RELATORIO Efeitos de agonistas alfa e beta adrenérgicos em Canis familiaris na presença e na ausência de bloqueadores adrenérgicos (1)

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E FARMACOLOGIA

CURSO: BACHARELADO EM FARMÁCIA

DISCIPLINA: FARMACOLOGIA BÁSICA

PROFESSOR: Dr. PAULO CAVALCANTI

Efeitos de agonistas alfa e beta adrenérgicos em Canis familiaris na presença e na

ausência de bloqueadores adrenérgicos

Daniel Henrique Bento de Oliveira

(10S12059)

TERESINA-PI

OUTUBRO, 2011

INTRODUÇÃO

“O sistema nervoso simpático é um regulador importante da atividade de órgãos tais

como coração e a vasculatura periférica, especialmente nas respostas ao estresse. Os efeitos

finais da estimulação simpática são mediados pela liberação, a partir dos terminais nervosos,

de norepinefrina, que serve para ativar os adrenorreceptores nos locais pós-sinápticos. Além

disso, em resposta a uma variedade de estímulos tais como estresse, a medula supra-renal

libera epinefrina, que é transportada no sangue para os tecidos-alvo; em outras palavras, a

epinefrina age como hormônio.” (KATZUNG, 2010)

O presente experimento teve como objetivo a análise dos efeitos dos agonistas e

antagonistas adrenérgicos em Canis familiaris nos seguintes parâmetros: frequência cardíaca,

pressão arterial e diâmetro dos vasos viscerais e vasos musculares, através de simulação

computadorizada.

MATERIAIS E MÉTODOS

Através de um programa de computador, simulou-se a administração de alguns

fármacos agonistas e antagonistas adrenérgicos seguindo a seguinte ordem: Noradrenalina,

Adrenalina, Isoprenalina, Efedrina, Alfa-bloqueador (com posterior ação da noradrenalina e

adrenalina) e Propranolol (com posterior ação da isoprenalina, noradrenalina e adrenalina).

Após cada administração, observaram-se alguns parâmetros: frequência cardíaca, pressão

arterial e diâmetro dos vasos viscerais e vasos musculares.

RESULTADOS

QUADRO 1.0: REGISTROS DA PRESSÃO ARTERIAL, FREQUÊNCIA CARDÍACA E

DIÂMETRO DOS VASOS VISCERAIS E MUSCULARES OBTIDOS APÓS A

ADMINISTRAÇÃO DE NORADRENALINA (20 mcg) EM Canis familiaris ATRAVÉS

SIMULAÇÃO COMPUTADORIZADA. TERESINA, 2011.

PARAMETROS/

PROCEDIMENTOS

FREQUÊNCIA

CARDÍACA

VASOS

VISCERAIS

VASOS

MUSCULARES

PRESSÃO

ARTERIAL

NORADRENALINA

1ª ObservaçãoTaquicardia Vasoconstrição Vasoconstrição Aumento

NORADRENALINA

2ª ObservaçãoBradicardia Vasoconstrição Vasoconstrição Aumento

NIVEL BASAL Normal Normal Normal Normal

Fonte: Laboratório de Farmacologia da UFPI. Alunos de Farmácia, 2011.2.



ADMINISTRAÇÃO DE ADRENALINA (20 mcg) EM Canis familiaris ATRAVÉS SIMULAÇÃO

COMPUTADORIZADA. TERESINA, 2011.

PARAMETROS/

PROCEDIMENTOS

FREQUÊNCIA

CARDÍACA

VASOS

VISCERAIS

VASOS

MUSCULARES

PRESSÃO

ARTERIAL

ADRENALINA

1ª ObservaçãoTaquicardia Vasoconstrição Vasodilatação Aumento

ADRENALINA

2ª ObservaçãoTaquicardia Normal Vasodilatação Diminuição





ADMINISTRAÇÃO DE ISOPRENALINA (20 mcg) EM Canis familiaris ATRAVÉS


PARAMETROS/

PROCEDIMENTOS

FREQUÊNCIA

CARDÍACA

VASOS

VISCERAIS

VASOS

MUSCULARES

PRESSÃO

ARTERIAL

ISOPRENALINATaquicardia Normal Vasodilatação Diminuição





ADMINISTRAÇÃO DE EFEDRINA (5mg) EM Canis familiaris ATRAVÉS SIMULAÇÃO


PARAMETROS/

PROCEDIMENTOS

FREQUÊNCIA

CARDÍACA

VASOS

VISCERIAS

VASOS

MUSCULARES

PRESSÃO

ARTERIAL

EFEDRINA Taquicardia Vasoconstrição Vasodilatação Aumento





ADMINISTRAÇÃO DE -BLOQUEADOR, NORADRENALINA (20mcg) E

ADRENALINA (20 mcg) EM Canis familiaris ATRAVÉS SIMULAÇÃO


PARAMETROS/

PROCEDIMENTOS

FREQUÊNCIA

CARDÍACA

VASOS

VISCERAIS

VASOS

MUSCULARES

PRESSÃO

ARTERIAL

α-BLOQUEADOR Normal Vasodilatação Vasodilatação Diminuição

NORADRENALINA Taquicardia Vasodilatação Vasodilatação Aumento

ADRENALINA Taquicardia Vasodilatação Vasodilatação Diminuição





ADMINISTRAÇÃO DE PROPRANOLOL (10 mcg), ISOPRENALINA (20 mcg)

NORADRENALINA (20 mcg) E ADRENALINA (20 mcg) EM Canis familiaris ATRAVÉS


PARAMETROS/

PROCEDIMENTOS

FREQUÊNCIA

CARDÍACA

VASOS

VISCERAIS

VASOS

MUSCULARES

PRESSÃO

ARTERIAL

PROPANOLOL Bradicardia Normal Vasoconstrição Normal

ISOPRENALINA Bradicardia Normal Vasoconstrição Normal

NORADRENALINA Bradicardia Vasoconstrição Vasoconstrição Aumento

ADRENALINA Bradicardia Vasoconstrição Vasoconstrição Aumento



DISCUSSÃO

Segundo KATZUNG (2010), assim como os fármacos colinomiméticos, os

simpaticomiméticos podem ser agrupados pelo modo de ação e pelo espectro de receptores

que eles ativam. Alguns desses fármacos (p.ex., norepinefrina e epinefrina) agem de modo

direto; isto é, interagem diretamente com e ativam os adrenorreceptores. Outros agem

indiretamente, suas ações são dependentes da liberação de catecolaminas endógenas. Esses

agentes indiretamente podem ter um de dois mecanismos diferentes: (1) deslocamento das

catecolaminas armazenadas a partir da terminação nervosa adrenérgica (p. ex., anfetamina e

tiramina), ou (2) inibição da receptação das catecolaminas já liberadas (p.ex., cocaína e

antidepressivos tricíclicos). Alguns fármacos apresentam tanto ação direta e indireta. Ambos

os tipos de simpaticomiméticos, diretos e indiretos, causam finalmente ativação dos

adrenorreceptores, levando a alguns ou todos os efeitos das catecolaminas endógenas.

“O tônus do músculo liso vascular é regulado pelos adrenorreceptores;

consequentemente, as catecolaminas são importantes no controle da resistência vascular

periférica e da capacitância venosa. Os receptores alfa aumentam a resistência arterial,

enquanto os receptores 2 promovem o relaxamento do músculo liso. Há diferenças nos tipos

de receptores dos vários leitos vasculares. Os vasos da pele apresentam receptores

predominantemente e se contraem em resposta à epinefrina e norepinefrina, assim como os

vasos esplâncnicos. Os vasos do músculo esquelético podem se contrair ou dilatar,

dependendo de serem ativados os receptores ou .” (KATZUNG, 2010).

Ainda em KATZUNG (2010), os efeitos diretos sobre o coração são em grande parte

determinados pelos receptores 1, embora os receptores 2 e, em menor extensão, os

receptores também estão envolvidos, especialmente na insuficiência cardíaca. A ativação do

receptor beta resulta no aumento do influxo de cálcio nas células cardíacas. Isto tem tanto

consequências elétricas como mecânicas. A atividade marca-passo, tanto normal (nodo

sinusal) como anormal (por exemplo, fibras de Purkinje), é aumentada (efeito cronotrópico

positivo). A velocidade de condução do nodo atrioventricular é aumentada, e o período

refratário é reduzido. A contratilidade intrínseca é ampliada (efeito inotrópico positivo), e o

relaxamento é acelerado. Como resultado, a resposta espasmódica do músculo cardíaco

isolado é aumentada em tensão, mas abreviada em duração. No coração íntegro, a pressão

intraventricular eleva-se e cai mais rapidamente, e o tempo de ejeção é reduzido. Esses feitos

diretos são facilmente demonstrados na ausência de reflexos evocados por alterações na

pressão arterial, por exemplo, nas preparações miocárdicas e em pacientes com bloqueio

ganglionar. Na presença de atividade reflexa normal, os efeitos diretos na frequência cardíaca

podem ser dominados por uma resposta reflexa às alterações da pressão arterial. A

estimulação fisiológica do coração pelas catecolaminas tende a aumentar o fluxo cardíaco

coronariano.”

Segundo BRUNTON (2006), a noradrenalina é o principal mediador químico liberado

pelos nervos adrenérgicos pós-ganglionares, difere da epinefrina apenas a ausência da

substituição metil no grupo amino. É um potente agonista dos receptores α, enquanto exerce

relativamente pouca ação sobre os receptores β; todavia, é um pouco menos potente que

epinefrina sobre os receptores α da maioria dos órgãos. No coração a noradrenalina ativa os

receptores 1 provocando inicialmente o aumento da frequência e da força de contração

cardíaca, conforme explicado anteriormente. Nos vasos cutâneos e esplâncnicos ocorre

vasoconstrição, porque os receptores adrenérgicos por eles expressos são do tipo e a

noradrenalina ativa tais receptores promovendo a contração muscular desses vasos. Nos vasos

musculares a noradrenalina tem o mesmo efeito (vasoconstrição), pois apesar de a expressão

de receptores 2 nesses vasos ser maior que a de receptores , essa substância tem fraca

atuação sobre receptores 2. A pressão arterial aumenta por conta do aumento da resistência

periférica total devido à vasoconstrição vascular. Como se pode observar no QUADRO 1.0 a

administração de norepinefrina provocou taquicardia, vasoconstrição e aumento da pressão

arterial.

Para BRUNTON (2006), ocorrem elevações das pressões sistólica e diastólica e,

habitualmente, da pressão do pulso. O débito cardíaco diminui ou permanece inalterado, e

ocorre aumento da resistência periférica total. A atividade reflexa vagal compensatória

diminui a frequência cardíaca, superando uma ação cardioaceleradora direta, com aumento do

volume sistólico (QUADRO 1.0). Depois de algum tempo os parâmetros analisados

retornaram aos valores basais (QUADRO 1.0), pois a droga é degradada pela MAO e pela

COMT.

“A epinefrina (adrenalina) é um vasoconstritor e estimulante cardíaco muito potente.

A elevação da pressão arterial sistólica que ocorre após a liberação ou administração de

epinefrina é causada por suas ações inotrópica e cronotrópica positivas no coração

(predominantemente pelos receptores 1) e pela vasoconstrição induzida em muitos leitos

vasculares (receptores ). A epinefrina também ativa os receptores 2 de alguns vasos (p.ex.,

vasos sanguíneos do musculo esquelético), levando à sua dilatação. Consequentemente, a

resistência periférica total pode na verdade cair, explicando a queda da pressão diastólica que

algumas vezes é observada com a injeção de epinefrina.” (KATZUNG, 2010). No QUADRO

2.0 pode-se constatar que a adrenalina provocou aumento da pressão arterial, vasoconstrição

tanto visceral como muscular e também taquicardia. Num segundo momento o diâmetro dos

vasos viscerais voltou ao normal contribuindo, junto com a dilatação pronunciada dos vasos

musculares, para a queda da pressão arterial (QUADRO 2.0). “A administração de pequenas

doses de adrenalina pode determinar a queda da pressão arterial. O efeito depressor de

pequenas doses e a resposta bifásica a doses mais elevadas são decorrentes da maior

sensibilidade dos receptores β2 vasodilatadores à adrenalina do que dos receptores α

constritores” (BRUNTON, 2006). Isso ocorre porque nos vasos sanguíneos da musculatura

esquelética, a concentração limiar para a ativação dos receptores β2 pela adrenalina é menor

que a dos receptores α; todavia quando ambos os tipos de receptores são ativados com altas

concentrações de adrenalina, predomina a resposta aos receptores α. Num terceiro momento,

os efeitos cessaram e os parâmetros voltaram ao normal (QUADRO 2.0) devido à

metabolização pela MAO e COMT.

De acordo com KATZUNG (2010), O isoproterenol (isoprenalina) é um agonista

muito potente do receptor β e exerce pouco efeito nos receptores α. O fármaco tem ações

cronotrópicas e inotrópicas positivas; pelo fato de o isoproterenol ativar os receptores β quase

exclusivamente, ele é um vasodilatador potente. Essas ações levam a um aumento acentuado

do débito cardíaco, associado a uma queda da pressão diastólica e da pressão arterial media, e

uma queda menor ou um ligeiro aumento da pressão sistólica. De acordo com o QUADRO

3.0 a isoprenalina causou taquicardia, diminuição da pressão arterial, vasoconstrição

muscular, porém os vasos viscerais não sofreram nenhum efeito da isoprenalina.

“A efedrina é um agonista tanto α quanto β-adrenérgicos. Além disso, aumenta a

liberação de norepinefrina dos neurônios simpáticos. A efedrina não contém catecol e mostra-

se eficaz na administração oral, estimula a frequência e o débito cardíaco e aumenta de modo

variável resistência periférica, consequentemente elevando a pressão arterial e sendo um

potente estimulante do SNC. Após administração oral, os efeitos do fármaco podem persistir

por várias horas.” (BRUNTON, 2006). Na administração de efedrina observou que como não

é uma catecolamina, tem pequena ação estimulante nos receptores α (vasos viscerais) e

pequena ação α e β2 (vasos musculares), não é metabolizada pela COMT e nem pela MAO e

não é capturada pelos tecidos. No coração o receptor β1 é pouco ativado ocorrendo uma

pequena e duradoura hipertensão. Após a remoção da efedrina cessaram seus efeitos e os

resultados foram de acordo com a literatura. (QUADRO 4.0)

Segundo KATZUNG (2010), como o tônus arteriolar e venoso é determinado em

grande parte pelos α-receptores no musculo liso vascular, os fármacos antagonistas dos α-

receptores causam a diminuição da resistência vascular periférica e da pressão arterial. Esses

fármacos podem prevenir os efeitos pressores de doses usuais dos α-agonistas; na verdade, no

caso dos agonistas tanto com efeitos α-quanto β2 (p.ex., epinefrina), o antagonismo seletivo do

α-receptor pode converter uma resposta pressora em uma depressora. Os antagonistas dos α-

receptores frequentemente causam hipotensão postural e taquicardia reflexa. A hipotensão

postural é devida a antagonismo do estimulo pelo sistema nervoso simpático dos receptores α1

no musculo liso; a contração das veias é um componente importante da capacidade normal

para manter a pressão arterial em posição ereta. Como se observa no QUADRO 5.0 a efedrina

não alterou a frequência cardíaca, mas provocou a constrição tanto dos vasos vísceras como

dos musculares e também causou uma diminuição da pressão arterial.

Logo após o uso do alfabloqueador, simulou-se a utilização de noradrenalina, a qual

levou ao aumento frequência (efeito cronotrópico positivo) e da força de contração cardíaca

(efeito inotrópico positivo), uma vez que os receptores 1 não-bloqueados foram ativados;

moderada vasodilatação dos vasos viscerais e musculares, pois ocorre a inibição da

vasoconstrição que a noradrenalina provocaria ao ativar os receptores desses vasos

(QUADRO 5.0). Além do mais, a noradrenalina tem baixa ação nos receptores 2-

adrenérgicos o que também contribui para a vasodilatação observada nos vasos musculares.

No que diz respeito à pressão arterial, apesar da vasodilatação, houve elevação, já que ocorreu

aumento do debito cardíaco devido ao aumento da frequência cardíaca. A posterior

administração de adrenalina provocou aumento da frequência cardíaca e vasodilatação

visceral (QUADRO 5.0), efeitos que são explicados do mesmo modo que para a noradrenalina

após o uso do -bloqueador. Os vasos musculares se apresentaram bem mais dilatados, pois a

adrenalina ao contrário da noradrenalina é potente estimulador dos receptores β2. A pressão

arterial caiu devido à acentuada vasodilatação.

“Os antagonistas dos receptores exercem efeitos proeminentes sobre o coração. Os

efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos são previsíveis, se considerar o papel doa

receptores adrenérgicos na regulação dessas funções. No sistema vascular, o bloqueio dos

receptores opõe-se à vasodilatação mediada por 2. A princípio isso pode resultar em

aumento da resistência periférica, devido a efeitos mediados por receptores não–

bloqueados, à medida que o sistema nervoso simpático reage, em resposta à pressão sanguínea

baixa” (KATZUNG, 2010). Dessa forma, o diâmetro dos vasos viscerais continua normal

após o uso de propanolol, pois eles não expressam receptores para serem bloqueados. Já os

vasos musculares sofrem constrição, pois seus receptores 2 são bloqueados pelo propranolol,

e a descarga simpática atua apenas nos seus receptores , ocorrendo a vasoconstrição. A

pressão arterial ficou normal, pois a bradicardia é balanceada pelo aumento da resistência

periférica (QUADRO 6.0). Seguidamente, simulou-se o uso de isoproterenol (isoprenalina)

que é um agonista beta não-seletivo, e observou-se que não houve modificação nos efeitos

produzidos pelo propranolol, pois os receptores encontram-se bloqueados e o isoproterenol

não consegue ativá-los e produzir efeito (QUADRO 6.0). Logo após, simulou-se a

administração de noradrenalina e continuou ocorrendo bradicardia, por conta de que a sua

ação nos receptores 1 está bloqueada pelo propranolol; a vasoconstrição muscular e visceral

diminuiu pela ação da noradrenalina nos receptores não bloqueados. A pressão arterial

aumenta devido ao aumento da resistência vascular periférica (QUADRO 6.0). Em seguida

fez se uso de adrenalina e os efeitos verificados foram iguais ao do uso da noradrenalina

(QUADRO 6.0). Vale destacar que apesar da adrenalina ser um agonista 2-adrenérgico (ao

contrário da noradrenalina), não ocorreu vasodilatação musculara por conta do bloqueio 2 do

propranolol.

CONCLUSÃO

Diante do que foi exposto na referida prática pode-se compreender mais os efeitos

tanto dos agonistas e antagonistas adrenérgicos usados isoladamente ou em associação entre

os mesmos como também a importância dos seus efeitos na prática clinica com relação ao uso

de vários medicamentos. É essencial que o profissional farmacêutico entenda e compreenda

essas ações para que possa auxiliar no tratamento de várias patologias.

REFERENCIAS

BRUNTON, L. L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11ª Ed. São Paulo: McGraw-Hill Interamericana, 2006.

KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª Ed. São Paulo: McGraw – Hill Interamericana, 2010.

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