carbons 4.540

EXFRAGMENT|BONDS | 3 chain and 2 alicyclic (net) -0.540

RESULT | 2.11 |All fragments measured clogP 3.165

clogP for windows output

N

N

CC

CC

C

C

C

O

C

C

O

C

C

C

C

C

C

C

C

C

C

H

H

H

H

H H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

Phenylbutazone

Ramificação

Cálculo de logP

6.5

7

7.5

8

8.5

9

2 3 4 5 6

logP

pIC

50

Atividade anticoagulante de salicilatosO OH

OH

R2R1

O OH

O

O

Aspirin

logPInteração

com

enzima/

receptor

Solubilidade

aquosa

Ligação a

enzimas

metabólicas

P450

Absorção

por

membranas

Ligação às

ptn

plasmáticas –

menos

fármacos

livres

Ligação ao

canal iônico

hERG -risco

de

cardiotoxicida

de

Então, LogP deve ser

otimizado

O que mais o LogP afeta?

Se um composto ioniza, então a partição observada entre água e octanol é

dependente de pH.

[não-ionizada]aq[ionizada]aq

[não-ionizado]octanol insignificante

Ka

P

Fase octanólica

Fase aquosa

Coeficiente de

distribuição D

(expresso como

logD) é a

lipofilicidade efetiva

de um composto em

dado pH, e é uma

função da

contribuição do LogP

e grau de ionização.

Para um composto ácido:HAaq H+aq A-

aq+

D = [HA]octanol

[HA]aq [A-]aq+

Para um composto

básico:BH+

aq H+aq Baq+

D = [B]octanol

[BH+]aq [B]aq+

Coeficientes de distribuição

N

O

OOH

O

Cl

0.001% neutro

0.01%

0.1%

1%

10%

50% neutro

pKa=4.50

logP=4.25

Para ácido ionizáveis em geral:

logD = logP - log[1 + 10(pH-pKa)]

Relação entre logD, logP e pH para um

fármaco ácido

-2

-1

0

1

2

3

4

5

2 3 4 5 6 7 8 9 10

pH

log

D

Indometacina

Amlodipina

pKa=9.3

Para bases simples ionizáveis:

logD = logP - log[1 + 10(pKa-pH)]

pH – Padrão de distribuição de bases

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

-4

3 4 5 6 7 8 9 10 11

pH

log

D

NH

O

O

O

OCl

O

NH2

NH

O

O

O

OCl

O

NH3+

N

NH

SNH

N

NH

CN

Cimetidina

pKa=6.8

NH+

NH

SNH

N

NH

CN

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

pH

log

D

pH – Padrão de distribuição de compostos

anfotéricosOH

NH2

pKa1 = 4.4

OH

NH3+

O

NH2

pKa2 = 9.8

p.e. Bloqueador de Transportador de

Monocarboxilato 1

Como a lipofilicidade pode ser alterada?

N

N S

NO

R2

R1

X

Ar

O

O

N

OH

N

N

OH

N

F

N

N

OH

OH

N

OH

O

N

O

OH

N

N

O

OH

CF3

N

R2

R1

X

Ar

logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2

p.e. Bloqueador de Transportador de

Monocarboxilato 1

Como a lipofilicidade pode ser alterada?

N

N S

NO

R2

R1

X

Ar

O

O

N

OH

N

N

OH

N

F

N

N

OH

OH

N

OH

O

N

O

OH

N

N

O

OH

CF3

N

R2

R1

X

Ar

logD 1.7 2.0 1.2 2.9 2.2 3.2

Interação de hidrogênio Interações de hidrogênio Intermolecular são virtualmente inexistentes

entre pequenas moléculas em água. Para formar IH entre acceptor e

doador deve haver a quebra da ligação com água.

A H OH2 B HOH A H B HOH OH

2+ +

A posição de equilíbio depende da energia relative das espécies em cada

lado. E não apenas a energia do complexo D-A

Interações de hidrogênio Intramolecular são mais viáveis em água –

entropicamente mais favoráveis.O

O

O

OH

H

O

O

H

O

O

-H

+-

O

O

O

O

H+

-

pKa1=1.91 pKa2=6.33

HO2C

CO2H

HO2C

CO2- CO

2-

CO2-

H+

- H+

-

pKa1=3.03 pKa2=4.54

IH e biodisponibilidade

Lembre! A maioria dos fármacos são absorvidos no intestino por

absorção transcelular.

Desolvatação e formação de uma molécula neutra é desfavorável se:

o composto faz muitas IH e iônicas com água.

então, uma boa regra é: Muitas IH doadoras ou aceptoras são

indesejadas, visto que o fármaco não será transportado do intestino

para o sangue.

Existem algumas exceções – açucares, por exemplo, São absorvidos

via mecanismo especial de transporte.

HO

HH

O

H

H

OH

HO

H

OH

O

H

H

N

N

O

H

OH

O

O

H O

H

H

H

OH

OH

H

N+

H

H

H

HO

H

OH

H

N

N

O

H

OH

O

O

H

N

H

H

Volume molecular

Volume Molecular é um dos fatores que afetam a atividade

biológica, mas também é difícil de medir.

Existem vários métodos de investigar o VM, incluindo a

medida de:

Peso Molecular (mais importante)

Densidade eletrônica

Área de superfície polar

Superfície de Van der Waals

Refratividade Molar

0

5

10

15

20

25

100-

150

150-

200

200-

250

250-

300

300-

350

350-

400

400-

450

450-

500

500-

550

550-

600

600-

650

650-

700

700-

750

750-

800

800-

850

850-

900

900-

950

950-

1000

Molecular Weight

fre

qu

en

cy %

Plot da frequência de

ocorrência versus peso

molecular para 594 fármacos

orais

Maioria dos fármacos tem PM < 500

Peso Molecular

Número de ligações rotacionáveis

Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples

de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de

hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa

da barreira rotacional.

O

OH

NH

NH2

O

O

OH

NH

Atenolol

Propranolol

Número de Lig.

rotacionáveis

O

OH

NH

NH2

O

O

OH

NH

Atenolol

Propranolol

Número de lig.

rotacionáveis

Biodisponibilidade

8

6

50%

90%

O número de lig. Rotacionáveis influencia, em particular,

biodisponibilidade e potência de ligação. Porque?

Número de ligações rotacionáveis

Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples

de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de

hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa

da barreira rotacional.

Número de ligações rotacionáveis

δG = δH – TδS ! Uma molécula terá que adotar uma conformação fixa

para interagir com o alvo, e para passar pela membrana. Isso envolve

perda de entropia, então, se a molécula é mais rígida menos entropia é

perdida. Mas, cuidado!

R

H H

H H

R

H

H

H

H

R

H

H

R

R

H

H

Algum (ou nenhum) destes poderia adotar a conformação

ativa!

0

10

20

30

40

50

60

70

Percentage of

compounds

with F >20%

# Rot 0-7 # Rot 8-10 # Rot 11+

MW 0-499

MW 500+

Solubilidade, incluindo em fluido intestinal

Higroscopia, i.e. quanto um composto absorve

água prontamente da atmosfera

Formas cristalinas – propriedades diferentes

Estabillidade química (estabilidade independente

do pH, temperatura, água, ar…)

Como podem ser alteradas?

Diferentes contra-íons e sais

Diferentes métodos de cristalização

Propriedades físicas

Quando o composto está próximo a ingressar em

ensaios clínicos, devemos olhar para:

Parece muito para se lembrar!

Existem guias para auxiliar, o mais conhecido é a

Regra dos cinco de Lipinski

PM < 500

logP < 5

< 5 doadores de H em IH (soma de NH e OH)

< 10 aceptores de H em IH (soma de N e O)

Regra adicional proposta por Veber

< 10 ligações rotacionáveis

Caso contrário, absorção e biodisponibilidade oral

serão baixas. Apenas para fármacos orais.