UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS

FACULDADE DE FARMÁCIA

RELATÓRIO TÉCNICO DE SÍNTESE DO N-FENIL PIRAZOL

QUÍMICA FARMACÊUTICA MEDICINAL

Fernando Miguel de Amorim Lino

GOIÂNIA

2010

SUMÁRIO

LISTA DE TABELAS E FIGURASRESUMOOBJETIVOS1. INTRODUÇÃO2. EXPERIMENTAL2.1. MATERIAIS E REAGENTES2.2. PROCEDIMENTO3. RESULTADOS E DISCUSSÃO4. CONCLUSÃO

5. TABELAS E FIGURAS

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

LISTA DE FIGURAS

Figura 01: Mecanismo de síntese do N-fenil pirazolFigura 02: Mecanismo de reação de neutralização do bicarbonatoFigura 03: Reação de síntese de N-fenil pirazol e seus possíveis produtosFigura 04: Esquema de algumas interações intermoleculares entre os produtos de síntese de N-fenil pirazol e a sílica

LISTA DE TABELAS

Tabela 01: Propriedades físicas do MetanolTabela 02: Propriedades físicas do 1,1,3,3-tetrametóxipropanoTabela 03: Propriedades físicas do Ácido clorídrico concentradoTabela 04: propriedades físicas do Cloridrato de fenilidrazinaTabela 05: Propriedades Físicas do Clorofórmio

RESUMO

Neste procedimento de síntese de N-fenil pirazol, foi pesada uma massa de Cloridrato de Fenilidrazina numa balança analítica e transferida para um erlenmeyer. Posteriormente, com auxílio de pipetas graduadas, foram adicionados o 1,1,3,3-Tetrametóxipropano, o Metanol e o HCl concentrado. Esses reagentes foram submetidos a um processo de refluxo por uma hora e depois, os produtos, transferidos para um béquer e reservados por uma semana em capela. Posteriormente, formou-se uma pastilha usando sílica e fez-se a purificação do N-fenil pirazol através de cromatografia de adsorção em coluna usando éter metílico como fase móvel reservando-o por mais uma semana em capela. Finalmente, pesou-se o béquer com o purificado, calculou-se a massa obtida por diferença de pesagem e obteve-se o rendimento.

OBJETIVOS

O objetivo deste procedimento é a obtenção de um composto intermediário modelo para obtenção de novos protótipos de fármacos antipsicóticos e calcular o rendimento desse procedimento em micro-escala.

1. INTRODUÇÃO

Os antipsicóticos são fármacos que apresentam ação psicotrópica e efeitos sedativos e psicomotores. Têm uso no tratamento sintomático de

psicoses, especialmente a esquizofrenia, mas também, como anestésicos e em outros distúrbios de natureza psíquica. O uso prolongado, preferencialmente em pequenas doses, pode prevenir o surgimento de novas psicoses agudas. Existe uma subdivisão em antipsicóticos típicos e atípicos.

Os antipsicóticos típicos (haloperidol, flupentixol, fluspirileno, sulpirida, levomepromazina, clorprotixeno) foram os primeiros fármacos desenvolvidos para o tratamento de sintomas positivos da psicose (alucinações e delírios). São antagonistas do receptor D2, no sistema límbico cerebral, e inibem a superatividade das vias neurais da dopamina quando 80% desses receptores estão bloqueados. Os efeitos adversos associados ao seu uso são efeitos extrapiramidais (acatisia e parkinsonismo). Não interferem na lucidez ou no intelecto, mas podem sedar fortemente o paciente.

Os antipsicóticos atípicos (clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, amissulprida, ziprasidona e o aripiprazol) possuem um alto efeito nos receptores serotoninérgicos 5-HT-2A. Em decorrência disso, atuam melhor nos sintomas negativos da esquizofrenia (isolamento social, apatia, indiferença emocional e pobreza de pensamento) e proporcionam menos efeitos piramidais.

2. EXPERIMENTAL

2.1 EQUIPAMENTOS, MATERIAIS E REAGENTES

1,1,3,3-tetrametóxipropano PA Algodão hidrófilo Balança analítica Béquer (25 mL) Capela Cloridrato de Fenilidrazina PA Clorofórmio PA Condensador de Allihn Erlenmeyer (250 mL) Espátula de metal Garra metálica HCl concentrado Manta elétrica Metanol PA Papel laminado Pipeta graduada (2 mL) Pipeta Graduada (25 mL) Pipeta graduada (5 mL) Sílica PA Solução NaHCO3 (10%) Suporte Universal

2.2 PROCEDIMENTO

Na etapa inicial do procedimento, pesamos um béquer de 25,0 mL na balança analítica e encontramos o valor 19,967g. Em seguida, transferimos 1,062g de cloridrato de fenilidrazina para esse béquer e, posteriormente, na

capela, pipetamos 7,0 mL de metanol, 1,2 mL de 1,1,3,3-tetrametóxipropano e 0,35 mL de ácido clorídrico concentrado, com suas respectivas pipetas.

Posteriormente, sob a bancada fizemos uma montagem de refluxo utilizando um suporte universal, uma manta elétrica, um condensador de Allihn, uma garra metálica e um balão de fundo redondo. Antes de adaptar o balão de fundo redondo à montagem, transferimos para seu interior o conteúdo reacional presente no béquer de 25,0 mL.

A manta elétrica foi ligada a baixa intensidade para manter uma temperatura abaixo de 64,6°C no meio reacional, e assim permaneceu por um período de uma hora. Terminado o refluxo, resfriamos o balão e o meio reacional em água corrente.

Posteriormente, colocamos o conteúdo reacional em um funil de separação e adicionamos um pequeno volume de clorofórmio. Ao funil, adicionamos, repetidamente, três alíquotas de solução saturada de bicarbonato de sódio para neutralizar o meio.

O produto hidrofílico retirado do funil de separação foi descartado e a solução de N-fenil pirazol em clorofórmio foi colocada em um béquer de 25,0 mL e reservada na capela, sujeita a variações diárias de temperatura e umidade, por quinze dias.

Decorrido esse tempo, o clorofórmio evaporou totalmente devido à sua baixa pressão de vapor à temperatura ambiente. No entanto, objetivando uma maior pureza, fizemos a purificação do N-fenil pirazol por meio de cromatografia de adsorção em coluna, usando sílica como fase estacionária e clorofórmio como fase móvel. Para isso, adicionamos sílica ao béquer contendo o N-fenil pirazol e formamos uma pastilha.

Na montagem para a cromatografia, utilizamos uma pipeta de 50,0 mL com um pouco de algodão na extremidade inferior; depois, adicionamos pó de sílica, até 7 cm acima do algodão; acima desta sílica, colocamos a pastilha anteriormente preparada e mais um chumaço de algodão cobrindo a pastilha.

Dentro da capela, adicionamos clorofórmio, a fase móvel, recolhemos o purificado no béquer de 25,0 mL utilizado na pesagem anterior, e reservamos o purificado com a fase móvel por uma semana na capela, em condições semelhantes às anteriormente citadas.

Por fim, pesamos o béquer na balança analítica encontrando o valor 29,833g e, por diferença das pesagens desse béquer, encontramos o valor de 0,866g de N-fenil pirazol obtida na síntese. O cálculo de rendimento (η%) reacional indicou um valor de 82,48% para o nosso procedimento de síntese.

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

O provável mecanismo de reação que culmina com a síntese de N-fenil pirazol é reproduzido abaixo. A função catalítica do Ácido Clorídrico na

reação está relacionada com favorecimento do surgimento de um grupamento carbonila ativo decorrente da saída de metoxila da molécula, favorecida por uma reação ácido-base de Lewis.

Figura 1- Mecanismo de síntese do N-fenil pirazol

O processo de refluxo empregado apresenta algumas modificações do procedimento considerado padrão. Essa modificação reside no fato de que não houve a adaptação de nenhum líquido refrigerante ao condensador de Allihn, sendo o ar ambiente o agente deste processo.

A baixa intensidade usada pela manta elétrica teve as finalidades de não ultrapassar os 64,6°C correspondentes ao ponto de ebulição do metanol puro e, simultaneamente, permitir maior interação entre os reagentes.

O processo de neutralização por meio do bicarbonato de sódio pode ser evidenciado pela formação de efervescência e aumento da pressão quando o funil de separação é agitado. O provável mecanismo que desencadeia tal fenômeno está abaixo representado, na figura 2.

Figura 2 - Mecanismo da Reação de Neutralização do Bicarbonato

A técnica de cromatografia de adsorção em coluna nos permitiu obter uma maior pureza do produto desejado. Isso ocorre porque os possíveis produtos formados são mais polares que a N-fenilidrazina. Os possíveis produtos estão representados na figura 03, abaixo.

Figura 3 - Reação de síntese de N-fenil pirazol e seus possíveis produtos

Apesar de ser teoricamente possível que a N-fenilidrazina seja retida por interações com a sílica, isso é muito menos provável devido às suas características moleculares. É a molécula, dentre as possíveis no meio reacional, que é mais apolar devido à grande proporção de carbonos em relação aos átomos eletronegativos que possui. Isso pode ser demonstrado, esquematicamente, na figura 4.

Figura 4 - Esquema de algumas interações intermoleculares entre os produtos da síntese de N-fenil pirazol e a Sílica

De acordo com o mecanismo da figura 1, os reagentes participam, estequiometricamente, na proporção 1:1. A partir daí, nosso primeiro passo foi calcular o rendimento, identificando, inicialmente, os reagentes limitante e excedente no meio reacional.

Tabela 04- Propriedades físicas do Cloridrato de FenilidrazinaFórmula Molecular

Peso Molecular (g/mol)

Estado Físico

Ponto de Fusão (°C)

Ponto de Ebulição (°C)

Densidade (g/mL)

Solubilidade

C6H9ClN2 144,601 H2O;EtOH

Uma consulta na tabela 04 nos fornece a massa molar de Cloridrato de fenilidrazina e possibilita o cálculo no número de mols usado e abaixo demonstrado.

Massa de Cloridrato de Fenilidrazina (mA).......................................1,061g

Massa molar de Cloridrato de Fenilidrazina (MA).........................144,602g/mol

Número de mols de Cloridrato de Fenilidrazina (nA):

1,061 g144,602g /mol

=7,337mmol

Tabela 02- Propriedades físicas do 1,1,3,3-tetrametóxipropanoFórmula Molecular

Peso Molecular (g/mol)

Estado Físico

Ponto de Fusão (°C)

Ponto de Ebulição (°C)

Densidade (g/mL)

Solubilidade

C7H16O4 164,200 Líquido 183; 6612 0,99725 MeOH

A tabela 02 nos fornece a densidade e a massa molar do 1,1,3,3-tetrametóxipropano que são importantes para os sequintes cálculos:

Volume de 1,1,3,3-tetrametóxipropano (VB).....................................1,20 mL

Densidade do 1,1,3,3-tetrametóxipropano25°C (dB)...........................0,997g/mL

Massa molar do 1,1,3,3-tetrametóxipropano (MB)........................164,200g/mol

Número de mols de 1,1,3,3-tetrametóxipropano (nB):

1,20mL×0,997 g /mL164,200 g/mol

=7,286mmol

Pelos valores acima obtidos, verificamos que o 1,1,3,3-tetrametóxipropano é o reagente limitante e o cloridrato de fenilidrazina é o reagente excedente. Usando os valores do reagente limitante como referência e consultando a sua massa molar na tabela 04, obtivemos o valor de massa teórico de N-fenil pirazol (mC) pelos seguintes cálculos:

7,286mmol×144,173gmol

=1,050 g

O valor experimental da massa de N-fenil pirazol pode ser obtido pela diferença das duas pesagens realizadas:

Massa do béquer de 25,0 mL vazio (m1)..............................................19,967g

Massa do béquer de 25,0 mL com o N-fenil pirazol (m2)......................20,833g

20,833 g−19,967 g=0,866 g

Com os valores teóricos e experimentais disponíveis, calculamos o rendimento porcentual (η%) do processo de síntese do N-fenil pirazol:

0,866 g1,050g

×100 % ≅ 82,5%

4. CONCLUSÃO

Concluo que o procedimento de síntese e purificação de N-fenil pirazol, apesar dos arranjos práticos aplicados não obedecem criteriosamente aos procedimentos operacionais padrões, teve um bom rendimento considerando as possíveis perdas, teoricamente não-consideráveis, de N-fenil pirazol no refluxo, na cromatografia de coluna, no processo de neutralização com bicarbonato e por evaporação.

5. TABELAS E FIGURAS

Tabela 01- Propriedades físicas do MetanolFórmula

MolecularPeso

Molecular (g/mol)

Estado Físico

Ponto de Fusão (°C)

Ponto de Ebulição

(°C)

Densidade (g/mL)

Solubilidade

CH4O 32,042 Líquido -97.53 64.6 0,791420 H2O, EtOH

Tabela 02- Propriedades físicas do 1,1,3,3-tetrametóxipropanoFórmula Molecular

Peso Molecular (g/mol)

Estado Físico

Ponto de Fusão (°C)

Ponto de Ebulição (°C)

Densidade (g/mL)

Solubilidade

C7H16O4 164,200 Líquido 183; 6612 0,99725 MeOH

Tabela 03- Propriedades físicas do Ácido Clorídrico concentradoFórmula Molecular

Peso Molecular (g/mol)

Estado Físico

Ponto de Fusão (°C)

Ponto de Ebulição (°C)

Densidade (g/mL)

Solubilidade

HCl 36,46 Líquido -27,3838% 4838% 1,1838% H2O;MeOH

Tabela 04- Propriedades físicas do Cloridrato de FenilidrazinaFórmula Molecular

Peso Molecular (g/mol)

Estado Físico

Ponto de Fusão (°C)

Ponto de Ebulição (°C)

Densidade (g/mL)

Solubilidade

C6H9ClN2 144,601 H2O;EtOH

Tabela 05- Propriedades físicas do ClorofórmioFórmula Molecular

Peso Molecular (g/mol)

Estado Físico

Ponto de Fusão (°C)

Ponto de Ebulição (°C)

Densidade (g/mL)

Solubilidade

CCl3 119,38 Líquido -63,5 62,1 1,48

Figura 5- Mecanismo de síntese do N-fenil pirazol

Figura 6 - Mecanismo da Reação de Neutralização do Bicarbonato

Figura 7 - Reação de síntese de N-fenil pirazol e seus possíveis produtos

Figura 8 - Esquema de algumas interações intermoleculares entre os produtos da síntese de N-fenil pirazol e a Sílica

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Sites:

O conteúdo “antipsicótico” foi pesquisado no site: <http://pt.wikipedia.org/wiki/Antipsic%C3%B3tico>

O conteúdo “fenilidrazina” foi pesquisado no site: <http://pt.wikipedia.org/wiki/Fenilidrazina>

O conteúdo “metanol” foi pesquisado no site: <HTTP://pt.wikipédia.org/wiki/metanol>

O conteúdo “1,1,3,3-tetrametóxipropano” foi pesquisado no site: <http://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=102-52-3&Units=SI>

O conteúdo “ácido clorídrico” foi pesquisado no site: <http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_clor%C3%ADdrico>

O conteúdo “clorofórmio” foi pesquisado nos sites: <http://pt.wikipedia.org/wiki/Clorof%C3%B3rmio> <http://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=67-66-3&Units=SI&cTP=on>

CRC, Handbook of Chemistry and Physics; Lide, David R, 87Th Edition 2006-2007, ed. Taylor and Francis, Boca Raton, FL.