Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) · 2019-03-18 · Texte du PNDS ... (guide méthodologique disponible sur le site de la HAS : ). Un document plus détaillé ayant

Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS)

Syndrome de Cohen

Synthèse à destination du médecin traitant

Texte du PNDS

Argumentaire

Centre de référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l’Interrégion Est / Octobre 2017 1

Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Syndrome de Cohen

Texte du PNDS

Centre de référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l’Interrégion Est

Coordonateurs : Pr Laurence OLIVIER-FAIVRE Dr Salima EL CHEHADEH

Novembre 2017


Sommaire

Liste des abréviations ...................................................................................................................... 3

Synthèse à destination du médecin traitant ..................................................................................... 4

Texte du PNDS ................................................................................................................................ 5

1 Introduction .......................................................................................................................... 5

2 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins ........................................................ 5

3 Diagnostic et évaluation initiale ............................................................................................. 6 3.1 Objectifs 6 3.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) 6 3.3 Circonstances de découverte / Suspicion diagnostique 6 3.4 Confirmation du diagnostic/diagnostic différentiel 7 3.5 Evaluation de la sévérité /extension de la maladie/recherche de comorbidités/évaluation du pronostic 8 3.6 Recherche de contre-indications au traitement 9 3.7 Annonce du diagnostic et information du patient 9 3.8 Conseil génétique 9

4 Prise en charge thérapeutique ............................................................................................... 10 4.1 Objectifs 10 4.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) 10 4.3 Prise en charge thérapeutique (pharmacologique et autre) 10 4.4 Éducation thérapeutique et modification du mode de vie (au cas par cas) 14 4.5 Recours aux associations de patients 15

5 Suivi ...................................................................................................................................... 15 5.1 Objectifs 15 5.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination) 15 5.3 Rythme et contenu des consultations 15 5.4 Examens complémentaires 16

Annexe 1. Liste des participants................................................................................................... 18

Annexe 2. Coordonnées du(des) centre(s) de référence, de compétence et de(s) l’association(s) de patients ................................................................................................................................... 19

Annexe 3. Arbre décisionnel en vue du diagnostic biologique/génétique .......................................... 22

Annexe 4. Signes cliniques évocateurs ............................................................................................. 23

Annexe 5 : Prise en charge d’une neutropénie fébrile ....................................................................... 25

Références bibliographiques ........................................................................................................... 26


Liste des abréviations ALD Affection de Longue Durée

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

CAOD Dents Absentes Cariées Obturées

CGH-array Hybridation génomique comparative

CLAD Centre Labellisé Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs

CNV Variation du nombre de copies

CRP C-Réactive Protéine

DI Déficience intellectuelle

EEG Electroencéphalogramme

EMG Electromyogramme

ERG Electrorétinogramme

FeCLAD Fédération des Centres Labellisés Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs

FO Fond d’oeil

G-CSF Granulocyte colony-stimulating factor

HAS Haute Autorité de Santé

HDL Lipoprotéine de haute densité

HGPO Hyperglycémie provoquée par voie orale

IMC Indice de masse corporelle

IRM Imagerie par Résonance Magnétique

QI Quotient Intellectuel

MLPA Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification

NCSD National Cohen Syndrome Database

ODF Orthopédie Dento-Faciale

OPH Ophtalmologique

PCT Procalcitonine

PNDS Protocole National de Diagnostic et de Soins

PNN Polynucléaires neutrophiles

RP Rétinopathie pigmentaire

SC Syndrome de Cohen

SHD Séquençage Haut Débit

SSCP Single Strand Conformation Polymorphism

VPS13B Vacuolar Protein Sorting 13, Yeast, Homolog of, B


Synthèse à destination du médecin traitant Le syndrome de Cohen (SC) est une maladie génétique rare de transmission autosomique récessive dont l’incidence à la naissance est inconnue. Le syndrome est surreprésenté parmi la population finlandaise et au sein de certaines communautés amish, grecques/méditerranéennes et irlandaises.

Le diagnostic de SC est évoqué chez un patient devant l’association de différents signes :

Une dysmorphie faciale qui ne devient caractéristique que tardivement dans l’enfance (fentes palpébrales arquées avec de longs cils, sourcils épais, pointe du nez large, visage hypotonique combiné avec un philtrum lisse et court, dégageant les incisives au repos) Une microcéphalie progressive débutant dans la petite enfance Un retard de développement avec une déficience intellectuelle non progressive, de degré variable, avec un comportement plutôt enjoué Des manifestations ophtalmologiques avec dystrophie rétinienne évolutive (type rod-cone) et forte myopie, apparaissant pendant l’enfance, entraînant une détérioration de la vision centrale progressive ainsi que du champ visuel périphérique Une neutropénie intermittente ou chronique, menant exceptionnellement à des complications autres que des infections de la sphère orale Une distribution anormale des graisses au niveau tronculaire, apparaissant dans l’enfance, contrastant avec des membres plutôt fins (« obésité tronculaire ») Des mains et pieds étroits avec des doigts longs, effilés, une hyperlaxité ligamentaire et une hypotonie.

L’association rétinopathie pigmentaire et neutropénie est quasi pathognomonique du SC. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence de deux mutations (ou d’une mutation à l’état homozygote) du gène VPS13B (nommé COH1 dans les premières publications de la littérature), retrouvées dans la quasi-totalité des cas convaincants. La prise en charge globale du patient repose sur une coopération pluridisciplinaire entre le généticien (coordonnateur), le médecin traitant, des médecins de plusieurs disciplines selon les atteintes associées, et les professionnels paramédicaux intervenant dans cette prise en charge (dentiste, orthoptiste, psychomotricien, kinésithérapeute, éducateur, assistante sociale, psychologue, ergothérapeute, instructeur en locomotion, orthophoniste, diététicien…). Les patients atteints de SC sont généralement pris en charge par des structures de rééducation et de soins adaptées à leurs difficultés globales (CAMSP, SESSAD, IME…). La perte de vision progressive doit être anticipée, bien que les méthodes à mettre en œuvre puissent être rendues difficiles par la déficience intellectuelle associée. Des examens cliniques et paracliniques de suivi (ophtalmologique, dentaire, diététique, métabolique…) doivent être réalisés régulièrement afin de rechercher d’éventuelles complications liées au SC. D’autres examens seront réalisés en fonction de l’examen clinique et de l’interrogatoire.

Les rôles du médecin généraliste sont : 1. d’assurer la confirmation diagnostique par un centre de référence ou de compétence 2. de veiller à ce que le suivi du patient soit réalisé par une équipe multidisciplinaire 3. d’assurer la surveillance des complications de la maladie en coordination avec les équipes référentes. Pour se procurer des informations complémentaires, il est possible de consulter les sites orphanet (http://www.orpha.net), genereviews (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1482/) ou le site de l’association de patients (http://www.maladie-rare-sci.com/) via internet.

http://www.orpha.net/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1482/

http://www.maladie-rare-sci.com/


Texte du PNDS

1 Introduction En 1973, Cohen rapportait l’observation de trois enfants atteints d’un syndrome associant une déficience intelelctuelle, une obésité, une dysmorphie similaire, une atteinte rétinienne, et des doigts fins. Le SC est une cause maintenant bien connue de déficience intellectuelle avec plus de 200 cas rapportés dans la littérature. Le SC est rare, son incidence est inconnue en France. Le nombre de patients diagnostiqués sur le plan moléculaire est d’environ 50 à l’heure actuelle. Le SC est surreprésenté en Finlande où il a été décrit, et dans la population amish, où la prévalence serait de 1/500, du fait de la présence d’effets fondateurs. Le phénotype classique est très caractéristique puisqu’il associe des anomalies morphologiques (microcéphalie, dysmorphie faciale reconnaissable, un retard de croissance, des extrémités effilées et hyperlaxes), un déficit intellectuel, des particularités comportementales, une dystrophie rétinienne et une neutropénie intermittente. Cependant, la dystrophie rétinienne, la dysmorphie faciale et le surpoids tronculaire n’apparaissent qu’avec l’âge et la neutropénie peut ne pas être détectée car intermittente, si bien que le diagnostic peut être difficile dans la petite enfance. C’est pourtant dès le jeune âge qu’il est important d’en faire le diagnostic, compte tenu du caractère autosomique récessif de cette affection et donc du risque de récidive de 25% lors de prochaines grossesses. Le SC est souvent évoqué par les cliniciens devant un tableau d’obésité syndromique. Pourtant, dans la majorité des cas, il ne s’agit pas d’une obésité généralisée mais d’une répartition tronculaire des graisses, le diagnostic est donc suspecté par excès devant l’association obésité et déficience intellectuelle, qui ne suffisent pourtant pas à l’évoquer.

2 Objectifs du protocole national de diagnostic et de soins

L’objectif de ce protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) est d’expliquer aux professionnels concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale actuelle et le parcours de soins d’un patient atteint de SC. Il a pour but d’optimiser et d’harmoniser la prise en charge et le suivi de cette maladie rare sur l’ensemble du territoire. Il permet également d’identifier les spécialités pharmaceutiques utilisées dans une indication non prévue dans l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) ainsi que les spécialités, produits ou prestations nécessaires à la prise en charge des patients mais non habituellement pris en charge ou remboursés.

Ce PNDS peut servir de référence au médecin traitant (médecin désigné par le patient auprès de la Caisse d’assurance maladie) en concertation avec le médecin spécialiste notamment au moment d’établir le protocole de soins, dans le cas d'une demande d'exonération du ticket modérateur au titre d'une affection hors liste.

Le PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas spécifiques, toutes les comorbidités ou complications, toutes les particularités thérapeutiques, tous les protocoles de soins hospitaliers, etc. Il ne peut pas revendiquer l’exhaustivité des conduites de prise en charge possibles, ni se substituer à la responsabilité individuelle du médecin vis-à-vis de son patient. Le protocole décrit cependant la prise en charge de référence d’un patient atteint de SC. Il doit être mis à jour en fonction des nouvelles données validées.

Le présent PNDS a été élaboré selon la « Méthode d’élaboration d’un protocole national de diagnostic et de soins pour les maladies rares » publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (guide méthodologique disponible sur le site de la HAS : www.has-sante.fr). Un document plus détaillé ayant servi de base à l’élaboration du PNDS et comportant notamment l’analyse des données bibliographiques identifiées (argumentaire scientifique) est disponible via le lien suivant :

http://www.anddi-rares.org/assets/files/argumentaire-pnds-cohen.pdf.

http://www.has-sante.fr/

http://www.anddi-rares.org/assets/files/argumentaire-pnds-cohen.pdf


3 Diagnostic et évaluation initiale

3.1 Objectifs

Evoquer le diagnostic de SC ; Confirmer le diagnostic ; Identifier les manifestations associées ; Informer sur la pathologie, la prise en charge, le conseil génétique.

3.2 Professionnels impliqués (et modalités de coordination)

Le diagnostic est souvent évoqué tardivement pendant l’enfance, après l’apparition des signes distinctifs. Le plus souvent, les patients vont être adressés à une consultation de génétique pour bilan d’une déficience intellectuelle syndromique, sans que le diagnostic n’ait été porté au préalable. C’est donc le généticien clinicien, qui va évoquer, et le plus souvent confirmer cliniquement, le diagnostic de SC. Le diagnostic, l’évaluation initiale comme la prise en charge globale du patient reposent sur une coopération pluridisciplinaire, coordonnée par le pédiatre, le généticien ou le médecin généraliste selon l’âge, et font intervenir selon les manifestations associées des médecins de plusieurs disciplines : généticien, pédiatre, médecin généraliste, ophtalmologue, endocrinologue, neuropédiatre, orthopédiste, psychiatre, chirurgien-dentiste, stomatologue, néphrologue, hépato-gastro-entérologue, ORL, médecin de rééducation, biologiste moléculaire … Les patients atteints de SC présentant par ailleurs un retard global des acquisitions, différents professionnels interviendront pour favoriser les apprentissages : infirmier(ère)/puéricultrice, psychomotricien(ne), kinésithérapeute, orthophoniste, psychologue, diététicien, dentiste, orthodontiste, éducateur spécialisé, ergothérapeute, podologue… Ces professionnels travaillent conjointement avec le médecin généraliste, le pédiatre et/ou le généticien pour une prise en charge globale du patient.

3.3 Circonstances de découverte / Suspicion diagnostique

Le SC n’est jamais évoqué pendant la grossesse ou en période périnatale du fait de l’absence de signes spécifiques. Les échographies anténatales sont le plus souvent normales ou montrent un retard de croissance intra-utérin peu alarmant, les mouvements fœtaux sont souvent diminués. Les enfants naissent le plus souvent à terme avec des mensurations entre le 10ème et le 25ème percentiles. Les nourrissons atteints du SC ont souvent des difficultés d'alimentation pendant les premiers jours de vie, associées à une hypotonie, persistante à l'âge d'un an [Kivitie-Kallio and Norio 2001]. Dans les années qui suivent, les enfants vont développer une microcéphalie évolutive et un retard de l’ensemble des étapes de développement, justifiant des consultations en pédiatrie, neuropédiatrie ou génétique. Mais ces manifestations restent aspécifiques et ne permettent pas de faire un diagnostic clinique. Le diagnostic peut rarement être évoqué par la mise en évidence d’un réarrangement du gène VPS13B sur un allèle à partir d’une analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA), examen désormais recommandé à la place du caryotype standard dans le bilan de 1ère intention de la DI, pointant cette hypothèse diagnostique à partir d’une méthode d’analyse pangénomique. Avec l’arrivée du séquençage haut débit (SHD) dans le diagnostic, sous la forme de séquençage ciblé de panels de gènes ou de l’exome, le diagnostic devrait devenir plus fréquent dans les 1ères années de vie. Le diagnostic est en général porté après l’âge de 4-6 ans, suite à l’apparition de l’un des signes distinctifs, à savoir la dysmorphie faciale caractéristique (fentes palpébrales arquées avec de longs cils, sourcils épais, pointe du nez large, visage hypotonique combiné avec un philtrum lisse et court, dégageant les incisives au repos), un sourire grimaçant, une myopie sévère et progressive, associant la présence des signes


évocateurs de dystrophie rétinienne (photophobie, gêne dans la pénombre, anomalie du champ visuel, baisse de l’acuité visuelle ,etc.), et une neutropénie cyclique ou chronique. Après l’identification du gène VPS13B, plusieurs séries de patients ont été rapportées, avec un âge moyen au diagnostic de 17 ans, possiblement biaisé par l’identification récente du gène. Le SC est souvent évoqué à tort devant la présence d’une obésité et d’une déficience intellectuelle. Ce syndrome peut être d’emblée éliminé cliniquement chez l’adolescent et l’adulte en l’absence des signes caractéristiques (dystrophie rétinienne, neutropénie, dysmorphie faciale caractéristique).

3.4 Confirmation du diagnostic/diagnostic différentiel

Le diagnostic peut être confirmé en présence de critères cliniques très performants, comprenant des données cliniques et paracliniques, validés dans plusieurs études ayant recherché des mutations VPS13B chez des patients porteurs d’un SC ou Cohen-like (El Chehadeh et al ; 2010). Avant l'identification du gène VPS13B en 2003, Kivitie-Kallio and Norio [2001] et Chandler et al [2003a] ont proposé de retenir un SC chez une personne avec DI, lorsqu’il existait 2 des 3 signes distinctifs : dysmorphie faciale caractéristique, rétinopathie pigmentaire, neutropénie. Après l’identification du gène, à partir de 76 patients provenant de 59 familles avec un diagnostic suspecté de SC, Kolehmainen et al [2004] ont corrélé les résultats moléculaires et cliniques, ce qui a permis de dégager de nouveaux critères diagnostiques, lorsqu’un patient a 6 ou plus des 8 signes suivants:

Dystrophie rétinienne et/ou myopie forte Microcéphalie Retard de développement Hypermobilité articulaire Dysmorphie faciale typique Obésité tronculaire avec des extrémités effilées Comportement hypersociable Neutropénie

Il a été montré que les critères diagnostiques de Chandler [2003] et Kolehmainen [2004] avaient la même validité. Néanmoins, ils ne sont pas performants avant l’âge de 6 ans, compte tenu du caractère progressif des signes cliniques caractéristiques. Le diagnostic est confirmé par la biologie moléculaire : analyse du gène VPS13B, comprenant :

Recherche de grands réarrangements par CGH-array à façon ou toute autre méthode de recherche de grands réarrangements (positive dans 30% des cas). Une CGH-array de résolution standard a souvent été réalisée chez les patients dans le bilan préalable de leurs troubles des apprentissages, or certains réarrangements de petite taille peuvent échapper à cette technique. Certaines équipes ont mis au point des techniques MLPA [Parri et al., 2010] ou de CGH-array à façon [Balikova et al., 2009 ; El Chehadeh et al., 2011] permettant de les détecter.

Séquençage complet du gène VPS13B compte tenu d’une hétérogénéité allélique majeure (plus de 100 mutations rapportées, la majorité tronquante) [Hennies et al., 2004, Kolehmainen et al., 2004, Mochida et al., 2004, Seifert et al., 2006, El Chehadeh et al., 2010 ; El Chehadeh et al., 2011 ; Balíková et al., 2009]. Compte tenu de la très grande taille du gène et de l’absence de région « hot spot », en dehors des situations avec effet fondateur, plusieurs équipes référentes ont transféré leur technologie vers le séquençage haut débit ciblé ou d’exome, qui permet également le dépistage des diagnostics différentiels.

Dans les populations où des effets fondateurs ont été rapportés, une recherche ciblée peut être réalisée en première intention :

Mutation tronquante c.3348_3349delCT dans 75% des cas dans la population finlandaise [Kolehmainen et al., 2003],


Mutation tronquante c.9258_9259insT chez les personnes atteintes d'origine amish [Falk et al., 2004]

Délétion des exons 6 à 12 dans une île grecque [Bugiani et al., 2008] Mutation tronquante NM_017890.4:c.6879delT; p.Phe2293Leufs*24 ou délétion des exons 37-40

dans la population Pakistanaise [Rafiq et al., 2015] Des mutations ponctuelles ou grands réarrangements de VPS13B sont retrouvées dans la quasi-totalité des cas convaincants. Les principaux diagnostics différentiels sont :

les syndromes de Bardet-Biedl et d’Alström, associant retard de développement, rétinopathie pigmentaire et obésité. La polydactylie postaxiale et l’insuffisance rénale ne sont pas rapportées dans le SC. L’obésité est souvent beaucoup plus importante et généralisée dans le syndrome de Bardet-Biedl, et les atteintes endocriniennes (hypogonadisme hypogonadotrophique) plus fréquentes. Une surdité, un diabète et une cardiomyopathie sont fréquents dans l’évolution du syndrome d’Alström, mais pas dans le SC.

Le syndrome de Prader-Willi associant retard de développement et obésité ne doit pas être confondu avec le SC, car le type d’obésité est différent, il n’existe pas de troubles du comportement alimentaire dans le SC, ni de dystrophie rétinienne et de neutropénie cyclique dans le syndrome de Prader-Willi.

Un deuxième type de SC a été décrit dans la population juive ashkénaze, sans neutropénie, avec une atteinte rétinienne rare, une obésité généralisée, une grande taille avec macrocéphalie [Sack & Friedman., 1980]. Ce diagnostic avait été remis en cause cliniquement et la notion de 2ème type a été abandonnée au profit d’une homogénéité clinique et génétique [Chandler and Clayton-Smith., 2002].

Il est probable que le syndrome de Mirhosseini-Holmes-Walton décrit en 1972 chez 2 garçons avec rétinopathie pigmentaire, cataracte, microcéphalie, DI sévère, hyperlaxité, scoliose et doigts longs soit allélique au SC [Mirhosseini et al., 1972 ; Horn et al., 2000].

3.5 Evaluation de la sévérité /extension de la maladie/recherche de comorbidités/évaluation du pronostic

Un bilan initial est effectué pour rechercher les manifestations et complications associées au syndrome afin de guider la prise en charge. Ce bilan peut être variable en fonction de l’âge au diagnostic. Ce bilan comprend :

Interrogatoire (développement et évolution de la symptomatologie, troubles visuels, autonomie, infections répétées, troubles bucco-dentaires, comportement, facteurs de risque cardiovasculaires, interrogatoire nutritionnel) ;

Examen clinique (examen général, croissance, mesure du tour de taille, calcul de l’indice de masse corporelle (IMC), prise de la tension artérielle, examen de la face, de la bouche, des extrémités, des organes génitaux, mesure de la tension artérielle, examen orthopédique) ;

Examen ophtalmologique comprenant une mesure de la réfraction et un fond d’œil après dilatation pupillaire sous cicloplégiques, une mesure de l’acuité visuelle, un examen à la lampe à fente, un champ visuel central et périphérique (Champ visuel Goldman) (manuel ou automatique en fonction des possibilités, de la coopération et de l’âge). Une tomographie de cohérence optique (OCT) peut être réalisée en fonction de l’évolution, des photographies du fond d’œil et utilisation de l’ophtalmoscopie à balayage laser confocale (cSLO) pour des clichés en autofluroescence, examen non invasif permettant d’authentifier les signes de dystrophie rétinienne/ rétinopathie pigmentaire au fond d’œil. Un électrorétinogramme (ERG) sera réalisé en complément des examens ci-dessus, quand les examens précédents n’ont pas clairement permis de conclure à l’existence ou non d’une rétinopathie pigmentaire.


Biologie sanguine comprenant numération formule sanguine, glycémie à jeun, hémoglobine glyquée (HbA1c) (+/- HGPO selon le résultat, bilan hépatique, cholestérol total, HDL cholestérol, triglycérides, bilan thyroïdien).

Bilan immunitaire avec dosage pondéral des immunoglobulines +/- phénotypage lymphocytaire Echographie ou IRM hépatique pour éliminer une stéatose hépatique

Selon l’âge et les données de l’examen clinique, on réalisera une évaluation :

Dentaire Diététique Endocrinologique pour une évaluation de la croissance et de la puberté puis chez l’adulte pour le

dépistage de complications métaboliques Psychologique et orthophonique

3.6 Recherche de contre-indications au traitement

Absence de traitement spécifique. La vaccination par vaccin vivant (dont BCG) doit être discutée en cas de neutropénie sévère. Les médicaments pouvant entrainer une neutropénie médicamenteuse doivent être évités. Les médicaments potentiellement rétinotoxiques (essentiellement les antipaludéens de synthèse dérivés de la quinine) doivent être proscrits en cas d’atteinte rétinienne.

3.7 Annonce du diagnostic et information du patient

Elle doit faire l’objet d’une consultation dédiée, par le médecin généticien qui a évoqué cliniquement le diagnostic, ou le prescripteur de l’analyse moléculaire, qui a permis de confirmer le diagnostic. La présence d’un(e) psychologue est vivement recommandée. Les principales caractéristiques du syndrome, les possibilités de prise en charge et de suivi sont expliquées aux parents durant cette annonce. Sont également abordés le mode de transmission et le conseil génétique (cf. chapitre 3.8). Les coordonnées d’une association de patients sont communiquées aux parents (cf. chapitre 4.5). Un soutien psychologique pourra être proposé aux parents et à la fratrie. Un courrier est adressé aux correspondants qui prennent en charge le patient pour rapporter les différents points discutés avec les parents.

L’organisation d’une consultation quelques semaines après l’annonce du diagnostic peut s’avérer très utile pour reprendre avec la famille les informations de la première consultation - difficiles à assimiler compte tenu du choc de l’annonce - et pour leur présenter l’équipe pluridisciplinaire de suivi, dont l’assistante sociale. Chaque étape du développement et/ou chaque phase difficile nécessite un accompagnement. Il s’agit d’un processus continu. L’accompagnement des parents et des soignants de proximité par l’équipe pluridisciplinaire est indispensable et l’association de patients peut être extrêmement utile.

3.8 Conseil génétique

Lors de la consultation, le généticien doit expliquer dès la suspicion diagnostique les bases de l’hérédité autosomique récessive du SC. Il est important de reprendre ces données lors de la consultation de rendu

des résultats de l’étude moléculaire. Le risque de récurrence lors des prochaines grossesses est de ¼ (25%)


à chaque grossesse pour un couple ayant eu un enfant atteint du SC, et ce quel que soit le sexe de l’enfant attendu. Un diagnostic prénatal ou pré-implantatoire peut être proposé par méthode moléculaire lorsque les mutations du cas index ont été identifiées. La demande d’interruption médicale de grossesse pour motif fœtal en cas de récidive est en général acceptée, compte tenu du pluri-handicap attendu chez l’enfant à venir. En cas de demande de conseil génétique provenant d’un apparenté sain, un risque de récurrence faible est donné, compte tenu de la fréquence basse des hétérozygotes dans la population générale, sous réserve que les deux conjoinst ne soient pas apparentés.

4 Prise en charge thérapeutique

4.1 Objectifs

Dépister et prendre en charge les complications médicales (ophtalmologiques, hématologiques et infectieuses, métaboliques…)

Assurer une prise en charge précoce et spécialisée (psychomotricité, orthoptie avec prise en charge basse vision, orthophonie, psychologue, ergothérapeute), afin d’optimiser l’évolution des acquisitions psychomotrices.

Assurer une éducation thérapeutique et une prise en charge globale du patient et de sa famille.


La prise en charge globale de la maladie du patient repose sur une coopération pluridisciplinaire, coordonnée par l’un des médecins du centre de référence. La prise en charge globale des patients concerne de nombreux professionnels en ville et à l’hôpital qui travaillent conjointement avec le médecin traitant ou le pédiatre (cf § 3.2). Une coordination avec l’établissement d’éducation spécialisée et la reconnaissance du handicap sont nécessaires.

Une coordination avec un établissement spécialisé pour personnes malvoyantes est nécessaire.

4.3 Prise en charge thérapeutique (pharmacologique1 et autre)

Traitements pharmacologiques En règle générale, il n’y a pas de traitement spécifique pour les complications de la maladie, la prise en charge étant superposable à celle proposée en population générale pour le traitement:

Du retard de croissance : traitement par hormone de croissance à envisager avec un endocrino-pédiatre pour les mêmes indications que celles de la population générale;

Du retard pubertaire : traitement hormonal substitutif identique à celui de la population générale après avis d’un endocrino-pédiatre

Des complications métaboliques

Traitement des infections L’évaluation du patient et la règle de décision sont basées sur l’examen clinique (annexe 5). Les examens complémentaires, même simples, tels que l’hémogramme, la CRP ou la PCT, ne sont pas obligatoires mais


guidés par l’examen clinique. Une antibiothérapie orale n’est pas systématiquement prescrite en cas d’infection, puisque la plupart des épisodes infectieux sont d’origine virale. L’existence de troubles hémodynamiques, de conscience ou de signes d’infection focale (cellulite, pneumopathie, etc.) nécessite une hospitalisation. Après la réalisation d’examens bactériologiques (hémoculture, examen cytobactériologique des urines, etc…) et une radiographie pulmonaire, une antibiothérapie parentérale doit être commencée rapidement, avec une combinaison d’une céphalosporine de troisième génération et d’un aminoside et être adaptée dans un second temps à l’antibiogramme en cas d’identification d’un germe. Si la fièvre persiste au-delà de 48 heures, le traitement antimycosique peut être ajouté. La prise en charge de ces épisodes infectieux sévère doit être faite conjointement avec un spécialiste des déficits immunitaires. Si l’état du patient est inquiétant, le G-CSF peut être discuté à la dose standard de 5 µg/kg/j. La dose devrait être augmentée si aucune amélioration n'est observée. Ceci peut être envisagé même si on ne connaît pas l'étiologie précise de l’infection. En cas de neutropénie avec infections sévères récurrentes, les patients devraient être évalués par un spécialiste de l'immunologie d’un centre de référence ou de compétence (liste actualisée sur www.neutropenie.fr). Autres traitements et prestations ► Traitements préventifs

Une antibioprophylaxie doit être réalisée en cas de procédure chirurgicale chez les patients porteurs de neutropénie ;

L’antibioprophylaxie systématique par Bactrim est peu efficace sur la prévention des atteintes gingivo-stomatiques ;

La vaccination par vaccin vivant (dont BCG) doit être discutée en cas de neutropénie sévère. Les vaccins contre la grippe saisonnière, le pneumocoque et la varicelle sont recommandés ;

Le traitement par G-CSF n’a pas fait la preuve de son efficacité à titre préventif. Il peut parfois être proposé en cas de neutropénie associée avec une gingivo stomatite chronique en concertation avec une équipe d’hématologie pédiatrique et le centre de référence des neutropénies chroniques. Ce traitement doit être régulièrement évalué, pour juger de sa pertinence ;

Les compléments vitaminiques et oligoéléments avant l’hiver sont jugés utiles par de nombreuses familles ;

Il est important de veiller à une hygiène dentaire rigoureuse et de réaliser un détartrage annuel; Les médicaments entrainant une baisse du taux de neutrophiles doivent être évités (en particulier

(chloramphénicol, amidopyrine et noramidopyrine, phénylbutazone, certains cytotoxiques); ► Psychomotricité La prise en charge psychomotrice vise à renforcer le tonus musculaire, faciliter les acquisitions motrices du jeune enfant, prendre en charge les troubles de la coordination et du champ visuel périphérique. ► Orthophonie Une prise en charge orthophonique précoce est nécessaire et sera orientée sur le retard d’acquisition du langage, les troubles de phonation, les troubles de construction des phrases. Celle-ci doit être débutée aux premiers signes de retard ou troubles du langage. En cas de déficit verbal, une rééducation en orthophonie par une méthode utilisant des signets et pictogrammes, comme le PECS ou le Makaton, peut être envisagée. ► Psychologique Un accompagnement psychologique est utile dans un premier temps pour dépister d’éventuels troubles du comportement et pour réaliser une prise en charge en fonction de la symptomatologie présentée (trouble anxieux, trouble de l’humeur, dépression, comportement obsessionnel-compulsif et manifestations psychosomatiques). Selon la symptomatologie, un suivi psychiatrique peut être indiqué. Cet accompagnement pourra ensuite permettre d’apprendre aux patients plus âgés à vivre avec une maladie progressive pouvant aboutir à un handicap sévère et d’optimiser son insertion socio-professionnelle. Cette proposition de suivi psychologique pourra être étendue aux parents et/ou la fratrie, lors de l’annonce


diagnostique comme lors de l’évolution de la maladie. Toute autre forme d’intégration en collectivité est importante à favoriser.

► Prise en charge sociale L’accompagnement social doit prendre en compte la déficience intellectuelle et la malvoyance. ► Prise en charge de la basse vision Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de traitement permettant de guérir de la rétinopathie pigmentaire. Comme pour toute affection de l’œil, les troubles de la réfraction doivent être corrigés de manière optimale. Quelques précautions peuvent diminuer la symptomatologie (conditions d’éclairage, protection contre l’éblouissement, etc…). Le port de verres protecteurs et filtrants, le port d’un chapeau à visière, protégeant de la lumière de courte longueur d’ondes sont recommandés à l’extérieur. Il est également conseillé d’éviter les expositions au soleil sans cette protection (mer, montagne). Une rééducation précoce et une réadaptation aux troubles de la vision par une équipe spécialisée dans le domaine du handicap visuel sont recommandées (voir chapitre éducation thérapeutique). En cas de handicap visuel important, le patient sera pris en charge en collaboration avec une équipe spécialisée pour personnes malvoyantes. Les greffes de cellules rétiniennes, la thérapie génique et les approches pharmacologiques spécifiques restent actuellement du domaine de la recherche. Les implants rétiniens sont réservés à des indications très limitées et pour des formes très évoluées. ► Ergothérapie et ergothérapeute basse vision L'ergothérapeute aidera à l'acquisition des activités essentielles de la vie quotidienne ; il sera important de décomposer chaque activité en sous-tâches afin d'en faciliter l'apprentissage. Des conseils pour l'aménagement d'un environnement visuel adapté seront donnés : augmenter les contrastes, adapter l'éclairage (en fonction de la tempérautre de couleur et de l'intensité lumineuse) et limiter l'éblouissement (choix de filtres colorés, visière, etc.). En effet, comme dans toutes atteintes visuelles, trop ou pas assez d'éclairage peuvent perturber l'action. L'ergothérapeute aidera à la mise en place de matériel (aides techniques non-optiques) tel que systèmes parlants, etc. L'ergothérapeute participe à la sensibilisation de l'entourage par le port de lunettes simulant l'atteinte visuelle du patient atteint de SC et peut présenter la technique de guide. ► Instructeur en locomotion Du fait de la réduction du champ de vision, les déplacements en lieux sombres ou de nuit peuvent être rendus difficile voire impossibles. Il sera, de plus, difficile pour les patients atteint de SC d'anticiper les obstacles (cadre de portes, cartons laissés sur le sol, passants dans la rue, etc.), qui peuvent occasionner des chutes. Les déplacements en lieux connus sont facilités du fait de la représentation mentale de l'environnement. L'instructeur en locomotion (professionnel de la basse vision spécialisé dans les déplacements) pourra intervenir afin d'aider le patient à se déplacer seul, en sécurité et avec aisance ; ceci par la mise en place de stratégies multisensorielles, par le travail de la représentation mentale et par l'apprentissage de la manipulation de la canne blanche. La technique de guide devra être présentée à l'entourage afin de guider la personne en sécurité. ► Aides éducationnelles Celles-ci doivent être réfléchies au sein d’un projet pédagogique. L’enfant sera le plus souvent pris en charge en milieu spécialisé en raison de troubles de l’apprentissage. L’évolution scolaire et la prise en charge éducative seront adaptées aux capacités de l’enfant. ► Prise en charge odontologique curative et préventive

Les soins de préventions (informations, enseignement au contrôle de plaque) et de prophylaxie dentaire (application topique de fluor, polissage, détartrage, déplaquage) sont effectués chez le dentiste de famille.


En revanche, en fonction du degré de coopération du patient, certains soins sont à programmer sous sédation consciente chez un odontologiste habilité à l’utilisation du MEOPA (Mélange Equimolaire d’oxygène et de Protoxyde d’Azote) ou dans un Centre Hospitalier Universitaire. Le degré de coopération et d’anxiété peut être évalué grâce à l’échelle de Venham ou de Frankl. La sédation consciente autorise tout type de soins conservateurs ou chirurgicaux (avulsions, pose d’implants dentaires). Les anesthésies générales doivent être réservées aux avulsions dentaires, qu’il convient d’éviter par une prise en charge préventive car elles peuvent entrainer des conséquences handicapantes chez les patients atteints du SC. En effet, un traitement prothétique amovible n’est pas toujours supporté chez ces patients.

La correction d’une anomalie de croissance maxillaire est importante. Un avis auprès d’un dentiste qualifié en orthopédie dentofaciale (ODF) est à envisager à partir de l’âge de 6 ans en cas d’apparition d’un ou des signes cliniques suivants : inocclusion labiale antérieure ou béance avec « impression de bouche ouverte », interposition linguale entre les arcades dentaires supérieure et inférieures à la déglutition, incisives centrales supérieures devenant proéminentes avec l’apparition d’un diastème. Afin de corriger ces dysmorphoses, un traitement interceptif fixe pour libérer la croissance maxillaire et normaliser la déglutition peut être proposé vers l’âge de 6 à 8 ans. Un traitement multibague est à éviter au vu de la DI.

Au vu des atteintes cariogènes et parodontales fréquentes dans le SC, des soins préventifs de prophylaxie régulière sont indispensables pour maintenir les dents. Pour la prévention de la pathologie carieuse, l’application topique de fluor est recommandée par l’utilisation de dentifrice hyperfluoré (Fluocaril Bifluoré 250mg) et l’utilisation de gouttière avec un gel fluoré (Fluocaril Bifluoré 2000). Le traitement par microabrasion amélaire des colorations opaques amélaires jaunes-brunes sur les incisives maxillaires et les premières molaires permet la restitution d’une surface amélaire normale empêchant la colonisation des bactéries cariogènes.

En cas de complications parodontales favorisées par la neutropénie (saignements au brossage, mobilités dentaires, halithose, antécédents d’abcès), un débridement sous gingival type surfaçage doit être entrepris sous anesthésie locale, accompagnée d’une sédation si nécessaire. En l’absence de soins parodontaux, la programmation d’avulsion dentaire sous anesthésie générale est inéluctable. C’est le cas de dents présentant une mobilité dentaire importante, une alvéolyse à 70% ou des antécédents d’infections et de douleurs.

En cas de non-coopération aux soins, prévoir des consultations de suivi régulières dans un centre d’odontologie adapté aux patients avec troubles cognitifs (réseau Handident, avec accès au MEOPA)

En cas d’aphtes, réduire l’inflammation, éviter la surinfection et accélérer la cicatrisation : bain de bouche antiseptique (chloréxidine sans alcool : Paroex®), antifongiques locaux (Fungizone®). Si douleur : traitement antalgique par voie orale, Xylocaïne visqueuse avant les repas, bain de bouche corticoïde (Solupred®), Gel Aphtamed®. En cas d’altération de l’état général, consulter le médecin référent pour discuter une antibiothérapie ;

► Prises en charge chirurgicales

En cas de cataracte En cas d’infections ORL récidivantes et hypertrophie des amygdales : amygdalectomie En cas de cryptorchidie (un traitement par gonadotrophines chorioniques peut être essayé au

préalable) ; En cas d’otites moyennes chroniques : aérateurs transtympaniques. En cas de malocclusion dentaire impliquant les bases osseuses.

► Diététique Dans leur évolution, les enfants avec SC développent une surcharge pondérale tronculaire, dès la deuxième décennie. Bien que ce surpoids ne soit en général pas dû à des erreurs hygiéno-diététiques, des consignes peuvent être données précocement aux parents et l’intervention d’une diététicienne est recommandée. Le grignotage est à proscrire car il favorise l’obésité et les caries dentaires.


► Appareillage en cas d’apnées du sommeil L’hypotonie favorise l’obstruction des voies aériennes postérieures à l’origine d’apnées du sommeil. L’objectif de l’appareillage est l’amélioration de la qualité du sommeil et la baisse des risques de complications associées. L’un des impératifs de faisabilité est la présence d’un nombre suffisant de dents en bouche, avec une répartition suffisante entre les arcades dentaires supérieure et inférieure.

4.4 Éducation thérapeutique et modification du mode de vie (au cas par cas)

L’éducation thérapeutique constitue une dimension de l’activité de soins. Elle doit veiller à la bonne compréhension et à l’implication du patient ayant un SC et de ses proches. L’éducation thérapeutique vise à « aider les patients et leur entourage à acquérir ou maintenir les compétences dont ils ont besoin pour gérer au mieux leur vie avec une maladie chronique ».

L’éducation thérapeutique est principalement centrée sur l’enseignement relatif à l’utilisation du matériel de rééducation des troubles de vision, l’hygiène dentaire, l’éducation nutritionnelle et la gestion des infections récurrentes. Une rééducation précoce et une réadaptation aux troubles de la vision doivent être prises en charge par une équipe spécialisée. L’utilisation d’une canne blanche pour pallier aux troubles du champ visuel périphérique peut être proposée avec un apprentissage auprès d’un instructeur en locomotion par exemple. Une évaluation fonctionnelle des répercutions du handicap visuel dans les activités de la vie quotidienne devra être réalisée pour permettre la mise en place d’aides optiques (lunettes grossissantes, loupes, télescopes), d’aides non-optiques (livres à gros caractères, montres parlantes, cadrans de téléphone à gros caractères) et d’aides électroniques (dispositifs de lecture informatisés intégrés). Une prise en charge organisée par un établissement spécialisé pour malvoyants doit être proposée. Cette prise en charge doit être conjointe à celle de la déficience intellectuelle, qui domine souvent le tableau clinique. Une hygiène dentaire rigoureuse doit être enseignée au patient et sa famille, et peut se faire par un dentiste non spécialisé. Une aide au brossage est souvent nécessaire compte tenu des difficultés en motricité fine et en coopération du patient. L’utilisation de la brosse à dent électrique est suggérée. Des contrôles réguliers doivent être effectués, avec une attention particulière sur les gencives, et inclure un détartrage pour éviter les complications parodontales. L’hématologue est en charge d’éduquer les parents du patient à la nécessité de consulter systématiquement en cas de fièvre, afin de juger de la nécessité de mise en place d’une antibiothérapie. Il est important d'évaluer la gravité potentielle de chaque épisode infectieux au moyen d'un examen clinique minutieux. Une température corporelle > 39°C et une baisse du compte de globules blancs (0.1 G/L) doivent être considérées comme des facteurs de gravité. L’implication d’un diététicien peut être nécessaire pour l’apprentissage et l’évaluation des bases diététiques adaptées au surpoids tronculaire et d’éventuelles complications, telles que des troubles du métabolisme glucidique et les dyslipidémies. La mise en place d’un programme d’activité physique régulière est aussi importante pour contrôler le poids et favoriser les échanges sociaux. Le choix de l’activité sera fonction des capacités physiques du patient. Ces actions d’éducation thérapeutique requièrent le concours de différents professionnels de santé, qui peuvent intervenir au moyen d’actes individuels auprès des patients ou par une éducation de groupe. La coordination des différents professionnels est préférable à la juxtaposition d’interventions isolées.


Le recours aux associations de patients est systématiquement proposé, le choix devant rester au patient et ses parents. Les associations peuvent participer activement à l’éducation thérapeutique en informant, orientant, aidant, soutenant le patient et ses proches.

4.5 Recours aux associations de patients

Les associations de patients et d’usagers, comme l’Association Syndrome de Cohen Internationale (SCI), peuvent accompagner la famille dans l’acceptation du diagnostic, dans l’organisation des soins…

5 Suivi

5.1 Objectifs

Coordonner la prise en charge ; Surveiller l’apparition de complications ; Inciter à la prise en charge des comorbidités ; Informer les patients et leurs familles sur l’évolution des connaissances ; Informer le médecin traitant ; Aider le passage de l’enfance à l’âge adulte.


Le suivi sera le plus souvent coordonné par le généticien ou le pédiatre du centre de référence ou de compétence des filières de santé AnDDI-Rares (Anomalies du Développement et Defiscience Intellectuelle de Causes Rares) ou DefiScience (Maladies Rares du Développement Cérébral et Déficiences Intellectuelles de causes rares). Le patient sera également suivi de façon régulière par un pédiatre ou le médecin traitant en fonction de son âge, informé des possibles complications intercurrentes, et par un ophtalmologiste référent, en lien avec le centre de référence ou de compétence de la filière SENSGENE (Maladies Rares Sensorielles). La prise en charge éducationnelle doit anticiper les besoins en relation avec les troubles visuels du futur adulte. Les professionnels des centres « basse vision » seront indispensables à la prise en charge et au suivi. Les associations d’aide aux personnes malvoyantes peuvent jouer un rôle important dans ce cadre. Les patients atteints de SC présentant un retard global des acquisitions avec déficience intellectuelle, différents professionnels interviendront pour favoriser les apprentissages : psychomotricien(ne), orthophoniste, éducateur(rice) spécialisé(e), etc. L’enfant sera en général pris en charge par des centres de soins adaptés à ses difficultés globales dans la petite enfance (CAMSP, SESSAD, etc…), puis au sein de son établissement scolaire spécialisé. L’intégration dans un programme d’intervention précoce avec anticipation des besoins éducationnels doit être mise en place. Les professionnels des centres de références resteront disponibles comme interlocuteurs privilégiés du personnel de ces centres afin d’optimiser la prise en charge apportée à l’enfant.

Le médecin de PMI, le médecin scolaire, l’assistante sociale participent à la résolution des difficultés médico-sociales. Cette dernière intervient notamment pour l’aide aux démarches administratives, le lien avec les instances administratives et le service social du secteur si elle n’en fait pas partie, le suivi de l’intégration scolaire, l’orientation professionnelle et l’information sur la législation par rapport au handicap.

5.3 Rythme et contenu des consultations


Examen systématique 1 fois par an. Plus souvent en cas de complication(s) associée(s).

Interrogatoire (développement et évolution de la symptomatologie, troubles visuels, autonomie,

infections répétées, troubles bucco-dentaires, comportement, facteurs de risque cardiovasculaires, interrogatoire nutritionnel, dépistage des troubles du sommeil).

Examen clinique pour le dépistage des complications comprenant : Courbe de croissance avec mesure du poids, de la taille, du périmètre crânien et évaluation de

l’IMC, suivi du surpoids troncluaire (tour de taille) Evaluation du stade pubertaire en fonction de l’âge Mesure de la tension artérielle Recherche de complications orthopédiques (genu valgum, pieds plats, troubles de la statique

vertébrale) Examen bucco-dentaire

Examen ophtalmologique comprenant une mesure de l’acuité visuelle, et une évaluation précise de la réfraction, un examen des segments antérieurs à la recherche d’une cataracte, un fond d’œil avec dilatation, un examen de l’auto fluorescence du fond d’œil et une tomographie en cohérence optique (OCT), un champ visuel central et périphérique (manuel ou automatique en fonction des possibilités, de la coopération et de l’âge).

Évaluation de la connaissance de la maladie par les patients et/ou leur entourage Interrogatoire sur la qualité de vie Entretien avec l’assistante sociale du fait des difficultés d’insertion entrainées par la multiplicité des

handicaps Rappel de l’intérêt du lien associatif (soutien, échange d’expérience, et contribution à l’éducation

thérapeutique). Si nécessaire :

Entretien psychologique ; Evaluation psychomotrice chez l’enfant ; Consultation endocrinologique en cas de troubles du métabolisme glucidique, d’une petite

taille, d’un retard pubertaire ou de suspicion de maladie thyroïdienne ; Consultation gynécologique, en particulier en cas de nécessité de contraception ; Consultation de diététique ; Consultation orthopédique.

Ainsi, à la fin de l’adolescence, une transition avec les services d’adultes doit être mise en place afin d’éviter l’interruption du suivi.

5.4 Examens complémentaires

Il n’existe pas d’indication de bilan systématique annuel, mais des examens seront réalisés en fonction des données de l’examen clinique et de l’interrogatoire :

Monitoring des complications métaboliques en cas de surpoids tronculaire : glycémie à jeun, hémoglobine glyquée, cholestérol total, HDL cholestérol, triglycérides, ASAT, ALAT, GGT

NFS plaquettes en cas d’infections réccurentes Polysomnographie en cas d’éléments évocateurs d’apnées du sommeil Bilan avec un(e) diététicien(ne) en cas de prise de poids excessive EvaluationORL et audiogramme systématique devant un retard de langage, puis en cas d’épisodes

avérés ou suspectés d’otites Echographie cardiaque tous les 5 ans à l’âge adulte, plus fréquemment en cas de cardiopathie

congénitale connue. Radiographie du poignet gauche pour déterminer l’âge osseux en cas de retard de croissance, ou

pour monitorage endocrinien en fonction du stade pubertaire clinique


Orthopantommogramme si la coopération du patient le permet Bilan thyroïdien en cas de prise de poids excessive, de troubles de l’humeur et de diminution

d’activité Surveillance de la densité minérale osseuse en cas d’hypogonadisme En cas de stéatose hépatique lors du bilan initial, le calcul du score NAFLD (basé sur l’âge, le BMI, la

présence d’une hyperglycémie, le taux de plaquettes, le taux d’albumine, le rapport ASAT/ALAT) permettra d’évaluer le risque de développement d’une fibrose hépatique.


Annexe 1. Liste des participants Ce travail a été coordonné par le Pr. Laurence Olivier-Faivre, Centre de référence “Anomalies du développement et Syndromes Malformatifs” de l’Interrégion Est.

Ont participé à l’élaboration du PNDS :

Rédacteurs Pr Laurence Olivier-Faivre, généticienne, Dijon Dr Salima El Chehadeh, généticienne, Strasbourg Pr Christel Thauvin, généticienne, Dijon

Groupe de travail multidisciplinaire Pr. Alain Verloes, Génétique médicale, CHU R. Debré, Paris Pr. Sylvie Odent, Génétique médicale, CHU Rennes Pr. Didier Lacombe, Génétique médicale, CHU Bordeaux Pr. Nicole Philip, Génétique médicale, CHU Marseille Pr. Patrick Edery, Génétique médicale, CHU Lyon Dr Massimiliano Rossi, Génétique médicale, CHU Lyon Pr. Sylvie Manouvrier-Hanu, Génétique médicale, CHU Lille Pr. David Geneviève, Génétique médicale, CHU Montpellier Dr. Jean Donadieu, Hématologie Pédiatrique, Hôpital Trousseau Pr. Hélène Dollfus, Génétique Ophtalmologique, CHRU Strasbourg Dr. Yaumara Perdomo Trujillo, Ophtalmologiste, CHRU Strasbourg Pr. Dominique Bremond-Gignac, Ophtalmologiste, Hôpital Necker Enfants Pr. José-Alain Sahel, Ophtalmologiste, Hôpital XV-XX- Paris Pr Isabelle Audo, Ophtalmologiste, Hôpital XV-XX- Paris Pr Christian Hamel, Ophtalmologiste, CHU Montpellier Dr Monique Gerson-Thomas, Ophtalmologiste, Centre de basse vision, CHU Dijon Pr. Jean-Michel Petit, Endocrinologie, CHU Dijon Dr. Laurence Duplomb-Jego, Chercheur, CHU Dijon Dr. Arnaud Lafon, Odontologie, CHU Lyon Dr. Pierre-Henri Roux-Levy, Médecin généraliste, Dijon Elodie Gautier, Assistante de coordination recherche, CHU Dijon Mme Marie France Zanette, Association Syndrome de Cohen Internationale Mme Isabelle Leblavec, Association Syndrome de Cohen Internationale Mme Anne Fays-Gaudissart, ergothétrapeute, Centre de basse vision, CHU Dijon Mme Foiza Struder, orthoptiste, CHRU Strasbourg Mme Lorraine Joly, Psychologue, CHU Dijon Mme Isabelle Gueneau, Assistante sociale, CHU Dijon Mme Annick Steinmetz, Puéricultrice, CHU Dijon Mme Amandine Baurand, Conseillère en génétique, CHU Dijon Mme Elisa Cacaud, Diététicienne, CHU Dijon Mr Romain Da Costa, Chercheur, Université de Bourgogne Déclarations d’intérêt Tous les participants à l’élaboration du PNDS ont rempli une déclaration d’intérêt. Les déclarations d’intérêt

sont en ligne et consultables sur le site internet de la filière de santé AnDDI-Rares (http://www.anddi-rares.org/assets/files/dpi-pnds-cohen.pdf).

http://www.anddi-rares.org/assets/files/dpi-pnds-cohen.pdf

http://www.anddi-rares.org/assets/files/dpi-pnds-cohen.pdf


Annexe 2. Coordonnées du(des) centre(s) de référence, de compétence et de(s) l’association(s) de patients

Centres de référence pour les anomalies du développement et les syndromes malformatifs

Site de la filière « anomalies du développement et syndromes malformatifs » : http://www.anddirares.org

- Région Ile de France (Coordonnateur Pr VERLOES): Département de Génétique, CHU Robert DEBRE, 37 bd SERURIER, 75019 PARIS - Tel 01 40 03 53 42

CRMR constitutif : APHP Necker, Poissy, APHP P. Salpétrière, APHP K. Bicêtre

- Région Sud-Ouest Occitanie Réunion (Coordonnateur Pr LACOMBE): CHU de Bordeaux, Service de Génétique Médicale, Groupe hospitalier Pellegrin, Place Amélie Raba-Léon, 33076 BORDEAUX Cedex – Tel 05 57 82 03 63 / 05 56 79 59 52

CRMR constitutif : CHU Montpellier, Réunion

- Inter région Nord-Ouest (Coordonnateur Pr MANOUVRIER): Hôpital J de Flandre, Rue Pierre Decoulx, 59037 Lille Cedex France – Tel 03 20 44 49 11

CRMR constitutif : CHU Amiens, Caen, Rouen

- Région Ouest (Coordonnateur Pr ODENT): CHU de RENNES -Hôpital Sud -16, boulevard de Bulgarie- BP 90347 -35203 Rennes Cedex 2 – Tel 02 99 26 67 44

CRMR constitutif : CHU Nantes, Tours, Angers

- Région Est (Coordonnateur Pr OLIVIER-FAIVRE): Centre de Génétique -Hôpital d’enfants -10 Boulevard Mal de Lattre de Tassigny -BP 77908 -21079 DIJON CEDEX – Tel 03 80 29 53 13

CRMR constitutif : CHU Nancy, Strasbourg, Reims

- Région Sud-Est (Coordonnateurs : Pr EDERY): CHU de LYON - Groupement Hospitalier Est (GHE) - Hôpital Femme Mère Enfant (HFME) - 59 boulevard Pinel – 69 677 BRON - Tel 04 27 85 55 73

CRMR constitutif : CHU Grenoble, Clermont-Ferrand, Marseille

Centres de compétences pour les anomalies du développement et les syndromes malformatifs :

- Région Ile de France :

APHP Trousseau : Service de génétique et d'embryologie médicales, CHU Hôpital d'Enfants Armand-Trousseau, 26 Avenue du Docteur Arnold Netter, 75571 PARIS CEDEX 12, Tel 01 44 73 67 27

APHP R Poincaré : service de génétique médicale, 104 Boulevard Raymond Poincaré, 92380 Garches, Tel 01 47 10 44 38

APHP J Verdier : Service de pédiatrie, CHU Paris Seine-Saint-Denis - Hôpital Jean Verdier, Avenue du 14 juillet, 93140 BONDY, Tel 01 48 02 62 45

Pointe à Pitre : Unité de génétique clinique, CHU de Pointe à Pitre, Morne Chauvel, 97110 POINTE À PITRE, Tel 05 90 89 14 95

Créteil : Unité de génétique clinique, Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil, 40 Avenue de Verdun, 94010 CRÉTEIL CEDEX, Tel 01 45 17 55 77 ou 01 57 02 22 10

- Région Sud-Ouest Occitanie Réunion

Poitiers : Service de génétique médicale, CHU de Poitiers, 2 Rue de la Milétrie - CS 90577, 86000 POITIERS, Tel 05 49 44 39 22

Toulouse : Service de génétique médicale, Pôle de biologie, CHU de Toulouse - Hôpital Purpan, Place du Docteur Baylac - TSA 40031, 31059 TOULOUSE CEDEX 9, Tel 05 61 77 90 55

Martinique

Nîmes : Unité de génétique médicale et cytogénétique, Pôle Biologie, CHU de Nîmes - Hôpital Caremeau, Place du Professeur Robert Debré, 30029 NÎMES CEDEX 9, Tel 04 66 68 41 60

- Inter région Nord-Ouest

http://www.anddirares.org/


Villeneuve-d'Ascq : Ssr pediatrique marc sautelet, 10 rue du petit boulevard, 59650 Villeneuve-d'Ascq, Tel 03 28 80 07 70

Le Havre : Unité de génétique, Service de génétique médicale, GH du Havre - Hôpital Jacques Monod, 29 Avenue Pierre Mendès France - BP 24, 76083 LE HAVRE CEDEX, Tel 02 32 73 37 90

- Région Ouest

Brest : Département de pédiatrie, CHRU de Brest - Hôpital Morvan, 2 Avenue Foch, 29609 BREST CEDEX, Tel 02 98 22 33 89

Le Mans : Service de génétique, Centre hospitalier, 194 Avenue Rubillard, 72037 LE MANS CEDEX, Tel : 33 (0)2 43 43 27 39

Vannes : Génétique Médicale – Consultation, CHBA Centre hospitalier Bretagne Atlantique - CH Chubert, 20 boulevard du Général Maurice Guillaudot - BP 70555, 56017 VANNES CEDEX, Tel 02 97 01 42 03

- Région Est

Besançon : Centre de génétique humaine, Pavillon Saint-Paul, CHRU de Besançon - Hôpital Saint-Jacques, 2 Place Saint-Jacques, 25030 BESANÇON CEDEX, Tel 03 81 21 81 87

- Région Sud-Est

Saint-Etienne : Service de génétique clinique, Pôle Couple Mère-Enfant, CHU de Saint-Etienne - Hôpital Nord, Avenue Albert Raimond, 42270 SAINT-PRIEST-EN-JAREZ, Tel 04 77 82 91 12

Nice : Service de génétique médicale, CHU de Nice - Hôpital l'Archet 2, 151 Route Saint-Antoine de Ginestière BP 3079, 06202 NICE CEDEX 3, Tel 04 92 03 62 43

Toulon : Service de Génétique Médicale, CHI Toulon La Seyne-sur-Mer - Hôpital Font-Pré, 1208 Avenue Colonel Picot BP 1412, 83056 TOULON CEDEX, Tel 04 94 61 61 92

Centres de référence et de compétence pour les affections ophtalmologiques rares :

Site de la filière de santé des maladies rares sensorielles, SENSGENE : http://www.sensgene.com/

- Centre de référence pour les Affections Rares en Génétique Ophtalmologique (CARGO) (Coordonnateur : Pr DOLLFUS)

1 Place de l'Hôpital BP 426, 67091 STRASBOURG Cedex, Tél. : 03 88 11 67 53.

CRMR constitutif : CHU de Toulouse

CCMR associé : CHU de Nantes, Lille, Poitiers, Clinique Jules verne, Fondation ophtalmologique Rothschild - Centre de référence des maladies rares neurorétiniennes (RefeRet) (Coordonnateur : Pr SAHEL) Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingt, 28, rue de Charenton, 75571 PARIS cedex 12 – Tel : 01 40 02 14 14.

CRMR constitutif : CH Intercommunal de Créteil, Fondation ophtalmologique Rothschild

CCMR associé : CHU de Nantes, Lille, Poitiers, Bordeaux, Clinique Jules verne, - Centre de référence des maladies rares en ophtalmologie (OPHTARA) (Coordonnateur: Pr BREMOND-GIGNAC) AP-HP Hôpital Necker - Enfants Malades, Service d’ophtalmologie, 149, rue de Sèvres, 75743 PARIS cedex 15 – Tel : 01 44 49 45 03.

CRMR constitutif : APHP P Salpétrière, APHP Paris Ouest Site G Pompidou, APHP Paris Centre Site Cochin

CCMR associé : CHU Marseille, APHPA Paré, APHA R Debré, APHA Trousseau, APHP K Bicêtre, Lille, Brest,

Clermont-Ferrand, Nantes, Nice, Pointe à Pitre, Poitiers, Grenoble, Réunion, Clinique Jules verne, Fondation

ophtalmologique Rothschild - Centre de référence des affections sensorielles d’origine génétique (MAOLYA) (Coordonnateur : Pr HAMEL) CHU de Montpellier, Hôpital Gui de Chauliac, Service d’ophtalmologie, 80, avenue Augustin Fliche, 34295 MONTPELLIER cedex 5 – Tel : 04 67 33 02 78.

CCMR associé : Chu Marseille, Lille, Nantes, Toulouse, Grenoble, Clinique Jules verne

Centres de référence des neutropénies chroniques :

Site de la filière de santé maladies rares MARIH : http://www.marih.fr/

- Région Ile de France : Service d'Hémato-Oncologie Pédiatrique, Hopital Trousseau, 26 avenue du Dr Netter, 75012 PARIS, Tel 01 44 73 53 14, www.neutropenie.fr

http://www.sensgene.com/

http://www.marih.fr/

http://www.neutropenie.fr/


Association de patients

- Association Syndrome de Cohen Internationale (SCI)

Mme. Marie-France ZANNETTE – Association SCI ROOY-SUD - BP 152 24101 BERGERAC Cedex 1 - Tél. : 33 (0) 5 53 58 21 39

Site : http://www.maladie-rare-sci.com/

- Association Rétina France - 'Vaincre les maladies de la vue'

2 Chemin du Cabirol BP 62 - 31771 COLOMIERS CEDEX -France tel : 33 (0)810 30 20 50

Site : http://www.retina.fr/

Informations générales : http://www.orpha.net

http://www.orpha.net/


Annexe 3. Arbre décisionnel en vue du diagnostic biologique/génétique


Annexe 4. Signes cliniques évocateurs

Photo 1 : Visage d’un adulte avec SC. Notez le visage hypotonique, des fentes palpébrales ‘en forme de vague’, des sourcils épais, une racine du nez proéminente, un philtrum très court résultant en une apparence « bouche ouverte », des incisives supérieures centrales proéminentes et un sourire grimaçant caractéristique.

Photo 2 : Aspect des mains d’un enfant porteur d’un SC. Notez l’aspect effilé des doigts.

Photo 3 : Aspect général d’un enfant porteur d’un SC. Notez un surpoids de répartition tronculaire contrastant avec des membres fins.


Photo 4 : Aspect buccal d’un enfant atteint du SC. Notez la coloration jaune-brunes des dents, la protrusion des incisives centrales (d’ailleurs la 11 est fracturée), l’occlusion en bout à bout à Droite et la béance occlusale à Gauche. L’endognathie maxillaire semble évidente. Les dents manquantes sont la 45, 34, 35, 25, 15, 18, 28, 38, 48.


Annexe 5 : Prise en charge d’une neutropénie fébrile


Références bibliographiques

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Droin N, Blair E, Girodon F, Donadieu J, Bellanné-

Chantelot C, Delva L, Michalski JC, Solary E, Faivre

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syndrome is associated with major glycosylation

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8. El Chehadeh S, Aral B, Gigot N, Thauvin-Robinet C,

Donzel A, Delrue MA, Lacombe D, David A, Burglen

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Edery P, Verloes A, Bonneau D, Afenjar A,

Jacquette A, Heron D, Sarda P, Pinson L, Doray B,

Vigneron J, Leheup B, Frances-Guidet AM, Dienne

G, Holder M, Masurel-Paulet A, Huet F, Teyssier JR,

Faivre L. Search for the best indicators for the

presence of a VPS13B gene mutation and

confirmation of diagnostic criteria in a series of 34

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9. El Chehadeh-Djebbar S, Faivre L, Moncla A, Aral B,

Missirian C, Popovici C, Rump P, Van Essen A,

Frances AM, Gigot N, Cusin V, Masurel-Paulet A,

Gueneau L, Payet M, Ragon C, Marle N, Mosca-

Boidron AL, Huet F, Balikova I, Teyssier JR,

Mugneret F, Thauvin-Robinet C, Callier P. The

power of high-resolution non-targeted array-CGH

in identifying intragenic rearrangements

responsible for Cohen syndrome. J Med Genet.

2011 Nov;48(11):e1.

10. Hennies HC, Rauch A, Seifert W, Schumi C, Moser

E, Al-Taji E, Tariverdian G, Chrzanowska KH,

Krajewska-Walasek M, Rajab A, Giugliani R,

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15. Kolehmainen J, Black GC, Saarinen A, Chandler K,

Clayton-Smith J, Traskelin AL, Perveen R, Kivitie-

Kallio S, Norio R, Warburg M, Fryns JP, de la

Chapelle A, Lehesjoki AE. Cohen syndrome is

caused by mutations in a novel gene, COH1,

encoding a transmembrane protein with a

presumed role in vesicle-mediated sorting and

intracellular protein transport. Am J Hum Genet.

2003;72:1359–69.

16. Kolehmainen J, Wilkinson R, Lehesjoki AE,

Chandler K, Kivitie-Kallio S, Clayton-Smith J,

Traskelin AL, Waris L, Saarinen A, Khan J, Gross-

Tsur V, Traboulsi EI, Warburg M, Fryns JP, Norio R,

Black GC, Manson FD. Delineation of Cohen

syndrome following a large-scale genotype-

phenotype screen. Am J Hum Genet. 2004;75:122–

7.

17. Limoge F, Faivre L, Gautier T, Petit JM, Gautier E,

Masson D, Jego G, El Chehadeh-Djebbar S, Marle

N, Carmignac V, Deckert V, Brindisi MC, Edery P,

Ghoumid J, Blair E, Lagrost L, Thauvin-Robinet C,

Duplomb L. Insulin response dysregulation

explains abnormal fat storage and increased risk of

diabetes mellitus type 2 in Cohen Syndrome. Hum

Mol Genet. 2015;24(23):6603-13.

Centre de référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l’Interrégion Est / Octobre 2017

1

Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Syndrome de Cohen

Argumentaire

Centre de référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l’Interrégion Est

Coordonateurs : Pr Laurence OLIVIER-FAIVRE Dr Salima EL CHEHADEH

Novembre 2017


2

Cet argumentaire a été élaboré par le centre de référence Anomalies du développement et

syndromes malformatifs de l’interrégion Est. Il a servi de base à l’élaboration du PNDS sur le

syndrome de Cohen.

Le PNDS et la liste des actes et prestations associée sont téléchargeables sur le site de la Haute

Autorité de Santé www.has-sante.fr


3

Sommaire

Liste des abréviations ........................................................................................................... 4

Préambule .............................................................................................................................. 5

Méthode de travail ................................................................................................................. 6 Rédaction du PNDS 6

Argumentaire ......................................................................................................................... 7

1 Recherche documentaire ............................................................................................. 7 1.1 Bases de données bibliographiques automatisées 7 1.2 Autres sources 7 1.3 Stratégie de recherche 7 1.4 Critères de sélection des articles 8

2 Argumentaire sur les recommandations suivant les signes cliniques ..................... 19

Annexe 1. Recherche documentaire et sélection des articles ...................................... 26

Annexe 2. Liste des participants ..................................................................................... 27

Références bibliographiques ................................................................................................ 29


4

Liste des abréviations ALD Affection de Longue Durée

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

CAOD Dents Absentes Cariées Obturées

CGH-array Hybridation génomique comparative

CLAD Centre Labellisé Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs

CNV Variation du nombre de copies

CRP C-Réactive Protéine

DI Déficience intellectuelle

EEG Electroencéphalogramme

EMG Electromyogramme

ERG Electrorétinogramme

FeCLAD Fédération des Centres Labellisés Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs

FO Fond d’oeil

G-CSF Granulocyte colony-stimulating factor

HAS Haute Autorité de Santé

HDL Lipoprotéine de haute densité

HGPO Hyperglycémie provoquée par voie orale

IMC Indice de masse corporelle

IRM Imagerie par Résonance Magnétique

QI Quotient Intellectuel

MLPA Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification

NCSD National Cohen Syndrome Database

ODF Orthopédie Dento-Faciale

OPH Ophtalmologique

PCT Procalcitonine

PNDS Protocole National de Diagnostic et de Soins

PNN Polynucléaires neutrophiles

RP Rétinopathie pigmentaire

SC Syndrome de Cohen

SHD Séquençage Haut Débit

SSCP Single Strand Conformation Polymorphism

VPS13B Vacuolar Protein Sorting 13, Yeast, Homolog of, B


5

Préambule

Le PNDS sur le syndrome de Cohen a été élaboré selon la « Méthode d’élaboration d’un protocole national de diagnostic et de soins pour les maladies rares » publiée par la Haute Autorité de Santé en 2012 (guide méthodologique disponible sur le site de la HAS : www.has-sante.fr). Le présent argumentaire comporte l’ensemble des données bibliographiques analysées pour la rédaction du PNDS.

http://www.has-sante.fr/


6

Méthode de travail

La méthode utilisée pour l’élaboration de ce protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) est celle des « Recommandations pour la pratique clinique » 1. Elle repose, d’une part, sur l’analyse et la synthèse critiques de la littérature médicale disponible, et, d’autre part, sur l’avis d’un groupe multidisciplinaire de professionnels concernés par le thème du PNDS.

Rédaction du PNDS

Un groupe de rédaction est constitué par le centre de référence Maladies Rares « Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs » de l’InterRégion Est. Après analyse et synthèse de la littérature médicale et scientifique pertinente, le groupe de rédaction rédige une première version du PNDS qui est soumise à un groupe de lecture multidisciplinaire et multiprofessionnel. Il est composé de professionnels de santé, ayant un mode d’exercice public ou privé, d’origine géographique ou d’écoles de pensée diverses, d’autres professionnels concernés et de représentants d’associations de patients et d’usagers. Il est consulté par mail et donne un avis sur le fond et la forme du document, en particulier sur la lisibilité et l’applicabilité du PNDS. Les commentaires du groupe de lecture sont ensuite analysés et discutés par le groupe de rédaction qui rédige la version finale du PNDS. Une réunion physique est organisée en cas de besoin.

1 Cf. Les recommandations pour la pratique clinique - Base méthodologique pour leur réalisation en France. Anaes, 1999.


7

Argumentaire

1 Recherche documentaire

1.1 Bases de données bibliographiques automatisées

Recherche documentaire via PubMed, en utilisant successivement les mots clefs suivants : Cohen syndrome and management ; Cohen syndrome and treatment ; Cohen syndrome and review ; Cohen syndrome and follow-up ; Cohen syndrome and outcome ; Cohen syndrome and death ; Cohen syndrome and eye ; Cohen syndrome and neutropenia ; Cohen syndrome and endocrine ; Cohen syndrome and obesity ; Cohen syndrome and growth ; Cohen syndrome and metabolic ; Cohen syndrome and heart ; Cohen syndrome and teeth ; Cohen syndrome and brain ; Cohen syndrome and behavior ; Cohen syndrome and genotype-phenotype ; Cohen syndrome and VPS13B ; Cohen syndrome and epidemiology ; Cohen syndrome and scholarship ; Cohen syndrome and cohort ;

Il n’a pas été indiqué d’années limites, compte tenu d’une bibliographie restant peu fournie dans le domaine.

1.2 Autres sources

GeneReviews (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1482/)

1.3 Stratégie de recherche

Tableau. Stratégie de recherche documentaire

Nombre total de références obtenues

Nombre d’articles analysés

Nombre d’articles cités dans la

bibliographie finale

Management 4 2 2

Treatment 11 3 3

Review 12 10 5

Follow-up 10 8 3

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1482/


8

Outcome 5 4 2

Death 0 0 0

Eye 15 10 5

Neutropenia 7 5 3

Endocrine 2 2 2

Obesity 45 37 12

Growth 10 5 3

Metabolic 3 2 2

Heart 4 2 2

Teeth 4 3 2

Brain 9 7 4

Behavior 13 8 5

Genotype-phenotype 11 9 3

VPS13B/COH1 31 25 15

Epidemiology 7 4 3

Scholarship 0 0 0

Cohort study 9 9 9

1.4 Critères de sélection des articles

Recommandations de bonnes pratiques Articles de revue Séries de cas d’au moins 5 patients Cas unique si patient génotypé ou diagnostic clinique certain et apportant des informations

complémentaires à celle des séries de cas Articles en français ou en anglais

A noter une seule recommandation disponible dans la littérature (Genetests) et aucun essai clinique. La plupart des articles sont d’un faible niveau de preuve (aucune étude comparative, la plupart sont des études rétrospectives de séries de cas, absence de confirmation moléculaire pour les plus anciennes, ne permettant pas d’avoir l’assurance d’une cohorte homogène de patients). Les études avec une série de témoins ou avec confirmation moléculaire ont été classées selon un niveau de preuve modéré.


* date de début et fin de la recherche, bases de données, mots clés renseignés Tableau 2. Revues systématiques de la littérature

Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Stratégie de recherche renseignée

(oui/non)*

Critères de sélection des

études

Populations et techniques (ou

produits) étudiées

Critères d’évaluation Résultats et signification

Norio et al.,

Clin Genet. 1984;25:1–14.

Finlande

Présenter une revue clinique de 31 cas finlandais

oui Patients avec SC décrits en Finlande, 25 cas publiés dans la littérature et 6 nouveaux cas

Etude clinique, ophtalmologique et hématologique

Caractéristiques faciales, atteinte rétinienne et neutropénie

Meilleure définition clinique avec une description plus fine des signes OPH et hématologiques, et confirmation des autres signes. L’hypothèse d’hérédité récessive est confortée par l’existence d’une consanguinité dans 2 familles.

Tableau 1. Recommandations de bonnes pratiques

Auteur,

année, référence, pays

Objectif Stratégie de recherche bibliographique

renseignée

(oui/non)*

Recueil de l’avis des professionnels (non,

oui, lesquels)

Recueil de l’avis des patients

(non, oui)

Populations et techniques (ou

produits) étudiées

Résultats (avec grade des recommandations si

disponible)

Wang et al., 2016, Genereviews http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK1482/ Seattle (WA): University of Washington, Seattle

Définir les critères de diagnostic clinique, les bases génétiques disponibles, la prise en charge clinique et le conseil génétique

non non non Revue de la littérature, avis d’experts

Recommandations pour le diagnostic clinique et moléculaire, la prise en charge clinique et le conseil génétique

Limoge et al., Hum Mol Genet. 2015;24(23):6603-13. France

Définir les recommandations de suivi métabolique des patients atteints de SC

oui Oui, groupe de relecture non Bilans biologiques, avis d’experts

Recommandations de suivi métabolique des patients atteints de SC


Taban et al.,

J AAPOS. 2007;11:431–7.

Finlande

Décrire 9 cas atteints de SC et réaliser une revue de la littérature

oui Tous les patients rapportés avec SC, avec une distinction suivant les origines ethniques (en particulier les patients juifs ashkénazes, dont le diagnostic était controversé, maintenant exclu)

Manifestations OPH du SC

Tous les signes cliniques avec un focus particulier sur les signes OPH (troubles de la réfraction, strabisme, anomalies des paupières, du cristallin, de la rétine)

La progression vers une dystrophie rétinienne est lente mais inexorable. Cette manifestation est majeure pour le diagnostic

El Chehadeh et al.,

J Med Genet. 2010;47(8):549-53.

France

Déterminer les signes cliniques évocateurs de la présence de mutations du gène VPS13B à partir de l’ensemble des cas publiés dans la littérature

oui Patients avec SC prouvés sur le plan moléculaire, et tableau clinique décrit

Signes cliniques et mutations

Présence ou absence d’une RP et d’une neutropénie chez les patients porteurs de mutations du gène VPS13B

A partir d’une revue de plus de 160 patients génotypés, les auteurs concluent que le screening de VPS13B n’est pas indiqué en l’absence de neutropénie ou de rétinopathie pigmentaire chez un patient de plus de 5 ans. Un suivi des patients plus jeunes peut être une alternative, en dehors des cas où il existe des questions reproductives.

Douzgou and Petersen.

Clin Genet. 2011;79(6):501-6.

Grèce

Etudier la variabilité clinique des patients avec SC et les effets fondateurs

oui Etudes rapportant les signes cliniques des patients avec SC à partir d’un effet fondateur

43 patients avec SC issus de Finlande (mutation c.3348_3349delCT), Grèce (mutation c.11564delA), population Amish (mutation c.8459T>C) et Irlandaise (mutation c.4471G>T)

Evaluation de l’hétérogénéité clinique

Existence d’une certaine hétérogénéité. En particulier, la population grecque est caractérisée par des caractéristiques squelettiques plus marquées, des anomalies cornéennes fréquentes, une fréquence plus importante des troubles autistiques et de la communication non-verbale, une microcéphalie inconstante.

El Chehadeh-Djebbar et al.,

J Med Genet. 2011;48(11):e1.

France

Déterminer la fréquence des CNV du gène VPS13B parmi les évènements moléculaires responsables du SC

oui Séries de patients publiées avec recherche de CNV VPS13B

Recherche de CNV VPS13B par une technique adaptée à cette recherche

Pourcentage de patients avec un SC et un CNV au sein de VPS13B

A partir de cette publication et de 3 autres publications de la littérature, les réarrangements de VPS13B représentent 33% des évènements moléculaires.

* date de début et fin de la recherche, bases de données, mots clés renseignés


Tableau 3. Etudes cliniques

Auteur, année,

référence, pays

Objectif

Méthodologie, niveau de

preuve

Population Intervention

Critères de jugement

Résultats et signification

Kivitie-Kallio et al.,

Br J Haematol. 1997;98:308–11.

Finlande

Etudier les signes hématologiques du SC.

Faible 26 patients finlandais dont 16 avec explorations complémentaires

Myélogramme, administration d’adrénaline, d’hydrocortisone et de G-CSF chez certains patients

Degré de neutropénie et complications infectieuses

Neutropénie légère à modérée, non cyclique, jamais fatale, souvent responsable d’infections de la sphère buccale et cutanées. Moelle normale, réponse subnormale à l’adrénaline et l’hydrocortisone, augmentation du taux de neutrophiles après G-CSF.

Alaluusua S, et al.,

J Periodontol. 1997;68(5):473-8.

Finlande

Décrire l’atteinte parodontale des patients avec SC et neutropénie

Modéré

Comparaison avec une population témoin avec DI

15 patients Panoramique dentaire et écouvillonnage sous-gingival

Perte osseuse et infection

Les sujets avec SC ont une perte osseuse alvéolaire plus fréquente et plus importante que les contrôles avec DI d’une autre cause, et des agents pathogènes plus souvent retrouvés.


Clin Genet. 1999a;56:41–50.

Finlande

Evaluer les manifestations cardiaques, endocrinologues et radiologiques du SC

Faible 22 patients finlandais

ECG et échographie cardiaque, bilan endocrinien, radiographies de squelette

Patients non génotypés mais clinique convaincante avec critères cliniques positifs

Absence de malformation cardiaque et de pathologie endocrinienne. Taille moyenne à -2DS quel que soit l’âge, cypho-scoliose fréquente avec pieds plats valgus. Doigts fins et hyperlaxes.


Neuropediatrics. 1999b;30:181–9. Finlande

Evaluer les signes neurologiques et psychologiques de patients porteurs d’un SC

Faible 18 patients âgés de 11 mois à 57 ans

EMG, EEG, évaluation neuropsychologique


Dépistage du retard de développement entre 6 mois et 1 an, marche acquise entre 2 et 5 ans, retard de langage constant d’importance variable, pas de régression. EMG normal, pas de signes épileptiques à l’EEG. 15/18 patients ont une DI sévère à profonde. Comportement sociable, troubles du comportement rares.


Ophthalmology. 2000;107:1737–45.

Finlande

Etudier les manifestations ophtalmologiques sur le long terme du SC

Faible 22 patients âgés de 2 à 57 ans

Etude rétrospective pour 14/22, bilan ophtalmologique complet (acuité visuelle, étude de la réfraction, biomicroscopie, examen à la lampe à fente, fond d’œil avec photographies


À l'exception des deux patients les plus jeunes, tous les patients avaient des symptômes comprenant des troubles de la vision nocturne et une détérioration du champ visuel. Une myopie progressive et sévère, un astigmatisme et une dystrophie choriorétinienne sont constants chez les patients les plus âgés. Les premières anomalies visibles au FO sont une papille et un fond d’œil pâles avec ou sans pigment rétinien, visibles entre 10 à 20 ans le plus souvent, plus généralisés vers 35 à 40 ans, et évoluant vers une atrophie choriorétinienne sévère avec un



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




aspect d'œil-de-bœuf. Des opacités cristalliniennes nucléaires sont fréquentes chez les adolescents et les jeunes adultes, évoluant vers des cataractes sous capsulaires postérieures. Une atrophie de l'iris et un irido-phacodonésis sont aussi fréquents.

L’acuité visuelle commence à se détériorer à l'âge de 6 à 10 ans, mais reste relativement bonne jusqu'à l’âge de 30 ans. Les patients plus âgés sont sévèrement handicapés sur le plan visuel mais aucun n'est complètement aveugle.

Les patients avec SC nécessitent un suivi ophtalmologique minutieux à tous les âges. Leurs troubles visuels doivent être considérés dans la planification de leurs activités quotidiennes.


Am J Med Genet. 2001;102:125–

35.

Finlande

Déterminer les principaux signes cliniques et l’histoire naturelle du SC

Faible 29 patients finlandais

Bilan OPH, hématologique, IRM cérébrale, ECG et échographie cardiaque, bilan endocrinien

Fréquence des manifestations cliniques

22% des patients ont une DI profonde, 61% sévère, 6% modérée, et 11% légère. Seuls les patients les plus jeunes ne présentent pas de problème visuel. La myopie progressive et la dystrophie rétinienne ont été retrouvées chez tous les patients de plus de 5 ans. L’évolution des troubles visuels est lente. Tous les patients avaient une neutropénie isolée. L'anatomie du cœur était normale, mais une fonction ventriculaire gauche diminuée a été retrouvée chez les patients plus âgés. Aucune anomalie endocrinienne n’a été retrouvée. Les doigts sont étroits et hyperlaxes.

Chandler et al.,

Br J Ophthalmol. 2002;86:1395–8.

UK

Décrire les signes OPH de la cohorte de patients anglais avec SC

Faible 22 patients Bilan OPH Fréquence des signes OPH

Les patients ont des problèmes visuels qui débutent dès les années préscolaires. 82% ont développé un strabisme ou une anomalie de réfraction dans les 5 premières années de vie. 70% ont développé une myopie forte au cours de la deuxième décennie. En revanche, contrairement aux précédentes publications, la dystrophie rétinienne a pu être diagnostiquée avant l’âge de 5 ans chez 80% de patients. 35% des patients sont malvoyants ou aveugles.



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Hurmerinta et al.,

Clin Genet. 2002;62:157–64.

Finlande

Etudier la morphologie faciale du SC

Modéré

Comparaison avec une population témoin

22 patients dont 14 patients avec étude anthropométrique et radiologique (14-57 ans)

Mesures anthropométriques et céphalométriques faciales

Confirmation de la microcéphalie, la largeur de l’étage inférieur du visage est plus petite, le philtrum plus court que chez les contrôles. La base du crâne est plus courte.

La microcéphalie, le philtrum court et la faible dimension de la base du crâne sont les caractéristiques essentielles du syndrome Cohen. Les mesures anthropométriques et céphalométriques confirment les données de l’examen clinique.

Chandler et al.,

J Med Genet. 2003a;40:233–41.

UK

Décrire les signes cliniques et l’histoire naturelle du SC et définir des critères cliniques

Faible 33 patients anglais

Bilan clinique Fréquence des principaux signes cliniques

La microcéphalie n’est pas constante, la petite taille est présente dans 2/3 des cas et est sévère dans 1/3 des cas ; la notion d’obésité a été rapportée de façon excessive, car si la moitié des patients ont un surpoids, seuls 1/5 sont obèses, essentiellement avec une obésité tronculaire. Les polynucléaires neutrophiles sont la seule lignée hématologique abaissée, mais le caractère possiblement intermittent de la neutropénie explique qu’elle puisse être absente des bilans au moment du test. Le niveau de DI est souvent sévère, mais peut être modéré. Une DI profonde avec des troubles du comportement de type autistique sont rapportés chez 1/5 des patients.

Proposition des 1ers critères cliniques permettant de définir un SC lorsque 2 des 3 critères suivants sont retrouvés : dysmorphie faciale caractéristique, neutropénie, rétinopathie pigmentaire.

Chandler et al.,


UK

Caractériser le profil neuropsychologique d’un groupe de patients britanniques atteints de SC.

Faible 16 patients Bilan neuropsycho-logique

Niveau de DI, trouble de la relation sociale

Un trouble du comportement adaptatif léger est noté chez 13/16 patients et sévère chez 3/16 patients.

Même si des troubles du comportement autistiques sont rapportés, un diagnostic d’autisme n’est pas retenu.



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




Falk et al.,

Am J Med Genet A. 2004;128A:23–8.

USA, Ohio

Décrire le SC dans la population fondatrice des Amish de l’Ohio.

Faible 8 patients issus de 2 larges familles consanguines

Etude clinique et séquençage du gène VPS13B

Mutation tronquante homozygote c.9258_9259insT

Le diagnostic de SC n’avait pas été retenu cliniquement par une assemblée de dysmorphologistes devant l’absence de dysmorphie faciale caractéristique, bien que les autres signes cliniques spécifiques aient été présents. Cet article montre que ce critère n’est pas un bon indicateur du SC dans toutes les populations. Les signes cliniques sont comparés avec d’autres populations de patients.

Karpf et al.,

Clin Genet. 2004;65:327–32.

Angleterre, Irlande, Danemark

Caractériser les profils cognitifs, langagiers et adaptatifs chez des patients atteints de SC.

Faible 45 patients de 4 à 48 ans (âge moyen 16.5 ans), non génotypés mais cliniquement retenu après réévaluation, issus de l’association britannique des patients avec SC

Bilan neuropsychologique avec Vineland

Comportement cognitif, adaptatif, communication, autonomie

La variabilité cognitive est plus large que rapportée, soulevant la question de devoir ou non considérer la DI comme un composant nécessaire au diagnostic.

Mochida et al.,

J Med Genet. 2004;41:e87.

Allemagne

Démontrer l’implication du gène VPS13B dans des populations de SC autres que finlandaise.

Faible 11 patients issus de 4 familles d’origine omanaise, saoudienne, japonaise et française

Séquençage direct du gène VPS13B

Identification de mutations pathogènes

Première publication rapportant des nouvelles mutations du gène VPS13B dans des familles non-finlandaises. La microcéphalie n’est pas constante dans ces populations, à l’inverse de la population finlandaise.

Kolehmainen et al.,

Am J Hum Genet. 2004;75:122–7.

Allemagne

Etudier les corrélations génotype-phénotype du SC.

Modéré A partir de 76 patients issus de 59 familles différentes référées pour suspicion de SC. Un diagnostic a été retenu pour 22 patients et 17 patients ont été classifiés comme

SSCP puis séquençage du gène VPS13B

Corrélation entre le diagnostic clinique et la confirmation moléculaire

Identification de mutations du gène VPS13B chez 89% des patients avec critères diagnostiques positifs, et chez un seul de patient avec SC-like.



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




SC-like

Howlin et al.,

Eur Child Adolesc Psychiatry. 2005;14(2):57-64.

Même population que Karpf et al., 2004

Décrire les caractéristiques neuropsychologiques et comportementales chez les individus atteints de SC

Faible 45 patients de 4 à 48 ans (âge moyen 16.5 ans), non génotypés mais cliniquement retenus après réévaluation, issus de l’association britannique de patients avec SC

Bilan neuropsychologique complet

Evaluation du QI, du niveau d’anxiété, de la sociabilité, des troubles du comportement de type autistique, de l’autonomie

La déficience intellectuelle est constante. 57% des individus ont été rapportés avec des troubles du comportement, le plus souvent en lien avec une anxiété ou des troubles des interactions sociales. Des comportements antisociaux marqués étaient rarement décrits. La moitié des patients remplissaient les critères diagnostiques d'autisme, selon un profil atypique.

Seifert et al.,

J Med Genet. 2006;43:e22.

Allemagne

Décrire le spectre mutationnel et l’hétérogénéité clinique du SC.

Modéré 24 patients de 16 familles et ethnies différentes,

de 2.5 à 60 ans

Séquençage direct du gène VPS13B

Etude de corrélation génotype-phénotype

25 mutations différentes ont été identifiées, la plupart tronquantes. Une dysmorphie faciale typique est notée dans 23/24 patients. Une myopie progressive est présente chez tous les patients de plus de 5 ans, et une RP chez 12/14 patients de plus de 5 ans.

Katzaki et al.,

J Hum Genet. 2007;52:1011–7.

Italie

Décrire les caractéristiques cliniques et moléculaires d’une cohorte de patients italiens avec SC

Modéré 10 patients italiens issus de 9 familles, de 5 à 52 ans

Etude clinique et étude en DHPLC du gène VPS13B

Confirmation sur le plan moléculaire

15 mutations du gène VPS13B, la majorité tronquantes, et 2 délétions partielles intragéniques ont été identifiées, la plupart non rapportées. Une mutation récurrente a été décrite dans 3 familles de la plaine de Veneto (c.11125delC). Il n’a pas été identifié de différence clinique avec les descriptions précédentes.

Peeters et al.,

Genet Couns. 2008;19:1–14.

Belgique

Décrire l’évolution à long terme de 6 adultes atteints de SC et leurs caractéristiques comportementales

Faible 6 patients adultes Suivi sur le long terme, questionnaires normalisés de comportement

Evolution clinique Le suivi à long terme montre une relative stabilité clinique neurocognitive à l’âge adulte. Aucun problème sévère de comportement, le comportement est calme et facile pour l’entourage des patients.

Seifert et al.,

Hum Mutat. 2009;30:E404–20.

Allemagne

Etendre le spectre mutationnel du SC, étudier les transcrits du gène VPS13B et leur expression

Modéré 12 patients issus de 9 familles différentes

Séquençage direct et recherche de grands réarrangements

Etude du spectre moléculaire

Elargissement du spectre moléculaire, la plupart des mutations sont tronquantes, et retrouvées chez des patients avec critères cliniques positifs.



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




tissulaire du gène VPS13B

Balikova et al.,

Hum Mutat.

2009;30:E845–

54.

Belgique,

Finlande,

Angleterre

Démontrer que les réarrangements du gène VPS13B (COH1) peuvent élucider les cas de patients avec un SC et négatifs pour le séquençage du gène VPS13B, ou porteurs d’une seule mutation.

Modéré 35 patients issus de 26 familles différentes, avec un SC convainquant, et seulement une ou aucune mutation du gène VPS13B

CGH-array haute résolution ciblée sur la région

Indentification d’une altération du nombre de copies: 2 délétions homozygotes et 5 hétérozygotes

Les variations du nombre de copies du gène VPS13B représentent une cause importante de SC et cette recherche doit faire partie intégrante du bilan diagnostique des patients.

Parri et al.,

Eur J Hum Genet. 2010;18:1133–40.

Italie

Etablir la fréquence des CNV de VPS13B comme cause du SC

Modéré 14 familles européennes avec une ou aucune mutation du gène VPS13B

Analyse MLPA Mise en évidence de variation du nombre de copies de VPS13B

Les variations de nombre de copies du gène VPS1B représentent 42% des évènements. Les délétions sont plus fréquentes que les duplications. La recherche de CNV est cruciale dans la recherche moléculaire du SC.

Waite et al.,

Am J Med Genet. 2010;152A(9):2390-3.

Angleterre, Finlande, USA

Confirmation de l’association d’une hypoplasie cérébelleuse et d’un SC

Faible 3 nouveaux patients avec hypoplasie céré-belleuse, menant à 6 le nombre de patients rapportés avec cette particularité radiologique

IRM cérébrale Analyse du cervelet et des autres structures cérébrales

L'imagerie cérébrale doit faire partie du bilan de tous les patients avec SC, et pas seulement ceux qui présentent une microcéphalie. L'identification d’une hypoplasie cérébelleuse peut permettre une meilleure évaluation du retard de développement.

El Chehadeh et al.,

J Med Genet. 2010;47(8):549-53.

France

Rechercher les meilleurs indicateurs pour la présence d’une mutation du gène VPS13B

Modéré 34 patients Français avec suspicion de syndrome de Cohen, dont 12 avec mutations VPS13B

Etude clinique et moléculaire par séquençage direct du gène VPS13B

Corrélation entre 2 séries de patients avec ou sans mutation du gène VPS13B et évaluation des critères cliniques

La présence d’une dystrophie choriorétinienne (92% versus 32%, p=0.0023), d’une neutropénie intermittente (92% versus 5%, p<0.001) et d’une microcéphalie postnatale (100% versus 48%, p=0.0045) sont significativement plus fréquentes dans le groupe de patients avec mutation du gène VPS13B comparativement au groupe sans mutation. Tous les patients avec mutations du gène VPS13B ont une dystrophie choriorétinienne et/ou une neutropénie intermittente. A partir d’une revue de plus de 160



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




patients génotypés, les auteurs concluent que le screening du gène VPS13B n’est pas indiqué en l’absence de neutropénie ou de RP chez un patient âgé de plus de 5 ans. Un suivi des patients plus jeunes peut être une alternative, en dehors des cas où il existe des questions reproductives.

Douzgou et al.,

Am J Med Genet 2011;155A(3):534-9.

Ile grecque

Caractériser l’atteinte ophtalmologique de patients grecs atteints de SC.

Modéré 14 patients étudiés sur le plan clinique avec SC confirmé sur le plan moléculaire dans deux petites îles voisines de l'archipel grec oriental, rapportés par Bugiani et al., en 2008

Examen ophtalmologique complet dont examen de la cornée

Fréquence des manifestations OPH, de la chambre antérieure et postérieure

A la différence des patients avec SC d’autres populations, la majorité des patients présentent des anomalies cornéennes. Deux sœurs présentaient un kératocône bilatéral. La présence d’une cataracte bilatérale est très fréquente (86 %) même à un jeune âge. Le phénotype OPH des patients grecs est donc caractérisé par une atteinte du segment postérieur comme antérieur de façon bilatérale dans 93% des cas. Le risque de cécité est plus important que dans les autres populations. L’examen OPH des patients avec SC doit inclure l’examen du segment antérieur comme postérieur de l’œil.


J Med Genet. 2011;48(11):e1.

France

Identifier des CNV du gène VPS13B chez des patients avec SC clinique et une ou aucune mutation VPS13B

Modéré 5 patients avec 1 seule mutation et 1 patient convainquant avec aucune mutation du gène VPS13B

CGH-array à façon

Identification d’une délétion ou duplication du gène VPS13B

Les CNV représentent 29% des évènements moléculaires de la cohorte française. A partir de cette publication et de 3 autres publications de la littérature, les réarrangements représentent 33% des évènements.


Eur J Hum Genet. 2013;21(7):736-42.

France

Etudier l’évolution du phénotype facial du SC et recherche d’arguments pour un diagnostic plus précoce

Modéré 18 patients avec SC prouvé sur le plan moléculaire

Etude de photographies au fur et à mesure des années

Evolution du phénotype facial

Les caractéristiques faciales du SC ne sont habituellement pas reconnaissables avant 3 ans. Cependant, les enfants en bas âge avec CS partagent déjà un certain nombre de caractéristiques faciales communes qui ont tendance à évoluer avec le temps. Nous avons aussi identifié des patients adultes ne présentant pas une dysmorphie faciale typique, impliquant que l'absence de dysmorphie typique à l’âge adulte ne doit pas exclure le diagnostic de SC. Ces observations soulignent l'importance de la



Auteur, année,

référence, pays

Objectif


preuve




recherche de neutropénie et de RP dans le bilan des enfants d'âge préscolaire avec retard de développement, hypotonie persistante et les premières caractéristiques faciales du SC.

Limoge et al.,

Hum Mol Genet. 2015;24(23):6603-13.

France

Etudier les manifestations endocriniennes de patients atteints de SC

Modéré 14 patients avec SC prouvé sur le plan moléculaire

Bilans lipidique, glucidique, et endocrinien

Identification de recommandations à partir de ces bilans

Identification de recommandations de suivi métabolique pour le SC :

Le terme 'obésité' devrait être remplacé par 'distribution anormale des graisses'.

Recommandations cliniques :

· prise de la tension artérielle annuelle

· prise en compte d’un risque de maladie cardiovasculaire

· éducation nutritionnelle

· recherche d’un syndrome métabolique

Tests de laboratoire :

· bilan lipidique avec une attention particulière sur les valeurs de HDL

· bilan du métabolisme glucidique: glycémie à jeun et hémoglobine glyquée une fois par an. HGPO pendant l’adolescence puis tous les 5 ans.

Rafiq et al.,

BMC Med Genet. 2015 Jun 25;16:41.

Pakistan

Rapporter des nouvelles mutations du gène VPS13B dans 3 grandes familles pakistanaises avec SC, suggérant des variations prédisposant à des signes cliniques pseudo-autistiques

Modéré 15 patients pakistanais issus de 3 familles différentes

Etude clinique, cartographie par homozygotie et séquençage du gène VPS13B

Identification de mutations du gène VPS13B

Identification d’une mutation et d’un grand réarrangement récurrent du gène VPS13B. La mutation c.6879delT semble être associée à un risque d’autisme plus élevé. Le diagnostic clinique n’avait pas été porté en présence de caractéristiques faciales moins typiques, et d’une difficulté à investiguer les manifestations OPH et hématologiques chez certains patients avec un accès difficile au soin.


19

2 Argumentaire sur les recommandations suivant les signes cliniques

Incidence/prévalence de la maladie Aucune étude épidémiologique n’est disponible dans la littérature, permettant de définir l’incidence ou la prévalence du SC. Ce point est rendu difficile par une fréquence plus élevée dans certaines populations en raison d’effets fondateurs, et par le fait qu’il soit sous diagnostiqué. En effet, parmi les larges séries d’exomes diagnostiques sur des populations de patients avec retard de développement sans diagnostic, une première étude a permis de porter le diagnostic de SC chez 0.7 % des 1070 individus étudiés [Rauch et al., 2006], le classant comme le cinquième diagnostic le plus fréquent, immédiatement après le syndrome X-fragile (1.2 %). Dans une deuxième étude sur 2000 individus sans diagnostic, 2 individus ont présenté un diagnostic de SC parmi 504 individus ayant bénéficié d’un diagnostic moléculaire au terme de l'étude, soit une prévalence de 0,4% [Yang et al., 2014]. Quelques données de fréquence peuvent être citées :

- plus de 200 cas rapportés dans la littérature, dont plus de 160 cas génotypés, - à partir de l’expérience du seul laboratoire français proposant depuis 2006 l’analyse du

gène VPS13B, le diagnostic de SC a été prouvé sur le plan moléculaire chez près de 40 patients en France,

- le SC est surreprésenté dans la population finlandaise, avec plus de 35 individus rapportés jusqu'à présent,

- le SC est surreprésenté également dans la population amish de l’Ohio, où la prévalence serait de 1/500 avec plus de 30 individus identifiés, avec la présence d’effets fondateurs au sein d’une population fortement consanguine [Falk et al., 2004].

Signes cliniques de la maladie Bien qu’une hétérogénéité clinique ait été rapportée dans la littérature, il s’agit d’un syndrome génétiquement très homogène, avec un seul gène muté expliquant la totalité des patients convaincants cliniquement. La littérature datant d’avant 2003 doit être interprétée avec précaution car l’ensemble des cas décrits n’avaient pas été confirmés sur le plan moléculaire, ce qui a entrainé de nombreuses erreurs. En particulier, plusieurs publications ont fait état d’un phénotype différentiel dans la population juive ashkénaze [Sack & Friedman 1980 ; 1896], ce qui a troublé les descriptions cliniques, jusqu’à ce que ce diagnostic soit officiellement remis en cause dans la littérature [Chandler and Clayton-Smith., 2002]. Il convient aussi d’être vigilant sur la fréquence des signes cliniques, car le facteur âge a souvent été négligé, alors que les deux signes caractéristiques sont évolutifs, soit avec l’âge (atteinte OPH), soit de façon intermittente (neutropénie). Certains chiffres issus de la base de données américaine du SC (National Cohen Syndrome Database (NCSD)) sont transmis via la revue GeneReviews, mais ne sont pas disponibles par le biais d’une publication ou d’un site internet [Nye et al., 2005]. Néanmoins, le diagnostic de SC a été confirmé par l’étude moléculaire du gène VPS13B dans la grande majorité des individus, et 50 % d'entre eux appartiennent à la communauté amish. La clinique est homogène, quelle que soit l'origine ethnique ou le pays. En particulier, le phénotype finlandais décrit initialement est superposable aux individus de descendance non-finlandaise [Chandler et al-2003a]. Quelques particularités sont néanmoins mentionnées dans certaines communautés avec effet fondateurs, telles que les îles grecques où les anomalies de la chambre antérieures sont surreprésentées et la microcéphalie plus rare, mais il ne s’agit pas de signes majeurs orientant le diagnostic. En effet, les signes distinctifs, et en particulier l’association très particulière de rétinite pigmentaire et neutropénie reste présente.


20

Les manifestations comprennent : une atteinte faciale caractéristique, appelée ‘facial gestalt’ dans la littérature. Elle comprend :

- une microcéphalie qui se développe au cours de la première année de vie et persiste à l'âge adulte [Kivitie-Kallio & Norio 2001, Chandler et al., 2003a, Hennies et al., 2004]. Cette microcéphalie est plus inconstante chez les patients d’origine grecque.

- un visage hypotonique, des cheveux épais, une implantation basse des cheveux, des fentes palpébrales ‘en forme de vague’, des cils longs et épais, des sourcils épais, une racine du nez proéminente, un palais ogival, un philtrum lisse et court résultant en une apparence « bouche ouverte », des incisives centrales supérieures larges et en avant. C’est surtout le sourire grimaçant qui donne un aspect facial très caractéristique [Hurmerinta et al., 2002]. Cet aspect évolue avec l’âge, rendant difficile le diagnostic chez les enfants très jeunes [El Chehadeh et al., 2013].

des manifestations ophtalmologiques, en lien avec une myopie et une dystrophie

choriorétinienne avec dépôts pigmentaires au niveau de la rétine, responsables d’une diminution de l'acuité visuelle, d’un champ visuel rétréci pouvant entraîner des chutes fréquentes, et d’altérations de l’électrorétinogramme (ERG) [Norio et al., 1984 ; Taban et al., 2007], précédant le plus souvent la détection d’anomalies au fond d’œil. Des modifications de l'ERG peuvent donc être recherchées précocement dans la vie pour réunir des arguments en faveur d’un SC [Kivitie-Kallio et al., 2000, Chandler et al., 2002]. Si certaines publications rapportent que la première visite ophtalmologique avec prescription de la première paire de lunettes a lieu à un âge moyen de 4,5 ans, d’autres mentionnent des troubles visuels dès la petite enfance. La cécité nocturne est généralement constatée après l'âge de 7 ans. La myopie et la dystrophie rétinienne évoluent en intensité au fil du temps, mais ne mènent en général pas à une cécité. Ceci semble varier au sein de certaines cohortes, en particulier la cohorte grecque, où 20% des patients semblent développer une cécité [Douzgou & Petersen 2011, Douzgou et al., 2011]. Les patients de cette cohorte présentent également beaucoup plus souvent des anomalies de la chambre antérieure de l’œil (93% des patients, dont 86% avec cataracte, y compris à un âge jeune). D'autres manifestations ophtalmologiques ont été rapportées : astigmatisme, strabisme, microcornée, kératocône, microphtalmie, microsphérophakie, réflexe pupillaire lent, iris atrophique, atrophie optique, colobome rétinien, ptosis congénital et exophtalmie [Taban et al., 2007]. Néanmoins, tous ces patients ont été rapportés avant la période permettant une confirmation moléculaire, ces données sont donc à prendre avec précaution.

La neutropénie, définie comme un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1500/mm3, chez

l’adulte ou 1300/mm3 chez l’enfant, est un signe très spécifique [Norio et al., 1984 ; Chandler et al., 2003a ; El Chehadeh et al., 2010]. Il n’existe pas d’atteinte des autres lignées hématologiques. Le taux de PNN est généralement compris entre 500 et 1200/mm3. La neutropénie peut rester non diagnostiquée pendant de nombreuses années, car elle entraine peu de complications infectieuses et la NFS ne fait souvent pas partie du bilan étiologique d’une DI. La neutropénie est légère à modérée, chronique ou cyclique [Kivitie-Kallio et al., 1997]. Des infections ORL et de la sphère orale sont très souvent décrites [Falk et al., 2004]. En effet, les PNN représentent la première ligne de défense essentielle afin de juguler les pathologies bactériennes parodontales et carieuses. Des infections plus sévères sont rares, elles ne sont jamais létales. La neutropénie contribuant à la sensibilité aux infections, il n’est pas clair s’il existe un déficit immunitaire associé. Cette neutropénie nécessite de consulter à chaque épisode de fièvre, pour juger de la pertinence de mettre en place une antibiothérapie. Il existe peu d’expériences de prophylaxie anti-infectieuse par granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) [Falk et al., 2011]. La description la plus détaillée est la publication d’une fratrie âgée de 15 et 16 ans souffrant d'une destruction parodontale importante et d'aphtes récurrents, avec antécédents de nombreuses infections durant la petite enfance (orale, ORL, respiratoire, urinaire) en lien avec une neutropénie chronique depuis la naissance. Un traitement par injection sous-cutanée quotidienne de G-CSF recombinant a été débuté à une


21

dose initiale de 12 g/kg. Le nombre de PNN s'est normalisé autour de 3000/mm3 après une

semaine de traitement, lequel a été réduit à une dose d'entretien de 3-5 g/kg. Un suivi

régulier a permis de constater le maintien de la normalisation du chiffre de PNN et la réduction du nombre d'infections nécessitant l'utilisation d'antibiotiques. Ce traitement, associé à un traitement local de nettoyage et de débridement gingival, a permis une nette amélioration de l'état parodontal de ces patients [Seow et al., 1998]. Aucun cas n’a été publié rapportant une expérience du GM-CSF. Peu d’études ont évaluées l’incidence de la maladie parodontale pour le SC et le niveau de neutropénie (Garcia-Ballesta, 2003 ; Alaluusua, 1997). Une corrélation positive entre le degré d’atteinte parodontale, la présence d’ulcérations buccales, le CAOD et l’atteinte neutropénique est retrouvée dans les résultats d’une étude descriptive effectuée au CHU de Dijon ayant inclus 12 participants atteints du SC. L'étiologie de la neutropénie reste incertaine. Le taux de PNN peut augmenter après injection intramusculaire d’adrénaline (12/14 patients) ou intraveineuse d’hydrocortisone (8/16 patients) ou de G-CSF, en faveur d’une démarginalisation [Kivitie-Kallio et al., 1997]. Des myélogrammes réalisés par le groupe finlandais ont montré des moelles normocellulaires ou hypercellulaires. Chez un patient atteint de SC, les PNN montrent une plus grande capacité d’adhésion et une activation in vivo (études des marqueurs CD11b and CD62L) [Olivieri et al., 1998]. Aucune hémopathie maligne n’a été rapportée. Dans l’expérience de la NCSD, plus de 80% des enfants avec SC ont plus de cinq épisodes d'otite moyenne aigue par an et la plupart d'entre eux ont bénéficié de la pose d’aérateurs transtympaniques pendant la petite enfance. La majorité des enfants a également présentée une moyenne de 2,5 épisodes de pneumopathie pendant leur vie. La fréquence et la gravité des infections ne semblent pas toujours corrélées au taux de neutrophiles. Les auteurs ont également observé que, certains patients atteints du SC et traités avec des immunomodulateurs semblent développer beaucoup moins d'aphtes sans changement du taux de PNN [Nye et al., 2005].

A noter que l’association neutropénie et RP n’a pas été rapportée dans d’autres syndromes que le SC. C’est pourquoi ces signes ont été mis en avant dans les critères cliniques du SC. Une revue de la littérature réalisée à partir de 160 patients génotypés a montré qu’une RP était rapportée chez 82% des patients avec mutation du gène VPS13B, allant jusqu’à 92% si les patients de moins de 5 ans n’étaient pas pris en compte ; une neutropénie était identifiée chez 84% des patients. La présence d’une RP et/ou d’une neutropénie est ainsi retrouvée chez 94% des patients avec mutation du gène VPS13B, allant jusqu’à 96% si les patients de moins de 5 ans ne sont pas pris en compte [ El Chehadeh et al., 2010]. Un retard de développement dès la première année de vie, concernant toutes les étapes du

développement [Kivitie-Kallio & Norio 2001, Chandler et al., 2003a, Nye et al., 2005]: - la station assise est acquise de façon indépendante entre 10 et 18 mois, - la marche entre 2 et 5 ans, - les 1ers mots entre 1 et 5 ans, - les 1ères phrases entre 5 et 6 ans.

Une fois acquises, les compétences psychomotrices ne régressent pas. Tous les individus atteints marchent sans aide, mais au moins 20% ne sont pas capables de communiquer verbalement. Le degré de retard de développement peut varier considérablement, même au sein d’une même fratrie [Horn et al., 2000]. La majorité des individus atteints présentent une DI modérée à profonde [Kivitie-Kallio et al., 1999b; Chandler et al., 2003b; Karpf et al., 2004], bien qu’une DI légère ait été rapportée chez quelques patients. Une observation unique avec absence de DI a été rapportée, probablement en lien avec un évènement moléculaire permettant l’expression d’une protéine résiduelle [Gueneau et al., 2014]. L’autonomie est généralement pauvre, mais les compétences de socialisation sont relativement moins altérées. Des manifestations endocriniennes et métaboliques. La prévalence de la petite taille est

variable selon les études, de 32 à 65%, et de 75% environ en ce qui concerne le retard pubertaire. Ce retard de croissance est généralement dépisté dès la petite enfance, souvent associé à une insuffisance pondérale, alors que le surpoids tronculaire s’avère plus net à


22

l'adolescence, avec un âge moyen de début de 11 ans. L'appétit et la prise alimentaire ne sont pas augmentés au cours de cette période et l'activité n’est pas sensiblement diminuée. Le surpoids tronculaire ne répond pas souvent à la définition de l'obésité d’après le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC) [Peeters et al., 2008 ; Katzaki et al., 2007 ; Kivitie-Kallio et al., 1999a]. Aucune anomalie significative n’a été retrouvée lors d’explorations endocriniennes étendues de l'hypophyse, des glandes surrénales, et de la fonction thyroïdienne dans la cohorte d'origine finlandaise [Kivitie-Kallio et al., 1999a]. La prévalence du déficit en hormone de croissance dans le SC est inconnue, tout comme l’effet d’un traitement par hormone de croissance en présence d’un retard statural sans déficit en GH. Le risque de diabète et de syndrome métabolique à l’âge adulte est mal connu. Parmi la série rapportée par Kivitie-Kallio et al [2001], un seul patient présentait un diabète de type II. Plusieurs publications à partir de cas uniques sont à exclure (cf. paragraphe dédié). La présence d’un surpoids tronculaire implique un sur risque métabolique. Afin d’évaluer ce risque, une étude prospective a été réalisée chez 14 patients avec SC à un âge moyen de 18 ans [Limoge et al., 2015]. Un surpoids tronculaire était présent chez tous les patients, attesté par un tour de taille élevé par rapport à la taille, mais l’IMC était normal chez 67% des patients de plus de 12 ans (IMC médian = 24 kg/m2), vraisemblablement en lien avec des membres fins (cf. Figure). Des questionnaires alimentaires n’ont révélé aucun trouble du comportement alimentaire, sans préférence alimentaire en faveur de la nourriture sucrée, salée ou grasse. Seul un patient avait une augmentation modérée des TG, 2 patients une augmentation du taux de cholestérol total sans augmentation du taux de LDL cholestérol, mais 69% des patients avaient un taux de HDL cholestérol abaissé. La moitié des patients avaient une tension artérielle augmentée. Seul un patient avait une glycémie à jeun élevée en faveur d’un état prédiabétique, et les HGPO ont montré une insulinorésistance chez 50% des patients à 2h. Cela a, d’une part, été retrouvé chez les patients les plus âgés, avec les IMC les plus élevés, pouvant suggérer un lien entre l’intolérance au glucose et le surpoids, de même que l’existence d’un risque de développer un diabète avec l’âge. Mais cela a, d’autre part, été retrouvé chez des patients plus jeunes âgés de 15 et 16 ans avec un IMC normal, suggérant que l’intolérance au glucose serait secondaire à la répartition tronculaire des graisses, indépendamment de l’âge et de l’IMC. Une stéatose hépatique a été identifiée chez 1 patient de 23 ans parmi les 7 étudiés, avec un IMC de 23.7 kg/m2. Ces résultats suggèrent que les patients avec SC sont à risque de développer un diabète, puisqu’il est considéré que 20–30% des patients avec une intolérance au glucose développeront un diabète dans les 5 à 10 ans. L’association d’un trouble de la tolérance au glucose, d’une hypertension artérielle et d’une obésité représente des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. Deux patients présentaient un syndrome métabolique, caractérisé par 3 des 5 symptômes suivants : augmentation du tour de taille, augmentation des TG, baisse du HDL cholestérol, augmentation de la tension artérielle, et augmentation de la glycémie à jeun. Les autres bilans endocriniens étaient normaux, avec en particulier une absence d’anomalie thyroïdienne, surrénalienne, et de l’axe gonadotrope [Limoge et al., 2015].

Compte tenu d’un âge moyen de la cohorte relativement jeune, des recommandations de suivi clinique ont été proposées :

Prise de la tension artérielle annuelle Prise en compte d’un risque de maladie cardiovasculaire Education nutritionnelle et favoriser une activité physique, adaptée aux capacités du patient Recherche d’un syndrome métabolique Bilan lipidique annuel avec une attention particulière sur les valeurs du HDL cholestérol Bilan du métabolisme glucidique : glycémie à jeun et hémoglobine glyquée une fois par an.

HGPO pendant adolescence puis tous les 5 ans. des complications de la sphère orobuccale, en lien avec la neutropénie et une hygiène

dentaire rendue difficile par les troubles psychomoteurs et de la compréhension. - Les aphtes sont les manifestations infectieuses les plus fréquentes. - Les parodontopathies sont plus tardives, dépistées sur des saignements au brossage, à la

mastication ou quelquefois même spontanées, des récessions gingivales, une sensibilité


23

au chaud, au froid ou au sucre en l’absence de carie dentaire, des suppurations, une halitose, des tassements alimentaires, une mobilité ou migration dentaire. L’étude la plus large repose sur 15 patients. Une gingivite modérée à sévère a été mise en évidence chez 12/15 patients, avec l’existence d’une parodontopathie (périodontite, déchaussement par perte osseuse) et le portage de germes pathogènes parodontaux plus fréquents que les contrôles présentant une DI d’une autre origine. Le nombre de pathogènes ou le degré de perte osseuse alvéolaire n'était pas corrélée à la sévérité de la neutropénie mais plutôt à l'âge (Alaluusua et al., 1997). L’évaluation de l’hygiène bucco-dentaire révèle des quantités de plaque dentaire importantes supra et sous gingivale corrélées à une inflammation buccale (Garcia-Ballesta, 2003 ; Alaluusua, 1997) ainsi qu’à une perte osseuse supérieure, comparativement à celle de la population de la même classe d’âge (Garcia-Ballesta, 2003).

- Des anomalies de la formule dentaire sont permanentes, sans savoir si l’hypodontie

observée est liée à l’atteinte carieuse et parodontale, ou liée aux modifications phénotypiques du SC. En effet, les études révèlent un CAOD plus élevé pour les patients atteints du SC. Ce risque d’atteintes cariogène et parodontogène est plus élevé que la population générale ou même que la population atteinte d’un autre handicap ou DI (Alaluusua, 1997).

- Une hypominéralisation de l’émail, visualisable par la présence de colorations opaques jaunes-brunes sur les incisives maxillaires et les premières molaires, sont retrouvées fréquemment (Seow, 1998). Les lésions amélaires sont similaires à celles retrouvée dans les cas de fluorose. Ces hypoplasies, couplées à un contrôle de plaque insuffisant, représentent un risque carieux nécessitant une prise en charge prophylactique.

- Une anomalie de développement des maxillaires lié à l’hypotonie musculaire est décrite dans la littérature. Une apparence faciale dite hypotonique se met en place progressivement (El Chehadeh-Djebbar, 2013). C’est à partir de 3 ans jusqu’à 6 ans et au-delà que le phénotype facial a tendance à changer significativement. Un avis auprès d’un dentiste qualifié en orthopédie dentofaciale (ODF) est recommandé dès l’âge de 6 ans en cas d’apparition d’un ou des signes cliniques suivants (Horn, 2000 ; Falk, 2004):

Inocclusion labiale antérieure ou béance dit « impression de bouche ouverte »

Interposition linguale entre les arcades dentaires supérieure et inférieure à la déglutition

Incisives centrales supérieures devenant proéminentes avec l’apparition d’un diastème

Sans intervention significative sur la croissance, une prognathie maxillaire en découle. Elle s’accompagne d’une protrusion des incisives centrales et d’une occlusion en bout à bout dans les secteurs latéraux avec la possibilité de béances latérales persistantes et le maintien de la déglutition infantile. Le nez apparaît alors plus massif en comparaison au maxillaire et le visage s’allonge.

- Des ulcérations buccales de type « aphtose récurrente » sont retrouvées fréquemment (Seow, 1998). Elles sont associées aux cycles de neutropénie.

Des manifestations neurologiques et comportementales autres que le retard de développement avec déficience intellectuelle : des convulsions ont été rapportées chez une minorité de personnes atteintes du SC [Kivitie-Kallio et al., 1999b]. Une hypotonie est constante dans l’enfance et tend à s’améliorer au fil du temps [Kivitie-Kallio et al., 1998]. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) de 18 personnes atteintes du SC a retrouvé une intensité du signal de la substance grise et blanche normale, mais un corps calleux relativement élargi par rapport à 26 témoins [Kivitie-Kallio et al., 1998]. Une hypoplasie cérébelleuse a été retrouvée chez plusieurs patients [Waite et al., 2010]. Les électromyogrammes se sont avérés normaux [Kivitie-Kallio et al., 1999b]. Les individus atteints sont généralement décrits comme ayant un caractère gai et sympathique. Un comportement inadapté et de type autistique a été rapporté chez certains individus qui ont bénéficié d’évaluations neuropsychologiques [Kivitie-Kallio et al., 1999b ; Chandler et al., 2003b ; Karpf et al., 2004]. Il n’existe en général pas de problèmes graves de comportement chez les adultes


24

[Peeters et al., 2008]. Pour les patients non communicants, l’utilisation d’échelles comportementales de type Venham ou Frankl est indispensable afin d’évaluer le degré de coopération aux soins. Le cas des soins dentaires est l’exemple le plus probant. En effet, les séances de prophylaxies professionnelles ou de soins conservateurs dentaires ne sont pas envisageables sans une coopération minimale, à évaluer. L’utilisation de la sédation consciente (soins sous MEOPA ou sous sédation IV à l’étude) est alors indispensable à envisager.

Une hypermobilité articulaire, une cyphose, une scoliose et des pieds plats valgus sont

fréquents, probablement secondaires à l'hypotonie [Kivitie-Kallio et al., 2000 ; Chandler et al., 2003a]. Les personnes atteintes du SC ont des mains et pieds étroits, et des doigts effilés caractéristiques [Kivitie-Kallio et al., 1999a].

Autres manifestations :

- Un cri ressemblant au miaulement d’un chat a été rapporté chez une majorité de patients dans la période néonatale [Chandler et al., 2003a],

- Le système cardiovasculaire n’est généralement pas atteint chez les patients atteints du SC. Une évaluation cardiaque systématique chez 22 patients d'origine finlandaise a identifié une diminution de la fonction ventriculaire gauche avec l'âge, sans malformation cardiaque [Kivitie-Kallio et al., 1999a]. Des atteintes des valves cardiaques avaient été décrites dans un groupe juif ashkénaze, pour lequel le diagnostic de SC a finalement été récusé,

- Un cas de torsion testiculaire a été rapporté mais le diagnostic de SC peut être exclu car le patient ne répond pas aux critères,

- Deux frères ont été rapportés avec une mutation homozygote du gène VPS13B et un SC associé à un cutis verticis gyrata et une surdité neurosensorielle, mais on ne peut exclure une autre cause pour les signes associés, en présence d’une consanguinité parentale [Mégarbané et al., 2009].

- Une série de cas uniques, publiés dans des journaux non spécialisés, sans généticiens impliqués dans le diagnostic, font état de diverses complications. L’analyse de chacune de ces publications remet fortement en cause le diagnostic dans les publications suivantes, les patients ne répondant pas aux critères cliniques du SC :

Yılmaz Ö, Yeşildal C, Malkoç E, Soydan H. Testicular torsion in a patient with Cohen syndrome. Turk J Urol. 2015;41(1):51-2.

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25

Biologie moléculaire Le gène VPS13B est un très grand gène composé de 66 exons, rendant son analyse complexe. Plusieurs effets fondateurs ont été rapportés, justifiant une recherche de mutation ciblée en première intention dans ces populations :

- Mutation tronquante c.3348_3349delCT dans 75% des patients issus la population finlandaise [Kolehmainen et al., 2003],

- Mutation tronquante c.9258_9259insT chez les patients d'origine Amish [Falk et al., 2004] - Délétion des exons 6 à 12 chez les patients originaires d’une île grecque [Bugiani et al.,

2008] - Mutation tronquante c.6879delT ou délétion des exons 37-40 dans la population

pakistanaise [Rafiq et al., 2015] Dans les autres cas, une hétérogénéité allélique majeure a été rapportée au sein du gène VPS13B (plus de 100 mutations rapportées, la majorité tronquantes, ainsi que des variations du nombre de copies [Hennies et al., 2004 ; Kolehmainen et al., 2004 ; Mochida et al., 2004 ; Seifert et al., 2006 ; Balíková et al., 2009; El Chehadeh et al., 2010 ; Parri et al., 2010 ; El Chehadeh et al., 2011 ; Rafiq et al., 2015]). Compte tenu de la présence d’un CNV dans 33% des cas, et de la possibilité de diagnostics différentiels, la méthode diagnostique de 1ère intention demeure la CGH-array hautement résolutive. De plus en plus de très jeunes patients sont diagnostiqués par la mise en évidence d’un CNV impliquant le gène VPS13B identifié par CGH-array réalisée dans le cadre d’un bilan étiologique de retard de développement isolé, avant l’âge d’apparition des signes évocateurs de SC permettant un diagnostic clinique. En cas de négativité, un séquençage complet du gène VPS13B doit être réalisé en cas de suspicion clinique forte. Celui-ci est maintenant essentiellement accessible par séquençage haut débit ciblé par panel de gènes mis au point pour la DI ou par séquençage de l’exome, en raison de la grande taille du gène et du faible pourcentage de détection de mutations en l’absence de filtre clinique. En effet, l’expérience du seul laboratoire français de diagnostic du SC montre que 90% des demandes, bien que le plus souvent adressées par des équipes de génétique, ne répondent pas aux critères cliniques, en l’absence notamment de RP ou de neutropénie. Une analyse pangénomique permet ainsi de répondre à la question du diagnostic positif et du diagnostic différentiel. En l’absence d’identification de SNV/CNV du gène VPS13B chez un patient répondant aux critères cliniques, il conviendra de s’assurer de la couverture de l’ensemble des exons du gène, et de compléter l’analyse en séquençage Sanger pour les exons dont la couverture s’avèrerait insuffisante. En effet, il n’a jamais été démontré d’hétérogénéité génétique, puisque la totalité des cas convaincants sont expliqués par des SNV/CNV du gène VPS13B.


26

Annexe 1. Recherche documentaire et sélection des articles

Recherche documentaire

Sources consultées

Bases de données : Sites internet : PubMed

Période de recherche

Non limitée

Langues retenues

Anglais - Français

Mots clés utilisés

Cohen syndrome

Nombre d’études recensées

156

Nombre d’études retenues

53

Critères de sélection des articles Selon le type de publication et le thème traité.


27

Annexe 2. Liste des participants

Ce travail a été coordonné par le Pr. Laurence Olivier-Faivre, Centre de référence “Anomalies du développement et Syndromes Malformatifs” de l’Interrégion Est. Ont participé à l’élaboration du PNDS : Rédacteurs Pr Laurence Olivier-Faivre, généticienne, Dijon Dr Salima El Chehadeh, généticienne, Strasbourg Pr Christel Thauvin, généticienne, Dijon Groupe de travail multidisciplinaire Pr. Alain Verloes, Génétique médicale, CHU R. Debré, Paris Pr. Sylvie Odent, Génétique médicale, CHU Rennes Pr. Didier Lacombe, Génétique médicale, CHU Bordeaux Pr. Nicole Philip, Génétique médicale, CHU Marseille Pr. Patrick Edery, Génétique médicale, CHU Lyon Dr Massimiliano Rossi, Génétique médicale, CHU Lyon Pr. Sylvie Manouvrier-Hanu, Génétique médicale, CHU Lille Pr. David Geneviève, Génétique médicale, CHU Montpellier Dr. Jean Donadieu, Hématologie Pédiatrique, Hôpital Trousseau Pr. Hélène Dollfus, Génétique Ophtalmologique, CHRU Strasbourg Dr. Yaumara Perdomo Trujillo, Ophtalmologiste, CHRU Strasbourg Pr. Dominique Bremond-Gignac, Ophtalmologiste, Hôpital Necker Enfants Pr. José-Alain Sahel, Ophtalmologiste, Hôpital XV-XX- Paris Pr Isabelle Audo, Ophtalmologiste, Hôpital XV-XX- Paris Pr Christian Hamel, Ophtalmologiste, CHU Montpellier Dr Monique Gerson-Thomas, Ophtalmologiste, Centre de basse vision, CHU Dijon Pr. Jean-Michel Petit, Endocrinologie, CHU Dijon Dr. Laurence Duplomb-Jego, Chercheur, CHU Dijon Dr. Arnaud Lafon, Odontologie, CHU Lyon Dr. Pierre-Henri Roux-Levy, médecin généraliste Elodie Gautier, Assistante de coordination recherche, CHU Dijon Mme Marie France Zanette, Association Syndrome de Cohen Internationale Mme Isabelle Leblavec, Association Syndrome de Cohen Internationale Mme Anne Fays-Gaudissart, ergothétrapeute, Centre de basse vision, CHU Dijon Mme Foiza Struder, orthoptiste, CHRU Strasbourg

Mme Lorraine Joly, Psychologue, CHU Dijon Mme Isabelle Gueneau, Assistante sociale, CHU Dijon Mme Annick Steinmetz, Puéricultrice, CHU Dijon Mme Amandine Baurand, Conseillère en génétique, CHU Dijon Mme Elisa Cacaud, Diététicienne, CHU Dijon Mr Romain Da Costa, Chercheur, Université de Bourgogne

Déclarations d’intérêt Tous les participants à l’élaboration du PNDS sur le syndrome de Cohen ont rempli une déclaration d’intérêt transmise à la HAS. Les déclarations d’intérêt ont été analysées et prises en compte, en vue d’éviter les conflits d’intérêts, conformément au guide HAS « Guide des déclarations d’intérêts et de gestion des conflits d’intérêts » (HAS, 2010). Modalités de concertation du groupe de travail multidisciplinaire


28

Réunion physique du groupe de rédaction les 16 Juin 2016, 29 Août 2016, 21 Septembre 2017. Envoi par mail au groupe de relecture le 23 Septembre 2016, dernière relance en Aout 2017. Validation par mail de la dernière version le 20 Novembre 2017. Finalisation du document pour envoi à la HAS le 27 Novembre 2017.


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Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) · 2019-03-18 · Texte du PNDS ... (guide méthodologique disponible sur le site de la HAS : ). Un document plus détaillé ayant