Recomendações do Grupo de Trabalho de Tratamento ao comitê técnico assessor de tuberculose do MS

É oportuno modificar os esquemas de tratamento na TB ?

Membros do GT : Clemax C Sant’anna, Fernando Fiuza de Melo, Germano Gerhardt, Joel Keravec, Margareth Dalcolmo, Maria Lucia

Penna, Ninarosa C Cardoso, Pedro D Picon, Reinaldo Dietze, Solange Cavalcanti, Valéria C Rolla,

Objetivos: Revisar com base no conhecimento atual dos regimes e fármacos e formulações disponíveis,

nos resultados de efetividade brasileiros, nos resultados preliminares do II Inquérito nacional de resistência a

fármacos, os esquemas de tratamento da tuberculose atualmente em uso no Brasil

BSB, março- maio de 2008 PNCT, SVS / MSSalvador, III Encontro de TB, junho de 2008

Que problemas são hoje mais relevantes ?- Mau acompanhamento evolutivo do esquema RHZ (irregularidade

é mais grave que abandono como gerador de DR)-Retratamento sem cultura e TS (Ex: 6% no RJ)

-Baixa efetividade do esquema III (categoria II OMS)- Detecção ainda insatisfatória da co-infecção pelo HIV ( < 60% de

pacientes com TB testados no país)- Retardo diagnóstico de resistência (média de 24 meses até chegar

à referência para DR)

Rationale - Brasil opera com um sistema de tratamento para TB:

Vantagens: - Gratuito, governamental, com controle de qualidade - Integrado ao SUS - Formulação 2 em um (RH) desde o início do Esquema RHZ - Sem conflitos com medicina privada - Normas técnicas produzidas e exaradas em conjunto pelo MS e sociedades de especialistas - Ganho recente com a participação ativa da sociedade civil - Incorporação da estratégia DOTS para aumento de adesão

• Sucesso de tratamento: 73,6%

TB sensível no Brasil - Resultado de Tratamento

0

20

40

60

80

100

RN

AM

DF

CE

PB

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RJ

AL

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RS

RR

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BA

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Estado

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nto

(%

)

Meta Nacional

Desafio : >85% de cura

Rendimento do tratamento da TB no BrasilRendimento do tratamento da TB no Brasil

77

512

6

69

1610

5

57

5

25

13

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E-1 EIR E-3

CURA

FALÊNCIA

ABANDONO

ÓBITO

Fontes: E-1 - MS/Área Técnica de Pneumologia Sanitária, 2004 (Coorte Nac.) E-1R - Epidemiologia (Inst. Clemente Ferreira), 2003 (N-77) E-3 - Campos & Fiuza de Melo. Bol Pneumol Sanit 2000;8:6 (Coorte Nac.)

Fontes: E-1 - MS/Área Técnica de Pneumologia Sanitária, 2004 (Coorte Nac.) E-1R - Epidemiologia (Inst. Clemente Ferreira), 2003 (N-77) E-3 - Campos & Fiuza de Melo. Bol Pneumol Sanit 2000;8:6 (Coorte Nac.)

TB - Resistência aos fármacos no Brasil

Padrão de ResistênciaFármacos Primária Adquirida

R 0,2% 0,8% H 3,5% 6,7% E 0,1% 0,2% S 2,5% 3,9%

MDR RH 0,9% 5,7% MDR RHS 0,3% 1,4%----------------------------------------------------------------------------------- Total 9,2% 21,8%

CRPHF / MS, Relatório final, 1998 Bol Pneumo Sanit, 2000. Braga JU et al. NEJM 1998

• 1996-1997- Inquérito Nacional •Amostra representativa para o país

casos ambulatoriais - nunca tratados e retratados

• 1996-1997- Inquérito Nacional •Amostra representativa para o país

casos ambulatoriais - nunca tratados e retratados

Sistema Atual de Tratamento para TB no Brasil e propostas:

Atual: Caso novo: Esquema I (2RHZ / 4RH)

Proposta: Mudança do esquema / regime aliado à abolição do EI RSubsidia: II Inquérito de resistência: resistência crescente à INH.

Atual: Caso de recidiva e retorno após abandono

Esquema IR (2RHZE/4RHE) Proposta: abolição do esquema, reforçada pela realização precoce de cultura / ID / TS.

Para assegurar a implementação e organização dos serviços será necessária a aquisição de FDCs 4 em 1 em comprimidos (2 comprimidos /

dia) e 2 em 1 para a fase de continuação(MS - até a fabricação no Brasil a partir de transferência de tecnologia)

Ajuste de doses para formulações combinadas: doses máximasINH 300mg, PZA 1.600mg

Proposta: Caso novo: Esquema I (2RHZE/ 4RHE)

Proposta: Mudança do esquema aliada à abolição do EI R

O quarto fármaco cumpre a função de proteger a RMP e prevenir as recaídas resistentes por conta da resistência à INH

Atual: Caso de recidiva e retorno após abandonoEsquema IR (2RHZE/4RHE) Proposta: abolição do sistema de

tratamento, reforçada pela realização precoce de cultura / ID / TS.

?? Uso do Etambutol em crianças ??Extensa revisão da literatura por peritos (WHO, 2006)

Recomenda o uso nas doses já praticadas (15 – 25mg/kg)

Pendente: formulação em comprimido dispersível ou sachet

Recomendações do Grupo de

Trabalho de Tratamento ao comitê assessor em tuberculose do MS

Próximas ações e Perspectiva de implementação:- Formalização pelo Comitê assessor de TB do MS: agosto 2008

2008 Próximo bimestre:

- Submissão à CITEC (Secretários da SVS, SAS, SCTIE + membros)para aprovação dos novos regimes

- 2008: feita a consulta ao GDF sobre prazos- Informação à comunidade acadêmica e à sociedade civil

- Aquisição dos medicamentos em FDCs do mercado internacional; - Controle de qualidade

- Transferência de tecnologia para os labs governamentais nacionais

- Infraestrutura de laboratórios da rede qualificada para cultura e TS com GPL (boas práticas) 2008 - 2009

III Encontro de Tuberculose, Salvador - junho de 2008

Implementação

1. Rede de laboratórios qualificada e com a infraestrutura de Cultura/ ID e TS implantada

2. Para assegurar a implementação e organização dos serviços será necessária a aquisição de FDCs 4 em 1 em comprimidos

(4 comprimidos / dia) (MS - até a fabricação no Brasil a partir de transferência de tecnologia)

3. Sistema de informação e Vigilância do retratamento

Ajuste de doses para formulações combinadas: doses máximasINH 300mg, PZA 1.600mg

Apresentação do comprimido dose plena FDC: 150 RMP, 75 INH, 275 EMB, 400 PZA

4 comps / dia

Pontos de corte por peso: até 20k, 20-35k, 35-55kg e > 55kg

Diagnóstico - Quando fazer cultura e TS ?

Todos os casos de retratamento da TB: após falência bacteriológica ao RHZ; ou recidiva de doença; ou re-início após abandono, com teste de sensibilidade;(ver exemplos: - do RJ onde 6% dos casos de RT fazem cultura e TS - do BD de MR onde a média de tempo até o caso de

resistência ser reconhecido é de 24 meses !!!!!

• qq suspeita de resistência aos medicamentos, com teste de sensibilidade (CONTATOS);• todo espécime de paciente HIV /aids;• casos suspeitos e negativos à baciloscopia; • espécimes paucibacilares e extrapulmonares;• suspeita de micobacteriose não TB, com identificação da espécie do bacilo

Todos os casos de retratamento da TB: após falência bacteriológica ao RHZ; ou recidiva de doença; ou re-início após abandono, com teste de sensibilidade;(ver exemplos: - do RJ onde 6% dos casos de RT fazem cultura e TS - do BD de MR onde a média de tempo até o caso de

resistência ser reconhecido é de 24 meses !!!!!

• qq suspeita de resistência aos medicamentos, com teste de sensibilidade (CONTATOS);• todo espécime de paciente HIV /aids;• casos suspeitos e negativos à baciloscopia; • espécimes paucibacilares e extrapulmonares;• suspeita de micobacteriose não TB, com identificação da espécie do bacilo

Fonte: II Diretrizes para Tuberculose, SBPT/ MS 2004Revisão de Normas do MS , em curso 2008.

Medicamentos e seu uso racional na TB

•Grupo 1 – primeira linha, oral: H, R, E, Z

•Grupo 2: Injetáveis : SM, KM, AM, CM (Na DR SEMPRE, fase inicial)

•Grupo 3 : Quinolonas: OFLX, LVX, MOX, GAT (Na DR, são os de primeira escolha)

•Grupo 4: Outras de segunda linha : ETH, PTH, CS / TRZ, PAS – hoje sob nova apresentação

•Grupo 5: Fármacos de “reforço”: (ação modesta) AMX/CLAV, Clofazimine, THZ, Altas doses de INH

•Grupo 1 – primeira linha, oral: H, R, E, Z

•Grupo 2: Injetáveis : SM, KM, AM, CM (Na DR SEMPRE, fase inicial)

•Grupo 3 : Quinolonas: OFLX, LVX, MOX, GAT (Na DR, são os de primeira escolha)

•Grupo 4: Outras de segunda linha : ETH, PTH, CS / TRZ, PAS – hoje sob nova apresentação

•Grupo 5: Fármacos de “reforço”: (ação modesta) AMX/CLAV, Clofazimine, THZ, Altas doses de INH

- Monorresistências: substituições em regimes de 9 a 12 meses

- Caso de falência ao esquema padronizado para TBMR Virtualmente casos de TB XDR

Composição individualizada com : Capreomicina / Moxifloxacino ou Levofloxacino / Etionamida /

Clofazimina / PAS

Retratamento da TB - baseado na estrutura de laboratório

Proposto: Cultura e ID com TS precoce na persistência de positividade com RHZ ao final da fase intensiva

Atual: Caso de Falência aos esquemas I e IREsquema III (3SZEEt/9EEt) Proposta sua revisão >> cultura com ID e TS,

detecção precoce >>> TBMR .

Caso de TBMR confirmado e provável

Atual: Esquema TBMR (12 AM ou SM / 6 PZA / 18 EMB / Oflx / Terizidona)Proposta sua revisão visando aumento de eficácia e efetividade.

Retratamento da TB – conhecimento atual

• Na DR - Mínimo de 4 fármacos efetivos, preferencialmente 2 nunca usados; utilizar fármaco parenteral por pelo menos 6 meses, idealmente 6 meses após conversão da cultura (Wallis R, Exp rev Anti Infect Ther 2007)

• PZA atua sinergicamente com ETH and CS (1965): poderia ser usada durante todo o tratamento ?

-Clofazimine – ação intramacrofágica. Comparável à RMP e INH ( Reddy 1996). - Poderia ser usada na TBXDR ?

Vantagens da pirazinamida utilizada por tempo mais longo:

Prevalência de sensibilidade de 58,7% pela HT/CB

Sensibilidade no TS: verdadeira-sensibilidade em 68,9% dos casos

Resistência no TS: verdadeira-resistência em 66,7% dos casos

Esquema REZ (3REZ / 9EZ) aplicado a 2.418 pacientes com falência do STH

(Fonte: BD do PCT/RS)

Cura: 79,4%

Abandono: 11,8%

Esquema SEtEZ (3SEtEZ / 9 EtE) aplicado a 638 pacientes com falência do RHZ

(Fonte: BD do PCT/RS)

Cura: 58,2%

Abandono: 29,5%

Esquemas com pirazinamida:

Fonte: Dr Pedro Picon, HS Partenon, Porto Alegre

ÓBITOS HIV + HIV - n =

Antes de 6 meses de tratamento 21 108 129

       

Após 6 meses de tratamento 38 374 412

       

TOTAL 59 482 541

Fonte: Banco de dados da TBMR. MS, Fiocruz, CRHF, 2008

TBMR no Brasil – Padrão da Mortalidade (1994 – 2007)

Sabemos: O caminho para novos fármacos e regimes mais curtos para

tratamento da TB

• Passo 1 – avaliação de moléculas promissoras em modelo animal, preditoras de resultados no homem;

• Passo 2 – Ensaios de fase II com novas moléculas para definição de marcadores de cura:– Conversão / Negativação de escarro no segundo

mês (%) - Padrão consensual de favorabilidade– Tempo para negativação ideal (média de dias)

• Passo 3 – Grandes ensaios de fase 3 para esquemas de menor duração.– Taxa de cura do regime mais curto vs. controle

Principais fármacos no pipeline da quimioterapia da TB, 2008

Fármaco Mecanismo de ação Alvo Ação em TBMR Fase TCM 207 bactericida potente ATP sintase Sim, sem RC clínicoDiarylquinolina depleção da ATPase_____________________________________________________________________________Moxifloxacino bactericida. Inibição da DNA girase Sim, em clínico replicação e transcrição combinação do DNA com ETH, RMPGatifloxacina idem DNA girase Poucos dados modificação__________________________________________________________________molec______PA-824 bactericida. Inibição da desconhecido Sim, sem RC clínicoNitroimidazole síntese proteica e da parede lipídica__________________________________________________________________________Pirrole LL358 bactericida. desconhecido idem Sim in vitro. clínico___________________________________________________________________________Diamine SQ109 bactericida ? Inibe a sem dados Eficaz em cepas pré síntese da parede resistentes EMB clínico__________________________________________________________________________Dipiperidina SQ 609 bactericida ? inibe a síntese da parede sem dados sem dados pré clínico

Casenghi M. Development of new drugs for TB chemotherapy.Final draft, 2006. Global Alliance Meeting dec 2006

Principais fármacos no pipeline da quimioterapia da TB em fases de estudos clínicos

e expectativa de possibilidade de uso clínico

Fármaco Ano de perspectiva de uso Aprovação do novo fármaco

TibotecTCM 207 Diarylquinolina 2012 ___________________________________________________________________Moxifloxacino 2010Gaifloxacina 2010____________________________________________________________________PA-824 2012Nitroimidazole ___________________________________________________________________Pirrole LL3858 2012__________________________________________________________________Otsuka 2012OPC 67683Em estudos clínicos fase III

Casenghi M. Development of new drugs for TB chemotherapy, GA 2007Global Alliance Meeting dec 2006

LINEZOLIDA - The LiMiT study - TBTC study 30LiMiT Study ( J. Saukkonen, Wafaa El Sadr et al.) Pfizer donated LNZ and placebo supply.Site – King George V Hospital in Durban, South Africa Dosage: 600mg oral or IV = similar bioavalability70 % CC in series – biased ??? CC 6 weeks to 24 months• 71% is cumulative cure rate• 39% culture conversion 2 month culture >>> 60% conversion in 4 month

culture.

Randomized double blind versus placebo phase I / II clinical trial - MDR and XDRPrimary objective: tolerability Secondary: microbiologic outcomesStudy population complex heterogeneous regimens, severe and advanced diseaseToxicity – how to evaluate ? define measuresCytopenia and peripheral neuropathy (after 16 weeks) (provide Vit B6) Both reversible

• Ethical aspects – significant. Access is difficult in Africa; cost of LNZ (US$ 60/tablet), toxicity (who is going to risk X benefit), need to provide follow up, long term adverse effects, study independence (drug company did not write the protocol)

• Feasibility: recruitment, sufficient resources to develop and follow up.

• How to do - Inpatients for 4 months (170 beds) waiting list, now decentralizes to outpatients initiatives , 70% of HIV infection among the recruited population.

Exemplo de complexidade de ensaio clínico para TBMR

Moxi

Gati

TMC207

LL3858

OPC67683

PA824

INH

RIF

PZA

???

Qual será a melhor combinação terapêutica ? Avançar em novos REGIMES mais do que em fármacos isolados é a estratégia prioritária hoje.

Na prospectiva de compor regimes de tratamento de maior potência para a TB ..…….….

LNZ

Conclusão: É oportuno mudar esquemas para TB no Brasil ?

SIMCom que objetivos ?

1. Incorporar novas tecnologias de diagnóstico incluindo métodos rápidos para falência / resistência

2. Aprimorar a produção nacional de fármacos com formulações únicas, aumentando a adesão e efetividade

3. Aumentar a efetividade dos regimes melhorando a adesão, evitando a monoterapia, e prevenindo a resistência.

- Diminuir a toxicidade e o abandono4. Diminuir a morbidade e a mortalidade por tuberculose

5. Incrementar a produção científica com estudos para diagnóstico e clínicos

Prioridades para pesquisa em Tuberculose – 2006Ministério da Saúde - DECIT

Fonte: Agenda Nacional de prioridades de Pesquisa em Saúde, abril 06

Identificação de novos alvos para tratamento e profilaxia; marcadores microbiológicos e

imunológicos de cura ou recidiva; avaliação precoce da resposta terapêutica de novos

esquema anti-TB

Imunopatogenia e epidemiologia das sequelas de tuberculose;

Novas estratégias de controle, diagnóstico precoce e novas técnicas diagnósticas em tuberculose para grupos especiais;