Resumo Proliferação

7/27/2019 Resumo Proliferação

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R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3 Página 1




A CELULA

TIPOS DE CELULAS:

Procariontes: são células que nãopossuem a carioteca que é uma fina

membrana em volta do núcleo deixando

este núcleo organizado.

Eucariontes: possuem carioteca

organizada

Atravez do glicocalix, um

fosfolipideo de membrana, a célula

expressa seus receptores CAM’s,

promovendo então a ligação e

comunicação celular.

Quando ocorre uma mutação nesta

célula a primeira coisa a se perder são

estes receptores e por isso as células

crescem desordenadamente.

Especializações da membrana:

MICROVILOSIDADES : sãoevaginações da MP para o lado externo da

célula afim de aumentar a superfície de

contato. É muito útil para células as quais

tem função de absorção de substâncias.

São formados por prolongamentos de

actina.

DESMOSSOMO : é uma placa

arredondada que é constituída pela

membrana de duas células vizinhas. Dentrodessa placa se insere filamentos

intermediários que ficam presos na

membrana conferindo assim uma certa

aderência entre as células. Esses filamentos

variam de célula para célula de acordo com

sua necessidade. Quando esse tipo de

junção ocorre entre uma célula de um

epitélio e um lamina basal , é chamado de

hemidesmossomo pois a placa não vem de

deus células.

JUNÇÃO ADERENTE : é

basicamente um cinto formado na região

apical de vários tipos de epitélio de

revestimento com função de adesão nas

células. Este cinto é formado de um

material citoplasmático amorfo onde se

inserem filamentos de actina que fazem

parte do cito esqueleto. Este tipo de junção

é menos aderente que os desmossomos.

Desmossomo mais fraco.

ZONULA OCLUSIVA: é uma faixa

continua em torno da região apical da

célula cuja função é vedar o local e impedir

a passagem de íons e moléculas entre as

células. Também é responsável por

permitir a existência de potenciais elétricos

diferentes devido a diferente concentração

de íons, neste caso rece

COMPLEXO JUNCIONAL : Muito

presente em várias células do epitélio

próximo a extremidades celulares livre. O

complexo juncional é a união da zônula

oclusiva ou junção oclusiva com a junção

aderente mais desmossomos , o que lhe

confere uma aspecto de vedação e adesão

entre uma célula e outra.

JUNCOES COMUNICANTES : é

bastante freqüentes em células do nosso

corpo. Essas junções comunicantes são um

conjunto de túbulos que atravessas a

membrana de duas células formando com

se fosse uma ponte de comunicação. É

muito útil quando as células de um

determinado tecido necessitam de se

comunicar para agir coordenadamente.

COMUNICAÇÃO

As células se comunicam para

organizar o crescimento dos tecidos e a

proliferação mitótica e coordenar as

funções dos diversos órgãos. Elas podem

estabelecer junções comunicantes quepossibilitam trocas de íons e pequenas




moléculas entre as organelas contíguas.

Pelas junções comunicantes moléculas

sinalizadoras passam sem passar pelo meio

extra e participam de três tipos de

sinalização:

Endócrina: Quando são chamadas de

hormônios e chegam às células alvo pelo

sangue.

Parácrina: Quando agem apenas no local,

atuando sobre células que estão próximas,

sendo rapidamente inativadas, se ela

atingir o mesmo tipo de célula que a

sintetizou chama-e autócrina.

Sináptica: Exclusica do SNC onde são

denominadas neurotransmissores e agem

nos contatos celulares especializados,

sinapses.

Cada célula tem um conjunto

diferente de proteínas receptoras que

permite a célula responder as moléculas

sinalizadoras de uma maneira especifica e

programada.

Elas variam quanto solubilidade na

água, hidrofóbicas e hidrofílicas.

Os sinalizadores de ação loca

ativam proteínas receptoras localizadas na

superficie da célula alvo e ai então se liga a

uma molecula intermediaria citoplasmática

que na maioria das vezes é a proteína G,

que irá retransmitir o sinal até o destino

intrecelular final. Ou seja, Ligante +

receptor -> altera conformação do

receptor -> ativa Proteina G -> Transforma

GDP em GTP e há liberação da subunidade

alfa da proteína G e atua sobre efetores

(enzima que converte precussor inativo em

segundo mensageiro ativo), esse segundo

mensageiro faz uma cascata de

modificações no comportamento celular.

PRINCIPAIS ORGANELAS

Mitocôndrias: de formato

esféricas e alongadas, possuem duas

unidades de membrana fazendo a

transformação de ácidos graxos e glicose

em ATP

Ribossomos: Organelas

constituídas de RNA ribossomal por duas

subunidades com origem no núcleo.

Principal função é montar proteínas de

acordo com o RNAm

Reticulo endoplasmático : são

redes de vesículas achatadas, podendo ser

Lisas ou Rugosas

RER ou reticulo endoplamatico

rugoso: Possui ribossomos em sua

parede. Funçao: Sintese de proteínas

mediante transcrição do RNAm , proteínas

para a exportação (grânulos de secreção,

exocitose) ou uso intracelular.

Hipertrofiado em células que secretam

proteínas (pâncreas e linf B).




Reticulo endoplasmatico liso;

Síntese de lipídios como hormônios,

desentoxicacao. Hipertrofiado em células

hepáticas e em glândulas que secretam

hormônios.

Complexo de golgi : Após as

proteínas e lipídios serem secretados pelo

RE liso e rugoso eles devem ser

empacotados e endereçados a algum lugar.

Essa é a função do complexo de golgi.

Maturacao-Empacotamento-Enderecamento

Lisossomo ; são vesícula contendo

enzimas hidrolíticas. Possui função de

digestão

Autofagia = digestacao de

organelas ruins pela fusao lisossomo e

organela = autofagossomo

Autólise = quando o lisossoma se

rompe e distrói a célula

Proteossomo : Vesícula com

diversas proteases que destrem proteínaserrôneas ou inutilizáveis, importante para a

degradação de proteínas excessivas. Pode

ser uma nova esperança para o ratamento

de cancer

Peroxissomo são vesículas

incorporada por meio de endossimbiose.

Com caracteristicas catalase (enzima que

converte peróxido de hidrogênio em água

e oxigênio). Papel importante nadesintoxicação principalmente por álcool e

drogas , podem também ajudar a converter

AC graxo em acetil Co-a

Endossomo é a vesícula formada a

partir do englobamento de particulas

podendo ser tanto por pincitose como por

fagocitose

Citoesqueleto : São proteínas que

preenchem o citoplasma . Podem ser

microfilamentos (actina e miosina),

microtubulos (polímeros de tubulina) ou

filamentos intermediários.

Os microfilamentos são proteínas

maiores e mais densas. São formadas porfilamentos de actina e miosina. Geralmente

instáveis em células não musculares. Se

concentram principalmente ao redor da

membrana plasmática formando a camada

gel do citoplasma que constitui o córtex

celular. Esse córtex celular é necessário,

pois a membrana da célula não é muito

resistente e necessita de um reforço. Essas

proteínas também são responsáveis por

muitas das movimentações celulares e

também por manter algumas

características morfológicas como as

vilosidades. Os microfilamentos são ricos

em células que necessitam mudar a sua

morfologia constantemente como células

musculares e leucócitos visto que são mais

rígidas. Sua modificação estruturais pode

ser desencadeada pelo aumento de Ca+ e

AMP ciclico que promoverá o deslizamentoda actina sobre a miosina.

Os microtubulos são polímeros de

tubulina. As tubulinas são cadeias

polipetideas instáveis que estão em

constante reorganização. Esta instabilidade

e constante reorganização são controladas

pelo Ca+ e pelo MAPS (proteínas

associadas aos microtubulos). Com a

reorganizacao freqüente ocorre então amobilizacao das organelas citoplasmáticas.

Muitas vezes essas tubulinas permanecem

estáveis para a formação de outras

estruturas como os cílio flagelos e

centríolos. Os cílios e flagelos nada mais

são do que microtubulos alongados e

organizados sistematicamente(2 a 2)

unidos por proteínas (dineína) que ao

adentrarem no citoplasma formam o

corpúsculo basal. Esta é uma estruturasemelhante a um centríolo responsável




pela formação do cílio ou flagelo. O

centríolo é uma outra estrutura que é

sintetizada a partir microtubulos em uma

regiao chamada de centrossomo ou centro

celular. O centríolo é a estrutura primária

que marca a inicialização dos fusos

mitóticos.

Os filamentos intermediários são

muito mais estáveis que os

microfilamentos e microtubulos. Por ser

assim esta estruturas são responsáveis por

manter a forma celular. É importante dizer

que os filamentos intermediários são

característicos de tecido para tecido e por

isso podem ser dosados para a

identificação de um tumor.

Queratinas: codificadas por

genes com diferenças químicas e

imunitárias, encontradas em células de

tecido epitelial.

Vimentina,(proteína dosfilamentos intermediários do tecido

conjuntivo, FIBROBLASTO) Desmina

(proteína dos filamentos dos

músculos), Proteina fibrilar ácida da

glia, proteínas dos neurofilamentos, (

proteínas das células nervosas; glias e

neurônios).

NUCLEO: região efetora onde fica

contido todo o DNA da celular. “é onde

encontramos a programação celular”.

Membrana plasmática:

Estrutura trilaminar, unidade de membrana

pois é uma estrutura comum a todas.

Bicamada de fosfolipídeos com seusagrupamentos hidrofóbicos voltados para

centro da membrana e hidrofílicos para a

superfície da membrana. Além do

fosfolipídeos há colesterol e glicolipídeos

na membrana. Todavia a composição

lipídica de cada metade da membrana é

diferente em casa célula, formando uma

assimetria.

As proteínas na membrana seinserem totalmente ou parcialmente e

servem como pólos funcionais por onde

transitam moléculas e íons. Outras

proteínas são receptores ou moléculas

sinalizadoras.

Uma função importante da

membrana é a manutenção da Constancia

do meio intracelular que é diferente do

extra.

As proteínas da membrana são dividas

em:

Proteínas integrais: diretamente

incorporadas na estrutura da membrana,

só são extraídas após destruição da

membrana. Existe o subtipo que atravessa

toda a membrana, que são as

transmembrana e estas podem ser dividasem proteínas de passagem única e

proteínas de passagem múltipla,

dependendo de sua conformação na

membrana.

Proteínas periféricas: fracamente

associadas a membrana, facilmente

extraídas por solução salina.

A integração dessas moléculas de

proteína com a membrana depende da

ligação de seu aminoácido lipofílico com os




lipídeos da membrana, além disso, a sua

posição depende de sua interação com o

citoesqueleto e suas moléculas. Ao serem

impulsionadas pelo citoesqueleto as

proteínas podem deslizar no plano da

membrana pois a camada lipídica é fluida,

dando origem ao modelo mosaico fluido.

As proteínas da membrana são

sintetizadas no complexo de Golgi e

transportadas para a superfície por

vesículas.

A superfície externa da membrana

é mal delimitada por uma camada de

hidratos de carbono, os glicocálice, eleparticipa do reconhecimento entre as

células e união das células umas com as

outras e com moléculas extracelulares.

As trocas intra e extra tem lugar

através da membrana. Moléculas

pequenas como Na+, K+, Ca, podem

atravessar a membrana por canais de

proteínas integrais, se não usar energia

chama-se difusão passiva. Mas se usarenergia, transporte ativo. Ainda há a

passagem com ajuda de proteínas

carreadoras que estão na membrana,

chamando de transporte facilitado.

A entrada de material em

quantidade chama-se endocitose, a saída,

exocitose, mas elas dependem de

proteínas diferentes.

A endocitose se dá por, pinocitose

de fase fluida, endocitose mediada por

receptores e fagocitose.

LESAO CELULAR E ADAPTAÇÃO

A célula é capaz de lidar com

exigências fisiológicas normais, mantendo

um estado estável chamado de

homeostasia. Estresses fisiológicos severos

e alguns estímulos patológicos podem

desencadear um grande número de

adaptações celulares fisiológicas e

morfológicas..

Hiperplasiaaumento do númerode células de um órgão ou tecido,

resultando em aumento de seu volume. Ela

ocorre se a população celular for capaz de

sintetizar DNA permitindo que ocorra a

mitose. Pode ser fisiológica ou patológica.

Hiperplasia Fisiológica: pode ainda

ser dividida em hiperplasia

hormonal, a qual aumenta a

capacidade funcional de um tecido;ou compensatória, na qual ocorre

aumento da massa tecidual após

dano ou ressecção parcial.

Hiperplasia Patológica: a maioria é

causada por estimulação excessiva

das células-alvo por hormônios ou

por fatores de crescimento. Apesar

de anormal, o processo permanece

sob controle, pois a hiperplasia

regride se o estímulo hormonal é

eliminado, e isto é o que diferencia

hiperplasia patológica normal de

câncer.

Mecanismos de Hiperplasia: é

geralmente causado pela produção local de

fatores de crescimento, aumento dos

receptores de fatores de crescimento nas

células envolvidas ou a ativação de

determinadas vias de sinalização

intracelular, e todas elas levam à produção

de fatores de transcrição que ativam

muitos genes celulares, receptores (acima

citados) e reguladores do ciclo celular,

resultando na proliferação celular.

Então há ativação de células tronco

satélites (potencializadas) que se

diferenciam em células hiperplásicas

diferenciadas do tecido em demanda.




Na hiperplasia hormonal os próprios

hormônios funcionam como fatores de

crescimento e na hiperplasia

compensatória o estímulo ainda não foi

definido.

Hipertrofia-aumento no volume das

células, devido à síntese de mais

componentes do citosol, resultando em um

aumento do tamanho do órgão. Pode ser

fisiológica ou patológica, sendo causada

pelo aumento da demanda funcional ou

por estímulos hormonais específicos. O

estímulo mais comum para hipertrofia

muscular é um aumento da carga.

O mecanismo da hipertrofia envolve

muitas vias de transdução de sinais,

levando à indução de vários genes que, por

sua vez, estimulam a síntese de numerosas

proteínas celulares. Os genes que são

estimulados durante a hipertrofia incluem

aqueles que codificam fatores de

transcrição, fatores de crescimento e

agentes vasoativos. Além disso, alguns

genes que só se expressam durante as

fases iniciais do desenvolvimento se

expressam novamente nas células

hipertróficas e seus produtos participam da

resposta celular ao estresse.

Atrofia-redução do tamanho da

célula devido à perda da substância celular.

A atrofia pode ser fisiológica ou patológica,

a fisiológica é comum durante as fases

iniciais do desenvolvimento, e a patológica

depende da causa e pode ser localizada ou

generalizada. As causas mais comuns são:

Diminuição da carga (atrofia por

desuso): A rápida diminuição inicial do

tamanho celular é reversível assim que o

uso é retomado [músculo no exercício

físico].

Perda da inervação (atrofia pordesnervação): O funcionamento normal da

célula depende do sistema nervoso e a

lesão dos nervos causa uma rápida atrofia

das células inervadas por eles.

Diminuição do suprimento sanguíneo:

A redução do suprimento sanguíneo de umtecido leva à atrofia devido a uma perda

progressiva das células.

Nutrição inadequada: A desnutrição

protéico-calórica acentuada está associada

ao uso de células musculares como fonte

de energia depois que outras reservas

foram esgotadas.

Perda da estimulação endócrina:

Muitas glândulas endócrinas, a mama e os

órgãos reprodutivos dependem da

estimulação endócrina para seu

metabolismo e função normais, e a perda

de tal estimulação causa atrofia.

Envelhecimento (atrofia senil): o

processo de envelhecimento está

associado com perda celular.

Pressão: a compressão de um tecido

por período de tempo pode causar atrofia

Metaplasia-alteração reversível

na qual um tipo de célula adulta é

substituído por outro tipo de célula adulta.

Isso pode representar uma substituição

adaptativa de células que são sensíveis ao

estresse por tipos celulares mais capazes

de sobreviver ao ambiente adverso. Se as

influência que predispõem à metaplasia

persistirem, elas podem induzir

transformações malignas no epitélio

metaplásico.

A metaplasia mais comum é do epitélio

colunar para escamoso, que ocorre no

trato respiratório em resposta à irritação

crônica, mas também pode ocorrer

metaplasia do tipo escamoso para o

colunar. A metaplasia do tecido conjuntivo




se dá pela formação de cartilagem, osso ou

tecido adiposo em tecidos que

normalmente não contêm esses

elementos.

A metaplasia é o resultado de umareprogramação de células-tronco, com

diferenciação de células-tronco em uma

linhagem em particular ocorre por meio de

sinais gerados por citocinas, fatores de

crescimento e componentes da matriz

extracelular no ambiente que cerca a

célula. Esses fatores de crescimento,

agindo como estímulos externos, induzem

fatores de transcrição específicos que

direcionam a cascata de genes específicos

para determinado fenótipo para formar

uma célula totalmente diferenciada.

LESÃO CELULAR

Se os limites da resposta de

adaptação a um estímulo são excedidos,

ocorre uma seqüência chamada de lesão

celular , que é até certo ponto reversível ,

mas se o estímulo persistir ou se for severo

o suficiente desde o início, a lesão se torna

irreversível levando a morte celular .

Inicialmente a lesão reversível se

manifesta por alterações funcionais e

morfológicas que são revertidas se o

estímulo nocivo for retirado.

Características: redução da fosforilação

oxidativa, redução na quantidade de ATP e

edema celular causado por alterações na

concentração de íons e influxo de água.

Ausência de Oxigênio, hipóxia causa lesão

celular pela redução da respiração aeróbica

oxidativa. Dependendo da gravidade,

podem se adaptar, sofrer alguma lesão ou

morrer.

Agentes Físicostrauma mecânico,

temperaturas extremas, mudanças bruscas

na pressão atmosféricas, radiação e

choque elétrico.

Agentes Químicos e Drogas

Agentes Infecciosos: lesão genica eopsonização celular

Reações Imunológicas

Distúrbios Genéticosanormalidades

cromossômicas, erros inatos do

metabolismo e presença de RNA de dpla

fita no interior da célula, estimula

receptores p/ INF_g, ativando macrófagos

a fagocitar a célula anormal.

Desequilíbrios Nutricionais-principal

causa de lesão celular. Podem ser

deficiências protéico-calóricas ou excessos

nutricionais.

As conseqüências da lesão celular

dependem do tipo, estado e grau de

adaptação da célula danificada, ou seja, do

estado nutricional e hormonal da célula e

suas necessidades metabólicas, queindicarão a vulnerabilidade da célula às

modificações.

DIMINUIÇÃO DO ATPa

diminuição do ATP ou a redução de sua

síntese estão freqüentemente associadas a

lesões hipóxicas e químicas (tóxicas), e essa

redução em menos de 5 a 10% dos níveis

normais tem efeitos disseminados em

muitos sistemas celulares cítricos, como:

A atividade da bomba de sódio da

membrana plasmática depende de energia,

causando acúmulo intracelular de sódio e

perda de potássio da célula, o que causa

acúmulo de água e conseqüente edema

celular e dilatação do retículo

endoplasmático.

Com o suprimento de oxigênio

reduzido, a célula muda para metabolismoanaeróbico, que é dependente da glicólise




para produção de energia.

Conseqüentemente os depósitos de

glicogênio são rapidamente reduzidos, e o

ácido lático e fosfatos inorgânicos

acumulados, o que leva a uma redução do

pH intracelular, resultando na diminuiçãoda atividade de muitas enzimas celulares.

Nas células privadas de oxigênio ou

glicose, as proteínas podem ser dobradas de

forma incorreta e iniciar uma reação celular

chamada de resposta das proteínas não

dobradas, que pode acarretar lesão e mesmo

morte celular.

DANO MITOCONDRIALas

mitocôndrias são alvos importantes para

quase todos os tipos de estímulos nocivos, e

a lesão da mesma geralmente resulta na

formação de um canal de alta condutância,

chamado poro de transição de

permeabilidade mitocondrial, na membrana

mitocondrial interna. Como a manutenção

do potencial de membrana é crítico para a

produção de ATP, este poro não-seletivo

significa uma sentença de morte para a

célula. O dano mitocondrial também podeestar associado ao extravasamento do

citocromo C no citosol, podendo iniciar as

vias de morte por apoptose no citosol fator

essencial para morte celular.

FLUXO INTRACELULAR DECÁLCIO E PERDA DAHOMEOSTASIA DO CÁLCIOo cálcio

livre no citosol é mantido em concentrações

extremamente baixas comparado aos níveis

extracelulares, a maior parte do cálcio

intracelular está na mitocôndria e no RE. As

isquemias e certas toxinas causam um

aumento inicial da concentração de cálcio

no citosol devido ao influxo de Ca2+ através

da membrana plasmática e liberação do

Ca2+ das mitocôndrias e do RE, o excesso

ativa várias enzimas, como as ATPases,

fosfolipases, proteases e as endonucleares,

além de causar um aumento na

permeabilidade mitocondrial, induzindo

apoptose.

ACÚMULO DE RADICAIS LIVRESDERIVADOS DO OXIGÊNIO(ESTRESSE OXIDATIVO)são

eliminados das células através de sistemas

de defesa para prevenir lesões causadas por

esses produtos. Um desequilíbrio entre ossistemas de geração e eliminação desses

radicais livres causa um estresse oxidativo,

condição associada com a lesão celular.

Lesões causadas por radicais livres nas

membranas e nos ácidos nucléicos iniciam

reações autocatalíticas, convertendo mais

moléculas em radicais livres para propagar

a cadeia de danos. Esses radicais livres

podem ser criados dentro das células de

várias maneiras.

DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA

MEMBRANAa perda inicial da

permeabilidade seletiva da membrana leva

a um dano evidente da membrana,

podendo afetar a mitocôndria, a

membrana plasmática e outras membranas

celulares.

A lesão à membrana plasmática resulta em perda do equilíbrio osmótico

com influxo de fluídos e íons, assim como a

perda de proteínas, enzimas, coenzimas e

ácidos ribonucléicos, além de

extravasamento de metabólitos vitais para

reconstituição de ATP e extravasamento de

enzimas do lisossomo para o citoplasma,

que quando ativadas levam à digestão

enzimática de componentes celulares,

causando morte celular por necrose.

As células sofrem alterações

seqüenciais conforme a lesão progride e

finalmente sofrem necrose. As células

necróticas são incapazes de manter a

integridade das membranas e seu

conteúdo geralmente extravasa, causando

inflamação no tecido adjacente.

A aparência morfológica danecrose resulta da desnaturação das




proteínas intracelulares e da digestão

enzimática da célula, que pode ser por

enzimas do lisossomo da célula (autólise)

ou dos lisossomos de leucócitos que

migram para região durante processo

inflamatório.

No paciente vivo a maioria das células

necróticas e de seus fragmentos

desaparecem através da combinação de

digestão enzimática e fragmentação,

seguidas pela fagocitose dos fragmentos

pelos leucócitos. Se isso não ocorre

imediatamente, elas atraem sais de cálcio e

outros minerais e se calcificam, fenômeno

chamado de calcificação distrófica, que é

um fenômeno local. Por outro lado,

deposição de cálcio em tecidos normais é

conhecida como calcificação metastática e

quase sempre resulta da hipercalcemia

secundária a algum distúrbio no

metabolismo do cálcio. Essa hipercalcemia

pode ocorrer por quatro causas principais:

aumento da secreção e hormônio da

paratireóide com a conseqüentereabsorção óssea, a destruição de tecido

ósseo, desordens relacionadas à vitamina D

e insuficiência renal.

ENVELHECIMENTO CELULAR é o

resultado de um declínio progressivo na

capacidade proliferativa, tempo de vida

das células, e exposição continuada a

influências que resultam no acúmulo

progressivo de danos celular e molecular.

As células têm uma capacidade

limitada de se multiplicarem, após um

número fixo de divisões as células

estacionam em um estágio terminal sem

capacidade de se dividir, conhecido como

senescência celular . Um possível

mecanismo para a senescência é que a

cada divisão celular ocorra uma replicação

incompleta das extremidades do

cromossomo, o que leva, em última

instância, à parada do ciclo celular.

A extensão do dano oxidativo de uma

célula, que aumenta conforme o

organismo envelhece, pode ser umcomponente importante da senescência, e

o acúmulo de lipofuscina nas células é uma

indicação de tal dano.

APOPTOSE

Morte celular programada, ou seja,

a própria célula por mecanismos

intrínsecos se autodestrói. Esse mecanismo

pode ser fisiológico ou patológico. Comoexemplos fisiológicos, podemos colocar a

apoptose que ocorre na embriogênese; a

involução de um tecido hormônio-

dependente; a eliminação de linfócitos

auto-reativos. Como situações patológicas

têm-se: a lesão do DNA por influência do

meio; o acúmulo de proteínas dobradas

devido ao estresse metabólico celular e a

apoptose feita em infecções.

A apoptose é um mecanismo antes

de tudo fisiológico podendo ser

desencadeado em qualquer célula do

organismo. É uma maneira da célula se

defender de mutações, dano do DNA, as

células imunes como os linfócitos

citotóxicos reconhecem células que

apresentam anormalidades de receptores,

seja por invasão de agentes agressores

(vírus e bactérias) ou por uma mutação

nuclear a qual a célula não deu conta de

executar apoptose antes de mutar.

Alterações morfológicas

Retração celular, devido à

compactação das organelas para

formar os corpos apoptóticos

Condensação da cromatina:

Característica mais marcante. É




em função da fragmentação do

DNA.

Formação de bolhas

citoplasmáticas e corpos

apoptóticos: necessário para o

englobamento dos macrófagos.

Características Bioquímicas = Ativação das

Caspases (será explicada), a quebra do DNA

e alterações na membrana que facilitam a

fagocitose.

Mecanismo da apoptose

Toda célula possui o mecanismo de

desencadear a apoptose, portanto, a célulatem de possuir um mecanismo

antiapoptótico.

Quando a célula está recebendo

sinais de sobrevivência (podem ser

hormônios, enzimas, fatores de

crescimentoe e/ou o DNA está íntegro e

sem alterações), estas características

estimulam a produção de um grupo de

proteínas chamadas BEL’s, IAP’s e aSmac/DIABLO. As BEL’s controlam a

permeabilidade da mitocôndria. Isso tem

grande importância visto que a

mitocôndria possui uma proteína chamada

de citocromo C, que é pró-apoptótica, ou

seja, induz a apoptose pela ativação de

outra proteína plasmática, chamada de

BH3. Esta BH3 quando ativada inibe as

IAP’s e a Smac/DIABLO. IAP’s e

Smac/DIABLO são proteínas que inativam aCaspase-3 e Caspase-6. A Caspase-3 e

Caspase-6 são proteínas ativadoras das

reações de apoptose. Quando esta é ativa

dá-se inicio à parte de execução.

A via da apoptose se divide em intrínseca

(ou mitocondrial) e extrínseca.

VIA INTRÍNSECA

A perda dos sinais de sobrevivência

por si só ativa diretamente as proteínas

BH3. A radiação ou a invasão por vírus,

assim como qualquer modificação do DNA,também ativa estas proteínas. As BH3

quando são ativadas alteram a

permeabilidade da mitocôndria formando

um canal chamado BAX-BAK, e também

inativa IAP’s e Smac/DIABLO. O canal BAX-

BAK também pode ser criado pelo excesso

de proteínas dobradas que é resultado do

estresse metabólico celular. Quando o

canal BAX-BAK é criado, ocorre um

extravasamento do citocromo C ao

citoplasma. Este por sua vez irá se ligar a

uma proteína já existente no citoplasma,

chamada Apaf-1, formando o

apoptossomo, que ativará a Caspase-9 e

Caspase -10. Indutoras, ativando a

Caspase-3 e Caspase-6, que são chamadas

de proteínas executoras. A inativação das

IAP’s e Smac/DIABLO ativa diretamente as

Caspase-6 e Caspase-3.

VIA EXTRINSECA

Quando há modificação do DNA de

uma célula haverá também modificação

nos receptores de superfície, os linfócitos,

então, reconhecerão esta célula como

RUIM. Ao reconhecer este processo o

linfocito liga-se pelo Faz-L a uma receptor

da célula alvo chamado de Faz. Este

receptor possui um domínio de morte que,

quando ativado fará a ativação de outra

proteína chamada FADD. Ativando a

Caspase-8 e 10 desencadeando ativação da

Caspase-3 e Caspase-6 que farão as

modificações morfológicas.

NECROSE

A lesão à membrana plasmática

resulta em perda do equilíbrio osmótico




com influxo de fluídos e íons, assim como a

perda de proteínas, enzimas, coenzimas e

ácidos ribonucléicos, além de

extravasamento de metabólitos vitais para

reconstituição de ATP e extravasamento de

enzimas do lisossomo para o citoplasma,

que quando ativadas levam à digestão

enzimática de componentes celulares,

causando morte celular por necrose.

A necrose se refere ao conjunto de

alterações morfológicas que ocorrem após

a morte celular em um tecido vivo.

Morfologia: As células necróticas são

eosinófilas devido à perda de RNA.

Aparência homogênea mais vítrea do que

as células normais devido a perda de

glicogênio.

Os lisossomos digerem as organelas e o

citoplasma torna-se um vacuolado.

Calcificação das células mortas

Características de células necróticas: MC eorganelas descontinuas , dilatação das

mitocôndrias, figuras de mielina

intracitoplasmáticas, restos amorfos ,

Proteínas desnaturadas. Alterações

nucleares: devido à degradação

inespecífica do DNA

Perda do DNA pela degradação da

endonuclease, causando basofilia

da cromatina (cariólise) Retração nuclear (picnose)

Fragmentação nuclear (cariorrexe)

Tipos de Necrose

De coagulaçãohá a preservação da

anatomia básica dos tecidos mortos (por

alguns dias). Os tecidos afetados exibem

textura firme. A lesão desnatura as

proteínas estruturais e enzimas,bloqueando a proteólise das células

mortas; persistindo por dias/semanas.

Depois as células são removidas por

fagocitose pela infiltração leucocitária e

pela digestão por ação das enzimas

lisossômicas. Ex: isquemia, exceto no

cérebro.

Liquefativaé caracterizada pela digestão

das células mortas, resultando na

transformação do tecido em uma massa

viscosa líquida. Ex: infecções bacterianas,

fúngicas, pela estimulação do acúmulo de

leucócitos e liberação de enzimas dessas

células. Material necrótico é amarelo

cremoso pela presença de leucócitos

mortos (pus). Ex: hipóxia de células do SNC.

Gangrenosaé aplicada a um membro

(perna, por exemplo) que tenha perdido

seu suprimento sanguíneo e sofreu

necrose (de coagulação), envolvendo varias

camadas do tecido. Quando surge uma

infecção bacteriana ocorre mais necrose

liquefativa, pela ação das enzimas

degradativas (gangrena úmida).

Caseosaencontrada em focos de

infecção tuberculosa. “Caseoso”=

aparência de queijo, friável esbranquiçada.

Nessa área há células rompidas ou

fragmentadas e restos granulares dentro

de uma borda inflamatória em um foco de

inflamação (granuloma).

Gordurosaáreas de destruição

gordurosa, pela liberação de lipasespancreáticas ativadas na substância do

pâncreas e na cavidade peritoneal. Os

ácidos graxos liberados combinam-se com

o cálcio, produzindo áreas brancas

gredosas.

Fibrinoidepresente em reações imunes

que envolvem vasos sanguíneos; ocorre

quando complexos de antígenos e

anticorpos são depositados nas paredesdas artérias; esses depósitos combinam-se




com a fibrina que extravasou do vaso,

resultando em uma aparência amorfa e

róseo-brilhante

O CICLO CELULAR

Processo contínuo dividido em 2 fases

principais:

INTÉRFASE

MITOSE

Falhas nos mecanismos célula podem

ser:Encaminhada para apoptose (morte celular

programada) ou desenvolvimento tumoral

Fases do Ciclo:

INTERFASE: G0

G1: 12 horas

S: 7 a 8 horas

G2: 3 a 4 horas

M: 1 a 2 horasTotal: 24 horas

G1: Crescimento celular. Metabolismo normal

ocorrendo duplicação de organelas

S: Sintese, replicação do DNA e duplicação

cromossômica

G2: Crescimento celular e preparação para

mitose

Sinais químicos que controlam o ciclo

Sinais externos: Hormônios,

fatores de crescimento,

Sinais internos são proteínas de 2

tipos: Ciclinas e Quinases (CDKs)

Para que o ciclo seja iniciado, uma

seqüência ordenada de eventos necessita

ocorrer:

1) Ligação de um fator de crescimento a

um receptor específico na membrana

plasmática;

2) Ativação deste receptor (proteína

transmembrana), que ativa proteínas

transdutoras de sinais presentes no

citoplasma através do domínio interno do

receptor;

3) Transmissão do sinal, por estas

proteínas transdutoras, até o núcleo;

4) Ativação de proteínas regulatórias

nucleares;

5) Iniciação e progressão do ciclo celular.

G0, G1, S e G2 fazem parte da intérfase,

enquanto M representa a mitose.

Os fatores de crescimento podem ser

divididos em duas grandes classes:

*De ampla especificidade, que

atuam sobre muitos receptores e

consequentemente sobre muitas classes decélulas (ex: PDGF – fator de crescimento

derivado das plaquetas, EGF – fator de

crescimento epidérmico, VEGF – fator de

crescimento vascular endotelial, FGF –

fator de crescimento fibroblástico);

*De estreita especificidade, que

atuam sobre células específicas.




Fatores de Crescimento

Os fatores de crescimento

liberados ligam-se aos receptores de

membrana das células alvo. Então, o

complexo receptor-ligante ativa produçãode sinalizadores intracelulares ativando a

cascata de fosforilação intracelular,

induzindo a expressão de genes

Produto da expressão destes genes

componentes essenciais do Sistema de

Controle do Ciclo celular (composto por

CDKs e Ciclinas)

Controladores Positivos do Ciclo Celular:

Estimulam a progressão da célula

no ciclo celular, a fim de que ocorra a

divisão normal em duas células-filhas.

CDKs (Cinases Dependentes de

Ciclina)

Presentes durante todo o ciclo celular,

mas só tivadas em determinadas fases,

quando ligadas às ciclinas. Este complexo

CDK-ciclina fosforila proteínas específicas.

Ex: a proteína Rb é fosforilada pelo

complexo CDK-ciclina, tornando-se inativa

e liberando proteínas de regulação gênica,permitindo progressão do ciclo.

Ciclinas:

Suas unidade variam periodicamente,

seno sintetizadas somente em fases

específicas, de acordo com a necessidade,

e destruídas após a sua utilização. Ligam-se

às CDKs para que possam juntas exercer

suas funções.




Controladores Negativos do Ciclo Celular:

Inativam as funções dos

controladores positivos, levando à parada

no ciclo celular e à apoptose (morte

programada).

• CKIs (Inibidores de Cinase dependente de

Ciclina)

São proteínas que interagem com CDKs ou

complexos ciclina-CDK,

bloqueando sua atividade de

cinase. As cinases não mais

fosforilam proteínas, o que

determina parada do ciclo.As CKIs podem ser de dois

tipos:

Específicas (ex: p15,

p16, p18, p19): são

seletivas sobre os

complexos ciclinaD-

CDK4 e ciclina D-

CDK6, que atuam

em G1. I nespecíficas (ex: p21, p27, p53,

p57): atuam sobre diversos tipos

de complexos ciclina-CDK.

Complexo ubiquitina: Degrada ciclinas e

outras proteínas, impedindo a progressão

do ciclo celular.

Fosfatases :Atuam na desfosforilação de

CDKs e complexos ciclina-CDKs, tornando-

os inativos.

Checkpoint – Pontos de verificação: Zela

pela correta execução dos eventos,

impedindo o início de eventos

subseqüentes até que o anterior esteja

concluído com sucesso. Em suma, se

detectada qualquer alteração no genoma

celular, este mecanismo interrompe a

progressão do ciclo até que seja feito o

reparo.

Todas essas estruturas protéicas envolvidas

no controle do ciclo celular são codificadas

por genes específicos. Qualquer mutação

nesses genes pode resultar em proteínas

alteradas, EX: A mutações em genes

específicos, gene pRb = proteínas pRb

alteradas, desencadeando proliferação

celular aumentada e desenvolvendo o

retinoblastoma (Rb)

INTÉRFASE:

Interpõe a duas mitoses,

preparando divisão em duas células-filhas.

16 a 24 h para se processar, mas a

velocidade depende do tipo celular. Ex:

derme e mucosa intestinal necessitam

renovar-se constantemente e, por isso, sua

interfase tem duração menor se

comparada à de outras células.

Dividida em 4 fases: G0, G1, S e G2.

G0 –As células estão em repouso, tipos

celulares, como os hepatócitos, podem

entrar provisoriamente em G0, mas de

acordo com a necessidade do órgão (ex:

abuso de álcool, vírus da hepatite C,

malária...), retornam a G1 e continuam o

ciclo.




G1 – Quando uma célula é estimulada a se

multiplicar, ela entra em G1. Nesta fase, a

célula responde a estímulos positivos ou

negativos, sendo levada a crescimento,

diferenciação, multiplicação ou apoptose.

Há aumento do volume celular e aumento

no número de organelas.

Logo no início de G1, ocorre a síntese de

ciclina D, que vai se ligar com a CDK4 e a

CDK6, formando dois complexos. Mais

tardiamente, ocorre a síntese de ciclina E,

que se liga à CDK2. Estes três complexos

irão atuar na fosforilação da proteína pRb.

Inicialmente, a proteína pRb está na forma

ativa, ligada ao fator E2F. Quando

fosforilada pelos complexos ciclina-CDKs,

torna-se inativa e libera o fator E2F

(proteína de regulação gênica) que vai

ativar a transcrição de vários genes cujos

produtos são necessários para que a célula

progrida para a fase S. A proteína pRb,

então, não fosforilada permanece ligada ao

E2F, impedindo que a célula saia do estágio

G1 e entre na fase S. Já quando fosforilada,libera E2F e permite a progressão do ciclo.

As CKIs p21, p53 e p57 exercem um

controle negativo sobre a proteína pRb por

bloquearem a atividade de cinase dos três

complexos ciclina-CDKs, podendo impedir

que a célula saia do estágio G1. A

importância destas CKIs reside no fato de

que, por exercerem função de bloqueio,

são consideradas supressoras tumorais.Infelizmente, seus genes codificadores são

alvos freqüentes de mutação; assim,

quando mutados (sobretudo o p53), não

promovem repressão do ciclo celular e

células tumorais não vão à morte por

apoptose. A célula tumoral torna-se, então,

imortal.

S – É nesta fase que ocorre a síntese de

DNA (cópia idêntica), a fim de que cadacromossomo seja formado por duas

cromátides-irmãs geneticamente iguais.

Leva entre 6 a 8 h para se processar. Os

mecanismos envolvidos permanecem um

tanto obscuros, mas sabe-se que o

complexo ciclinaA-CDK2 mostra

importante função imediatamente antes

da síntese de DNA, fosforilando proteínas

específicas envolvidas nas origens de

replicação do DNA. Estas proteínas

específicas são conhecidas como fatores

licenciadores, os quais ligam-se a

determinados pontos da molécula de DNA,

permitindo a deselicoidização da estrutura

dupla-fita, a fim de que seja replicada.

Os fatores licenciadores acumulam-se

durante G1, atuam em S, e são destruídos

em G2 para impedir nova replicação antes

da mitose.

Como são várias as origens de replicação

(ou seja, a duplicação do material genético

ocorre em vários locais simultaneamente),

são igualmente importantes nesta fase os

pontos de metilação. Eles sinalizam que

determinada seqüência da molécula já

replicou, impedindo excesso de material

duplicado. Um outro componente é o

complexo mitótico ciclinaB-cdc2 ou Fator

Promotor da Mitose (MPF). Ele permanece

inativo durante toda a fase S e protege a

célula de uma divisão antes que ela esteja

totalmente pronta para isto.

G2 – Há basicamente a síntese de RNA, de

proteínas e outras estruturas necessárias

para o início da divisão celular. Nesta fase,

inicia-se a condensação da cromatina, o

que facilitará as fases de metáfase e

anáfase da mitose. O MPF permanece

inativo durante quase toda a fase G2,

sofrendo fosforilações e desfosforilações,

até que uma fosfatase específica remove

alguns fosfatos; o complexo é então

ativado e a célula é encaminhada à mitose.




MITOSE:

Divisão celular propriamente dita. Leva de

1 a 2 h e é dividida nas seguintes fases:

Prófase: É a primeira fase da

mitose. Enquanto o fuso está

sendo formado, o material

cromatínico do núcleo fica

comprimido em cromossomos

bem definidos.

Pró-Metáfase: O

envelope nuclear se

desintegra, enquanto os

microtubulos do aparelho

mitótico em formação se

prendem aos cromossomos.

Metáfase: Durante este período os

pares de centríolos são afastados pelo

fuso em desenvolvimento, enquanto

os cromossomos são puxados pelos

microtubulos para a parte central da

célula ficando alinhados no planoequatorial do fuso mitótico.

Anáfase: Com o

crescimento adicional do fuso,

cada par de cromossomos

replicados é agora afastado.

Telófase: O fuso mitótico ainda

fica mãos longo, tracionando osdois conjuntos de cromossomos

filhos, afastando-os cada vez

mais. Em seguida o aparelho

mitótico se dissolve e forma-se uma nova

membrana nuclear em torno de cada

conjunto de cromossomos, sendo essa

membrana formada a partir dos restos do

RE que permanece no citoplasma. Pouco

depois, a célula apresenta um anel de

constrição em um ponto situado entre os

dois núcleos. Isso é causado por um anel

de microfilamentos, formado de actina e

miosina, as duas proteínas contráteis.

O aparelho mitótico:

No começo da mitose, os dois pares decentríolos começam a se afastar um do

outro. Provocado pelo crescimento de

microtubulos protéicos a partir dos

centríolos, o que os faz afastar. Ao mesmo

tempo, crescem microtubulos em direção

radial, a partir de cada um dos centríolos,

formando uma estrela de múltiplas pontas,

chamada áster, em cada extremidade da

célula. Algumas dessas pontas penetram

no núcleo e tem papel na separação dosdois conjuntos de hélices de DNA, durante

a mitose. O conjunto de microtubulos que

liga os dois pares de centríolos é chamado

fuso, e a totalidade dos microtubulos mais

os dois pares de centríolos chama-se

aparelho mitótico.

CONTROLE GENICO DA FUNÇAO

CELULAR

O controle da síntese de proteínas

começa com a formação do ácido

ribonucléico (RNA) no núcleo, sob o

controle do DNA. São formados três tipos

diferentes de RNA, todos eles difundindo

do interior do citoplasma, desempenhando

papeis específicos para formação de

proteínas.

RNA ribossômico forma grandeparte da estrutura do ribossomo, as

organelas citoplasmáticas, onde ocorre na

realidade a síntese das proteínas.

RNA transferidor fixa-se a

aminoácidos específicos no citoplasma e os

transfere para o ribossomopara formar a

cadeia protéica.

RNA mensageiro é uma longa

molécula que, passa ao longo do




ribossomo, determinando a seqüência dos

diferentes aminoácidos (aa’s) na molécula

de proteína que está sendo sintetizada.

Cada molécula de DNA é formada

por seqüência de nucleotídeos. Cada grupode três nucleotídeos forma um codinome,

de tipo único de aminoácido na molécula

As moléculas de RNA também são

formadas por seqüências de nucleotídeos.

O código de DNA, é passado para o

RNA mensageiro, quando este é formado

por três nucleotídeos forma o códon. Esse

processo é chamado de transcrição. Em

seguida o RNAm passa pelo ribossomo,fazendo com que aminoácidos reajam

entre si para formar a molécula de

proteína, processo chamado de tradução.

O DNA sofre ou replicação virando outra

fita de DNA através da DNA polimerase,

processo ocorrido no núcleo. Ou o DNA

sofre transcrição virando uma fita de RNA

correspondente, para síntese de proteínas,

isso ocorre no núcleo também através deRNA polimerase.

Genes: Os genes controlam o

funcionamento das células ao

determinarem quais substancias serão

sintetizadas por essas células, quais

estruturas, quais enzimas e quais

moléculas.

Cada gene, que é um ácidonucléico, chamado DNA, que controla a

formação do RNA que se difunde por toda

a célula, regulando a formação de uma

proteína especifica. Existem mais de

100.000 tipos diferentes de genes nas

células humanas, formados por elementos

básicos de DNA:

Ácido fosfórico, um açúcar

chamado desoxirribose e quatro bases

nitrogenadas (adenina, guanina, timina e

citosina).

As bases de cada par podem fixar-

se frouxamente por pontes de hidrogênio

entre si, o que representa o mecanismoque faz com que os dois filamentos de DNA

fiquem unidos.

SÍNTESE DE RNA

Elementos básicos do RNA: Açúcar:

Ribose e a Timina é substituída por Uracila.

Transcrição é o processo pelo qual

uma molécula de RNA é sintetizada a partir

de um molde de DNA. Através da

transcrição, são sintetizados todos os tipos

de RNAs da célula, ou seja, o RNA

mensageiro (mRNA), o RNA ribossômico

(rRNA), o RNA transportador (tRNA) e

outros RNAs menores. Todos os RNAs

estão envolvidos ativamente na síntese

protéica. O mRNA será usado para

transferir a informação genética do DNA às

proteínas, mas os demais RNAssintetizados têm, por si, funções finais na

célula, tanto estruturais como catalíticas.

Somente partes do DNA são

transcritas para produzir RNA.

Somente uma porção ainda menor

da seqüência de nucleotídeos do

RNA sobrevive os passos de

processamento pelo qual o RNA

recém transcrito passa para setornar maduro e funcional.

A seqüência linear de nucleotídeos

no DNA é decodificada para dar

uma seqüência linear de

nucleotídeos no RNA que, por sua

vez, pode ser decodificada em

grupos de três nucleotídeos

(códons) para dar uma seqüência

linear de aminoácidos (3bases = 1

códon = 1 aminoácido) no produto

polipeptídico. Os códons de




terminação (UAA,UAG,UGA) são

responsáveis pelo fim, ou “stop”

(no quadro acima) da transcrição.

Já o início da transcrição é dado

pelo códon AUG.

O RNA transcrito tem a mesma direção

e a mesma seqüência de bases (com

exceção da U pela em vez da T) que a fita

oposta da hélice dupla, ou seja, a que não

é molde. Por essa razão a fita não-molde

freqüentemente é chamada de fita senso,

e a fita molde de fita antisenso.

Para a diferenciação embrionária, com

características humana ( ex; crescer umaperna e não uma antena), foram

descobertos os genes Homeobox, em

pares homólogos (HOX), encontrados no

cromossomo 7, 17, 12, 2 que quando

ativados promovem a gastrulação.

Entao inicia-se a DIFERENCIAÇAO

CELULAR

REGENERAÇAO E REPAROTemos 2 processos básicos;

regeneração e cicatrização

REGENERAÇAO, ocorre

crescimento de células e tecidos para

substituir estruturas perdidas. EX: membro

amputado de anfubio

Nos mamíferos raramenteacontece, o mais comum seria a

cicatrização. No casa de órgãos como;

Figado e Rins, ocorre em verdade um

crescimento compensatório ao invés de

regeneração verdadeira.

Podemos citar também, tecidosde

alta capacidade proliferativa (Sist.

Hematopoietico, epitélio cutâneo e epitélio

do TGI) que renovam-se constantementedesde suas células tronco.

CICATRIZAÇÃO; é a resposta

tecidual a um ferimento ou processo

inflamatório. Apartir dai, pode-se ocorrer 2

processos distintos:

REGENERAÇAO; onde osferimentos superficiais

somente danificam o

epitélio, havendo

regeneração epitelial.

DEPOSIÇÃO DE TECIDO

FIBROSO Os ferimento que

danificam a hipoderme

cicatrizam por deposição

de colágeno e formação de

matriz fibrosa.

ATIVIDADE PROLIFERATIVA

Encontramos basicamente, 3

grupos de tecidos no corpo, classificados

quanto a sua atividade proliferativa.

1-LABEIS, tecidos de divisão

continua, proliferando por toda vida

substituindo as células que são destruídas.Ex: epitélio escamoso, dutos de glândulas,

mucosas, medula óssea...

2- ESTAVEIS, tecidos quiescentes,

tem baixo nível de replicação, no entanto

as células podem ser submetidas a divisões

rápidas. Ex; fibroblastos, células

musculares lisa, células parenquimatosas,

linfócitos, endotélio vascular, fígado...

3- PERMANENTE, tecidos não

divisores, contem células quedeixaram o

ciclo celular e não podem sofrer mitose. Ex:

neurônio e miocitos.

CELULAS TRONCO, atuam na homeostasia

dos tecidos, ex: células da medula óssea.

Podem migrar para os tecidos durante a

vida embrionária tornando-se células

tronco adultas permanentes dos tecidos,

assim, sendo ativadas conforme sua




demanda. Assim o controle da proliferação

fica mantido sob liberação dos fatores de

crescimento

INICIALMENTE;

EGF-(fator crescimento

epidérmico)

TGF_a-(fat. transformador de

crescimento)

O EGF é altamente mitogenico, sendo

amplamente distribuído nas secreções

e líquidos teciduais. Na cicatrização da

ferida, o EGF é produzidos por

queratinocitos, Macrofagos e outrascélulas inflamatórias, ligando-se ao

EGFR de atividade tirosinacinase

fosforilando proteínas e emitindo

transdução de sinais intra celulares.

O TGF_a relaciona-se com crescimento

epidermal

HGF- Fat. Cresc. Do Hepatocito;

promove migração e diferenciação

celular, principalmentena vida

embrionária.

VEGF- Fat. Cres. Endotélio vascular,

induz formação de vasos snguineos e

angiogenese

PDGF- fat. Cresc. Derivado das

plaquetas liberado na própria ativação

plaquetaria, ativação de macrófagos e

células musculares, causando migraçãoe proliferação de fibroblastos

FGF- fat. Cresc. Dos fibroblastos,

promove quimiotaxia, reparo,

hematopoiese e angiogenese

TGF-b – fat. Transf. Cresc. Beta;

penetra o nucleo cellular e ligam-se a

outras proteinas ativando ou inibindo a

transcrição genica.

A MATRIZ EXTRA-CELULAR

COLAGENO; forma o preenchimento do

organismo, onde sem colágeno todas as

célula seriam aglomerados amorfos

conectados por neurônios. São conhecidoscerca de 27 tipos de colágeno, porem os

mais importantes são:

Colageno I- de tecidos moles e duros,

sendo seu déficit: osteogênese imperfeita

Colageno II- de cartilagens, sendo seu

déficit; acondrogenese

Colageno III- mais comum de órgãos ocos e

tecidos moles

Colageno IV- compõem a lamina basal de

todos os epitélios

Colageno V- compõem tecidos moles e

vasos sanguíneos

Dentro desse contexto temos:

Colageno fibrilar (I, II, III, V) +

abundantes

Colageno Não-fibrilar, tipo IV

O colágeno fibrilar forma uma tripla hélice

apartir da hidroxilaçao da lisina e prolina,

os resíduos da lisina podem se oxidar pela

LISILOXIDASE resultando em ligações

cruzadas, estáveis e arranjadas, conferindo

resistência. Sendo a vit C importante p/ a

reação.

PROTEINAS DE ADESAO CELULAR;

também chamadas de CAM’s (molécula de

adesão celular), as principais são:

CADERINAS- interação homotípica

INTEGRINAS- adesividade entra

matriz e lamina basal

LAMININA- união da lamina basal

ao epitélio.




RESPOSTA FIBRO-PROLIFERATIVA; inicia-se

por:

1-INDUÇAO de processo inflamatório com

remoção do tecido danificado ou morto

2-Proliferaçao e migração de células

3-Formaçao de novos vasos e tecido de

granulomaçao

4-Sintese de MEC e deposição de colágeno

5-Remodelaçao tecidual

6-Contração da ferida

7-Aquisiçao de resistência da ferida

Basicamente, ocorre: inflamação

(precoce ou tardia), formação de tecido

granulomatoso e reepitelizaçao, contração

da ferida e deposição de MEC.

Em reações inflamatórias crônicas,

os macrófagos liberam grande quantidade

de mediadores inflamatórios que

intensificam a liberação de fatores decrescimento e citocinas fibrogenicas

levando a FIBROSE.

ASSITENCIA ONCOLOGICA NO

RASTREAMENTO DE CANCER DE COLO DE

UTERO

Na unidade básica:

exame clínico-ginecológico

teste de Schiller

coleta de material para citologia

oncótica (se normal, repetir de 3

em 3 anos)

Critérios de Encaminhamento: citologia

alterada. Presença de HPV. Schiller positivo

e grandes ectopias. Pólipos

As pacientes deverão ser

encaminhadas ao nível secundário com oformulário de Referência e Contra-

referência, explicitando o motivo e

contendo história, exame clínico e

resultado da citologia, além de exames

prévios realizados.

Condutas baseadas no resultado da

citologia oncótica:

Amostra insatisfatória: repetir

coleta o mais breve possível. Amostra satisfatória, mas limitada

por ausência de células

endocervicais: orientar para

repetição do exame em um ano.

Processo infeccioso: avaliação

médica (DST: tratar; Candida ou

Gardnerella: associar a dados

clínicos para indicação

ou não de tratamento).




Presença de ASCUS (Atipias de

Significado Indeterminado em

Células Escamosas) e AGUS (Atipias

de Significado Indeterminado em

Células Glandulares): devem ser

submetidas ao tratamento de

infecções associadas (se houver) e

à nova coleta citológica após 04

meses.

Na persistência deste diagnóstico, as

pacientes devem ser encaminhadas a

serviço de colposcopia.

No nível secundário:

colposcopia

biópsia dirigida

cirurgia de alta frequência- CAF- (

em algumas unidades secundárias)

Quando as pacientes forem

reencaminhadas à unidade de origem,

deverá ser preenchido o formulário de

Referência e Contra-referência explicitando

exames e tratamentos que tenham sidorealizados e orientações cabíveis ao

acompanhamento do caso.

No nível terciário:

amputação cirúrgica de colo

cirurgias maiores

As mulheres com diagnóstico de

malignidade que necessitarem tratamentos

na oncologia (cirugia, quimioterapia ou

radioterapia) deverão ser encaminhadas à

Comissão de Oncologia

A periodicidade do exame preventivo deve

ser realizado prioritariamente entre

mulheres de 25 a 59 anos uma vez por ano

e após dois exames anuais negativos

consecutivos, a cada três anos. Toda

mulher submetida a relações sexuais deve

fazer o preventivo até os 69 anos.

Em mulheres com algum fator de

risco o exame deve ser anual.

Situações especiais:

Mulher grávida: Pode ser feito emqualquer período da gestação ate o sétimo

mês, sendo a espátula de Ayre utilizada na

coleta endocervical.

Mulher virgem: Não deve ser

realizada em rotina, a presença de

condilomatose em região anal e vulvar

exige a realização de exame.

Mulheres submetidas a

histerectomia: Recomenda-se coleta de

esfregaço da cúpula vaginal.

Mulheres com DST: Devem ser

submetidas ao exame mais

frequentemente, por maior risco de serem

portadoras de CA colo de útero.

No HPV, o DNA viral produz

proteínas responsáveis por seu mecanismo

oncogenitco. As principais seriam asproteínas E6 e E7 do HPV de alto risco

(16,18 e 45).

Quando sofrem transcrição no

núcleo, estas proteínas interagem com a

proteína do gene RB, fosforilando-o e

inativando-o e assim conferindo

imortalidade celular e instabilidade

genômica.

E6- causa proteólise da p53 do RB

E7- Forma através dos fosfatos, a

forma ativa da proteína RB

(hipofosforilada)

Assim, a RB libera a proteína E2F

promovendo a replicação celular.




Certas pré-disposiçoes cromossômicas,

como lesões das frações 3P e

amplificações da 3Q, foram associadas

aos canceres de HPV. As formas de

baixo risco podem involuir

espontaneamente.

Iniciação; transformação celular;

induzidas por carcinógenos químicos ou

biológicos, causando modificações

genéticas, tornando-as capazes de se

multiplicarem de forma autônoma e menos

responsiva aos fatores de inibição dessa

proliferação exarcebada.

Esses agentes desencadeadores são

substancias ontogênicos atuando

diretamente no DNA, causando mutações.

Os agentes oncogênicos ativam proto-

oncongenes ou inativam genes supressores

de tumor. Também pode ocorrer mutações

espontâneas.

Promoção:é a proliferação ou

expansão das células mutadas iniciais. É

um processo demorado. Os agentes

promotores atuam pelo tempo de

exposição e pela intensidade das reações

teciduais. A hiperplasia pode atuar como

um agente promotor. O mais conhecido é o

TPA, o qual prossui a propriedade de

modular a expressão gênica, o crescimento

e a diferenciação ativando a proteína

cinase C (PKC), uma enzima de distribuição

universal que catalisa a fosforalizaçao de

varias proteínas. Um importante alvo da

PKC é os receptores de fatores de

crescimento ( EGF, IL-2..), que são

proteínas da membrana que regulam os

canais de íons e proteínas citoplasmáticas.A PKC é o principal receptor do TPA

presente na membrana celular.

O promotor não se liga com o DNA e nem

provoca mutações.

Progressão são modificações biológicas

que tornam cada vez mais agressivo e mais

maligno o tumor.

Os fatores dependem do hospedeiro; comopor exemplo a resposta imunitária. Com o

passar do tempo, o tumor fica mais

agressivo, mas há casos raros que eles

forem involução de forma espontânea.

Disseminação: metástase.

Imortalização: Consequencia da mutação

genica, tornam-se:

Auto-suficiêntes nos sinais

necessários para o ciclo celular

Sintetiza e libera fatores de

crescimento de efeito autócrino

Produção de receptores para

fatores de crescimento

Sintetizar outros fatores de

crescimento

Ativação da transmissão de sinais

de receptores de fatores decrescimento




Capacidade de se evadir da apoptose:

Hiperexpressão de genes antiapoptóticos

Síntese continua da telomerase,

enzimas responsáveis pelo alongamento

dos telômeros, mantendo a capacidade dereplicação das células

As células imortalizadas adquirem algumas

propriedades:

Angiogênese - sustentada pela produção

de fatores angiogênicos e da inibição de

fatores antiangiogênicos.

crescimento tumoral: nutrição e

crescimento das células tumorais

adjacentes por meio da secreção de fatores

de crescimento polipeptídios (insulina-like

e PDGF).

A angiogênese da origem a vasos

tortuosos, de forma irregular, por

serem mais permeáveis (aumento

da produção de VEGF).

As próprias células tumorais

podem realizar o mimetismo

vasculogênico, formado pelo

alinhamento das suas estruturas.

Também pode ser influenciado por

células inflamatórias (macrófagos,

mastócitos e neutrófilos), que

infiltram os tumores; VEGF e o

fator de crescimento de

fibroblastos (bFGF), produzidos

pelas próprias células tumoraise/ou estroma tumoral – podem ser

detectados na urina e soro.

Fator inibido da hipóxia (HIF-1)

estimula a VEGF

Mas o organismo possui mecanismos para

inibir a angiogênese:

inativação da mutação dos alelos

da p 53, resultando na diminuiçãoda trombospondina-1.

Angiostatina, endostatina e

tumstatina são produzidos em

resposta ao tumor; todos são

potentes inibidores da

angiogênese e são derivados da

clivagem proteolítica

Capacidade de invadir tecidos e

Metastatizar: Possibilitado pelo

rompimento da adesão com as células

vizinhas:

Produção de metaloproteases que

destroem a matriz celular

Expressão de receptores para

fatores quimiotáticos gerados pelamatriz celular

Síntese de fatores quimiotáticos

de efeito autócrino –

deslocamento das células tumorais

O destacamento, deslocamento e invasão

são realizados por alterações nos genes

que codificam as moléculas de adesão.

Etapas da metástase:

Cada etapa está sujeita a diversas

influências, portanto, em qualquer ponto a

célula pode ser parada e não sobreviver;

com isso milhares de células são liberadas

a partir do tumor primário, mas poucas

metástases são produzidas.




A cascata metastática é dividida em duas

fases:

Invasão da matriz extracelular (ECM)

formada por colágeno, glicoproteínas e

proteoglicanos. Por um descolamento

(afrouxamento) das células tumorais umas

das outras pela diminuição da expressão de

glicoproteínas transmembranicas (e-

caderina, nas células epiteliais); facilitando

o desligamento do tumor primário e sua

migração para tecidos adjacentes.

2. Deve ocorrer a ligação/adesão das

células com o componente da matriz. As

células tumorais são separadas do estroma

por uma membrana basal, com isso a

membrana deve ser degradada e

remodelada. À medida que a membrana é

degradada e remodelada, os seus

componentes enviam sinais de

crescimento, os quais são + e – para as

células tumorais e possuem um papel

importante na angiogênese.

As células tumorais expressam mais

receptores de alta afinidade (integrina e

imunoglobulina) com a lâmina das

membranas; existe uma correlação entre a

expressão das lâminas e sua capacidade de

metastatizar.

3. A invasão da ECM não depende

somente do aumento crescente da

pressão, mas sim da degradação da ECM,

por ação enzimática ativa dos seus

componentes; para que isso ocorra, as

células tumorais secretam enzimas

proteolíticas ou induzem as células

hospedeiras (fibroblastos e macrófagos

infiltrantes) a elaborar as proteases, sendo

que sua atividade é regulada pelas

antiproteases.

Tipos de proteases: serina, cisteína e

metaloproteinase da matriz (MMPs). MMP

são colagenases e destroem colágenos do

tipo IV (das membranas basais epiteliais e

vasculares), mobilizando a VEGF; além de

produzirem VEGF (fator angiogênico), A

expressão de MMP aumenta à medida que

o tumor aumenta. Esses MMPs são

produzidos principalmente pelas células do

estroma tumoral.

4. Atravessar o tecido conjuntivo

intersticial. Os produtos finais da

degradação dos componentes da matriz

(derivados de colágenos e proteoglicanos)




induzem o crescimento, angiogênese e

quimiotáticas (promovem a migração das

células tumorais para a ECM afrouxada).

5. Acesso a circulação pela penetração da

vascularização da membrana basal(diapedese). Dentro dos vasos sanguíneos,

as células tumorais, são vulneráveis à

destruição por defesas imunes inatas e

adaptativas. Assim se agregam em grupos

(adesões homotípicas), e também se

agregam as células sanguíneas- plaquetas

(adesões heterotípicas), mecanismo que

reforça a sobrevida celular e sua

capacidade de implantação (êmbolos

tumorais). Também há alterações

genéticas para a síntese de moléculas de

adesão ao endotélio; após essa

modificação, as células tumorais induzem a

produção de fibrina, que forma um

revestimento protetor contra anticorpos e

células citotóxicas.

6. Migração das células tumorais, adesão

ao endotélio, seguido pela saída pela

membrana basal. O processo de adesão se

dá por moléculas de adesão (integrinas,

receptores de laminina) e as enzimas

proteolíticas. No novo local, as células

tumorais precisam proliferar, e para isso

deve desenvolver um aporte vascular e

escapar das defesas do hospedeiro.

O tropismo para o órgão (órgão-alvo): As

quimiocinas determinam os tecidos-alvo

para metástase, como por exemplo, as

células tumorais da mama expressam

receptores CSCR4 e CCR7, os quais

possuem preferência para metastatizar

para os linfonodos e pulmões, devido à

quimioatraentes que alguns órgãos (tende

a recrutar as células tumorais para o local),

como por exemplo, os fatores de

crescimento insulina-like I e II.

Vias da Metástase

Disseminação Linfática : É a via mais

comum para disseminação inicial dos

carcinomas, e os sarcomas. O padrão de

comprometimento dos linfonodos segue asvias de drenagem linfática; servindo como

uma barreira para disseminação.

Disseminação Hematogênica: É típica dos

sarcomas, mas também é utilizada pelos

carcinomas. As artérias, com suas paredes

mais espessas, são mais difíceis de

penetrar. Com a invasão venosa, as células

seguem o fluxo do sangue; é comum que o

fígado e os pulmões estejam envolvidossecundariamente a disseminação, pois

toda drenagem porta flui para o fígado e

toda drenagem da cava flui para o pulmão.

Já os tumores próximos a coluna vertebral,

frequentemente disseminam para a

tireóide e próstata, devido o caminho

realizado pela via do plexo paravertebral.

IMUNIDADE TUMORAL

O câncer pode ser evitado pela vigilância

imunológica, antes que se transformem em

tumores. Em sequencia à:

IMUNIDADE INATA:

NKs: destroem vários tipos de células

tumorais, mas em especial aquelas que

têm expressão de moléculas do MCH I

reduzida, mas expressões ligantes para

receptores das NKs; também possuem a

capacidade de responder na ausência de

MHC I, pois não ocorre a inibição da NK

sobre essa célula. As NK também podem

ser induzidas pelos anticorpos IgG pelos

receptores Fc, e sua capacidade é

aumentada pela presença de IL-2,12.

Macrófagos: possuem uma maior

eficiência em destruir células tumorais do




que células normais; pode ser induzido por

MHC, IFN-y (produzido pelos LT).

IMUNIDADE ADAPTATIVA As APC’s

exercem o reconhecimento celular

anormal e então executamapresentação de ags via MHC1 aos

linfócitos TH0 que se diferenciam

em LT CD4 (produtores de citocinas

e ativadoras de macrofagos) e LT

CD8 citotoxicos. Na infecção e

então ativação de receptores

TLR_9 por ativação do TGF_b no

núcleo e então ativação de

transcrição de receptores IFN_1

para resposta TH1 e lise celular.

Tambem há reconhecimento pelos

LB, promovido pela liberaçao das

citocinas liberadas pelos LT CD4.

Então formando anticorpos

específicos para tumores que

podem neutralizar a célula, ativar

fagocitose e citotoxicidade ou

ativar o complemento levando

como finalidade a lise celular.

Os tumores expressam antígenos que

são reconhecidos como “estranhos” pelo

sistema imunológico. Segundo estudos,

muitos tumores são circundados por LT, NK

e Macrófagos, sendo que LT e macrófagos

ativados estão presentes nos linfonodos,

drenando os locais de crescimento

tumoral, o que indica um bom prognóstico.

As células tumorais derivam de células

normais próprias, portanto são muito

parecidas, a maioria dos tumores expressa

apenas alguns antígenos que podem ser

reconhecidos como não-próprios, sendo

assim caracterizados como fracamente

imunogênicos. Há células tumorais que

mudam completamente, onde as proteínas

virais são antígenos não-próprios, ou por

ação de carcinógenos, desencadeando umaresposta imune forte.

No descontrole e malignidades, o rápido

crescimento e disseminação do tumor

superam a capacidade do sistema imune

de erradicar com as células tumorais. Há

também mecanismos especializados para

burlar as respostas imunes

Os antígenos tumorais são produzidas por

mutantes oncogênicos de genes celulares

normais, devido a anomalias não corrigidas

ou inserções de genes virais envolvendo

protoncogenes ou genes supressores de

tumor. Ocorre mutação nas proteínas,

principalmente nos genes supressores de

tumor, p53 e Rb.

Evasão das respostas imunológicas

Falta de produção de antígeno

tumoral, onde a célula tumoral

perde antígenos

Mutações nos genes do MHC ou

genes necessários para o

processamento de antígenos

Produção de proteínas

imunossupressoras (FATOR DECRESCIMENTO DE FIBROBLASTO

_b, inibe a proliferação e as

funções efetoras dos linfócitos e

macrófagos), inibindo a ação do LT

Os tumores podem não induzir os LT

pela ausência da expressão co-

estimuladora/MHC II, pois são necessárias

para ativação de CD4.

Sistema imune e promoção do

crescimento tumoral

Inflamação crônica, principalmente pela

ação dos macrófagos, angiogênese e

remodelação tecidual, e também pela

participação dos mastócitos, neutrófilos e

macrófagos, pela secreção de fatores que

promovem a progressão do ciclo celular e a

sobrevivência de células tumorais.




ONCOGENES

Temos basicamente 2 tipos

de genes que regulam a

expresssao tumoral.

PROTO-ONCOGENES:

codificam proteínas que

quando ativas levam ao

câncer.Ex: BCR_ABL

GENES SUPRESSORES DE

TUMOR; causam câncer

quando há bloqueio em suas

atividades.EX: Rb, p53




CAMINHOS DO CANCER

Os oncogenes virais promovem

transdução dos Proto-oncogenes normais

(sinalizando para o núcleo).

Transformando-se em TGF-a, interagindocom o RAS (proto-oncogene), aumentando

a expressão de proteínas nucleares

ocorrendo uma transmissão exacerbada:

Entao, os PROTO-ONCOGENES

levam a uma redução da martalidade

celular e acumulo de células neoplásicas,

por maior expressão de BCL-2 e bloqueio

da apoptose pela diminuição da sinalização

de morte TNF_a

Caso sejam afetados os genes

supressores do tumor. Que normalmente

regulam de forma negativa, inibindo, a

proteína E2F do ciclo. Então não há

supressão celular, aumentando a

sensibilidade ao tumor.

O oncogene RAS

As proteínas RAS foram

descobertas como produtos os oncogenes

virais. O ponto de mutação dos genes RAS

é a anormalidade isolada mais comum dosoncogenes dominantes nos tumores

humanos. 15 a 20% dos tumores humanos

estão relacionados com versões

modificadas das proteínas RAS todas

reduzindo drasticamente a atividade

GTPase das proteínas RAS, essas mutações

geralmente envolvem códons 12, 59 ou

61do HRAS, KRAS E NRAS. Muitos estudos

trazem que o RAS desempenha importante

função na mitogenese induzida pelos

fatores de crescimento. Por exemplo: O

bloqueio da função RAS pela microinjeção

de anticorpos faz parar a resposta

proliferativa ao EGF, PDGF e CSF-1.

As proteínas RAS normais estão ao lado

interno da membrana com transmissão de

sinal inativo e quiescente, são encontradas

também no RER e CG, podendo também

serem ativadas por fator de crescimento

celular que se liga na membrana

plasmática por mecanismo incerto.

Quando a célula normal é estimulada o RAS

liga-se com GTP, GDP transforma-se em

GTP e o RAS é ativo por via da MAP

quinase, trazendo para si a proteína

citosólica RAF-1. A MAP ativa promove

mitogenese, em células normais h;a

enzima GTPase que transforma novamenteGTP em GDP, ficando em forma

quiescente. Nas proteínas mutantes de RAS

não ocorre esta ligação de proteínas

ativadoras de GTPase no RAS para

aumentar a ação da GTPase fazendo o

crescimento controlado, então ocorre a

ativação aptologica de via de sinalização

mitogenica.

Essa mesma cascata é sugestiva paramutações em RAS/RAF/MAP quinase. Além




do RAS atuar na transdução, atua também

regulando a passagem de G1 para S pela

ativação da via MAP quinase e fator de

transcrição AP-1.

Alterações nas Tirosinas quinasesnão receptoras. também funcionam na via

de transdução do sinal que regula o

crescimento celular. O produto do

protooncogene ABL apresenta atividade

tirosina quinase, que é reduzida pelos

domínios reguladores negativos. Ela ocorre

por mutação genética onde o gene c-ABL é

translocado de lócus gerando uma fusão

com o gene BCR, assim ocorre uma

atividade potente e constitutiva da tirosina

quinase.

O oncogene MYC

É expresso praticamente em todas as

células eucarioticas e pertence aos genes

de resposta imediata precoce, que são

rapidamente induzidos quando as células

quiescentes recebem um sinal para divisão.

Depois de um aumento transitório doRNAm MYC, a expressão cai para limites

basais. A base molecular para a função do

MYC não esta completamente esclarecida,

mas surgiram alguns princípios gerais. A

proteína MYC é rapidamente translocada

para o núcleo se liga as sequencias de DNA

dos genes-alvo, que são conhecidos por

sua associação com proliferação celular,

aumento na síntese de proteínas e

diminuição da atividade da proteinase.

Essa proliferação exagerada, pode estar

amplificado em casos de CA de mama,

cólon, pulmão e outros carcinomas.

Ciclinas e Quinases Ciclinas Dependentes

Elas tem função no ciclo celular e sua

desregularão favorece a proliferação

celular. A anormalidade da expressão de

CDKs estão presentes em diversos tumoreshumanos, o fato mais comum parece ser

contra-tempos com super expressão em

diversos tumores, inclusive mama, fígado,

esôfago, entre outros. Isso podo ocorrer

pela translocação cromossomal do gene.

Oncogênese física: energia radiante, solare ionizante, é o mais importante

carcinógeno físico. Cânceres de mama,

ossos e do intestino são menos suscetíveis

à carcinogênese por este tipo de radiação.

O mecanismo da carcinogênese

pela radiação reside na sua capacidade de

induzir mutações. Essas mutações podem

resultar de algum efeito direto da energia

radiante ou de efeito indiretointermediado pela produção de radicais

livres a partir da água ou do oxigênio. As

radiações na forma de partículas (como

partículas alfa e nêutrons) são mais

carcinogênicas do que a retenção

eletromagnética (raios X, raios gama).

Raios ultravioleta (RUV)

A radiação ultravioleta natural,proveniente do sol, pode causar câncer de

pele. Há que se considerar dois tipos de

RUV: os RUV-A (320-400 nm) e RUV-B (280-

320 nm). Os RUV-B são carcinogênicos e

sua ocorrência tem aumentado muito com

a destruição da camada de ozônio. Por sua

vez, os RUV-A não sofrem influência da

camada de ozônio e causam câncer de pele

em quem se expõe a doses altas e por um

longo período de tempo.

Dois mecanismos podem estar envolvidos

na indução do câncer por raios ultravioleta:

lesão do ADN pela formação de dímeros de

pirimidina e imunossupressão.

Radiação ionizante

As radiações eletromagnéticas e na forma

de partículas são todas arcinogênicas e a




sua ação perniciosa é evidenciada em

várias circunstâncias:

Os mineiros que trabalham com elementos

radioativos ae câncer de pulmão.

Bombas atômicas lançadas sobre o Japão e

do acidente atômico ocorrido em

Chernobyl, com leucemias

Oncogênese química

A oncogênese química é um processo

seqüencial, dividido em duas fases – a

iniciação e a promoção.

A primeira etapa (iniciação) consiste de umfator iniciador ou carcinogênico que causa

dano ou mutação celular. A mutação dos

ácidos nucléicos é o fenômeno central da

etapa de iniciação da carcinogênese. As

células “iniciadas” permanecem latentes

até que sobre elas atuem agentes

promotores.

A segunda etapa (promoção) estimula o

crescimento da célula que sofreu mutação,e pode acontecer a qualquer momento,

após a transformação celular inicial. Os

fatores de promoção podem ser agentes

químicos (p. ex. asbesto), processo

inflamatório, hormônios, fatores que

atuam no crescimento celular normal. É

importante destacar que o agente

promotor não tem ação mutagênica nem

carcinogênica e que, para conseguir efeito

biológico, deve persistir no ambiente.

Muitos dos agentes carcinogênicos

químicos encontram-se no meio ambiente

humano e relacionam-se a hábitos sociais,

alimentares ou ocupacionais. Nos

processos de iniciação e promoção, a

célula ainda pode encontrar-se sob a ação

dos fatores de inibição do crescimento, e o

resultado final dependerá do balanço

obtido entre estes fatores e a intensidade

das alterações provocadas na células pela

ação dos agentes iniciadores e promotores.

Oncogênese biológica

Diversos vírus de ADN e de ARN produzemcânceres em animais, e alguns foram

implicados na gênese do câncer humano.

Entre os vírus de ADN, encontram-se os do

Papilomavírus humano (HPV), de Epstein-

Barr (EBV) e o da hepatite B (HBV). Os vírus

de ARN (retrovírus) se relacionam mais

raramente com o câncer humano. O único

comprovadamente oncogênico é o

retrovírus HTLV 1, responsável pela

leucemia/linfoma da célula T do adulto epelo linfoma cutâneo de célula T. Os vírus

agem pela incorporação do seu ADN (ou,

no caso dos retrovírus, do ADN transcrito

de seu ARN pela enzima transcriptase

reversa) ao da célula hospedeira, que passa

a ser utilizada para a produção de novos

vírus. Durante este processo, ou mesmo

anos após ele, pode haver a inativação de

anti-oncogenes celulares pelas proteínas

virais (dando-se a imortalização da célula

pela inibição da apoptose) ou a ativação de

proto-oncogenes humanos ou virais (que

estimulam a replicação celular). Diversos

estudos demonstram que apenas essas

alterações genômicas, isoladamente, não

são capazes de induzir a transformação

maligna de uma célula. Para que esta

aconteça, são necessárias mutações

adicionais, muito facilitadas pelasfreqüentes mitoses que ocorrem nas

células infectadas.

Diversos outros agentes biológicos são

suspeitos de promoverem a

carcinogênese, entre eles, o Helicobacter

pylori , uma das bactérias mais prevalentes

no homem, responsável pela gastrite

crônica.




DIFERENCIAÇÃO NEOPLASICA

Exceção para: Linfoma, melanoma,

mieloma e neuroma múltiplos = MALIGNOS

CARACTERISTICAS

1. Grau de diferenciação e anaplasia:

as células imitam bem o tecido de

origem= diferenciadas. As células

não se parecem com as células de

origem= indiferenciadas/anaplasia

DIFERENCIADAS= BENIGNAS

INDIFERENCIADAS= MALIGNAS

Principais variações: (tamanho e

forma)

Pleomorfismo (variação de

tamanho e forma do núcleo)

Nucleo hipercromado

Relaçao núcleo citoplasma

aumentada

Aumento do tamanho e nº dosnucléolos

Mitoses atípicas

2. Ritmo de crescimento. Benignos=

lentos / malignos= rápido

3. Invasao local: Benignos; crescem

por expansão, permanecendo no

local de origem, sem infiltrar ou

invadir tecidos vizinhos ou

metastizar . geralmente tem

capsula de tecido fibroso que

delimita as margens, formando

massas isoladas, palpáveis e

moveis.

MALIGNOS; invasivos, provocando

destruição tecidual adjacente,

podendo desenvolver metástase

regional ou a distancia. Devido a

isso, é necessário ressecção de

grande parte de tecido; cirurgia

residual.

GRADUAÇÃO E ESTADIAMENTO DOS

TUMORES

A graduação de um tumor se

baseia no grau de diferenciação das células

tumorais, e o número de mitoses dentro

do tumor, como presumido, tem

correlação com a agressividade do

neoplasma. Os tumores são classificados

como grau I até IV com anaplasia

crescente. É comum caracterizar o tumor

em termos apenas descritivos.

O estagiamento dos tumores se

baseia no tamanho da lesão primária, na

sua extensão de disseminação para os

linfonodos regionais e na presença ou

ausência de metástases hematogênicas.

Dois grandes sistemas de estagiamento

estão atualmente em uso, o UICC e AJC.

A UICC emprega o sistema TNM (T= tumor

primário, N= linfonodos regionais

comprometidos e M= metástase). Com o

aumento de tamanho, a lesão primária se




caracteriza de T1 a T4, e T0 seria lesão in

situ. N0 significa que não houve

comprometimento nodal, enquanto N1 a

N3 denota envolvimento de um número

crescente de linfonodos. M0 significa

ausência de metástase a distância,

enquanto M1 ou às vezes M2 indica a

presença de metástase hematogênicas e

algum julgamento relativo a seu número.

O AJC divide todos os tumores em estágios

0 a IV, incorporando dentro de cada um

destes estágios o tamanho da lesão

primária assim como a presença de

disseminação de linfonodos e metástases a

distância.

O estagiamento provou ser de maior valor

clínico do que o grau histológico e tem por

objetivos: auxiliar o médico no

planejamento do tratamento, estimar o

prognóstico, uniformizar a linguagem

médica, facilitar o intercâmbio entre os

centros de tratamento e contribuir para a

pesquisa na área de oncologia.

O primeiro linfonodo a receber drenagem

linfática do tumor primário é o linfonodo

de sentinela (LNS), que pode ser

identificado com ajuda de corante. Ao ser

visualizado, o LNS pode ser biopsiado.

Indica-se a pesquisa do LNS para tumores

iniciais em que os linfonodos regionais são

negativos (N0) ao exame clínico e de

imagem.

Existem tumores que não são classificados

pelo sistema TNM, como os tumores do

SNC, pois neste tumor o T não é o fator

mais importante em relação à topografia e

ao tipo histológico, o N não existe e o M

deixa de ter importância, pois a maioria

dos pacientes não sobrevive o suficiente

para desenvolver metástase à distância.

T - TUMOR PRIMÁRIO T1 = ≤ 5 cm: a = superficial

b = profundo

T2 = > 5cm: a = superficial

b = profundo

N - LINFONODOS REGIONAIS

N0 = sem metástase

N1 = com metástase

M - METÁSTASE À DISTÂNCIA

M0 = ausente

M1 = presente

G - GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA

G1 = bem diferenciado

G2 = moderadamente diferenciado

G3 = pouco diferenciado

G4 = indiferenciado

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Métodos citológicos e histológicos: Mais

comumente usados Mais baratos

1. Excisão ou biópsia: Retirada do tumor

ou parte dele

2. Aspiração por agulha: Menos invasiva,

células e fluidos presentes. Indicados em

lesoes prontamente palpável (mama,tireóide). Tecnicas modernas (US) ajuda

em locais mais profundos

3. Esfregaço citológico: Papanicolau

IMUNOHISTOQUIMICA : Categorização de

tumores malignos indiferenciados, ou seja,

descobrir o tipo : Dosar proteína do

citoesqueleto. Determinação da origem de

tumores metastáticos : Dosagem deantígenos tecido ou órgão especifico

Detecção de moléculas que apresentam

significado terapêutico : alguns cânceres

apresentam melhor prognostico quando

secretam algum tipo de proteína,

hormônio.

CITOMETRIA DE FLUXO Usado para

mensurar características individuais das

células como antígenos de membrana e oconteúdo de células tumorais




DIAGNOSTICO MOLECULAR: O exame

molecular é um exame de alto custo, que

verifica a susceptibilidade de um tumor a

um determinado tratamento. Sabe-se hoje

em dia, que o mesmo tipo de câncer,

possui diferentes tipos de ativação de

genes. O exame molecular visa identificar

genes em um determinado tumor.

DIAGNÓSTICO DE HPV

O diagnóstico leva em conta os dados da

história, exame físico e exames

complementares com a pesquisa direta de

vírus ou indiretamente através das

alterações provocadas pela infecção nas

células e no tecido.

Papanicolaou É o exame preventivo mais

comum. Ele não detecta o vírus, mas sim as

alterações que ele pode causar nas células.

Indicado na rotina de “screening” para o

câncer cervical ou na presença, nos

genitais, de lesão HPV induzida no sentido

de diagnóstico de neoplasia intra-epitelial

ou câncer invasor associado.

Inspeção com ácido acético a 5%

A avaliação do colo uterino com esta

solução mostrou-se eficaz para ajudar na

identificação de lesões precursoras do

câncer cervical, aumentando asensibilidade da citologia cérvicovaginal.

Pode, ainda, ser de grande auxílio na

triagem dos casos para a colposcopia e

biópsia, mesmo em locais em que não haja

condições adequadas para a realização da

citologia.

Colposcopia e peniscopia

Exame feito por um aparelho chamadocolposcópio, que aumenta o poder de visão

do médico, permitindo identificar as lesões

na vulva, vagina, colo do útero e pênis. A

importância da colposcopia é demonstrada

por vários estudos. Entre eles, podemos

destacar um estudo que mostrou que uma

alta porcentagem dos casos de neoplasia

intra-epitelial cervical (NIC) de alto grau

(NIC 2 e 3) e lesões microinvasoras

passariam sem diagnóstico não fosse o usoda metodologia. No caso feminino, a

indicação está vinculada à suspeita de

lesão cervical no momento da avaliação

clínica ou se houver alteração citológica

positiva para neoplasia intraepitelial ou

câncer ou atipias celulares de significado

indeterminado. No homem, a indicação é

controversa. Os estudos têm demonstrado

alto índice de resultados falsopositivos.

Biópsia

É a retirada de um pequeno pedaço para

análise. A sua indicação baseia-se no

aspecto e localização. Se a atipia

colposcópica é maior, a lesão é plana e está

localizada no colo uterino, fica claro que

devemos biopsiá-la para termos o correto

diagnóstico histológico para dirigir a

conduta. Lesões verrugosas, localizadas navagina ou vulva, que pelo aspecto levam-




nos ao diagnóstico clínico de infecção viral,

no geral não precisam ser biopsiadas.

Teste de hibridização molecular

É, sem dúvida, a técnica mais sensível dedetecção da infecção pelo Papilomavírus

Humano. O uso desta tecnologia no

reconhecimento da presença do HPV

oncogênico pode reduzir

consideravelmente o número de citologias

falso-negativas.

Captura híbrida

É uma reação de amplificação de sinal e

associa métodos de hibridização molecular

e antígenos monoclonais. É o exame mais

moderno para fazer diagnóstico do HPV.

Apesar de existirem diferentes técnicas de

biologia molecular, este é o único teste

aprovado pela Anvisa e FDA para o

diagnóstico laboratorial da infecção por

HPV na clínica do dia-a-dia. Detecta com

alta sensibilidade e especificidade o

DNA/HPV em amostra de escovado oubiópsia do trato genital inferior, grupo (de

baixo ou alto riscos) e a carga viral. É

evidente para alguns que a detecção do

HPV não pode ser utilizada como

ferramenta de diagnóstico isoladamente,

mas pode melhorar muito a avaliação de

NIC na prática clínica.

Dentre os vários estudos que utilizaram

esta metodologia para o diagnóstico dainfecção viral, da neoplasia intra-epitelial e

do câncer do colo uterino, o estudo

denominado Alts, conduzido pelo Instituto

Nacional do Câncer dos Estados Unidos, foi

o que recentemente teve maior

repercussão. Nele, avaliou-se a melhor

conduta quando do encontro de Ascus à

citologia. Os autores concluíram que o mais

indicado é a pesquisa do DNA do HPV.

Denominaram esse ensaio como Reflex-

Test .

Reação em cadeia de polimerase (PCR)

Teste de alta sensibilidade, consiste em

amplificação do alvo, ou seja, do DNA viral,

e posterior hibridização. Tem sido utilizado

principalmente em pesquisas,especialmente como um padrão ouro para

comprovar ou não a existência do DNA do

HPV. Estudo em nosso meio, utilizando

este método, encontrou prevalência de

16% de DNA do HPV em mulheres. Na

análise de citologias falso-negativas,

colhidas anteriormente ao

desenvolvimento de câncer cervical

uterino, observou-se a presença do DNA do

HPV em grande parte dos esfregaços, em

especial os tipos 16 e 18, quando este

material foi colhido até seis anos antes do

aparecimento do câncer. Na maior parte

das pacientes, o DNA encontrado foi o

mesmo na lâmina de citologia e nas

biópsias de câncer. Concluiu-se que os

erros no rastreamento pela citologia

podem ser reduzidos se for associada à

técnica de PCR para a pesquisa do HPV.

Estudo demonstrou que, por esta técnica,

conseguiu-se boa correlação na

comparação entre os resultados obtidos na

análise do material colhido do colo e o

colhido de vagina para a detecção do DNA

do HPV, assim como na identificação dos

diferentes genótipos. A utilização da

colheita de material vaginal como rotina

para a detecção do HPV e para oseguimento de infecções persistentes por

este vírus é recomendada pelos autores. A

sensibilidade e a capacidade de identificar

a prevalência viral dos métodos de captura

híbrida e de PCR são semelhantes.

Hibridização in situ

Método de hibridização que demonstra o

DNA viral na célula, tendo-se a

oportunidade de avaliação do tecido ou




esfregaço celular ao mesmo tempo em que

se avalia a presença ou não do vírus. É

menos sensível que os dois anteriores.

Quando se aumenta muito esta

sensibilidade, principalmente na análise de

lesões de baixo grau, pode haver reação

cruzada, diminuindo a acurácia do método,

devido à grande reaçãocruzada entre as

sondas (tipos 6/11, 16, 18, 31 e 33) e

outros tipos não relacionados nas sondas

(39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 56, 58 e 66). A

análise do tipo viral por PCR deve ser

realizada para confirmação.

TERAPEUTICA DO CANCER

QUIMIOTERAPIA; Para tratamento

sistêmico. Os agente quimioterápicos são

citotóxicos e agem tanto na célula

neoplásica EM MITOSE, quanto nas células

normais.

Antes de se iniciar todo

tratamento, é necessario o estadiamento

do câncer, já que determinadas drogas

atuam diferentemente em diversas fase do

tumor. Sendo fundamental o

conhecimento do ciclo celular.

A maioria dos agente

quimioterápicos causam dano ao DNA e

toxicidade durante a fase S da interfase. Já

outros agentes atuam bloqueando a

formação dos fusos mitóticos da fase M da

mitose. Então, as neoplasias que tem maior

suscetibilidade ao tratamento

quimioterápico são as que se encontram

em alta taxa de proliferação. Em contra

partida, algumas funções fisiologiacas que

estão em constante funçao mitótica ficam

expostas a lesões citotóxicas, ex: medula

óssea, folículo piloso, derme, epitélio

gastro-intestinal, promovendo então seus

efeitos adversos: Leucopenia, estomatite,

náuseas, vômitos, diarreias, alopecia,oligoespermia, anemia, etc.

Para melhores efeitos do

tratamento indica-se poliquimioterapia

(combinada), assim 2 ou mais drogas

atuam de forma sinérgica exigindo menor

dose e diminuindo os efeitos colaterais.

Tbm pode-se usar combinada com a

radioterapia e cirurgia.

PRINCIPIOS

ERRADICATIVA> usa-se maior dose

c/ toxidade aceitável

INTENSIVA: dose erradicativa única

ou em poucos dias

INTERMITENTE; Sem intervalos

para recuperação dos tecidos

Indicaçao: Curativa

Adjuvante: como pos cirúrgico ou

combate a possível metástase

Neo-adjuvante: abordagem inicial

do câncer

AVALIAÇAO DA REPOSTA

Resposta completa: resolução total

em ate 30 dias

Resposta parcial: resolução >50%

em ate 30 dias

Ausencia: resolução inferior a 50%

em ate 30 dias

Progressão da doença: progessao

igual ou sup. A 25% em 30 dias

RADIOTERAPIA

Tratamento localizado ou regionalizado= a

radiação ionizante danifica o núcleo

DANO DO NUCLEO

Direto: quando a radiação quebra a

molécula de DNA diretamente

Indireto: quando a radiação ioniza a agua

dissociando OH e H. os ions de OH reagem




c/ bases de DNA interferindo sua

duplicação

INDICAÇOES:

Curativa: tratamento de tumoresradio sensíveis

Neo-adjuvante: pré operatório

p/redução tumoral e eliminação de

células variáveis.

Adjuvante: pos operatório

Paliativa: alivio sintomatológico em

estagio avançado

CURURGIA

Praticamente o principal

tratamento para o tumor. Remoção de

massa.

Tumores de crescimento lento

apresentam melhores condições para

cirurgia.

SUSCETIBILIDADE GENÉTICA AO CÂNCER

Todos os dias entramos em contato com

substancias carcinogênicas, essas

substancias são chamados de xenobióticos.

A suscetibilidade genética ao câncer se dáexatamente nesse ponto. Nosso corpo tem

uma capacidade de inativar essas

substancias ou então de reparar as

mutações causadas por elas. Caso algum

ou alguns genes que exerce essas funções

esteja mutado podemos dizer que a

pessoas possui uma susceptibilidade

genética ao câncer.

O principal gene é o Citocromo P450. Essafamília de genes codificam varias enzimas

que são responsáveis pela metabolização

de numerosas substancias do corpo, como

hormônios e substancias toxicas.

Praticamente todos os tecidos possuem

essas enzimas, porem estão presentes em

grande concentração no fígado, por isso

esse é o órgão responsável pela

desintoxicação do organismo.

Bioativação é quando um composto

pré-genotóxico é transformado em

composto genotóxico, ou seja,

nocivo a célula. Bioinativação é

quando esse composto genotóxico é

metabolizado em composto não

genotóxico.

Ao mesmo tempo em que o

Citocromo P450, inativa muitoscompostos genotóxicos ela também

pode ativar muitos deles. Quando o

composto é inativado ele pode ser

excretado facilmente, porem,

quando ele é bioativado há outra

classe de enzimas para fazer sua

inativação as NATs (N-

acetiltransferase). As NATs são uma

classe de enzimas do gene

Citocromo P450 que inativam




muitos metabolitos que foram ativados.

Outra clase de enzimas que também

realizam a inativação de compostos

genotóxicos são as GSTs (glutatiao-S-

Transferases). Pode-se concluir então quea suscetibilidade esta ligada a aquele

individuo que pode ter genes de

bioativação hiper-expressados ou então a

aqueles indivíduos que possuem uma

supressão ou erro na codificação dos genes

responsáveis pela produção de enzimas de

Bioinativação.

GENÉTICA E CÂNCER

O câncer é uma doença genética,

independentemente de ocorrer de forma

esporádica ou hereditária, pois a

carcinogênese sempre inicia com danos no

DNA. A formação das neoplasias se dá pelo

desequilíbrio entre a proliferação celular

(ciclo celular) e a apoptose (morte celular

programada). Esses eventos são regulados

por uma grande quantidade de genes, que,

ao sofrerem mutações, podem ter seusprodutos expressos de maneira alterada,

iniciando a formação de um tumor.

Portanto, o câncer é uma doença de

múltiplas etiologias.

Uma vez danificado o DNA, há três

processos que podem ocorrer na célula: a

morte celular pela ativação da apoptose; o

reconhecimento e reparo do dano; ou,

mais raramente, a transmissão do danopara as células descendentes por falhas

nos outros mecanismos. Mesmo que isto

ocorra, pode não haver conseqüências

importantes para a célula; no entanto, em

alguns casos, danos ao DNA provocam uma

alteração celular morfológica e funcional

chamada displasia. A displasia confere

vantagem à célula, pois ela passa a

potencializar seu metabolismo anaeróbico,

ficando menos susceptível a hipóxia. Se

isso ocorrer, mais danos no DNA serão

acumulados, e a displasia passa a ser

severa, podendo logo evoluir para um

tumor maligno.

Para que a carcinogênese ocorra sãonecessárias algumas condições, entre elas:

- Ocorrência de mutação não-letal que

confira algum tipo de vantagem à célula

(por exemplo, vantagem proliferativa);

- Ocorrência de outras mutações em outros

genes da mesma célula que também

confiram vantagens e que não sejam letais;

- Existência de uma instabilidade genética

(acúmulo de mutações gênicas por defeitos

no reparo do DNA e/ou instabilidade

cromossômica), isto é, deve haver uma

diminuição dos mecanismos de controle

celular sobre as mutações. Todavia, essa

instabilidade não pode ser muito intensa a

ponto de ativar o mecanismo de apoptose

celular.

PROTO-ONCOGENES:

Os oncogenes são proto-

oncogenes que sofreram mutações

ativadoras, ou seja, que passaram a ter um

ganho de função ou hiper-expressão. Um

único alelo mutado é suficiente para

alterar o fenótipo de uma célula normal

para maligna. Esses genes são responsáveis

por aumentar a proliferação celular, ao

mesmo tempo em que inibem a apoptose.

São vários os tipos de mutações que

formam oncogenes:

1. MUTAÇÕES GÊNICAS: as formas mais

comuns são as mutações pontuais, ou seja,

troca de um par de bases na fita dupla de

DNA. Muito freqüentemente são causados

por agentes químicos. Um exemplo disso é

a mutação do gene RAS que seráapresentada adiante.




2. MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS: um

mecanismo importante envolvido na

carcinogênese é a translocação

cromossômica.

3. AMPLIFICAÇÃO GÊNICA: é a existênciade múltiplas cópias de um proto-oncogene

potencializando a sua função.

4. SUPEREXPRESSÃO GÊNICA: é o aumento

da função de um gene, mesmo não

ocorrendo aumento do número de cópias.

GENES SUPRESSORES TUMORAIS

Os genes supressores tumorais são

divididos em dois grandes grupos: os

Gatekeepers e os Caretakers.

1) GATEKEEPERS OU GENES PROTETORES:

regulam diretamente o ciclo celular. São

genes de suscetibilidade para câncer.

Gene p53: este gene está mutado em cerca

de 2/3 dos casos de câncer. Ele é

responsável pela interrupção do ciclo

celular na fase G1 quando há qualqueralteração na seqüência de DNA, a fim de

que o dano seja reparado. Se o reparo não

for feito, o gene induzirá a ativação do

mecanismo de apoptose. A disfunção desse

gene faz com que o ciclo celular prossiga

mesmo que haja uma mutação no DNA,

permitindo sua transmissão às células

descendentes e iniciando um processo

neoplásico.

Gene RB1: produz uma proteína que

bloqueia o ciclo celular quando

hipofosforilada. Nesta forma, a proteína

pRB se liga ao fator de transcrição E2F, que

estimula a síntese de várias outras

proteínas necessárias à continuidade do

ciclo celular. Quando o RB1 está mutado,

seu produto encontra-se

permanentemente hiperfosforilado,

permitindo a progressão do ciclo e dando

início a um processo neoplásico.

Gene APC: produz a proteína apc,que

regula a quantidade de b-catenina livre no

citoplasma. Em condições normais, quandoa célula não precisa se multiplicar, a b-

catenina se encontra ligada a E-caderina,

inibindo a progressão do ciclo celular. Se o

gene APC estiver mutado, produzirá uma

proteína truncada, responsável por um

aumento da porção livre de b-catenina,

que é transportada para o núcleo, ativando

a transcrição de genes de proliferação

celular, incluindo o gene MYC.

2) CARETAKERS OU GENES DE

MANUTENÇÃO: atuam reparando danos no

DNA, mantendo a integridade genômica e

evitando a instabilidade genética. Sozinhos

não induzem a formação de neoplasia, pois

alterações nesses genes não conferem

vantagens proliferativas à célula, mas

facilitam a ocorrência de mutações nos

genes protetores, as quais darão início à

carcinogênese.

Genes BRCA1 e BRCA2: São ativados nas

fases G1 e S do ciclo celular. Os produtos

dos dois genes estão em um mesmo

complexo multiprotéico e são responsáveis

pela resposta celular às quebras do DNA

que ocorrem normalmente na

recombinação homóloga ou de forma

anormal quando há danos na estrutura do

DNA. Se mutados, predispõem ao

aparecimento de câncer de mama e de

ovário, que tanto podem ter caráter

esporádico quanto hereditário.

Genes MMR: são genes responsáveis por

reparar erros de pareamento do DNA. Há

inúmeros genes de reparo existentes, mas

somente alguns já foram identificados

como causadores de tumores como: MLH1,

MSH2, PMSL1, PMSL2 e MSH6. Mutações




nesses genes provocam aumento da

incidência de mutações de ponto no DNA e

tendência à instabilidade dos

microssatélites. Essa instabilidade é

chamada de fenótipo Erro de Replicação

Positivo (RER+), que ocorre em vários tipos

de tumores.

POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAL (FAP)

Definição: Síndrome familiar rara

caracterizada pela pré-disposição genéticaao aparecimento de centenas ou milhares

de adenomas, principalmente no reto e

cólon, podendo também afetar estomago e

intestino.

Epidemiologia: Afeta 1 a cada 30 mil

pessoas

Aparecimento das lesões em media aos 35

anos 90% casos não tratados evoluempara câncer aos 45 anos .

Outras doenças que podem aparecer: 7x

risco de câncer SNC, Adenoma na ampola

duodenal. Hipertrofia congênita do epitélio

pigmentado retiniano. Osteomas.

Condromas

Fisiopatologia: A FAP tem como principal

característica uma mutação em um gene

chamado APC. O gene APC é um gene

extenso que contem cerca de 3 mil

aminoácidos com 15 exons. Por ser um

gene extenso ele pode adquirir diversos

tipos de mutação e não necessariamente

uma só para que ocorra patologia porem

geralmente esta associado a mais de uma

mutação.

O gene APC é o responsável pela síntese da

proteína APC. Essa proteína é de extrema

importância para célula. São 2 as principais

funções:

1. APC liga-se a catenina e gama-catenina

que possuem. Essas Proteínas atuam no

complexo do citoesqueleto formando os

complexos desmossomicos e junçãoaderente.

2. APC possui função de estimulação

negativa na regulação de CDK2, sendo

assim ela impede a passagem da célula de

G1 para S sendo uma importante proteína

na regulação do ciclo celular

Obviamente que não é de se estranhar que

se o gene APC estiver alterado a célulaalem de perder grande parte de sua

adesividade, o que diminuirá a inibição por

contato, também perdera grande parte de

sua regulação do ciclo celular , resultando

em um crescimento exagerado o que

explica a lesão polipóide múltipla.

DETECCAO DE MUTAÇÃO: feita a partir de

linfócitos do sangue periférico



Sequenciamento físico do gene

Vários testes podem ser feitos como :

Analise de heteroduplexes

Ensaio de proteção de RNAse Polimorfismo de confirmação de

fita simples

Clivagem química

Eletroforese em gel com gradiente

desnaturante

MAIS USADO – teste de truncagem

de proteína

QUANDO FAZER O TESTE GENÉTICO?

Geralmente não é necessário fazer o teste

genético visto que já se sabe na família tem

o histórico. Porem aconselha-se sempre

em uma família que nunca teve nenhum

histórico e de repente alguém expõe o

fenótipo, ai sim aconselha-se a fazer de

todos os membros da família para ver a

suscetibilidade a doença.

CRITÉRIOS DE

AMSTERDAM

Amsterdam I - Ao

menos três familiares

devem ter câncer

cólon/retal verificado

histologicamente. Um

deve ser parente em

primeiro grau dos

outros dois; Ao menosduas gerações

sucessivas devem ser

afetadas; Ao menos

um dos casos de

câncer cólon/retal

deve ter sido

diagnosticado antes

dos 50 anos; Polipose

Adenomatosa Familiar

Amsterdam II - Ao menos três familiares

devem ter um câncer associado com

HNPCC (cólon/retal, endométrio, urotélio

ou intestino delgado); Um deve ser parente

em primeiro grau dos outros dois; Ao

menos duas gerações sucessivas devem ser

afetadas; Ao menos um dos casos de

câncer associado ao HNPCC deve ter sido

diagnosticado antes dos 50 anos; Polipose

adenomatosa familiar deve ser excluída.

COMO ACOMPANHAR O PACIENTE?

RETOSSIGMOIDOSCOPIA E /OU

COLONOSCOPIA : a partir dos 12-

14 anos a cada 18 meses GASTROSCOPIA : Ao diagnostico / a

cada 3 anos

AVALIACAO OFTALMOLÓGICA: Ao

diagnóstico / a cada 3 anos

Documents

Resumo Proliferação