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Resposta inflamatória aguda sob a ótica imunológica

Tecnologias de Informação e Comunicação Professora Ana Paula Peconick

Tutor Karlos Henrique Martins Kalks

Lavras/MG 2011

Espaço a ser preenchido pela biblioteca

Ficha catalográfica preparada pela Divisão de Processos Técnicos da Biblioteca Central da UFLA

[A ser preenchido posteriormente]

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Resposta Inflamatória aguda sob a ótica imunológica

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Índice

UNIDADE 4 ....................................................................................................... 5

1.1 Introdução .............................. Erro! Indicador não definido.

1.2 Características do processo inflamatório........................7

1.3 Fases da inflamação.....................................................10

1.4 Resposta inflamatória...................................................11

1.5 Fatores que influenciam na inflamação.........................19

1.6 Fotos de processos inflamatórios..................................21

1.7 Bibliografia....................................................... ..........22


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UNIDADE 4

OBJETIVO: Rever e discutir os conceitos básicos sobre a resposta

inflamatória, destacando-se os aspectos imunológicos envolvidos nesse

processo.


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1.1 Introdução

Imunidade refere-se a proteção ou resposta contra

um micro-organismo ou uma substância estranha

(antígeno) mediada por uma coleção de moléculas, células

e tecidos, chamados coletivamente de sistema imune. A

resposta imunológica pode se dividir didaticamente em

imunidade natural, que representa a linha de defesa inicial

contra um agente patogênico, consistindo em mecanismos

de defesa celulares e bioquímicos que já existiam antes do

estabelecimento de uma infecção e que estão

programados para responder rapidamente a infecções; E

em imunidade adquirida estimulada pela exposição a

agentes infecciosos, ou seja, surge em resposta a infecção

e se “adapta” a infecção.

O termo inflamação ou flogose origina-se do latim

inflamare e do grego phagos (queimar). Inflamação é uma

reação complexa do tecido vascularizado à infecção, à

exposição à toxina ou a lesão celular envolvendo acúmulo

extravascular de proteínas plasmáticas e leucócitos. A

inflamação aguda é um resultado comum de respostas

imunes inatas. As respostas imunes adaptativas locais

também podem promover inflamação. Embora a

inflamação sirva a uma função protetora no controle de

infecções e promoção de reparo tecidual, também pode

causar lesão e doença.

Anotações:


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1.2 Características do processo inflamatório

As transformações morfológicas e funcionais

características das respostas imunológicas e,

consequentemente, dos processos inflamatórios visam:

destruir, diluir ou isolar o agente lesivo. São reações de

defesa e de reparação do dano tecidual.

O tempo de duração e a intensidade do agente

inflamatório determinam diferentes graus ou fases de

transformação nos tecidos, classifica-se o processo

inflamatório em agudo e crônico.

Tabela 1: Pesquise características que diferencie o

processo inflamatório agudo do crônico e complete a

tabela abaixo:

Processo Agudo

Processo Crônico

Anotações:


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A inflamação aguda é uma resposta imediata e

inespecífica

O fato de o processo inflamatório agudo ser

uma manifestação da resposta imune inata, que é

inespecífica e a primeira linha de defesa a se desenvolver,

justifica suas características citadas anteriormente.

A resposta crônica é uma reação tecidual

caracterizada pelo aumento dos graus de celularidade e

de outros elementos teciduais mais próximos da

reparação, diante da permanência do agente agressor. A

inflamação crônica é sempre precedida pela inflamação

aguda. Clinicamente, nas inflamações crônicas não se

observam os sinais cardinais característicos das reações

agudas. Todas as alterações vasculares e exsudativas que

originam esses sinais clínicos continuam acontecendo,

culminando com a última fase inflamatória, a fase

produtiva-reparativa.

O perfil celular da resposta inflamatória aguda é

constituído basicamente por neutrófilos, monócitos,

eosinófilos, mastócitos e linfócitos. Os neutrófilos possuem

alto potencial de diapedese e rápida velocidade de

migração, possuem ação fagocítica e, se mortos, podem

Anotações:

do organismo diante da agressão. É

inespecífica por ser sempre a mesma resposta,

independentemente da causa que a provoque. Se

desenvolve no instante da ação do agente lesivo e possui

curso rápido (entre 1 a 2 semanas). Ocorre o

aparecimento de exsudações plasmáticas e de neutrófilos.


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provocar necrose tecidual devido à liberação de suas

enzimas lisossômicas para o interstício. Os eosinófilos são

encontrados nas inflamações subagudas ou em

fenômenos alérgicos e alguns processos neoplásicos,

também possuem capacidade de fagocitose, mas menor

que os neutrófilos. Os eosinófilos são muito importantes

na resposta inflamatória mediada por células TH2.

Basófilos e mastócitos são granulócitos que aumentam de

número em processos crônicos. Basófilos contêm grânulos

de heparina e histamina e os mastócitos, de histamina. Os

macrófagos originados dos monócitos são fagócitos

mononucleares profissionais e células apresentadoras de

antígenos.

Revejam na unidade 1 os tipos celulares citados!

As inflamações também podem ser classificadas

quanto ao tipo de elemento tecidual predominante

(exsudato). A inflamação aguda pode ser do tipo serosa,

fibrinosa, hemorrágica, necrotizante ou ulcerativa,

purulenta. O processo crônico normalmente é do tipo

granulomatoso.

Anotações:


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1.3 Fases da inflamação

Classicamente, existem alguns fenômenos básicos

comuns a qualquer tipo de inflamação e que independem

do agente inflamatório, esses momentos caracterizam a

inflamação do tipo aguda: Fase irritativa, fase vascular,

fase exsudativa, fase degenerativa-necrótica e fase

produtiva-reparativa.

Tabela 2: Principais características das fases

inflamatórias.

Fase Irritativa Ocorrem modificações morfológicas e

funcionais dos tecidos agredidos que

promovem a liberação de mediadores

químicos, estes desencadeantes das demais

fases inflamatórias.

Fase Vascular Alterações hemodinâmicas da circulação e de

permeabilidade vascular no local da agressão.

Fase

Exsudativa

Exsudação celular e plasmática, oriunda do

aumento da permeabilidade vascular.

Fase

degenerativa-

necrótica

Composta por células com alterações

degenerativas reversíveis ou não (neste caso,

originando um material necrótico), derivadas

da ação direta do agente agressor ou das

modificações funcionais e anatômicas

conseqüentes das três fases anteriores.

Fase produtivo-

reparativa

Representa os aumentos de quantidade dos

elementos teciduais - principalmente de

células, resultante das fases anteriores.

Essa fase da reação inflamatória visa destruir

o agente agressor e reparar o tecido lesado.

Anotações:


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A manifestação clínica dessas fases se dá por

intermédio dos cinco sinais cardinais, que caracterizam a

agudização do processo inflamatório: calor, rubor, edema,

dor e perda da função. O calor é oriundo da fase vascular,

em que há hiperemia arterial e, conseqüentemente,

aumento da temperatura local. O rubor ou vermelhidão

também decorre da hiperemia. Tumor é causado

principalmente pela fase exsudativa e produtiva-

reparativa, representadas pelo aumento de líquido (edema

inflamatório) e de células. A dor é originada de

mecanismos mais complexos como compressão das fibras

nervosas locais devido ao acúmulo de líquidos e de

células, agressão direta às fibras nervosas e ação

farmacológicas sobre as terminações nervosas. A perda da

função é decorrente do tumor e da própria dor,

dificultando as atividades locais.

1.4 Resposta inflamatória

A resposta inflamatória é orquestrada por vários

tipos diferentes de moléculas, denominadas de

mediadores químicos.

Exemplos de mediadores importantes no processo

inflamatório: aminas vasoativas (histamina e serotonina),

proteases plasmáticas (complemento, cininas e sistemas

de coagulação), ácido aracdônico e metabólitos

(prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas), fator ativador

de plaquetas, óxido nítrico, radicais livres derivados do

oxigênio, citocinas e quimiocinas.

Anotações:

Muitos sinais clínicos

são manifestações da atuação desses mediadores.


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Pesquise e escreva sobre os principais mediadores da

resposta inflamatória e descreva suas respectivas

atuações.

Sugestão: Trabalhe em equipe com os colegas nessa

pesquisa.

Anotações:


13 | P á g i n a

Os principais mediadores inflamatórios ligados a

resposta imunológica são as citocinas e quimiocinas, que

vão contribuir para a imunopatogênese da inflamação.

Citocinas são proteínas secretadas pelas células da

imunidade natural e adquirida que medeiam muitas das

funções dessas células, são polipeptídeos produzidos em

resposta a micro-organismos e outros antígenos,

mediando a regulação das respostas imunológicas e

inflamatórias. As principais citocinas envolvidas na

imunopatogênese do processo inflamatório são o fator de

necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina 1 (IL-1). O

TNF-α é o principal mediador da resposta inflamatória

aguda, é produzido por fagócitos mononucleares ativados,

células NK e mastócitos em resposta a padrões

moleculares associados a patógenos (PAMPs). Essa

citocina estimula neutrófilos e monócitos a migrarem para

o sítio de infecção e induz a expressão de moléculas de

adesão pelas células do endotélio vascular, permitindo

assim a migração de células para os tecidos. Também

induz macrófagos e células endoteliais a produzirem

quimiocinas e fagócitos mononucleares produzir IL-1. A Il-

1 funciona em conjunto com o TNF-α na resposta

inflamatória aguda atuando sobre o endotélio,

aumentando a expressão de moléculas de adesão. IL-1 é

produzida por fagócitos mononucleares, neutrófilos,

células epiteliais e células endoteliais. Sua produção

também é induzida por PAMPs. Quimiocinas são citocinas

de uma grande família estruturalmente homólogas, que

estimula o movimento leucocitário e regula a migração de

leucócitos do sangue aos tecidos.

Anotações:


14 | P á g i n a

Os componentes da imunidade natural reconhecem

estruturas que são características de patógenos

microbianos, produtos freqüentemente essenciais para a

sobrevivência dos mos, e não estão presentes nas células

de mamíferos. O sistema imunológico natural reconhece

apenas um número limitado de produtos de mos

chamados de padrões moleculares associados a patógenos

(PAMPs), e os receptores que se ligam a essas estruturas

são chamados de receptores de reconhecimento de

padrões. Os receptores de reconhecimento padrão do

sistema imune inato são codificados na linhagem

germinativa. Diferentes classes de mos (ex.: vírus,

bactérias gram-positivas, bactérias gram-negativas,

fungos, protozoários) expressam diferentes PAMPs. Essas

estruturas incluem os ácidos nucléicos que são únicos de

mos, tais como RNA de dupla hélice encontrado nos vírus

em replicação ou sequências CpG de DNA não metiladas

encontradas em bactérias; características de proteínas

que são encontradas em mos, tais como iniciação N-

formilmetionina e carboidratos que são sintetizados por

mos, mas não por células de mamíferos tais como

lipopolissacarídeos (LPS) em bactérias gram-negativas,

ácidos teicóicos em bactérias gram-positivas e

oligossacarídeos ricos em manose encontrados em

glicoproteínas microbianas. Além de produtos

microbianos, o sistema imune natural também pode

reconhecer células do hospedeiro estressadas ou lesadas,

que expressam moléculas não encontradas em

abundância nas células sadias (ex.: proteínas do choque

térmico). Devido a essa especificidade para estruturas

microbianas, o sistema imunológico natural é capaz de

distinguir o “próprio” do “não próprio”.

Anotações:


15 | P á g i n a

Uma ampla variedade de tipos celulares expressa

receptores reconhecedores de padrão (neutrófilos,

macrófagos, células dendríticas, células endoteliais,

células epiteliais, linfócitos, entre outros) e, portanto,

participam nas resposta imunes naturais e no início da

resposta inflamatória. Esses receptores estão presentes

na superfície celular, em vesículas endossômicas e no

citoplasma, prontos para reconhecer mos em qualquer

uma dessas localização. Os receptores de reconhecimento

padrão são ligados a vias de transdução de sinal

intracelulares que ativam várias respostas celulares,

incluindo a produção de moléculas que promovem

inflamação e defendem contra o mos. As principais classes

desses receptores são os receptores semelhantes a Toll

(TLRs), receptores varredores (scavenger), lectinas tipo C,

receptores N-formilmetionina e as NLRs.

Agentes que romperam as barreiras epiteliais e

entraram nos tecidos ou na circulação são atacados

primeiramente por neutrófilos, fagócitos mononucleares e

células NK. Algumas dessas células que reconheceram

PAMPs secretam citocinas que ativam os fagócitos e

estimulam a reação celular da imunidade natural, a

inflamação. A inflamação, como já descrito anteriormente,

consiste no recrutamento de leucócitos e no

extravasamento de várias proteínas plasmáticas em um

local de infecção e na ativação dos leucócitos e proteínas

para eliminarem o agente infeccioso. O aumento da

permeabilidade vascular pode ser originado de

mecanismos diretos, em que o próprio agente agressor

atua sobre a parede vascular, ou indiretos, em que há

ação de mediadores químicos.

Anotações:


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Micro-organismo ou outro corpo estranho (Ag) estimulam

as células a produzir citocinas (TNF-α e IL-1),

consequentemente, selectinas são expressas pelas células

endoteliais. O recrutamento dos leucócitos (figura 1) para

os locais de infecção envolve vários fenômenos

inflamatórios. Primeiramente ocorre a pavimentação, onde

há a marginalização leucocitária; mudança na corrente

axial, os leucócitos saem da porção central do fluxo

sangüíneo e vão para a periferia do fluxo. Isso é possível

graças à diminuição da velocidade do fluxo (estase

sangüínea), decorrente dos fenômenos vasculares. Em

seguida, células endotéliais aumentam expressam de

selectinas: selectinas P e E (nas células endoteliais das

paredes dos vasos sangüíneos) e selectina L (na superfície

dos leucócitos). Ocorre, então, a rolagem dos leucócitos

sobre o endotélio mediado por selectinas. As quimiocinas

aumentam a afinidade das integrinas (LFA-1 e CR3),

presentes na superfície da membrana dos leucócitos, com

as moléculas presentes nas células endoteliais (ICAM-1 e

ICAM-2). Nesse momento observa-se adesão estável dos

leucócitos ao endotélio mediado pelas integrinas. E por

último, ocorre a transmigração de leucócitos através do

endotélio. Os leucócitos passam através das junções entre

as células endoteliais, por meio da interação das

moléculas de adesão pertencentes superfamília da

imunoglobulinas (PECAM e VCAM), presentes na superfície

de membrana dos leucócitos e do endotélio. A exsudação

plasmática é a responsável pela formação do edema

inflamatório. O exsudato inflamatório é composto por

macromoléculas como albuminas, globulinas, fibrinogênio,

entre outros.

Anotações:


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Figura 1: Recrutamento de leucócitos.

(Fonte: Abbas et al., 2007)

Os neutrófilos e monócitos migram dos vasos

sangüíneos para o tecido inflamado via quimiotaxia, e

então removem os agentes patológicos através da

fagocitose e da degranulação. O primeiro passo na

fagocitose é o reconhecimento do agente pelo fagócito. Os

fagócitos possuem receptores de alta afinidade por

moléculas de anticorpo, proteínas do complemento e,

como já discutido, os receptores de reconhecimento

padrão. Os receptores de reconhecimento e receptores de

citocinas (INF-γ) atuam para ativar fagócitos.

As principais citocinas produzidas por macrófagos

ativados e suas funções são Il-1 (ativa endotélio vascular,

ativa linfócitos, destruição local do tecido, aumenta o

acesso de células efetoras, pode causar febre), TNF-α

(ativa endotélio vascular e aumenta permeabilidade

vascular, pode causar febre, mobilização de metabólitos e

choque), Il-6 (-ativa linfócitos e aumenta a produção de

anticorpo, pode ocasionar febre e induz a produção de

proteínas da fase aguda), IL-8 (quimiocinas que recrutam

neutrófilos, basófilos e células T para o local da infecção)

Anotações:


18 | P á g i n a

e IL-12 (ativam células NK, induz a diferenciação

de céls. CD4+ para o perfil TH1). A destruição de mos

ocorre pela ação de moléculas microbicidas.

Os componentes da resposta imunológica natural

interagem de diferentes maneiras com a resposta imune

adaptativa. A resposta imunológica natural fornece sinais

que agem de comum acordo com o Ag para estimular a

proliferação e a diferenciação de linfócitos T e B antígeno-

específicos. Quando a resposta imune natural está

fornecendo a defesa inicial, promovendo uma resposta

inflamatória, por exemplo, ela também coloca em

movimento a resposta imune adquirida. Observa-se essa

interação pelas células apresentadoras de antígenos

(APCs); Com os fagócitos na imunidade mediada por céls.

T, onde os macrófagos são mais eficientes na destruição

de mos fagocitados, e na imunidade humoral, pela

opsonização. Segundos sinais gerados durante a resposta

imune natural a diferentes mos acentuam a resposta

imunológica adquirida e a natureza da mesma. A resposta

inflamatória, consequentemente, está presente em todos

os momentos da resposta imunológica, no inicio e

efetivação da resposta inata como já descrito; na

imunidade adaptativa humoral, pela ativação do

complemento (os fragmentos proteolíticos do

complemento C5a, C4a e C3a induzem a inflamação

aguda pela ativação dos mastócitos e neutrófilos), por

exemplo; na resposta adaptativa celular quando células T

CD4+ ativadas por APCs e liberam TNF-α intensificando

ainda mais o processo inflamatório, que por sua vez tende

a favorecer as células auxiliares seguir um perfil TH1; e

no processo de resolução da infecção e/ou reparação

tecidual.

Anotações:


19 | P á g i n a

1.5 Fatores que influenciam na inflamação

Os principais fatores que influenciam na inflamação

são fatores ligados ao agente agressor, fatores ligados ao

hospedeiro e fatores ligados ao local agredido.

Fatores ligados ao agente agressor dependem do

tipo de agente agressor, ou seja, da natureza dos agentes

agressores (física, química e biológica), das características

do agente, por exemplo, inflamações purulentas ou

supurativas são originadas das chamadas bactérias

piogênicas (estafilococos); Micobactérias, devido à sua

virulência e patogenicidade, podem originar inflamações

granulomatosas. Dependem também da intensidade do

agente, quanto maior for à intensidade/virulência do

agente, mais exacerbada será a resposta inflamatória.

Outras caracterísiticas ainda relacionadas com o agente

agressor referem-se ao tempo de exposição, da

capacidade de invasão e da resistência a fagocitose.

Os principais fatores ligados ao hospedeiro referem-

se ao estado de saúde (Ex.: Portadores de Diabetes

mellitus possuem dificuldade de reparação, principalmente

por terem alterações metabólicas e anatômicas

significantes, como arterioloesclerose, as quais

influenciam diretamente nos vários momentos da

inflamação), o estado fisiológico, estado nutricional,

estado hormonal, idade sexo e raça.

Fatores ligados ao local agredido relacionam o tipo

de tecido (nos tecidos ósseos não se observa edema,

característico das inflamações agudas; sendo mais

comuns inflamações crônicas. Nos tecidos mais frouxos,

como pálpebra, facilmente se instalam fenômenos

exsudativos plasmáticos) e o suprimento sanguíneo. Em

geral, os tecidos vascularizados são mais resistentes a

Anotações:


20 | P á g i n a

agressão, uma vez que o processo inflamatório se instala

mais rapidamente. Os tecidos não-vascularizados, como

córnea e cartilagem, primeiro devem desenvolver

neovascularização para depois iniciar seu mecanismo de

defesa.

A progressão da inflamação dependerá da resolução ou

não da infecção e do microambiente, de citocinas, por

exemplo, instalado durante a resposta imunológica.

Anotações:


21 | P á g i n a

1.6 Fotos de processos inflamatórios

Anotações:


22 | P á g i n a

1.7 Bibliografia

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Anotações:


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