Primeiro, vamos recordar alguns princípios básicos de neurofisiologia e sistema nervoso autônomo, para facilitar o entendimento da transmissão adrenérgica.

Pelo o que vimos na fisiologia, os componentes básicos de uma sinapse química são:

1 - membrana do neurônio pré-sináptico, que contem canais de cálcio voltagem-dependentes, vesículas com o neurotransmissor e proteínas de recaptação do neurotransmissor.

2- Fenda sináptica, que pode conter enzimas que degradam o neurotransmissor.

3 – membrana do neurônio ou outra célula pós-sináptica, que pode possuir receptores ionotrópicos e/ou metabotrópicos (receptores acoplados à proteína G).

Os eventos que ocorrem numa sinapse química são os seguintes:

1 – Chegada do impulso nervoso (potencial de ação) ao neurônio pré-sináptico.

2- Ativação dos canais de cálcio voltagem-dependentes e influxo de cálcio.

3- Fusão das vesículas contendo neurotransmissor com a membrana e exocitose de neurotransmissores.

4- Difusão do neurotransmissor através da fenda sináptica e interação deste com o seu respectivo receptor.

5- Recapatação e/ou degradação enzimática do neurotransmissor.

Sobre o sistema nervoso autônomo, ele é dividido anatomicamente em simpático e parasimpático. A divisão simpática é formada por neurônios pré-ganglinares colinérgicos (liberam acetilcolina) e neurônios pós-ganglionares, em sua maioria, adrenérgicos. Os órgãos inervados pelos neurônios pós-ganglionares adrenérgicos podem possuir receptores alfa ou beta.

Agora vamos para a síntese da norepinefrina, que ocorre nos neurônios pós-ganglionares adrenérgicos.

Primeiramente, o aminoácido L-tirosina é transportado para dentro do neurônio adrenérgico por uma proteína transportadora. O L-tirosina, agora no citoplasma do neurônio adrenérgico, é convertido a L-DOPA por ação da enzima tirosina hidroxilase. Em seguida, a L-DOPA é convertida a dopamina por uma descarboxilase, isto ainda no citosol. A dopamina é então transportada para dentro de uma vesícula por um transportador vesicular de monoaminas(VMAT) (a dopamina é uma amina). Dentro da vesícula, a

dopamina é convertida a norepinefrina pela enzima dopamina-beta-hidroxilase. A norepinefrina passa a ser então armazenada em vesículas até ser liberada por um estímulo. No caso, o estímulo é a liberação de acetilcolina pelo neurônio pré-ganglionar, que irá interagir com receptores nicotínicos presentes na membrana do neurônio pós-ganglionar adrenérgico. A ativação destes receptores nicotínicos por sua vez gera um impulso nervoso no neurônio pós-ganglionar adrenérgico, o que promove a liberação de vesículas contendo norepinefrina.

A norepinefrina liberada se difunde através da fenda sináptica e interage com receptores alfa ou beta presentes na célula-alvo. A norepinefrina é também recaptada por um transportador de norepinefrina, podendo ser degradada pela enzima mitocondrial MAO, presente no neurônio adrenérgico.

Resumindo tudo:

No neurônio adrenérgico pós-ganglionar ocorre:

1- Captação de L-Tirosina;

2 - Conversão de L-Tirosina a dopamina no citosol;

3- Transporte de dopamina para o interior de vesículas e conversão a norepinefrina;

4 – Armazenamento de norepinefrina em vesículas sinápticas;

5 – Estímulo porveniente do neurônio colinérgico pré-ganglionar;

6 - Liberação de epinefrina na fenda sináptica e interação com receptores alfa ou beta;

7 – Recaptação de norepinefrina.

Vamos agora à segunda parte, sobre os receptores alfa e beta adrenérgicos.

Os receptores alfa e beta adrenérgicos, presentes nos tecidos inervados pelo sistema nervoso simpático, são divididos em três classes principais: α-1, α-2 e β. Cada uma dessas classes possui três subtipos de receptores: α-1A, α-1B, α-1D; α-2A, α-2B, α-C; β1, β2 e β3.

Todos esses receptores são membros da superfamília de receptores acoplados à proteína G. E relembrando o que foi visto na Biologia Molecular, os receptores acoplados à proteína G são proteínas com 7 segmentos transmembrana. Sua ativação, promovida por um ligante, no caso a norepinefrina, permite que ele interaja com a proteína G presente na membrana plasmática, ativando-a - Se quiser, pode pular a parte em itálico, são apenas alguns detalhes sobre a proteína G.

A proteína G é formada por três subunidades (uma alfa, uma beta e uma gama). No estado não-estimulado, a subunidade alfa tem GDP (guanosina difosfato) ligado a ela e a proteína G está inerte. Quando um ligante extracelular (norepinefrina) liga-se ao receptor, o receptor sofre uma mudança conformacional que o permite interagir e ativar a proteína G, fazendo com que a sua subunidade alfa libere o GDP ligado e o substitua por GTP (guanosina trifosfato). Isto faz com que a proteína G divida-se numa subunidade alfa e num complexo beta-gama, originando duas moléculas separadas que podem difundir-se livremente ao longo da membrana e ativar proteínas presentes nela. Estas proteínas ativadas irão gerar um sinal intracelular e promover uma mudança na atividade da célula.

A proteína G ativada pode atuar ativando as enzimas adenilato ciclase ou a fosfolipase C, que estão presentes na membranan plasmática. A ativação destas enzimas geralmente causa aumento da atividade das células-alvo. A ativação da adenilato ciclase aumenta a concentração de AMP-cíclico e a ativação da fosfolipase C causa aumento da concentração de cálcio intracelular, o que é importante na contração de células musculares cardíacas e musculares lisas.

A proteína G ativada pode também inativar canais de cálcio presentes na membrana e também ativar canais de potássio, o que geralmente causa diminuição da atividade da célula.

A maioria dos receptores alfa1 são receptores acoplados à proteína G que ativa a via da fosfolipase C. Os receptores alfa1 estão presentes no músculo liso vascular (contração), músculo liso genitourinário (contração), músculo liso intestinal (relaxamento), coração (aumento da força de contração) e fígado (gliconeogênese e glicogenólis).

Os receptores alfa2 ativam uma proteína G inibitória, que inativa a adenilato ciclase, inativa canais de cálcio e ativa canais de potássio. Estes receptores estão presentes em neurônios, inclusive nos neurônios adrenérgicos pós-glanglionares, atuando como autoereceptores que medeiam a inibição da resposta simpática. Também estão presentes no músculo liso vascular (contração) e nas células-beta do pâncreas (diminuição da secreção de insulina).

Os receptores beta1 ativam a proteína G que ativa a adenilato ciclase. A ativação da adenilato ciclase, como comentado, converte ATP em AMP-cíclico, o qual ativa várias proteínas presentes na célula. Os receptores beta1 estão presentes no coração causando efeito inotrópico e cronotrópico positivos (aumento da força de contração e da freqüência cardíaca). Os antagonistas de receptores beta, como o atenolol e o propanolol fornecidos pelo SUS, são muito utilizados no tratamento da hipertensão arterial sistêmica, pois competem com a norepinefrina e epinefrina pelo receptor beta1 e, consequentemente, diminuem a força de contração e frequência cardíaca. Os receptores beta1 estão presentes também nas células justaglomerulares dos rins (secreção de renina).

Os receptores beta2 e beta3 também ativam a adenilato ciclase. Os receptores beta 2 estão presentes no músculo liso (relaxamento), fígado (gliconeogênese e glicogenólise) e no músculo esquelético (glicogenólise). Os receptores beta3 estão presentes no tecido adiposo(lipólise)

FONTE:

GOLAN, E. D. Principles of Pharmacology. 3ª ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2012.

Alberts et al. Fundamentos da Biologia Celular. 2ª. Ed. Ed. Artmed: Porto Alegre, 2006.