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Reunião Clinica 25/08/2006LDC. 77 anos, branco,casado, nascido e procedente de Ribeirão Preto. Engenheiro Agrônomo.
QD. Dores musculares intensas quando usa medicamento (estatina) para redução da colesterolemia.
HMA.Paciente foi encaminhado por Cardiologista para avaliação de conduta em relação à sua hipercolesterolemia.O paciente relata que teve um episódio de dor precordial em 1994 sendo diagnosticado IAM inferior. Teve boa evolução sendo que não sabe se foi realizado trombolise. Foi realizado CAT com diagnostico de oclusão total de CD com Cx e DA normais. Após o episodio agudo foram realizados os exames de rotina sendo observado colesterol total (CT) de 287 mg/dl, trigliceridemia (TG) de 321 e HDLc de 40 mg/dl. Foi medicado com AAS 100mg/dia, Atenolol 50 mg/dia. Teve boa evolução clínica e com as medidas dietéticas propostas perdeu peso e após um ano, com de 8 kg a menos apresentava: CT de 289 mg/dl,TG de 153 mg/dl, e HDLc de 42 mg/dl. Foi então proposto o uso de estatina para redução da colesterolemia e após dois meses de uso de sinvastatina começou apresentar dor muscular intensa que o impossibilitava de realizar pequenos trabalhos em casa e mesmo realizar as caminhadas propostas pelo médico. Foi proposta a troca de sinvastatina por atorvastatina e de maneira similar, a dor muscular surgiu com intensidade tão forte quanto no primeiro episodio. Após um período de “descanso” foi prescrito rosuvastatina e a mesma seqüência se observou. Em nenhuma das situações houve elevações significativas de TGO, TGP ou CPK. Foi encaminhado para consulta a este Hospital por apresentar ainda colesterolemia elevada e não tolerar nenhuma das estatinas prescritas..
IDA - sistema digestivo, urinario, endócrino sem queixas. Sistema locomotor-ver HMA
AP – nega doenças graves. Fumou por 20 anos. Nunca foi obeso e sempre praticou alimentação prudente.
AF – pai falecido aos 86 anos por AVC, mãe aos 97 anos por IAM, um irmão que teve IAM aos 73 anos.
EFG- Paciente com bom estado geral. Mucosas úmidas e coradas. Panículo adiposo regularmente distribuído, afebril pele sem lesões sem adenomegalia. Tireóide não palpável. Pulmões limpos. Coração; duas bulhas rítmicas normofonéticas sem sopros. Apresenta uma extrassistole a cada dois ou três minutos.Abdome – plano indolor normotenso, sem viceromegalias.
PA = 110/80 mmHg FC=FP= 84 bpm Peso = 76,8 kg Altura= 1,77 m IMC= 24 kg/m2
CT = 236 mg/dl TG = 97 mg/dlHDLc = 70 mg/dlLDLc= 140 mg/dl CPK = 83 U/l (N= 21- 232)TGO = 19 U/l (N= 15 - 37)TGP = 17 U/l (N= 30 - 65)TSH = 1,9 / lU/ml (N= 0,3-4,0)
EXAMES SOLICITADOS
Síntese
Fontes Endógenas e Exógenasde Colesterol
Ácidos biliares fecais e esteróis neutros
Exógenas
Tecidosextra-hepáticos
Endógenas
ColesterolColesteroldietéticodietético
(~300–700 mg/dia)(~300–700 mg/dia) Intestino
Adaptado de Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728-777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138-2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082-1150.
ColesterolColesterolbiliarbiliar
(~1000 mg/idia)(~1000 mg/idia)~700 mg/dia
hepática(~800 mg/dia)
A FAMÍLIA DAS ESTATINAS
32%32% 1-21-2NãoNãoPravastatinaPravastatina
34%34% 1-21-2NãoNãoFluvastatinaFluvastatina
47%47% 1-21-2SimSimSinvastatinaSinvastatina
55%55% 1414SimSimAtorvasatatinaAtorvasatatina
65%65% 2020NãoNãoRosuvasatatinaRosuvasatatina
Redução
máx do
LDL-C
Redução
máx do
LDL-C
Meia vida de eliminação
(h)
Meia vida de eliminação
(h)
Metabolismo Via
CYP 3A4
Metabolismo Via
CYP 3A4
Modificado de Stein et al. Current Atherosclerosis Reportsl 2001, 1:68-72 2001
Metabolização
Hepáticae renal
Hepática
Hepáticae renal
Hepáticae renal
Hepáticae renal
Características farmacocinéticas das estatinas
Redução dos lípides por meio da dupla inibição da produção e da absorção do colesterol
Adaptado de Shepherd JAdaptado de Shepherd J Eur Cardiol Eur Cardiol suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA I suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA Int J Clin Practnt J Clin Pract 2001;55:710–716. 2001;55:710–716.
Colesterol da dietaColesterol da dieta
PRODUÇÃO NO FÍGADO REDUÇÃO DA ABSORÇÃO REDUÇÃO DA ABSORÇÃO NO INTESTINONO INTESTINO
Corrente sangüínea
LDL-CVLDL
Síntese de Síntese de colesterolcolesterol(HMG-CoA (HMG-CoA redutase)redutase)
Colesterol da bile
Quilomícrons
Esteróis e ácidos biliares fecaisEsteróis e ácidos biliares fecais
Locais paraintervenção terapêutica
ESTUDO
45
WDSCOPS
CARE
POST-CABG
AF CAPS
LIPID
GISSI
LPS
HPS
PROSPER
ALLAT-LLT
ASCOT-LLA
ALERT
CARDS
TOTAL
GRANDES ESTUDOS COM ESTATINAS
DATAS DE
REGRUTAMENTO
88 - 89
89 - 91
89 - 91
89 - 91
90 - 93
90 - 92
90 - 92
96 - 98
94 - 97
97 - 99
94 - 98
98 - 00
96 - 97
97 - 01
ANO
PUBLICAÇÃO
1994
1995
1996
1997
1998
1998
2000
2002
2002
2002
2002
2003
2003
2004
DURAÇÃO
(ANOS)
5,2
4,8
4,8
4,2
5,3
5,6
1,9
3,1
5,0
3,2
4,8
3,2
5,1
3,0
4,7
TRATAMENTO
(mg/dia)
S 20-40 x PL
P 40 x PL
P 40 x PL
L40-80 x L2,5-5,0
L 20-40 x PL
P 40 x PL
P 20 x não trat/
F 80 x PL
S 40 x PL
P 40 x PL
P 40 x usual
A 10 x PL
F 40 x PL
A 10 x PL
NÚMERO DE
PACIENTES
4444
6595
4195
1351
6605
9014
4271
1677
1677
20537
5804
10355
10355
2102 / 2338
90056Lancet 3661267-78,2005
ESTUDO
45
WDSCOPS
CARE
POST-CABG
AF CAPS
LIPID
GISSI
LPS
HPS
PROSPER
ALLAT-LLT
ASCOT-LLA
ALERT
CARDS
TOTAL
GRANDES ESTUDOS COM ESTATINAS
IDADE
(anos)
35 – 70
45 – 64
21 – 75
45 – 63(♂)
55 – 73(♀)
31 – 75
19 – 90
18 – 80
40 – 80
70 – 82
> 55
40 – 79
35 – 75
40 - 75
MULHERES
(%)
827 (19)
0
576 (14)
997 (15)
1516 (17)
587 (14%)
271 (16)
5082 *26)
3000 (52)
5051 (49)
1942 (19)
715 (34)
909 (32)
21575 (24)
DIABETES
(%)
202 (5)
76 (1)
586 (14)
155 (2)
782 (9)
582 (14)
202 (12)
5963 (29)
623 (11)
3638 (35)
2527 (25)
396 (19)
2838 (100)
18686 (21)
IAM
3530 (79)
0
4159 (100)
0
5754 (64)
4271 (100)
744 (44)
8510 (41)
776 (13)
0
0
319 (15)
0
28725 (32)
Outras
DCV
914 (21)
338 (5)
0
10 (< 1)
3248 (36)
0
933 (56)
4876 (24)
1105 (19)
1188 (11)
15 (< 1)
81 (4)
9 (< 1)
1340 (15)
Outras
Vasculares
126 (3)
193 (3)
0
(9 (< 1)
905 (10)
179 (4)
142 (8)
8865 (43)
1026 (18)
0
1435 (14)
241 (11)
97 (3)
13255 (15)
Nenhuma
0
6096 (92)
0
6431 (97)
10 (< 1)
0
0
3161 (15)
3254 (56)
9167 (89)
8860 (86)
1702 (81)
2738 (96)
41354 (46)
HISTORIA CLÍNICA (%)
Lancet 3661267-78,2005
Cholesterol Treatment Trialist Lancet 3661267-78,2005
EFEITOS PROPORCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA
EFEITOS PROPRCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA
Cholesterol Treatment Trialist Lancet 3661267-78,2005
EFEITOS PROPORCIONAIS DA REDUÇÃO DE EVENTOS POR 39 mg/dl DE REDUÇÃO DA LDL-COLESTEROLEMIA POR ANO DE TRATAMENTO
Cholesterol Treatment Trialist
Lancet 3661:267,2005
Eventos coronarianos nos estudos de Prevenção Secundária
O’Keefe J et al. O’Keefe J et al. JACCJACC 2004;43:2142-6 2004;43:2142-6
EV
EN
TO
S C
OR
ON
AR
IAN
OS
(%
)
Y=0,599X-4.6776
R2 = 0,9029
p< 0,001
4S-P
HPS-P
4S-S
HPS-S
PROVE-IT-AT
LIPID-P
LIPID-S
CARE-P
PROVE-IT-PR
CARE S
LDL-COLESTEROL (mg/dL)
2020
3030
00
1515
55
1010
2525
3030 5050 7070 9090 110110 130130 170170 190190150150 210210
190 mg/dL(160–189 mg/dL: opcional)†
190 mg/dL(160–189 mg/dL: opcional)†
160 mg/dL160 mg/dL0–1 FR
RA-DAC < 10 %
0–1 FR
RA-DAC < 10 %
160 mg/dL
(130 - 159 mg/dL: opcional)†
160 mg/dL
(130 - 159 mg/dL: opcional)†130 mg/dL130 mg/dL
2 FR
RA-DAC 10 - 20%
2 FR
RA-DAC 10 - 20%
130 mg/dL(100–129 mg/dL: opcional)†
130 mg/dL(100–129 mg/dL: opcional)†
100 mg/dL100 mg/dLAlto Risco
RA-DAC > 20%
Alto Risco
RA-DAC > 20%
Considerar a terapia farmacológica imediata
Considerar a terapia farmacológica imediataIniciar MEV*Iniciar MEV*Categoria de riscoCategoria de risco
III Diretrizes de Aterosclerose SBC - 2001
Sociedade Brasileira de CardiologiaDepartamento de Aterosclerose - III Diretrizes
Sociedade Brasileira de CardiologiaDepartamento de Aterosclerose - III Diretrizes
(70)
CT = 236 mg/dl TG = 97 mg/dlHDLc = 70 mg/dlLDLc= 140 mg/dl CPK = 83 U/l (N= 21- 232)TGO = 19 U/l (N= 15 - 37)TGP = 17 U/l (N= 30 - 65)TSH = 1,9 / lU/ml (N= 0,3-4,0)
EXAMES SOLICITADOS
DEFINIÇÕES DE TOXICIDADE MUSCULAR E RABDOMIOLISE CLINICAL ADVISORY ON STATIN
Miopatia –termo geral que se refere a qualquer doença dos músculos adquirida ou herdada.
Mialgia – dor ou franqueza muscular sem elevação da cretina quinase (CPK)
Miosite – sintomas musculares com aumento dos níveis de CPK
Rabdomiolise – sintomas musculares com elevação importante (10X) com elevação da creatinina consistente neuropatia e com mioglobinuria
Numero de pacientes em tratamento por um ano com estatinas que apresentaram rabdomiolise
Numero de pacientes com rabdomiolise
23 727
3 543
1 873
14,8
% por ano
0,0042
0,0282
0,0534
6,756
Monoterapia com estatina
Monoterapia com fibrato
Estatina com fibrato
Cerivastatina + fibrato
Fatores de risco para rabdomiolise induzida pelas estatina
Riscos endógenos Riscos exógenos
Idade avançada (>80 anos) Consumo de álcoolMagreza Exercícios intensosDoenças Cirurgias com intensas Renais demandas metabólicas Hepáticas Medicamentos – CYP-450 Hipotireoidismo FibratosHipertrigliceridemia Acido nicotínicoDoenças musculares Ciclosporina Deficiência de creatinina Verapamil palmitil transferase Antifúngicos azois Doença de Mc Ardle Antibióticos macrolideos Deficiência de mioadenilato Amiodarona deaminase Proteases inibidoras de HIV Warfarina Mefazoladona
MIOPATIAS INDUTORAS DE MIOGLOBINÚRIA RECORRENTE
BIOSSINTESE DO COLESTEROL
Esqualeno
Respiraçãomitocondrial
Acetil -CoA
Mevalonato
Geranil PP
EstatinasHMG-CoA redutase
Farnesil PP
Colesterol
Integ.membranas
Geranilgeranil PP
Ubiquinona
1
2
Proteinas geraniladas
Sinalização celular(Rho,Ras).Apoptose
3
4
2005 2006
157
187
256
75
110
146
4546,945,9
0
50
100
150
200
250
300
1 2 3
Co
lest
ero
l m
g/d
l
VARIAÇÃO DA COLESTEROLEMIA DO PACIENTE LDC
COLESTEROL
LDL-C
HDL-C
Pravastatina -10mg/dia + Ezetimiba 10mg/dia
Evolução dos níveis de TGO,TGP e CPK
TGO TGP CPK U/l U/l U/l
18/10/2005 19 17 83
23/01/2006 22 18 85
17/01/2006 25 18 108
Referencias <39 <41 24 - 195