Revista Brasileira de NEUROLOGIA - ABN-RJneuro.org.br/site/wp-content/uploads/2019/07/revista552-v2.2-1.pdf · Síndrome de flutter ocular e ataxia de tronco pós-infecciosa 33

1Revista Brasileira de Neurologia » Volume 55 » Nº 2 » ABR/MAI/JUN 2019

Revista Brasileira de

NEUROLOGIAÓrgão Oficial do Instituto de Neurologia Deolindo Couto

Vol. 55 • Nº 2 • ABR/MAI/JUN - 2019

ISSN 0101-8469 CODEN RBNEES ISSN eletrônico: 2447-2573 Acesso pelo LILACS-Express

2 Revista Brasileira de Neurologia » Volume 55 » Nº 2 » ABR/MAI/JUN 2019



Editorial 4

Neurologic complications of HTLV-1: a review. 5Abelardo Q-C Araujo

Congelamento da marcha e de membros superiores na doença de Parkinson 11Thiago da Silva Rocha Paz, PT, MSc; Ana Elisa Lemos Silva, PT, MSc; Núbia Isabela Macedo Martins, OT, MSc; Vera Lúcia Santos de Brito, PT, MSc; Marco Antônio Araújo Leite, MD, PhD; Clynton Lourenço Correa, PT, MSc, PhD

Canabinoides como uma nova opção terapêutica nas doenças de Parkinson e de Alzheimer: uma revisão de literatura 17Marcelo Ferrari de Almeida Camargo Filho, Aline Puzzi Romanini, Beatriz Cavalheiro Pyrich, Erica Pedri, Giovanna Correa Fontoura, Luís Augusto Zorrer, Vitoria Diana Mateus de Almeida Gonçalves Viktor Cleto Morais Gianini, Juliane Centeno Müller

Síndrome de flutter ocular e ataxia de tronco pós-infecciosa 33Lucas Najar e Eduardo Hilário

Hermann Oppenheim, a pioneer of modern German neurology. 36M. da Mota Gomes

Posterior cerebrocerebellar connections: Türck’s bundle and tractography 41Eliasz Engelhardt, Denise Madeira Moreira

Instruções para os autores 42


Fundador: Deolindo Augusto de Nunes Couto

Diretor: José Luiz de Sá Cavalcanti

Editores:

Eliasz Engelhardt

Marleide da Mota Gomes

Editores associados:

Abelardo Queiroz Campo Araújo

Marcos Raimundo Gomes de Freitas

Comissão científica:

Alexandra Prufer Araújo

Ana Cláudia Celestino B. Leite

Andrea Camaz Deslandes

Claudia Marcia Nacif Drummond

Claudia Domingues Vargas

Clynton Lourenço Corrêa

Denise Madeira Moreira

Jerson Laks

José Mauro Braz de Lima

José Vicente Pereira Martins

Leila Chimelli

Luíz Antônio Alves Duro

Marco Oliveira Py

Marzia Puccioni-Sohler

Osvaldo José Moreira do Nascimento

Péricles Maranhão Filho

Regina Maria Papais Alvarenga

Sergio Augusto Pereira Novis

Bibliotecárias:

Luzinete Alvarenga

Núbia Tavarez Gomes

Endereço científico:

Universidade Federal do Rio de Janeiro Instituto de Neurologia Deolindo Couto Av.

Venceslau Brás, 95 - Botafogo 22290-140 - Rio de Janeiro - RJ - Brasil Tel.: (5521)

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R349Revista Brasileira de Neurologia/Instituto de Neurologia Deolindo Couto, Universidade Federal do Rio de Janeiro [vol 1 - nº 1 (1949)]

Continuação do:Jornal Brasileiro de Neurologia [vol 19 - nº 6 (1983)] Trimestral a partir do vol 37 - nº 1 (2001)[descrição baseada no vol 34 - nº 6 (1998)]

1. Neurologia - Periódicos brasileiros.I. Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Neurologia Deolindo Couto. II. Título: Jornal Brasileiro de Neurologia.

98-1980 CDD 616.8 CDU 616.8

ISSN 0101-8469CODEN RBNEE

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RBN: http://revistas.ufrj.br/index.php/rbn


Editorial

O presente número da Revista Brasileira de Neurologia (RBN), no ano das comemorações dos seus 70 anos de fundação, publica seis artigos, sendo três de revisão, um de relato de caso, além de artigos das seções de nota histórica e de imagens em neurologia.

Abelardo Araujo apresenta uma revisão sobre as complicações neurológicas do HTLV, onde destaca a epidemiologia, a fisiopatologia e os aspectos clínicos do complexo neurológico associado ao HTLV-1, incluindo o diagnóstico diferencial e o manejo dessas condições.

Thiago da Silva Rocha Paz et al. apresentam uma revisão sobre o fenômeno do congelamen-to na doença de Parkinson, na qual destacam a fisiopatologia, a avaliação do problema e as estratégias aplicadas para minorar seus afeitos.

Marcelo Ferrari de Almeida Camargo Filho et al. fazem uma revisão sobre o uso de ca-nabinóides nas doenças de Parkinson e de Alzheimer, onde fazem considerações sobre os estudos pré-clínicos e clínicos e sua potencial importância como opção terapêutica dessas condições.

Lucas Najar e Eduardo Hilário relatam um caso clínico de síndrome de ‘flutter’ ocular e ataxia de tronco pós-infecciosa, documentado com um vídeo das manifestações.

Marleide da Mota Gomes homenageia Hermann Oppenheim no seu centenário de morte e rememora os seus feitos pioneiros na moderna neurologia alemã e sua notoriedade de projeção inter-nacional, apesar da sua dificuldade em se estabelecer no meio acadêmico oficial ber linense.

Eliasz Engelhardt e Denise Madeira Moreira mostram mais um exemplo de dissecção real e virtual (tratografia) de feixes da substância branca cerebral, das conexões cérebro-cerebelares pos-teriores ou feixe de Türck.

Desta forma, a RBN continua apta a divulgar a produção qualificada da neurologia brasileira, especialmente a oriunda de centros de pós-graduação da área.

Os editores


Neurologic complications of HTLV-1: a review.

Complicações neurológicas do HTLV: uma revisão HTLV-1

Abelardo Q-C Araujo1

ABSTRACTThe human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is a retrovirus that infects about 20 million people worldwide and causes immune--mediated diseases of the nervous system. The classical neurological presentation of HTLV-1 infection is the so-called HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP). However, HAM/TSP is not the only neurological outcome that can result from HTLV-1 infection. In this Review it is made an update on the many aspects of this important neurological condition, the HTLV-1 neurological com-plex.

Key-words: HTLV-1, tropical spastic paraparesis, HTLV-1-associated myelopathy

RESUMOO vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-1) é um retro-vírus que infecta cerca de 20 milhões de pessoas em todo o mundo e causa doenças imunomediadas do sistema nervoso. A apresentação neurológica clássica da infecção pelo HTLV-1 é a chamada parapare-sia espástica tropical / mielopatia associada ao HTLV-1 (HAM/TSP). HAM / TSP,no entanto, não é o único desfecho neurológico que pode resultar da infecção pelo HTLV-1. Nesta revisão, é feita uma atualiza-ção sobre vários aspectos desta importante condição neurológica, o complexo neurológico do HTLV-1.

Palavras-chave: HTLV-1, paraparesia espástica tropical, mielopatia associada ao HTLV-1

1Professor Associado de Neurologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Pesquisador Titular da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz)

Endereço para correspondência: Prof. Araujo. Lapclin-Neuro, Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI), FIOCRUZ. Av. Brasil 4365, Rio de Janeiro, RJ, 21040-360, Brazil. Phone/Fax: +55-21-3865-9565. e-mail: [email protected]

Rev Bras Neurol. 55(2):5-10, 2019


INTRODUCTIONThe human T cell lymphotropic virus type 1

(HTLV-1)was the first human retrovirus to be discovered and belongs to the Retroviridae family, the Orthoretrovi-rinae subfamily and to the deltaretrovirus genus1. HTLV-1 preferentially infects CD4+CCR4+ effector/memory T cellsin vivo2.

HTLV-1is the causative agent of a variety of di-seases including adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL)3 and the HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP)4. ATLL is due to a neoplastic clo-nal growth of HTLV-1-infected CD4 positive T-cells and is characterized by unique clinical features including hyper-calcemia and severe organ infiltration of leukemic cells. HAM/TSP is an immune-mediated disease of the central nervous system (CNS) but the precise mechanism for di-sease development is still a matter of debate5.

EPIDEMIOLOGYThe most endemic regions to HTLV-1 are the

Southwestern part of Japan, sub-Saharan Africa, South America, the Caribbean area, and some foci in the Middle East and Australo-Melanesia. HTLV-1 can be transmitted through breastfeeding, sexual intercourse, and contact with contaminated cellular blood products. The HTLV-1 preva-lence increases gradually with age, especially among wo-men. Nowadays it is estimated the total number of HTLV-1 carriers to vary between 10-20 million individuals6.

In contrast to HIV-1 infection, where most patien-ts end up with AIDS, only 2%-3% of infected persons de-velop ATLL and other 0.25%–3.8% develop HAM/TSP, while the majority of infected individuals remain lifelong asymptomatic carriers (ACs).Apparently host and virolo-gical factors play a role in the neurological outcome once an individual becomes infected5,6.

PATHOPHYSIOLOGYTo date the best predictor of becoming ill is a high

HTLV-1 proviral load (PVL), in other words, the percen-tage of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) that carry the provirus. In Japanese studies the median PVL was more than 10 times higher in HAM/TSP patients than in asymptomatic carriers (ACs)7. Studies from the Cari-bbean, South America, and the Middle East replicated the-se findings. Apparently genetic factors such as the human leukocyte antigen (HLA) genotype are related to the high

PVL in HAM/TSP patients and genetic relatives. In chro-nic HTLV-1 infection about 90–95% of the PVL is carried by CD4+ T cells and 5–10% by CD8+ T cells5.

HAM/TSP is characterized by an over-stimula-tion of the immunologic compartment, including increa-sed expression of a repertoire of inflammatory cytokines and chemokines, and an increase in the number of highly activated circulating CD8+ T cells directed against the Tax11-19 viral epitope in both peripheral blood (PB) and cerebrospinal fluid (CSF)5.

The real mechanisms by which HTLV-1 induces neurological diseases remain unknown so far. The main hypothesis to explain HAM/TSP neuropathogenesis is the so-calledBystander damage. It suggests that the presence of interferon-gamma-secreting HTLV-1- infected CD4+ T cells and their recognition by virally specific cytoto-xic T CD8 CTL in the CNS induce microglia to secrete some cytokines, such as TNF- alpha, which may be toxic for myelin. Both anatomically determined hemodynamic conditions and adhesion molecule-mediated interactions between circulating infected T cells and endothelial ce-lls may contribute to the localization of the main lesions. Following an induction of the HTLV-1 antigens on the sur-face of infected T cells in CNS compartment, expansion of the responses of immunocompetent T cells against the viral proteins may result in CNS tissue damage that may be mediated by released cytokines. More recently some investigators advocated the possibility of the existence of a continuous positive feedback loop via astrocytes that wou-ld maintain a state of chronic inflammation of the spinal cord in HAM/TSP. Accordingly, HTLV-1-infected cells in the CNS would produce interferon-gamma that would in-duce astrocytes to secrete the chemokine CXCL10, which would be able to recruit more infected cells to the area via the chemokine receptor CXCR3, constituting a T helper type 1-centric positive feedback loop that would result in a state of chronic inflammation8.

In necropsy cases of Japanese HAM/TSP the spi-nal cord shows symmetrical atrophy especially of the tho-racic cord proportionally to the severity of neurological deficits. Infiltration of mononuclear cells and degeneration of both myelin and axons are the essential microscopical findings of cases with relatively short clinical course of the disease. Inflammatory lesions are most severe in the middle-lower thoracic spinal cords and extend throughout the entire spinal cord. Similar but milder lesions are seen scattered in the brain. In patients with a more prolonged

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clinical history, the spinal cord shows a monotonous dege-neration and gliosis with a few inflammatory cells in the perivascular areas. Fibrous thickening of the vessel walls and pia mater are frequently noted. These findings suggest a preceded inflammatory process in such areas. Degenera-tion of the spinal cord white matter is symmetric and diffu-se but more severe at the anterio-lateral column and inner portion of the posterior column where the inflammatory lesions are accentuated in the active-chronic phase. There are no focal demyelinating plaques. HTLV-1 proviral DNA can be detected in extracted DNA from affected spinal cord in HAM/TSP by PCR. The amount tends to decrease with the disease progression and this decline is paralleled with the decrease of CD4+ T-cell numbers9.

Some authors outside Japan put less importance on the inflammatory component of these lesions. They speculate that in their autopsy cases the neuraxisis affected in a more systemic axial fashion as seen in neurodegenera-tive diseases, and the lesions did not seem to be secondary to vascular or inflammatory abnormalities, as proposed by the Japanese10.

Cases with other neurological manifestations of HTLV-1 infection who have been submitted to pathologi-cal examination showed a variety of findings such as va-rious degrees of inflammatory changes with necrotic and degenerating muscle fibers and focal invasion of HTLV-1 infected CD4+ cells (mainly) in HTLV-1-associated myo-sitis; anterior horn cell loss with surrounding infiltration of CD8+ lymphocytes, gliosis, axonal and myelin loss of the pyramidal tracts in all spinal cord levels, and thickened and infiltrated leptomeninges in those ALS-like cases; and a combination of both demyelination/remyelination and axonal degeneration/regeneration or, less often, the pre-sence of inflammatory infiltrates in the peripheral nerves in those patients with polyneuropathy5.

CLINICAL FEATURES OF THE HTLV-1-ASSOCIATED

NEUROLOGICAL COMPLEX11

- HAM/TSP12: is a neurological condition still de-fined clinically and serologically in accordance with gui-delines proposed by a W.H.O. panel of experts in 1988. These guidelines, although still largely employed, have some important shortcomings. Several vague terms are used frequently and the criteria are far from being strin-gent, encompassing many syndromes into a single one. This led to a proposal of new diagnostic guidelines that classified the disease according to different sublevels of

ascertainment (Table 1)13. HAM/TSP is a slowly progressive disease. Some

large prospective studies show thatpatients progressed from disease onset to wheelchair confinement over a me-dian of 21 years14,15.

Although HAM/TSP is certainly the tip of the ice-berg of the HTLV-1 associated neurological complex other neurological syndromes can be found in HTLV-1 positive individuals without myelopathy or, more often, in asso-ciation with HAM/TSP. This implies that the neurologi-cal spectrum of HTLV-1 might be broader than previously thought.

-HTLV-1 ASSOCIATED POLYMYOSITIS (HAPM)16,17: Although isolated HAPm has been described, most

published cases are associated with HAM/TSP.HAPm is an important diagnosis to bear in mind if patients with HAM/TSP start to develop a new pattern of muscular weakness (more proximal), myalgias, and increased creatine kinase (CK) levels. Compared to idiopathic polymyositis,HAPm follows a more protracted course and is particularly resis-tant to steroids.

- HTLV-1 ASSOCIATED POLYNEUROPATHY (HAPN)18–20: Peripheral neuropathies have been consistently

found in association with HAM/TSP. The clinical picture is ofparesthesias, burning sensations, and abnormal super-ficial sensation distally in a stock and glove distribution, generally associated with abolished ankle jerks. Although in most cases the peripheral nerve involvement is associa-ted with HAM/TSP they can also be found in isolation, wi-thout any accompanying sign of spinal cord involvement. When present, these isolated HAPn manifest mostly as a predominantly sensory axonal polyneuropathy.

- HTLV-1 ASSOCIATED DYSAUTONOMIA (HAD)21,22: Autonomic disturbances are always associated

with HAM/TSP and so far have never been described in isolation. It is characterized by impairment of cardio-vascular and sweat control, and clearly indicates a major dysfunction of the sympathetic nervous system. Postural hypotension is a common feature of HAM/TSP and shou-ld always be investigated and treated symptomatically. Perhaps the dysautonomia is more frequent than previou-sly suggested, and in some cases may be severe enough to warrant specific treatment. Cardiovascular autonomic dys-

HTLV-1: a review


function in HAM/TSP patients is mainly associated with cardiac sympathetic efferent abnormalities in the upper thoracic segments.

- AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS-LIKE

SYNDROME ASSOCIATED WITH HTLV-1 (ALS-

HTLV)23–25:Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progres-

sive, invariably fatal neurologic disorder resulting from upper and lower motor neuron degeneration, which typi-cally develops during the sixth or seventh decade of life, and is diagnosed based on standard clinical criteria. Its underlying cause remains undetermined. The disease may occur with increased frequency within certain families, of-ten in association with specific genomic mutations, while some sporadic cases have been linked to environmental toxins or trauma. Another possibility, first proposed in the 1970s, is that retroviruses play a role in pathogenesis.

Amyotrophic lateral sclerosis-like pictures have been occasionally described as a sole manifestation of HTLV-1 infection. The main difference between these pa-tients and the typical HTLV-1 negative ALS cases is the longer evolution and slower progression of HTLV-1 infec-ted individuals.

-CHRONIC DIFUSE ENCEPHALOMYELOPATHY,

ENCEPHALITIS AND COGNITIVE DEFICITS:Diffusebrain white matter MRI abnormalities,

reflecting a chronic perivascular inflammation with pro-gressive gliosis can explain the mild cognitive disturbance reported in some HTLV-1-infected individuals, with psy-chomotor slowing and deficits in verbal and visual me-mory, attention, and visuomotor abilities26. Imaging and autopsy studies IN HAM/TSP also demonstrate brain in-flammation. In general, this is subclinical. More recently, patients with reduced consciousness, fever/hypothermia, headaches, seizures, and focal neurological signs have been described in association with HTLV-1 infection. His-topathology showed perivascular predominantly CD8+ lymphocytic infiltrates in the brain27.

INVESTIGATIONSA variety of systemic laboratory abnormalities can

be found in patients with HAM/TSP, such as the presence of “flowers cells” (atypical lymphocytes with petal sha-pe nuclei, typical of ATLL), hypergammaglobulinemia,

increased proportion of CD4+ to CD8+ cells, presence of autoantibodies and false-positive serologic tests, such as VDRL and Lyme serology. A higher PVL in the blood seems to be able to distinguish HAM/TSP from those asymptomatic carriers, as well as those individuals with a more rapid disease progression5.

The CSF may be normal or reveal a small/modera-te mononuclear pleocytosisalong with amodestly elevated protein content. In addition, oligoclonalIgG bands, increa-sed levels of cytokines (neopterin, TNF-α, IL-6 and IL-γ), and increased intrathecal antibody synthesis specific for HTLV-1 antigens have also been described. Some authors have advocated the use of PVL measurement in the CSF as a diagnostic method to help in the definition of HAM/TSP15,28, althought there is no agreement about that29. Accordingly, the percentage of HTLV-1-infected cells in the CSF cells and the CSF/PBMC HTLV-1PVL ratio are always >10% and >1, respectively, in patients with HAM/TSP in contrast to <10% and <1, respectively, in asympto-matic carriers.

As mentioned, the PVL is higher in the blood of HAM/TSP than in asymptomatic carriers. PVL values vary widely between individuals, but are relatively constant wi-thin individuals.

Cerebral white matter lesions and spinal cord ab-normalities have been frequently observed in HAM/TSP. Sometimes, early in the course of the myelopathy, one can find spinal cord edema, reflecting an active inflammatory process. As the disease progresses the spinal cord becomes progressively atrophic30.

DIFFERENTIAL DIAGNOSISHAM/TSP can be occasionally mistaken for other

neurological conditions such as the “progressive” spinal form of multiple sclerosis, the vacuolar myelopathy of AIDS, sporadic cases of familial spastic paraparesis, pri-mary lateral sclerosis, some slowly progressive spinal cord compressions, vitamin B12 or copper deficiency, idiopa-thic transverse myelitis, Lyme disease, and neurosyphilis31.

Most of these conditions can be ruled out by an initial screening with a brain and spinal magnetic resonan-ce imaging (MRI), CSF examination, and specific blood tests.

MANAGEMENT AND TREATMENTHAM/TSP is a highly incapacitating myelopathy,

but clinical trials of specificdrugs to treat it are lacking.

Araujo AQ-C


Oral or intravenous corticosteroids are still the mainstay of HAM/TSP treatment,particularly in the initial phase of the disease, when inflammation is more prominentthan demyelination and gliosis32. Motor disability, pain, and urinary dysfunction may beameliorated with steroids,but improvement is usually not sustained in mostof the patien-ts5.

Since HAM/TSP is associated with a high HTLV-1 PVL, reducing this load could treat or even prevent disease. However, despite in vitro evidence that certain nucleoside/nucleotide analogue reversetranscriptase inhi-bitors (NRTIs) are active against HTLV-1, in vivo results have been disappointing showing no clinical improvement or reduction of the PVL33. Valproic acidarose as a poten-tial treatment for HAM/TSP based on evidences showing thatthis drug can activate viral gene expression and expose virus-infected cells to theimmune system, leading to a re-duction of the PVL. Despite these theoretical advantages the drug resulted ineffective to improve motor and other disabilities34. Other drugs such as interferon-alpha,cyclos-porin A, methotrexate, pentoxifylline, azathioprine, and danazolmay betried if steroids fail or cannot be tolerated, but their use should be balanced in terms of their indivi-dual risk-benefit profile5.

Symptomatic treatment employing drugs and phy-sical therapy to alleviate pain - which strongly correlates with a low quality of life of these individuals-, spasticity and to improve bladder control, are nowadays the mains-tay in the treatment of HAM/TSP35.

CONFLICT OF INTERESTThe author declares that there is no conflict of in-

terest.

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Table 1. Diagnostic Guidelines for HAM/TSP according to levels of ascertainment 13

Definite

1. A non-remitting progressive spastic paraparesis with sufficiently impaired gait to be perceived by the patient. Sensory symptoms or signs may or may not be present. When

present, they remain subtle and without a clear-cut sensory level. Urinary and anal sphincter signs or symptoms may or may not be present.

2. Presence of HTLV-1 antibodies in serum and CSF confirmed by Western blot and/or a positive PCR for HTLV-1 in blood and/or CSF.

3. Exclusion of other disorders that can resemble TSP/HAM

Probable

1. Monosymptomatic presentation: spasticity or hyperreflexia in the lower limbs or isolated Babinski sign with or without subtle sensory signs or symptoms, or neurogenic bladder

only confirmed by urodynamic tests.

2. Presence of HTLV-1 antibodies in serum and/or CSF confirmed by Western blot and/or a positive PCR for HTLV-1 in blood and/or CSF.

3. Exclusion of other disorders that can resemble TSP/HAM.

Possible

1. Complete or incomplete clinical presentation.

2. Presence of HTLV-1 antibodies in serum and/or CSF confirmed by Western blot and/or a positive PCR for HTLV-1 in blood and/or CSF.

3. Disorders that can resemble TSP/HAM have not been excluded.

HTLV-1: a review


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Congelamento da marcha e de membros superiores na doença de Parkinson

Freezing of gait and upper limbs in Parkinson’s disease

Thiago da Silva Rocha Paz, PT, MSc1; Ana Elisa Lemos Silva, PT, MSc2; Núbia Isabela Macedo Martins, OT, MSc1; Vera Lúcia Santos de Brito, PT, MSc1; Marco Antônio Araújo Leite2, MD, PhD; Clynton Lourenço Correa, PT, MSc, PhD1,2

RESUMOO fenômeno do congelamento é considerado um sintoma incapaci-tante para indivíduos acometidos pela doença de Parkinson, gerando impactos negativos na mobilidade, funcionalidade e qualidade de vida. O congelamento pode acometer membros inferiores (congela-mento da marcha) e/ou membros superiores, sendo caracterizado por súbita incapacidade de iniciar ou manter a amplitude dos mo-vimentos. A fisiopatologia do congelamento ainda não é compreen-dida, porém atribui-se às alterações em diferentes estruturas neu-roanatômicas, tais como: núcleo pedúnculo-pontino, locus ceruleus, circuitaria dos núcleos da base, pedúnculo cerebelar e córtices cere-brais e sistema límbico. Fatores que contribuem para o surgimento do congelamento são: tempo de duração da doença, idade avançada, subtipo acinético-rígido da doença, ansiedade ou depressão, perfil de tratamento farmacológico. Sugere-se que o congelamento da mar-cha e dos membros superiores compartilhem das mesmas caracte-rísticas espaço-temporais. A avaliação clínica do congelamento da marcha é melhor estabelecida quando comparada com a avaliação do congelamento dos membros superiores. Estratégias para minimi-zar o fenômeno do congelamento são descritas no presente artigo.

Palavras-chave: Doença de Parkinson; Membros superiores; Congela-mento da Marcha, Congelamento de membros superiores, Avaliação

ABSTRACTThe phenomenon of freezing is a disabling symptom for subjects with Parkinson’s disease, causing impairment in mobility, functionality and quality of life. Freezing may affect lower limbs (freezing of gait) or upper limbs, and is characterized by sudden inability to initiate or maintain range of motion. The pathophysiology of freezing is not yet understood, but it is attributed to changes in different neuroanato-mical structures, such as: pedunculopontine nucleus, locus ceruleus, basal ganglia circuitry, pedunculocerebellar and cerebral cortices and limbic system. Factors that contribute to the appearance of freezing are: advanced age, akinetic-rigid subtype of the disease, anxiety or depression, pharmacological treatment strategies. It is suggested that the freezing of gait and upper limbs share the same spatiotemporal characteristics. The clinical evaluation of freezing of gait is better es-tablished when compared to the freezing of upper limbs. Strategies to minimize the phenomenon of freezing are described in this article.

Key words: Parkinson’s disease; Upper limbs; Freezing of gait, Free-zing of upper limbs, Assessment

1Programa de Pós-Graduação em Educação Física, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil.2Programa de Pós-Graduação em Neurologia, Universidade Federal Fluminense, Brasil.

Endereço para correspondência: Clynton Lourenço Corrêa, MSc, PhD Universidade Federal do Rio de Janeiro Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, CCS Laboratório de Neurobiologia Comparativa e do Desenvolvimento Av. Carlos Chagas Filho, 373 Bloco G, Sala G2-001 CEP21941-902, e-mail: [email protected]

Rev Bras Neurol. 55(2):11-16, 2019


INTRODUÇÃOO congelamento da marcha é um fenômeno de

origem desconhecida, comum nos estágios avançados da doença de Parkinson (DP). É considerado o sintoma motor mais incapacitante da doença1,2 e um preditor significativo de quedas3. O termo congelamento da marcha é uma tra-dução do inglês (freezing of gait, FOG), consiste em uma forma de acinesia4 e é caracterizado pela súbita incapaci-dade de iniciar ou manter a amplitude dos passos. O relato comum dos pacientes é de que os pés parecem estar fixa-dos ao chão.

O FOG ocorre geralmente no início da marcha, na mudança de direção durante a caminhada, na passagem através de espaços estreitos e/ou imediatamente antes de alcançar um destino5. Quanto à duração, os episódios de FOG não costumam ultrapassar 10 segundos6. A prevalên-cia na DP varia de 21% nos estágios iniciais a cerca de 80% nos estágios mais avançados da doença4,7,8. Quando, nos casos iniciais, a dificuldade em iniciar a marcha dá lu-gar a passadas normais, o diagnóstico pode não ser de DP. Essa situação, descrita como falha de ignição da marcha, pode ser verificada na paralisia supranuclear progressiva, no parkinsonismo vascular e na hidrocefalia de pressão in-termitente9,10.

Episódios de congelamento dos membros su-periores também foram identificados em pacientes com DP11 e descritos primariamente em inglês como freezing of upper limbs (FOUL)2. Estes são caracterizados pela sú-bita cessação do movimento de um ou ambos os membros durante uma sequência de ação, com duração superior a 1 segundo, precedida pelo declínio da amplitude e aumen-to da frequência de movimento12. Este fenômeno ocorre principalmente durante execução de tarefas repetitivas e de pequena amplitude como o tamborilar os dedos e duran-te atividades funcionais como a escrita, a escovação dos dentes2,13.

Desse modo, o congelamento pode ter uma in-fluência mais abrangente no dia-a-dia dos indivíduos além do comprometimento da marcha14, impactando negativa-mente na funcionalidade e qualidade de vida3,6,15,16.

Considerando que este ainda é um tema desafia-dor, o objetivo do presente estudo é apresentar o estado da arte sobre o fenômeno do congelamento na DP, enfatizan-do aspectos clínicos relacionados à motricidade.

FISIOPATOLOGIA DO CONGELAMENTO A fisiopatologia do congelamento ainda não é bem

definida, porém existem algumas hipóteses. Thevathasan et al. (2012) defendem que o FOG possa surgir decorren-te de alterações neuroanatômicas no tronco cerebral, in-cluindo o núcleo pedúnculo-pontino e o locus ceruleus, estruturas que compõem o centro mesencefálico motor e os circuitos de controle postural. Uma segunda hipótese apontada pela literatura seria uma anormalidade de circui-tarias entre os núcleos da base e os córtices cerebrais17,18. A terceira hipótese aponta que o sistema límbico também estaria envolvido na etiologia dessa disfunção. Esta última hipótese sugere que demandas motoras e límbicas, simul-tâneas, provocariam uma grave depleção dopaminérgica para as vias eferentes dos núcleos da base, prejudicando a ativação da via motora direta e inativação da via motora indireta19,20.

Vercruysse et al. (2015) encontraram através de fasciculografia, alterações na substância branca do cére-bro, na via estriatofrontal, globo pálido, núcleo subtalâmi-co e em conexões do pedúnculo cerebelar com o núcleo subtalâmico e o núcleo pedúnculo-pontino bilateralmente. Os autores concluíram que o congelamento está associado às alterações da substância branca envolvendo informa-ções córtico-cortical, corticofugal motora e vários fascí-culos estriatofrontais, além do comprometimento cerebe-lo-pontino21.

Estudos sugerem algumas possibilidades de ma-nifestação do FOG, divididas em quatro tipos, a saber: 1) modelo iniciante hipotetiza ser o FOG consequência do acúmulo de vários déficits motores reforçam um ao outro até a um ponto de colapso; 2) modelo de interferência pro-põe que o fenômeno representa uma inabilidade de lidar com tarefa concorrente cognitiva, límbica e input motor, causando uma interrupção da locomoção; 3) modelo cog-nitivo aborda o FOG como uma falha em processar con-flitos de respostas, levando a uma indecisão motora; 4) modelo de dissociação, considera o FOG como uma des-conexão entre programação preparatória e a resposta mo-tora pretendida como um resultado do qual o movimento automático sofreria interrupções20.

Em relação ao membro superior, segundo Ver-cruysse et al. (2014), o FOUL não estaria associado a pre-juízos nessas estruturas do tronco cerebral atingidas no FOG. As alterações estariam presentes em áreas motoras corticais e córtex pré-frontal anterior (hiperativação) e no estriado (hipoativação). Durante o FOUL associado a uma dupla tarefa cognitiva, Scholten et al. (2015) encontraram aumento da atividade cortical da área sensoriomotora,

Corrêa CL, et al.


áreas frontal e parietal direita.

FATORES ASSOCIADOS AO FENÔMENO DE

CONGELAMENTO O congelamento tem sido apontado como um sin-

toma motor relacionado à gravidade da DP no entanto este fenômeno não pode ser atribuído exclusivamente à pro-gressão da doença uma vez que não são todos os indiví-duos com DP que apresentam o congelamento4,22.

O estudo de Zhang et al. (2016) apontou alguns fatores de risco para o desenvolvimento do congelamento em pacientes ainda nos estágios iniciais da doença, a sa-ber: idade avançada; subtipo acinético-rígido da doença; ansiedade ou depressão; uso precoce de levodopa; não fa-zer uso de amantadina, selegilina e agonistas de receptores da levodopa; manifestação inicial da doença nos membros inferiores; e distúrbios do sono23. Estes resultados estão de acordo com o estudo prospectivo desenvolvido por Giladi et al. (2001) que investigou fatores associados ao desen-volvimento do FOG durante a evolução da doença. Nos estágios iniciais, o subtipo clínico tremor dominante não teve correlação com o desenvolvimento do FOG, contudo as manifestações iniciais do subtipo clínico distúrbio da marcha e instabilidade postural foram diretamente rela-cionadas ao desenvolvimento do FOG. Já no decorrer da doença, o FOG mostrou forte associação com o desenvol-vimento de distúrbios do equilíbrio e da fala e, em menor grau, com a progressão da bradicinesia. Ademais não foi encontrada associação do FOG com a rigidez. Reforçando o estudo citado anteriormente, outro fator apontado como protetor foi o uso de selegilina na ausência de levodopa22.

A literatura disponível sobre fatores preditores de desenvolvimento do FOG sustenta a ideia de que o fenô-meno é principalmente um problema motor24. No entanto, alguns autores sugerem que o congelamento é tipicamente desencadeado em resposta às demandas motoras, cogni-tivas e límbicas20,25. Esta hipótese encorajou estudos que verificaram associações entre o FOG e uma combinação de déficits motores, além de prejuízos na função executi-va26,27.

Vercruysse et al. (2012) assim como Nieuwboer et al. (2009) correlacionaram a ocorrência de maior difi-culdade para a realização de tarefas manuais em pacientes que apresentavam o FOG, comparado com indivíduos sem FOG. O grupo que possuía a característica de congelar durante a marcha apresentou pior controle manual. Ainda, episódios de congelamento de membros superiores tam-

bém foram correlacionados à maior gravidade do FOG2,28. Delval et al. (2016) acompanharam indivíduos

com DP por 2 anos e encontraram correlações positivas entre o número de episódios FOUL e o escore da Unified Parkinson´s disease rating scale (UPDRS) parte II (após 2 anos) e III (na avaliação inicial e após 2 anos), isto é, quan-to maior o número de episódios FOUL, maior a pontuação na UPDRS. Os autores encontraram correlação negativa entre o escore da Montreal Cognitive Assessment (MoCA) e o número de episódios FOUL (apenas na avaliação ini-cial), ou seja, quanto maior a pontuação na MoCA, menor o número de episódios FOUL. Similarmente, Heremans et al. (2019) identificaram que pacientes com DP e FOUL tiveram um perfil cognitivo significativamente pior do que aqueles sem FOUL conforme pontuação obtida pela MoCA.

Evidências apontam que FOG e FOUL são provo-cados especialmente por restrições motoras, movimentos de pequena amplitude e inserção de demanda cognitiva como uma forma de interferência na tarefa motora11,12,25,28. Além disso, é sugerido que os fenômenos FOG e FOUL apresentam as mesmas características espaço-temporais, isto é, ambos são precedidos por diminuição da amplitude e aumento da frequência do movimento11,12,28. No entanto, ainda não está claro se ambos compartilham dos mesmos mecanismos fisiopatológicos29.

AVALIAÇÃO DO CONGELAMENTO O fenômeno do congelamento é frequentemen-

te relatado pelos indivíduos com a DP4 e já foi apontado como um fator de risco para quedas, além de causar prejuí-zo na execução das atividades de vida diária impactando negativamente na funcionalidade e qualidade de vida des-tes indivíduos3,15,30. Desta forma, é de grande importância a identificação de episódios de congelamento no dia-a-dia dos indivíduos com DP e os fatores associados ao fenôme-no, a fim de direcionar a melhor abordagem de tratamento e educar essas pessoas quanto às estratégias compensató-rias para superar o bloqueio motor30.

A detecção do congelamento por meio de obser-vação clínica ou medidas objetivas nem sempre é possível pois, pode ser influenciada pelo efeito da medicação e o respectivo estado (ON/OFF) ou a complicação motora do tipo flutuação ON/OFF em que o indivíduo se encontra no momento da avaliação. Além disso, tentativas de provoca-ção do congelamento podem suprimir o fenômeno31-33. Por isso, a identificação do fenômeno por meio de questionário

Congelamento na doença de Parkinson


se torna mais simples32,34 e útil para a prática clínica. A UPDRS35 e sua versão reformulada pela Socie-

dade do Transtorno do Movimento, do inglês Movement Disorders Society (MDS-UPDRS)36 apresentam, em suas seções de avaliação das atividades de vida diária (parte II), dois itens (item 14 da UPDRS e item 2.13 da MDS-UP-DRS) que permitem perguntar ao paciente sobre a ocorrên-cia e gravidade do FOG, tanto no estado ON quanto OFF da medicação. No entanto, esses itens fornecem apenas in-formação sobre o impacto do FOG na vida diária mas não caracterizam o fenômeno32.

Além da UPDRS e MDS-UPDRS, o questionário que investiga e aponta o grau de dificuldade para deambu-lar, relacionado diretamente ao congelamento da marcha é o Freezing of Gait Questionnaire (FOGQ), já validado e criado especificamente para o rastreio dessa condição na população com DP, inclusive validado para a versão bra-sileira5. Essa ferramenta classifica o sujeito com congela-mento ou não da marcha. O FOGQ é umas das poucas fer-ramentas válidas disponíveis para avaliar subjetivamente o FOG. Consiste em um questionário com 6 itens: 4 dos itens avaliam a gravidade do FOG; 2 dos itens avaliam a marcha. As respostas a cada item usam uma escala de in-tervalo de 5 pontos variando de 0 = ausência de sintomas para 4 = estágio mais grave. A pontuação total varia de 0 a 24, e os escores mais altos correspondem a FOG mais gra-ve. Orienta-se aplicar o questionário durante a fase ON da medicação. A pergunta mais importante é a 3: “Você sente que seus pés estão grudados no chão enquanto você anda, vira ou quando tenta começar a andar (congelamento)?”. Caso o indivíduo responda “não” para a terceira pergunta, ele é considerado não congelante, e a avaliação é finalizada nessa pergunta. O paciente é orientado a responder os itens 1, 2, 4, 5 e 6 com base na experiência na última semana ou na presença geral de FOG durante o dia inteiro. O avalia-dor deve administrar a avaliação, e o avaliador deve de-monstrar como seria um episódio de FOG ao indivíduo1,5. O FOGQ apresenta excelente confiabilidade teste-reteste (ICC = 0,84); excelente consistência interna (0,94)37.

Delval et al. (2016) avaliaram indivíduos com DP em estágios iniciais da doença (<5 anos de diagnóstico), no período OFF da medicação (12 horas sem tomar a me-dicação), buscando identificar o FOG durante tarefas de sentar e levantar e caminhar, contendo possíveis tarefas motoras que geram o congelamento como curvas de 360º e 540º para a direita e esquerda, andar por corredores es-treitos, e dupla tarefa. O avaliador contava o número de

episódios de FOG e a duração desses períodos. Também foram avaliadas tarefas de diadococinesia para membros inferiores, membros superiores e orofaciais. Foram en-contrados resultados positivos para congelamentos nas diversas atividades em pacientes considerados não FOG, mostrando que o FOGQ não detecta o congelamento em diferentes contextos vivenciados pelos pacientes, sendo uma avaliação subjetiva para confirmar ou não a presença do fenômeno do congelamento em pacientes com DP31.

Para superar as limitações apresentadas pelo FOGQ, foi desenvolvido o New Freezing of Gait Ques-tionnaire (NFOG-Q). A nova versão inclui um vídeo expli-cando o episódio do FOG e nela foram adicionados itens que abordam a gravidade do FOG em relação à frequência, intensidade e duração dos episódios, além do seu impacto na qualidade de vida e atividades de vida diária. Em re-lação à qualidade do instrumento, o NFOG-Q apresentou adequada validade e confiabilidade para avaliar o FOG32,38. Contudo, o NFOG-Q ainda não é validado para o portu-guês.

Apesar de ser menos estudado, o fenômeno do congelamento também acomete os membros superio-res. Avaliações de padrões de movimento durante tarefas bimanuais alternadas constataram bloqueios motores dos membros superiores semelhantes ao FOG. Estes episódios de FOUL foram correlacionados com alterações da mar-cha. A maioria dos indivíduos que apresentava FOG foi diagnosticada como FOUL, apenas 1 indivíduo não FOG apresentou FOUL2. Heremans et al. (2015) mostraram que indivíduos com congelamento em membros superiores apresentaram dificuldades nos parâmetros de amplitude de movimento para desempenhar tarefas relacionadas à escri-ta. Esses indivíduos apresentavam congelamento na escri-ta quando foram exigidos a diminuírem o tamanho das le-tras gradativamente e quando foram orientados a escrever continuamente num padrão menor de tamanho13.

Diferente do FOG que é uma atividade bilateral, também foi detectada a presença de FOUL unilateralmente por meio da: flexão e extensão do dedo indicador, bater dos dedos (indicador e polegar) e tarefa do funil (escri-ta)13,31,39,39–41. A tarefa do funil consiste em uma trajetória de 13 cm de comprimento, na qual duas linhas azuis de 2 mm de largura delimitam as áreas onde os indivíduos de-vem alternar movimentos de escrita para cima e para baixo com uma caneta. As áreas de escrita incluem partes de 2 cm de largura, alternadas com partes de 0,6 cm, aumentan-do gradualmente de 0,6 a 2 cm e diminuindo gradualmente

Corrêa CL, et al.


de 2 a 0,6 cm13. Contudo, ainda não existe um instrumento padronizado para identificar o fenômeno do FOUL41. Na prática clínica, a abordagem mais amplamente utilizada para a avaliação de episódios de FOUL é a seção de ava-liação motora (parte III) das escalas UPDRS (itens 23 e 25) e MDS-UPDRS (itens 3.4 e 3.8). A tarefa do funil, se executada em velocidade mais rápida, pode ser uma fer-ramenta efetiva para elicitar o FOUL na prática clínica41.

ESTRATÉGIAS PARA DIMINUIR O CONGELAMENTOTanto a natureza do FOG quanto FOUL conver-

gem para um envolvimento do circuito dos núcleos da base. Tradicionalmente, a depleção de dopamina afeta ini-cialmente o putâmen posterior dando origem aos sintomas motores, enquanto o estriado ventral (cognitivo) é “pre-servado” e supera assim os déficits motores, gerando uma dependência atencional para guiar o comportamento12,42. Neste sentido, estudos buscaram avaliar o efeito de pis-tas externas no congelamento e sugerem que, indivíduos que apresentam o fenômeno, tanto FOG quanto FOUL, se beneficiam de pistas visuais, refletindo positivamente em melhor desempenho motor2,28,43.

Rahman et al. (2008) identificaram alguns fatores que diminuiriam a presença de FOG, por meio de autorre-lato de pacientes com DP. Alguns dos fatores mais utiliza-dos por eles durante a caminhada foram: prestar atenção a cada passo dado; dar passos mais longos; realizar uma contagem silenciosamente ou em voz alta; cantarolar uma marcha militar ou uma música; seguir linhas imaginárias no chão. Quando o congelamento surgia, alguns dos fa-tores usados para superá-lo foram: alterar a distribuição do peso corporal; de forma consciente elevar um membro inferior do chão; dar um passo para o lado; mudar de di-reção; ultrapassar uma linha imaginária no chão. Contudo, tais fatores não foram estatisticamente comprovados como estratégias que atenuassem o congelamento44.

O tratamento farmacológico pode ser muito útil. Há evidência de nível B com o uso da levodopa, níveis A a D com os agonistas dopaminérgicos e nível A com os inibidores da monaminooxidase (selegilina e rasagilina)45. Há também citações de benefícios com amantadina, metil-fenidato e droxidopa46.

Vercruysse et al. (2012) avaliaram a presença de episódios de FOUL e constataram que indivíduos com FOG foram beneficiados com uso de pistas auditivas ex-ternas durante os movimentos dos membros superiores. Eles também concluíram que apesar desse benefício auxi-

liar no desempenho das tarefas, ao retirar a pista auditiva o ganho não permanece, o que sugere uma dependência dos pacientes com DP das pistas auditivas para superar o congelamento. Além das pistas auditivas, pistas visuais podem ser úteis para minimizar o congelamento2,28.

Evitar a fadiga também parece minimizar a pre-sença de congelamento em membros superiores11. A utili-zação de técnicas de conservação de energia, a organiza-ção da rotina com programação das atividades que serão realizadas e adaptação do ambiente podem ser estratégias utilizadas para evitar essa fadiga47. Contudo, são necessá-rios estudos que abordem essas questões para confirmar ou refutar essa hipótese.

CONSIDERAÇÕES FINAISA fisiopatologia do fenômeno do congelamento na

DP ainda é pouco compreendida. Do ponto de vista clí-nico, o congelamento da marcha possui instrumentos de identificação que permitem o rastreio e a classificação da gravidade, o que não ocorre ainda para os membros su-periores. São necessários mais estudos que investiguem instrumentos de avaliação clínica, bem como, estratégias terapêuticas para a minimização do congelamento da mar-cha e de membros superiores.

CONFLITOS DE INTERESSEOs autores declaram não haver conflitos de inte-

resse.

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45. Nonnekes, J, Snijders, AH, Nutt, JG, Deuschl, G, Giladi, N, Bloem, B R. Freez-ing of gait: a practical approach to management. Lancet Neurol 2015.

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47. Ghahari S, Leigh Packer T, Passmore AE. Effectiveness of an online fatigue self-management programme for people with chronic neurological condi-tions: a randomized controlled trial. Clin Rehabil. 2010;24(8):727–744.

Corrêa CL, et al.


Canabinoides como uma nova opção terapêutica nas doenças de Parkinson e de Alzheimer: uma revisão de literatura

Canabinoid as a new therapeutic option in Parkinson’s and Alzheimer’s diseases: a literature review

Marcelo Ferrari de Almeida Camargo Filho, Aline Puzzi Romanini, Beatriz Cavalheiro Pyrich, Erica Pedri, Giovanna Correa Fontoura, Luís Augusto Zorrer, Vitoria Diana Mateus de Almeida Gonçalves Viktor Cleto Morais Gianini, Juliane Centeno Müller

RESUMOOs derivados canabinoides podem ser vistos como novos potenciais terapêuticos para o tratamento da doença de Parkinson e Alzheimer. Assim, esta revisão teve como objetivo descrever os efeitos terapêuti-cos e adversos do uso de canabidiol e de delta-9-tetrahidrocanabinol nas doenças de Parkinson e de Alzheimer. Para tanto, foi realizada uma busca na base de dados Medline no período entre 2007 e 2017. Os descritores utilizados foram (Tetrahydrocannabinol OR Cannabi-diol) AND (Parkinson OR Alzheimer) AND (Treatment OR Therapeuti-cs). Os resultados mostraram efeitos terapêuticos promissores do ca-nabidiol e do delta-9-tetrahidrocanabinol nestas doenças, tais como redução de sintomas motores e cognitivos, e ação neuroprotetora. Estes resultados podem ser explicados, em parte, pelos efeitos an-tioxidante, antiinflamatório, antagonista de receptores CB1, ou pela ativação de receptores PPAR-gama produzido por estas substâncias. Além disso, poucos efeitos adversos foram descritos, como boca seca e sonolência. Nesse contexto, estes resultados evidenciam a neces-sidade de novas pesquisas a respeito dos efeitos terapêuticos e ad-versos de canabinoides com maiores doses e períodos de exposição, para quem sabe, em um futuro próximo, ser possível olhar estas substâncias como uma opção terapêutica mais eficaz e segura para estes pacientes.

Palavras-chave: terapêutica, tetraidrocanabidiol, canabidiol, trata-mento, alzheimer, parkinson.

ABSTRACTCannabinoid derivatives can be viewed as a novel therapeutic poten-tials for the treatment of Parkinson's and Alzheimer's disease. Thus, this review aimed to describe the therapeutic and adverse effects of the use of cannabidiol and delta-9-tetrahydrocannabinol in Parkin-son's and Alzheimer's disease. A search of the Medline database was carried out between 2007 and 2017. The descriptors used were (Te-trahydrocannabinol OR Cannabidiol) AND (Parkinson OR Alzheimer) AND (Treatment OR Therapy). The results showed promising thera-peutic effects of cannabidiol and delta-9-tetrahydrocannabinol in Parkinson and Alzheimer's diseases, such as the reduction of motor and cognitive symptoms and neuroprotective action. These results may be explained, in part, by the anti-inflammatory and antioxidant effects, by CB1 receptor antagonism, or by the activation of PPAR--gamma receptors, produced by these substances. In addition, few adverse effects have been reported, such as dry mouth and drowsi-ness. In this context, these results highlight the need for further re-search on the therapeutic and adverse effects of cannabinoids with higher doses and periods of exposure, for whom, in the near future, it is possible to view these substances as a more effective and safe therapeutic option for these patients.

Keywords: therapeutics, tetrahydrocannabidiol, cannabidiol, treat-ment, alzheimer, parkinson.

Trabalho realizado no Curso de Medicina da Faculdades Pequeno Príncipe

Endereço para correspondência: Professora de farmacologia Juliane Centeno Müller, Av. Iguaçu, 333 Rebouças CEP: 80230-020, Curitiba – PR, Tel.: (41) 3310-1500, e-mail: [email protected]

Rev Bras Neurol. 55(2):17-32, 2019


INTRODUÇÃOO aumento da expectativa de vida observada no

Brasil no início de 1940 ocorreu devido à redução da mor-talidade. Isso resultou em um aumento de doenças crôni-co-degenerativas, tais como a doença de Parkinson (DP) e a doença de Alzheimer (DA).1,2

A DA é definida como uma doença neurodegene-rativa com perda progressiva de memória e sintomas cog-nitivo-comportamentais.3 É uma das causas mais comuns de demência e tem acometido cada vez mais indivíduos, tornando-se um grande problema econômico e social.4

Além disso, a progressão da doença é caracterizada pelo surgimento de sintomas tanto neuropsiquiátricos como não-cognitivos, impactando a vida do enfermo e de seu cuidador. Dentre os diversos sintomas, pode listar-se perda da memória, agitação psicomotora, depressão, transtornos afetivos com isolamento social, falha no reconhecimento facial, entre outros.3,5

Exames anatomopatológicos post-mortem do cór-tex temporal de pacientes com DA mostraram depósitos extracelulares de proteínas beta-amiloides, que formam placas neurais. No meio intracelular, observou-se o desen-volvimento de emaranhados de neurofibrilas de proteína tau hiperfosforilada. Esta proteína em sua ação normal é responsável pela organização do citoesqueleto dos neu-rônios.5 Esses achados, juntamente com o processo neu-roinflamatório e o aumento do estresse oxidativo presente nos tecidos neurais, estão relacionados com o surgimento e progressão da DA. 6,7 A neuroinflamação relaciona-se com a ativação da micróglia, que fagocita os depósitos beta-amiloide liberando citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF-alfa e quimiocinas). Ocorre também a liberação de glutamato e espécies reativas de oxigênio, resultando em neurotoxicidade e dano oxidativo, levando ao aumento do dano cerebral.8 Outro fator desencadeante é a redução da síntese de colesterol, processo que está ligado à neurode-generação e à etiologia da DA.9

As atuais terapias medicamentosas para a doença de Alzheimer apresentam eficácia questionável, atuando somente no alívio de sintomas. O tratamento não impede a progressão da doença, apenas oferece benefícios limitados na função cognitiva. Além disso, estão relacionados a vários efeitos adversos. 10,11 Entre as drogas aprovadas, os inibidores da acetilcolinesterase, como o Donepe-zil (Eranz®) 12 são as mais usadas, embora apresentem efeito terapêutico em no máximo 20% dos pacientes com Alzheimer. Essa classe apresenta como efeitos adversos

náusea, diarreia, vômito, perda de peso, insônia,infecção no trato urinário, entre outros.13 Alguns sintomas típicos comportamentais da DA são controlados com o uso de outros medicamentos de classes diversas, como antipsicó-ticos, antidepressivos, anticonvulsivantes e benzodiazepí-nicos, aumentando o número de reações adversas e intera-ções medicamentosas.14,15,16

Já na doença de Parkinson, descrita por James Parkinson, em 1817 17, mantém sua definição até os dias de hoje. Parkinson detalhou movimentos involuntários com força muscular diminuída em membros. Relatou pro-pensão de curvatura de tronco para frente e aceleração do ritmo de caminhada, com preservação dos sentidos e do in-telecto. Os principais sintomas, conhecidos como parkin-sonismo, incluem sintomas motores e não motores.

Os sintomas motores da doença de Parkinson in-cluem tremor de repouso, rigidez muscular, bradicinesia e acinesia, marcha parkinsoniana e redução na expressão facial. Dentre os sintomas não motores estão a depressão, alterações cognitivas, alterações da qualidade da voz e distúrbios autonômicos.18,19 Grande parte desses sintomas ocorre devido à perda gradual dos neurônios dopaminér-gicos do mesencéfalo. Com isso, regiões que necessitam de dopamina, como os gânglios da base, tornam-se atro-fiadas.20 Acredita-se que a bradicinesia seja resultado da ausência de dopamina no corpo estriado, que acaba pro-vocando desequilíbrio entre as respostas inibitórias e ex-citatórias. Isso se traduz em maior lentidão na progressão dos movimentos, especialmente os automáticos.21,22 A ri-gidez característica da doença acaba produzindo uma ex-pressão facial característica do paciente, chamada de hipo-mimia.21,23 O paciente também apresenta postura corporal característica em flexão - hiperlordose cervical -, causada por desordem nos sistemas vestibulares, visuais e proprio-ceptivos.21,23

O processo de perda neuronal ainda não está to-talmente esclarecido, porém há fortes indícios de que o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial apresentam papel importante na patogenia da DP.24

O diagnóstico da DP é baseado na história clínica do paciente. Segundo a Sociedade Internacional de Parkin-son e Desordens do Movimento (MDS), o primeiro critério é a presença de parkinsonismo - definido como bradicine-sia combinado com tremor ou rigidez, ou ambos -, somado a (a) ausência absoluta de critério de exclusão de DP, (b) pelo menos dois critérios de suporte e (c) ausência de si-nais de alerta.25 A terapia da DP utiliza medicamentos que

Müller JC, et al.


aliviam os sintomas da síndrome, sendoa levodopa a droga mais prescrita. Embora este medicamento alivie os sinto-mas, seu uso a longo prazo está associado a efeitos adver-sos motores, como discinesias, e a perda da eficácia.27

Os canabinoides naturais são derivados da planta Cannabis sativa, que possui como principais compostos ativos o delta-9-tetrahidrocanabinol (Δ⁹-THC), o canabi-nol (CBD) e o tetrahidrocanabivarin.28 O mecanismo de ação dos canabinoides baseia-se na ativação do sistema endocanabinoide, através de receptores canabinoides, que resulta na liberação de neurotransmissores, com destaque para o glutamato.29 No sistema nervoso são encontrados dois tipos de receptores canabinoides, o CB1, predominan-te no sistema nervoso central, e o CB2, que constitui o principal receptor nos tecidos periféricos.29,30

Os receptores CB1 e CB2 fazem parte da grande família dos receptores acoplados à proteína G e possuem um agonista endógeno, cuja estrutura química é derivada do di-benzopiran: o próprio Δ⁹-THC. Existem ainda 3 ou-tros grupos de agonistas sintéticos, que diferem em estru-tura química. O segundo grupo é representado pelo com-posto CP 55, 940, semelhante ao Δ⁹-THC, mas sem anel piran. O terceiro grupo é formado por aminoalquil-indol, representado pelo WIN 55,212-2. O quarto grupo sintético é derivado do ácido araquidônico. 29

A ligação entre o agonista e o seu receptor irá de-sencadear uma cascata de sinalização intracelular resultan-do tanto na inibição da adenilato ciclase e dos canais de cálcio dependentes de voltagem, como também na ativa-ção dos canais de potássio e proteínas quinase ativadas por mitógenos (MAP quinases). 29

Os derivados canabinoides estudados já estão sendo utilizados na terapia de diversas doenças, como o glaucoma 31, esclerose múltipla 32 e câncer 33. Seus efei-tos incluem redução de efeitos adversos do tratamento quimioterápico 33 e alívio sintomático dessas doenças 31,32. Suas ações envolvem: melhoria da náusea e vômito, esti-mulação da fome em pacientes portadores de HIV e em tratamento por quimioterapia e analgesia 33, bem como redução da pressão intraocular 31. Entretanto, o uso de ca-nabinoides já foi relacionado a efeitos adversos, como so-nolência, infecções do trato urinário, recaídas da esclerose múltipla e dispneia.34

As propriedades do CBD, amplamente estudadas por diversos pesquisadores, tem amparado a ciência com resultados que demonstram o amplo espectro de ação da substância em diferentes sistemas, além de seu efeito pro-

tetor em doenças neurodegenerativas, tais como o Alzhei-mer, o Parkinson, Huntington e outras.35 Sua eficácia como agente neuroprotetor, anti-inflamatório e antioxidante já foi estudada.36,37 Ademais, ESPOSITO (2005, 2011)38,39 demonstrou que o CBD preveniu a neurotoxicidade e a hi-perfosforilação da proteína tau, e promoveu neurogênese no hipocampo de ratos que foram submetidos a inocula-ção de peptídeo humano αβ no líquido cerebroespinhal.38,39 Tais achados favorecem o uso terapêutico de CBD na te-rapia de DA. De maneira semelhante, o Δ⁹-THC reduziu a agitação e a atividade motora involuntária em pacientes com DA. 40

No Brasil, o uso medicinal da Cannabis ou de seus derivados ainda é limitado. Em 2015, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)41 liberou o uso medici-nal de CBD após análise de diversos estudos clínicos, os quais demonstraram a possibilidade do uso terapêutico da substância. A decisão está contida na lista C1 da Portaria 344/98.41 Um ano mais tarde, a empresa discutiu a aprova-ção de um novo medicamento para importação, a base de CBD e Δ⁹-THC (em concentração de no máximo 30 mg de Δ⁹-THC por mililitro e 30 mg de CBD por mililitro). O produto aprovado para fase final do processo chama--se Mevatyl® - que corresponde ao Sativex® no comércio exterior. Entretanto, até o presente momento, este medica-mento está liberado no Brasil apenas para o tratamento da Esclerose Múltipla.42

Atualmente a lista de produtos à base de canabi-diol para uso terapêutico conta com 11 produtos, dispo-níveis para importação mediante prescrição médica, ava-liados e aprovados pela ANVISA. A lista, atualizada em 2016, está contida no anexo I da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 17/2015. É importante ressaltar que ne-nhum dos produtos tem registro no Brasil ou passaram por testes clínicos aprovados pela ANVISA; são apenas auto-rizados para importação. 43

Diversos estudos demonstraram resultados benéfi-cos na terapêutica de doenças como glaucoma, manejo de efeitos adversos de quimioterapia, entre outras.Conside-rando que os tratamentos atuais de Parkinson e Alzheimer são limitados, devido à baixa eficácia e terapia predomi-nantemente sintomatológica, esta revisão de literatura tem como objetivo descrever os principais efeitos terapêuticos e adversos dos derivados canabinoides utilizando estudos in vitroe in vivo relacionados com a doença de Parkinson e Doença de Alzheimer.

Canabinoides nas doenças de Parkinson e de Alzheimer


MÉTODOPara a elaboração desta revisão de literatura, rea-

lizou-se busca de publicações indexadas na base de dados: PubMed/Medline (National Library of Medicine and Na-tional Institute of Health). Os descritores que delimitaram a busca foram (Tetrahydrocannabinol OR Cannabidiol) AND (Parkinson OR Alzheimer) AND (Treatment OR Therapeutics).

A questão norteadora formulada foi: Quais são os efeitos do uso de CBD e Δ⁹-THC na terapia de Doença de Parkinson e Doença de Alzheimer? Os dados coletados para a pesquisa foram: país e ano da pesquisa, delineamen-to de pesquisa, amostra, tipo de canabinoide, dosagem do canabinoide, tempo de exposição ao canabinoide, seus mé-todos de avaliação e os principais resultados encontrados.

Foram excluídas as publicações realizadas há mais de 10 anos, revisões de literatura e abordagem diferente do tema proposto (endocanabinoides e derivados canabinoi-des sintéticos).

Para a análise dos dados, os resultados foram or-ganizados em duas tabelas (tabela 1 e 2) abordando os dados citados acima, separadas por: Parkinson e estudos em animais e células e estudos em humanos (tabela 1) e Alzheimer e estudos em animais e células e estudos em humanos (tabela 2).

RESULTADOS As substâncias utilizadas nos diversos estudos

analisados foram o CBD e o Δ⁹-THC.Os principais resultados, assim como as substân-

cias utilizadas e os métodos de avaliação de cada estudo estão descritos nas tabelas 1 e 2, em anexo.

Nas tabelas 1 e 2 estão explicitados o tipo de pes-quisa, a amostra utilizada, o tipo de derivado canabinoide e a dose administrada, assim como os métodos de avaliação e os principais resultados obtidos em cada estudo referen-tes às doenças de Parkinson e de Alzheimer.

A análise dos dados possibilitou a divisão do estu-do em efeitos terapêuticos do uso de derivados canabinoi-des na Doença de Alzheimer e na Doença de Parkinson. As publicações foram classificadas em categorias temáticas, possibilitando agrupar os achados de acordo com seus re-sultados.

PARKINSON

Estudos realizados em animais No estudo de VAN VLIET et al. (2008)44 realizado

com 9 saguis (Callitrix jacchus), foi aplicado uma dose de 6,0 a 8,75mg/kg subcutânea de 1-metil-1,2,3,6-tetrahi-dropiridina (MPTP) num período de 10 dias até a indução e estabilização dos sintomas parkinsonianos e, após isso, receberam Δ⁹-THC em dose única oral de 4 mg/kg. Foi observado melhora de locomoção e coordenação median-te o uso desta substância.44 Já no estudo de GARCÍA et al. (2011)45, ratos Sprague-Dawley foram lesionados com 6-hidroxidopamina e com lipopolissacarídeo para indução de modelo de doença de Parkinson e após receberam 2 mg/kg/dia por 14 dias de Δ⁹-THC. Os animais foram avaliados quanto aos comportamentos de antinocicepção (teste da placa quente), locomoção (actímetro assistido por compu-tador), além das dosagens de dopamina e glutamato (imu-nohistoquímica). A administração do Δ⁹-THC na dose de 2mg/kg inibiu os efeitos comportamentais induzidos por um potente agonista canabinóide (CP55.940), sugerindo que o mesmo possa atuar como antagonista CB1. Além disso foi observado neuroproteção dos neurônios dopami-nérgicos nos ratos por sua ação antioxidante, e aumento dos níveis de glutamato no núcleo estriado, provavelmente pelo bloqueio do receptor CB1.45

Estudos realizados em células Nos estudos realizados em células que avalia-

ram terapias derivadas de canabinoides no tratamento da doença de Parkinson, destaca-se o artigo de CARROLL et al. (2012)46 onde células humanas SH-SY5Y, derivadas de neuroblastoma, foram tratadas com neurotoxinas para simular os efeitos da DP. Neste estudo observou-se uma ação neuroprotetora, antioxidante e antiapoptótica após a administração de Δ⁹-THC.Os autores demonstraram que a infusão de neurotoxinas em cultivo celular produz um aumento na expressão de receptores CB1. Porém, quando foi infundido um agonista CB1 para bloquear estes efeitos ou mesmo um antagonista CB1 para reproduzir estes efei-tos, os mesmos não tiveram êxito. Isto sugere que o efeito neuroprotetor do Δ⁹-THC pode ser mediado por outra via. Finalmente, este mesmo estudo mostrou um aumento da expressão de receptores gama ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR gama), e este efeito foi inibido quan-do os pesquisadores associaram um antagonista PPAR gama. Assim, esse resultado sugere a participação desta

Müller JC, et al.


via no efeito neuroprotetor do Δ⁹-THC.46

Em contrapartida, NGUYEN et al. (2016)47 reali-zaram experimentos utilizando cultivo de células do me-sencéfalo de ratos OF1/SPF coletadas no décimo quarto dia de gestação. No 12º dia de incubação, diferentes con-centrações de Δ⁹-THC (0,1; 1 e 10uM) foram adicionadas com glutamato 30uM, ou sem o mesmo, e mantidas poste-riormente a 37 ºC por 48h. Os autores demonstraram um efeito neuroprotetor e antiapoptótico do Δ⁹-THCinduzidos pelo glutamato. Este efeito foi inibido pela adição de um antagonista de receptor CB1, sugerindo que esta via possa estar associada aos efeitos neuroprotetivos do Δ⁹-THC.47

Já na análise de SANTOS et al. (2015)48, no qual amostras de células PC12 com toxicidade induzida por MMP+ foram expostas a diferentes concentrações de CB-Dpor 24 horas, e posteriormente, foram analisadas acerca da neurogênese, receptores de NGF e proteínas neurais. Os resultados revelaram que o uso de CBDaumentou a viabilidade e diferenciação celular e a expressão de pro-teínas axonais e sinápticas. Apesar de não ter aumentado a expressão do fator de crescimento de nervos NGF (do inglês: nerve grown fator - NGF), o CBD apresentou efei-to protetor contra morte celular e perda neuronal mesmo diante dos efeitos tóxicos induzidos pela metaloproteinase de matriz, molécula ativa na DP. A pesquisa ainda sugere que o CBD apresenta efeito neurorestaurador independen-te do NGF, fator que pode contribuir para ação protetora contra MPP+.48

Estudos realizados em humanos sobre a

Doença de ParkinsonEm um ensaio exploratório duplo-cego, 21 pa-

cientes diagnosticados com DP receberam 75 mg/dia ou 300 mg/dia de CBD por 6 semanas. Os pacientes que rece-beram a maior dose relataram melhora no bem-estar emo-cional e na mobilidade, embora não tenha havido melhora nos sintomas motores.49

ZUARDI et al. (2008)50, realizaram um estudo pi-loto aberto, no qual foram avaliados 6 pacientes (58,8 ± 14,9 anos de idade) com diagnóstico de DP (10,6 ± 3,7 anos de tempo de diagnóstico), com manifestação de psi-cose há pelo menos 3 meses, sem melhora com a redução dos antiparkinsonianos até o início do estudo. Como crité-rios de exclusão os autores usaram: diagnóstico primário de desordem psicótica ou desordens neurológicas e/ou psi-quiátricas, parkinsonismo atípico, e presença de demência ou exacerbação de sintomas motores com necessidade de

aumento de doses dos antiparkinsonianos. Os pacientes selecionados foram tratados inicialmente com 150 mg/dia de CBD seguido por dose flexível (150 – 400 mg/dia) de acordo com a resposta clínica, por 4 semanas. A resposta ao tratamento proposto foi analisada através da aplicação de diferentes questionários aos participantes (Bech’s ver-sion of the Brief Psychiatric Rating Scale, Parkinson Psy-chosis Questionnaire, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, Clinical Global Impression – Improvement scale, MiniMental Status Examination, Frontal Assessment Bat-tery). Os resultados foram comparados por meio de testes não paramétricos de Friedman e teste de Wilcoxon Signed. Os resultados mostraram melhora significativa dos sinto-mas psicóticos, ausência de piora na função motora e nas habilidades cognitivas, evidenciando assim um outro be-nefício do uso do CBD nas complicações da evolução da doença do Parkinson, tais como a psicose.50

CHAGAS et al. (2014)51 avaliaram o uso de CBD para o tratamento dos transtornos de comportamento do sono REM em pacientes portadores de DP. Durante 6 se-manas os pacientes receberam doses diárias de CBD (75 mg/dia ou 300 mg/dia) e, posteriormente, foram avaliados quanto aos sintomas durante o sono REM, tais como falas, gritos e gestos, além da polissonografia. A pesquisa reve-lou melhora imediata desses sintomas durante o uso do medicamento, reduzindo a frequência dos episódios rela-cionados aos distúrbios de comportamento do sono REM, os quais retornaram após interrupção de CBD. 51

Um estudo retrospectivo realizado por VENDE-ROVÁ et al. (2004)52 avaliou as possíveis experiências do uso da Cannabis (frequência, regularidade, tempo, qual parte da planta foi usada) e os possíveis efeitos te-rapêuticos da substância nos sintomas motores da doença de Parkinson, como rigidez muscular e bradicinesia, além da melhora da discinesia induzidas pela levodopa, quan-do a mesma foi reportada. O estudo avaliou 339 pacientes com diagnóstico de DP, que faziam uso de diferentes tra-tamentos antiparkinsonianos, através de um questionário modificado a partir de Consroe and colleagues.53 Antes da realização do questionário foi primeiramente explica-do aos pacientes o significado de rigidez muscular, bra-dicinesia e discinesia. Em seguida os pacientes deveriam preencher o questionáriorespondendo os dados pessoais, os dados sobre o uso de Cannabis, e avaliar se houve mu-dança na intensidade de cada sintoma com o uso da planta de acordo com uma escala (melhora substancial, melhora intermediária, sem alterações, piora moderada, piora subs-



tancial ou não conseguiu optar).Os resultados revelaram que 25,1% faziam uso da Cannabis predominantemente por via oral, pelo menos uma vez ao dia, sem conhecimen-to prévio de como usar. Estes pacientes referiram fazer o uso por conta própria utilizando as folhas frescas ou secas da planta. Após o uso da Cannabis 45,9 % descreveram uma melhora moderada ou substancial dos sintomas gerais da DP, 30,6% relataram uma melhora no tremor de repou-so, 44,7% relataram alívio da bradicinesia, 37,7% alívio da rigidez muscular e 14,1% na melhora da discinesia in-duzida por levodopa.Outra variável analisada foi a dosa-gem de metabólito urinário em sete pacientes que faziam uso crônico da Cannabis há alguns meses. Este resultado mostrou que somente os pacientes que tiveram níveis do metabólito urinário acima de 50 ng/mL reportaram através do questionário melhora na bradicinesia e/ou rigidez .52

Em contrapartida, outro estudo, realizado porM-cSHERRY et al. (2005)54 através de pesquisa cross-over, randomizada e duplo-cego, avaliou a segurança, a tolera-bilidade e o alívio da discinesia induzida pela levodopa do extrato etanólico de Cannabis sativa padronizado (2,5 mg deΔ⁹-THCe 1,25 mg de canabidiol por cápsula) adminis-trado por via oral. Cada fase do tratamento durou 4 sema-nas. O extrato de Cannabis não teve efeito em comparação com o placebo nas pontuações da Unified Parkinson’s Di-sease Rating Scale (UPDRS) - Parte I: atividade mental; Parte II: Atividades de vida cotidiana; Parte III: motor; Parte IV: complicações da terapia; e um escore de tremor - ou PDQ-39 (que avaliou a qualidade de vida do pacien-te através de parâmetros como mobilidade, atividades de vida cotidiana, emoção, estigma, apoio social, cognição, comunicação e desconforto).54

Estudos realizados em animais sobre a Doença

de AlzheimerUm estudo experimental realizado por CHENG,

D. et al. (2014)55utilizaram ratos transgênicos que desen-volviam perda sináptica, produção de A e deposição de pla-cas ao longo da vida. Estes animais foram tratados a partir de seis meses de idade com 20mg/kg de CBD durante oito semanas e submetidos à análise comportamental- pré e pós administração da substância. Os resultados evidenciaram reversão do déficit social e de reconhecimento de obje-tos nos animais tratados com CBD em comparação com o grupo controle, sem interferir na memória, ansiedade e medo dos animais.55De maneira semelhante, os mesmos

autores realizaram outro estudo 56 usando ratos transgêni-cos os quais foram tratados a partir de três meses de idade com 20mg/kg de CBD por 8 meses e submetidos à análises comportamentais e neuroquímicas utilizando marcadores neuroinflamatórios do tecido cortical. Os autores demons-traram através dos testes comportamentais uma possível melhora no retraimento social e no reconhecimento facial pelo tratamento a longo prazo com CBD. Além disso, os autores mostraram que estes resultados estavam relaciona-dos com uma redução da neuroinflamação, por mecanis-mos ainda a serem esclarecidos .56

ASO et al. (2014)57 utilizaram ratos transgênicos para a DA em estudo experimental, em que administraram doses diárias de 0,75 mg/kg de Δ⁹-THC, ou 0,75 mg/kg CBD, ou combinação de 0,75 mg/kg de ambas as substân-cias por 5 semanas. Esses animais passaram por análises comportamentais, e, em seguida, foram realizados testes de imunohistoquímica, ELISA, imunofluorescência e ele-troforese de proteína. Nos resultados, observou-se que a combinação de Δ⁹-THC e CBD apresentou melhores efei-tos do que as substâncias isoladas em reduzir a resposta inflamatória e modificar a composição da placa beta-ami-loide.57

Já em outra análise experimental de ASO et.al. (2016)58 foram utilizados ratos transgênicos cruzados com ratos com deleção do gene de receptor CB2 submetidos ao uso diário de uma combinação de solução de Δ⁹-THC e CBD com 0.75 mg/kg de cada substância, durante 5 sema-nas. Os animais foram submetidos a testes comportamen-tais e, em seguida, foram realizados testes de imunohisto-química e ELISA. Os resultados encontrados evidencia-ram que a falta do receptor CB2 contribuiu para o aumento de beta amiloide. Entretanto, a ausência do receptor não afetou a viabilidade dos ratos, nem acelerou o déficit na memória. Os resultados sugeriram que esse receptor tem pouca influência no efeito terapêutico dos derivados da Cannabis nos ratos em estudo, mas indicou uma relação entre os receptores CB2 e o processamento de beta-ami-loide.58

No mesmo ano, novo estudo de ASO et al. (2016)59, realizado com ratos transgênicos analisou a resposta dos murinos ao tratamento com doses diárias de 0,75 mg/kg de Δ⁹-THC e CBD por 5 semanas. Os resultados - analisados da mesma maneira que os estudos anteriores - mostraram que a terapia é benéfica para a memória de ratos transgêni-cos idosos que simulam a DA em fase avançada.59

Müller JC, et al.


Estudos realizados em células sobre a Doença

de AlzheimerHá relatos na literatura sobre uma relação crescen-

te entre ATP e quantidade de cálcio intracelular: quanto mais células neuronais morrem, maior é a liberação de ATP para o líquido extracelular, que pode atuar em receptores purinérgicos na membrana de outros neurônios e células da glia aumentando o cálcio intracelular nestas células, e consequentemente, ativando-as. MARTÍN-MORENO et al. (2011)60 realizaram um estudo com cultura de células da micróglia, retirada do córtex neonatal de ratos, trata-das com ATP. Estes autores observaram que ao adicionar o CBD no mesmo meio de cultura houve redução de cálcio intracelular proporcional à quantidade de CBD adicionada ao meio. 60

A análise experimental de CAO et al. (2014)61 foi realizada com cultura de células N2a/AβPPswe, que ex-pressam as proteínas αβ amilóide. Essas células receberam tratamento com solução de Δ⁹-THC e cafeína por 48h e analisadas por imuno-histoquímica, ELISA e Western--Blot pelos pesquisadores. Os resultados mostraram que o Δ⁹-THC age de maneira sinérgica com a cafeína na redu-ção de complexos beta-amiloide e reduz sua agregação de maneira dose dependente.61

O estudo experimental de LIBRO et al. (2016)62

realizou duas culturas de células tronco mesenquimais: um grupo controle e outro grupo de células que recebeu um pré tratamento com CBD, 5 μM por 24 horas. Os re-sultados foram avaliados através de imuno-histoquímica. No grupo pré tratado com CBD foi possível observar um “downregulation” de genes relacionados à doença de Al-zheimer, como o gene GSK3beta, que apresenta papel cen-tral na patogênese DA.62

No estudo observacional descritivo realizado por SCUDERI C., STEARDO L., ESPOSITO G. (2013)63, foi utilizado CBD em concentração de 10-9 a 10-6 M em 24 horas em uma cultura de células neuronais SHSY5Y e pos-terior observação em imunofluorescência. Os resultados revelaram que o CBD foi capaz de ativar seletivamente PPAR-g, a qual promove a ubiquitinação de APP e, conse-quentemente, reduziu a concentração de corpos beta ami-loide. Esses resultados demonstrados foram dose-depen-dentes. Dessa forma, o estudo conclui que o CBD aumenta a sobrevivência neuronal, diminuindo taxa de apoptose.63

Estudos realizados em humanos sobre a

Doença de AlzheimerAHMED et al. (2014)64 estudou a tolerância e a

segurança do Δ⁹-THC em idosos saudáveis. Os pacientes foram submetidos a doses de Namisol® (produto que con-tém Δ⁹-THC em tabletes, registrado na Holanda), que va-riaram de 3 a 6,5 mg em 4 ocasiões, intercaladas por duas semanas de washout. O autor avaliou a segurança e farma-cocinética da droga por análise laboratorial hematológica e química, e uso de escalas de performance visual e cogniti-va (Visual analog scales e Test for Attenttional Performan-ce). A pesquisa demonstrou boa segurança e tolerância ao uso de THC, sendo que os efeitos adversos, como sonolên-cia e boca seca, foram observados com maior frequência em pacientes que usaram a maior dose (6,5 mg).64

De maneira semelhante, VAN DEN ELSEN et al. (2015)65,65 investigaram, em dois estudos randomizados duplo-cego, a tolerância do Δ⁹-THC em pacientes com de-mência e o efeito da substância nos sintomas psiquiátricos associados à doença. Em um dos estudos, os pacientes re-ceberam Δ⁹-THC em doses de 0,75 mg duas vezes ao dia por 6 semanas, seguidas por 1,5 mg duas vezes ao dia por mais 6 semanas. Já no outro, foram aplicadas doses de 1,5 mg três vezes ao dia por 3 semanas. A avaliação dos resul-tados foi baseada em sinais vitais, efeitos adversos relata-dos e aplicação da escala de avaliação de sintomas neurop-siquiátricos (Neuropsychiatric Inventory - NPI), tanto aos pacientes, como aos seus cuidadores. Embora não tenham sido relatados melhora ou piora dos sintomas pesquisados, o Δ⁹-THC demonstrou um bom padrão de segurança e boa tolerabilidade, pois os efeitos adversos analisados (clas-sificados como leves a moderados) através de perguntas abertas e observações clínicas foram similares aos relata-dos no grupo que recebeu placebo.65,66

No ano seguinte, VAN DEN ELSEN et al.(2016)67 realizaram mais um estudo clínico, no qual foi avaliado os benefícios do Δ⁹-THC em sintomas motores estáveis associados à demência. A dose utilizada foi de 1,5 mg de Δ⁹-THC (Namisol ®) duas vezes ao dia por 3 dias conse-cutivos intercalados por 4 dias de intervalo. Duas horas após a aplicação da substância ou do placebo foi avaliado quantitativamente a marcha, o efeito no equilíbrio (balan-ço) estático (em pé) e em movimento (durante a marcha), além da realização, ou não, de tarefas simultâneascomo fechar os olhos e/ou tarefa cognitiva (ex.: aritmética). O equilíbrio durante a postura em pé ena marcha foram ava-liados através de um acelerômetro e a análise quantitativa



da marcha foi realizada utilizando uma passarela eletrôni-ca. As reações adversas foram questionadasaos pacientes e seus cuidadores em todas as visitas de estudo usando questões abertase observações clínicas. Os autores ob-servaram que o Δ⁹-THC alterou o equilíbrio estático (em pé) por aumentar significativamente a oscilação (balanço) com os olhos fechados, mas não com os olhos abertos. Em relação a avaliação quantitativa da marcha, pode-se obser-var que durante a caminhada de velocidade preferida, o Δ⁹-THC aumentou o comprimento da passada e a oscila-ção do tronco. Apesar disso, não foram relatadas quedas ou outros efeitos adversos diferentes dos já observados em outros estudos. Dessa forma, o Δ⁹-THC na dose especifi-cada (3 mg/dia) tem efeitos benignos na mobilidade e foi bem tolerado pelos pacientes. 67

CONCLUSÃOO envelhecimento da população brasileira é uma

realidade que contribui para o aumento da incidência de doenças crônico-degenerativas, tais como a doença de Alzheimer e de Parkinson. As limitações terapêuticas que encontramos atualmente para minimizar os sintomas e re-tardar a progressão destas doenças, evidencia a necessi-dade de pesquisa e desenvolvimento de novas opções de tratamento para o Alzheimer e para o Parkinson.

A presente revisão de literatura destaca os pos-síveis benefícios do uso de Δ⁹-THC e CBD para a DP e DA. Foi observado, a nível celular, ação neuroprotetora, antioxidante, antiapoptótica, e aumento da diferenciação celular e da expressão de proteínas axonais e sinápticas, além de apresentar efeito neurorestaurador independente do NGF, que pode contribuir para ação protetora contra MPP+. Em animais, houve relato de restituição de déficits social e do reconhecimento de objetos, e modificação na composição das placas beta-amiloides. Já em humanos, observou melhora no bem-estar emocional, mobilidade, sintomas psicóticos e no sono REM, sem haver relato de mais efeitos adversos no uso dessas substâncias, compara-do ao placebo.

Os resultados dos estudos trazidos nesta revisão mostram um possível potencial de aplicabilidade terapêu-tica dos derivados da Cannabis em pacientes acometidos com DP e DA. Porém exalta-se a necessidade de novas pesquisas com acompanhamento a longo prazo dos pa-cientes, bem como para avaliar os efeitos e a segurança do uso dessas substâncias em doses maiores.

LISTA DE SIGLAS• ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária• APP – Proteína precursora de amiloide• ATP – Adenosina trifosfato• CB1- Receptor canabinoide tipo 1• CB2 – Receptor canabinoide tipo 2• CBD – Canabidiol• CP 55, 940 – 5 (1,1 Dimethylheptyl)-2-[5hydroxy-2-(3-hydroxypropyl) ci-

clohexyl] phenol• DA – Doença de Alzheimer• Δ⁹-THC – delta 9 tetrahidrocanabinol• DP – Doença de Parkinson• HIV – Vírus da imunodeficiência humana• IL 1 – Interleucina 1• MAP quinases – Proteínas quinases ativadas por mitógenos• MMP+ - 1 metil 4 fenilpiridino• MPTP – 1 metil-1,2,3,6 – tetrahidropiridina• NGF – Fator de crescimento neural• PC12 – Linhagem celular derivada de um feocromocitoma da medula su-

prarrenal de rato• PPAR gama – Receptor gama ativados por proliferador de peroxissoma• SH-ST5Y – Linhagem de células de neuroblastoma humano• Sono REM – Sono com Movimento Rápido dos Olhos• TNF alfa – Fator de necrose tumoral alfa• WIN 55, 212-2 – 5 methyl – 3 (morpholin-4ylmetyl)2-3 – dihydro [1,4] oxa-

zino[2,3,4 – hi]indole


resse.

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nol on balance and gait in patients with dementia: A randomised controlled crossover trial. J Psychopharmacol. 2017 fevereiro; 31(2):184-191.

Müller JC, et al.


Tabela 1: Estudos sobre o uso de derivados canabinoides na doença de Parkinson

Autor País, anoDelineamento

de pesquisaAmostra

Canabinoide

utilizado,

dosagem e tempo

de exposição

Método de avaliação Principais efeitos e resultados

VAN VLIET, S. A.

M. et al. (42)

Holanda,

2007

Estudo

experimental.

9 saguis (MPTP) modelos

para doença de Parkinson,

que receberam dose de

modafinil por 10 dias

antes de iniciar a dose

de THC.

Δ9-THC, 4mg/kg,

em dose única.

Avaliação dos sintomas com

uma escala de avaliação

comportamental (locomoção e

coordenação mão-olho).

D9-THC melhorou as atividades de

locomoção e coordenação, mas não

induziu efeitos secundários, podendo

complementar terapias existentes para

doença de Parkinson.

GARCÍA, C. et

al. (44)

Espanha,

2011

Estudo

experimental.

Ratos machos (Sprague-

Dawley) lesionados com

6-hidroxidopamina e

ratos lesionados com

lipopolisacarídeos, para

produzir modelo de


Δ9-THC, 2 mg/kg/

dia por 14 dias.

Avaliação comportamental

(Actimetro assistido por

computador, teste do prato

quente), determinação da

concentração de glutamato e

dopamina (dissecação e análise

imuno-histoquímica).

A administração de Δ9-THCV tende

a aumentar os níveis de glutamato

no núcleo estriado, e é possível que

esse efeito cause o bloqueio do

receptor CB1 localizado nos terminais

glutamatérgicos do sistema cortico-

estriado.

Os estudos indicam que o tratamento

com Δ9-THCV é neuroprotetor nos

estudos com ratos devido mais ao

seu efeito antioxidante do que à sua

habilidade em ativar receptores CB2.

CARROLL, C. B.

et al. (45)

Reino unido,

2012

Estudo

experimental

com cultura de

células.

Cultura de células

humanas SH-

SY5Y derivada de

neuroblastoma, tratada

e exposta a toxinas

que simulam efeitos de


Δ9-THC, CBD e

outros canabinoides

sintéticos, em dose

não especificada,

por 48h.

Avaliação de efeitos na morte

celular, viabilidade, apoptose e

estresse oxidativo.

Foi verificado aumento da expressão

dos receptores CB-1 frente a ação

das toxinas, além de verificado,

também, uma ação protetora do

THC que não foi associado com

os receptores CB-1, mas sim com

os receptores gama ativados por

proliferador de peroxissoma (PPAR

gama), demonstrando uma proteção

neurológica.

NGUYEN, C. H. et

al. (46)

Áustria, 2016 Estudo

experimental

com cultura de

células.

Culturas de células

mesencefálicas de ratos

OF1/SPF, coletadas no 14º

dia de gestação.

Δ9-THC, 0.1,

1, e 10μM,

adicionadas, ou

não, com glutamato

30μM, mantidas

posteriormente a

37ºC por 48h.

Avaliação dos efeitos do THC

sobre os efeitos neurotóxicos

do glutamato através de

imuno-histoquímica e Ensaio de

Resazurina.

THC protegeu os neurônios

dopaminérgicos e outros tipos

celulares dos efeitos neurotóxicos

induzidos por glutamato. Ainda, o

THC neutralizou a despolarização

da membrana mitocondrial e a

apoptose induzidas pelo glutamato.

Um antagonista de CB1 (SR141716A)

bloqueou o efeito protetor do THC na

cultura celular. Foi concluído que o

THC tem efeitos anti-apoptóticos, e

restaura o potencial de membrana

mitocondrial por mecanismo

dependente de receptor CB1,

demonstrando que a substância

canabinoide é benéfica nos processos

de degeneração celular como o

Parkinson, pois retarda a morte

neuronal.



SANTOS, N. A. G.

et al. (47)

Brasil, 2015 Estudo

experimental

com cultura de

células.

Células PC12 com

toxicidade induzida por

MPP+.

CBD, 1mM/100

μM MPP+; CBD

(1, 5, 10, 25 e 50

μM); e 1mM/100

μMMPP++CBD

(1, 5 e 10 μM), por

24h.

Avaliação da neurogênese,

receptores NGF e proteínas

neurais.

O CBD aumentou a viabilidade e

diferenciação celular, e a expressão

de proteínas axonais e sinápticas.

CBD não aumentou a expressão

de NGF (nerve grown factor) mas

impediu sua redução induzida por

MPP+. Em células que não possuem

o receptor de NGF (trkA), o efeito do

CBD não foi observado, o que permite

supor o envolvimento desse receptor

na indução da neuritogênese. O

estudo sugere que o CBD tem efeito

neurorestaurador independente

do NGF, que pode contribuir para

neuroproteção contra o MPP+,

neurotoxina relevante na doença de

Parkinson.

CHAGAS, M. H.

N. et al. (48)

Brasil, 2014 Ensaio

exploratório

duplo-cego.

21 pacientes

diagnosticados com

DP acompanhados por

neurologistas, psiquiatras

e neuropsicólogos por 24

meses.

CBD, 75mg/dia

ou 300mg/dia em

dose diária por 6

semanas.

Avaliação de sintomas com

auxílio de questionários (UPDRS

e PDQ 39), escalas de avaliação

para efeitos colaterais de

canabidiol (UKU) e, como testes

complementares, dosagem

de BDNF (Fator Neutrófico

Derivado do Cérebro) e H1-MRS

(Espectroscopia de Prótons).

O estudo foi conclusivo em relação

as melhoras de qualidade de vida

em pacientes com DP tratados com

CBD 300mg/dia em comparação

com os pacientes que fizeram uso

de placebo. Foram encontradas

diferenças significativas na melhora

do bem estar emocional nos pacientes

que usaram a maior dose de CBD

diária (300mg/dia). Em relação aos

testes da UPDRS, o resultado não foi

satisfatório. Conclui-se que, apesar de

não terem apresentado melhora nos

sintomas motores, os pacientes que

fizeram uso de CBD tiveram melhora

na qualidade de vida. Apesar das

teorias neuroprotetoras do CBD, não

foi possível mensurar nos exames de

BDNF e H1-MRS, provavelmente pelo

curto período de teste (6 semanas) e

pela ampla variedade individual dos

níveis de BDNF.

ZUARDI, A. et

al (49)

Brasil, 2009 Estudo piloto

aberto.

6 pacientes com

diagnóstico de Parkinson

e psicose por pelo

menos 3 meses, tratados

com L-dopa (há pelo

menos 7 dias, com dose

estabilizada de L-dopa).

CBD, 150 mg/

dia seguida por

dose progressivas

semanais (150mg/

dia, 250mg/dia,

325mg/dia e 400

mg/dia),conforme a

resposta clínica, por

4 semanas.

Avaliação dos sintomas

pela Brief Psychiatric Rating

Scale (BPRS) e Parkinson

Psychosis Questionnaire (PPQ),

e avaliaçõessecundarias

através da Unified Parkinson

Disease Rating Scale (UPDRS),

Clinical Global Impression -

Improvement Scale (CGI-I),

Minimental Status Examination

(MMSE) e Frontal Assessment

Baterry (FAB).

Melhoria significativa na pontuação

das escalas BPRS e PPQ após

tratamento com CBD, o qual não

piorou a função motora e diminuiu a

pontuação total na escala UPDRS; não

houve decréscimo na função cognitiva

com base no MMSE. Não foram

observados efeitos colaterais durante

o tratamento, indicando que o CBD

pode ser eficaz, seguro e bem tolerado

para tratar a psicose na doença de

Parkinson.

CHAGAS, M. H.

N. et al. (50)

Brasil, 2014 Estudos de

casos isolados.

4 pacientes isolados com

doença de Parkinson

e com transtorno de

comportamento do sono

REM (perda da atonia

muscular durante o sono

REM).

CBD, 75mg/dia

ou 300mg/dia em

dose diária por 6

semanas.

Avaliação de sintomas (fala,

gritos, empurrões, gestos,

chutes) e polissonografia.

Os quatro pacientes obtiveram

melhora imediata e persistente,

reduzindo a frequência de episódios

relacionados ao transtorno do

comportamento do sono REM, os

quais retornaram após a interrupção

da administração de CBD.

Müller JC, et al.


CAROLL et. al. Reino Unido,

2004

Estudo cruzado,

randomizado,

controlado por

placebo.

19 pacientes com

doença de Parkinson

idiopática em uso de

antiparkinsonianos e

discinesia induzida pela

medicação, conforme

escala UPDRS.

Extrato oral da

Cannabis, com

dose estimada em

0.25 mg/kg/dia

de THC, divididas

em duas vezes ao

dia, por 4 semanas

de intervenção,

seguidas de 2

semanas de

intervalo e após

mais 4 semanas de

intervenção.

Avaliação de escalas

relacionadas aos sintomas da

doença: Unified Parkinson’s

Disease Rating Scale (UPDRS),

Rush scale, Bain scale, Tablet

Arm Drawing Task, Dyskinesia

Activities of Daily Living (ADL)

scale, the PDQ-39, on-off

diaries

A substância foi bem tolerada, sem

ações pró ou antiparkinsonianas e seu

uso não demonstrou evidências de

melhora ou tratamento efetivo para

a discinesia induzida pela levodopa,

segundo os escores avaliados.

VENDEROVÁ et al

(2004)

República

Checa, 2004

Retrospectivo. 339 pacientes que faziam

uso de Cannabis para

responder o questionário

+ 7 pacientes em uso de

Cannabis para análise de

urina.

Uso pessoal de

Cannabis.

Questionários, enviados

por e-mail, sobre possíveis

experiências com Cannabis,

no qual avaliavam o padrão de

uso (frequência, regularidade,

tempo, qual parte da planta)

e os possíveis efeitos da

substância nos sintomas

motores da doença de

Parkinson ou discinesias

induzidas pela levodopa e

sua relação com uso da

planta + urina analisada

quantitativamente para

substâncias relacionadas à

Cannabis.

25% dos pacientes faziam uso

de Cannabis - sendo que todos,

exceto um, utilizavam a planta de

forma oral, ingerindo folhas frescas

ou secas, associadas com alguma

refeição, estritamente por informações

coletadas na mídia, não prescritas por

médicos e nunca de forma recreativa.

Desses, quase metade descreveram

algum benefício após o uso da

droga, - o que ocorreu em média, 1,7

mês após o início do uso - a qual

aliviou, forma leve a moderada os

sintomas em geral, sendo relatados

melhora no tremor essencial, alívio

da bradicinesia, alívio da rigidez

muscular e melhora na discinesias

induzidas pela levodopa. Uma pequena

porcentagem de pacientes (4,7%)

referiu piora dos sintomas.

Tabela 2: Estudos sobre o uso de derivados canabinoides na doença de Alzheimer

Autor País, ano Tipo de estudo Amostra

Canabinoide

utilizado,

dosagem e tempo

de exposição

Método de avaliação Principais efeitos e resultados

MARTÍN-

MORENO, A. M.

et al. (51)

Espanha,

2011

Estudo experimental

com cultura de

células.

Cultura de células de

micróglia de ratos em

um modelo de DA,

células micróglias

BV-2 e N13.

CBD, 20mg/kg,

em dose diária

por uma semana,

seguida de doses 3x

por semana por 2

semanas.

Avaliação do aprendizado

espacial no labirinto de aguda

de Morris.

CBD é capaz de modular a função

microglial in vitro e induzir efeitos

benéficos in vivo em um modelo de DA.

Seus mecanismos incluem a inibição

de geração de oxido nítrico, promoção

da migração de células da micróglia

e prevenção do dano cognitivo nos

animais.

CHENG, D. et

al. (52)

Austrália,

2014

Estudo experimental. Ratos transgênicos

(A-beta-PPSwe/ PS1-

delta-E9).

CBD, 10mg/kg, em

dose diária por 8

semanas. Ratos

com 2 meses e

meio.

Fenótipo comportamental, teste

de preferência social (SPT),

teste de condicionamento de

medo.

Os animais foram isolados durante uma

hora e permitidos, posteriormente, para

explorar 5 câmaras diferentes, sendo

duas fechadas e 3 abertas, nas quais

um outro rato diferente ficaria em uma

câmara. Os ratos puderam explorar

essas câmaras por 5 minutos. Todos os

ratos tratados, nesse teste, preferiram

ficar nas câmaras com o outro rato,

passando mais tempo lá do que nas

câmaras vazias, demonstrando, assim,

um efeito benéfico do uso de CBD

sobre o reconhecimento social.



CAO, C. et al.

(53)

Estados

Unidos, 2014

Estudo experimental

com cultura de

células.

Células N2a/

AβPPswe.

Δ9-THC, em 100

ml de solução

(THC, cafeína e

melatonina) por 48h.

Imuno-histoquímica. Com esse estudo, demonstrou-se que

a terapia com THC tem efeito anti-βA

e sua ação aumenta com o tempo de

tratamento. Observou-se que a dose

de THC necessária para reduzir a

concentração de β-amiloides é menor

do que a dose necessária de cafeína,

estando bem abaixo da dose tóxica.

Além da redução da quantidade total

de proteínas β-amiloides, também

notou-se que o THC atua reduzindo

a propriedade de agregação dessas

proteínas. Isso pode ser devido à forças

de interação intermoleculares.

ASO, E.;

ANDRÉS-BENITO,

P.; FERRER, I.

(56)

Espanha,

2016

Estudo experimental. Ratos AβPP/PS1. Δ9-THC e CBD,

0.75 mg/kg de cada

substancia, por 5

semanas.

Análise de memória (teste de

reconhecimento de dois objetos)

e análise imuno-histoquímica,

ELISA e imunofluorescência de

B-amiloide.

Demonstrou-se que, quando

administrados o Δ9-THC e CBD em

estado precoce de demência, há

benefícios para a memória. No entanto,

esse efeito não foi percebido em

ratos de 12 meses tipo selvagem com

perda de memória. Conclui-se que os

cérebros de ratos jovens respondem

diferentemente ao tratamento quando

comparados aos ratos de 12 meses.

O tratamento crônico com Δ9-THC

e CBD não demonstrou mudança

significativa nos depósitos de proteínas

β-amiloides, nos ratos AβPP/PS1, ao

contrário do que foi percebido em ratos

nos estágios iniciais da doença.

LIBRO, R. et al.

(54)

Itália, 2016 Estudo experimental

com cultura de

células.

Células estaminais

mesenquimais.

CBD, 5 mg por 24h. Avaliação imuno-histoquímica

de genes relacionados a DA.

CBD levou à downregulation de genes

ligados à AD, incluindo genes que

codificam as cinases responsáveis

pela fosforilação de tau e para as

secretases envolvidas na geração

de Aβ. Paralelamente, a análise de

imunocitoquímica mostrou que CBD

inibiu a expressão de GSK3β, um

gene de papel central na patogênese

de AD, promovendo sinalização PI3K /

Akt. Foi sugerido que os GMSCs sejam

pré-condicionados com CBD possuem

um perfil molecular que pode ser mais

benéfico para o tratamento de AD.

CHENG, D. et

al. (61)

Austrália,

2014

Estudo experimental. Ratos AβPPswe /

PS1ΔE9.

CBD, 20 mg/kg em

dose diária por 8

semanas.

Análise de comportamentos

sociais(teste de preferência

social, tarefa de

reconhecimento de objetos

novos e condicionamento de

medo) e ansiedade (labirinto

elevado).

O estudo fornece a primeira evidência

do potencial terapêutico de CBD em

um modelo de ratos transgênico

para AD. O tratamento crônico da

CDB reverteu os déficits sociais e

reconhecimento de objetos, sem afetar

o medo associado, comportamento de

memória ou ansiedade. Assim, a CDB

pode ter potencial terapêutico como

tratamento para pacientes com AD.

Müller JC, et al.


SCUDERI, C.;

STEARDO, L.;

ESPOSITO, G..

(63)

Itália, 2013 Estudo observacional

descritivo.

Células SH-SY5Y. CBD, 10-9-10-

6M, em dose

única. Resultados

observados após

24h.

Avaliar a modulação de

APP (proteína precursora do

b-amiloide) e envolvimento com

PPAR-g (receptores nucleares

que funcionam como fatores

de transcrição) através de

imunofluorescência.

CBD é capaz de reduzir a expressão

de APP e, consequentemente,

de beta-amiloide. Tal atividade é

resultado da ativação seletiva de

PPAR-g (ativação de PPAR-g resulta

na diminuição da expressão de APP).

Como consequência da diminuição de

APP e redução de beta-amiloide, CBD

promove aumento da sobrevivência

de neurônios diminuindo sua taxa

apoptótica. Aumento da regulação

ou agonismo de PPAR-g promove

ubiquitinação da APP.

ASO, E. et al.

(57)

Espanha,

2015

Estudo experimental. Ratos transgênicos

(A-beta-PP/PS1)

cruzados com ratos

knockout de receptor

CB2.

Δ9-THC BDS e CBD

BDS, 0.75mg/kg de

cada substancia,

por 5 semanas.

Avaliação da função

cognitiva (através de teste de

reconhecimento de dois objetos,

teste de Teste de prevenção

ativa) e avaliação do beta-

amiloide (imuno-histoquímica,

ELISA, imunofluorescência em

rotulagem dupla).

A falta do receptor CB2 aumenta

a deposição cortical de beta-

amiloide e aumenta os níveis de

beta-amiloide solúvel. Entretanto,

a ausência do receptor não afeta a

viabilidade dos ratos, nem acelera o

déficit na memória, não modifica a

hiperfosforilação da proteína tau e

não atenua o efeito cognitivo positivo

induzido pela medicina baseada na

Cannabis. Os resultados sugerem que

o receptor CB2 tem pouca influência

no efeito terapêutico por derivados da

Cannabis nos ratos em estudo, mas

indica uma relação entre os receptores

CB2 e o processamento de beta-

amiloide.

ASO, E. et al.

(55)

Espanha,

2014

Ratos transgênicos

(A-beta-PP/PS1).

Δ9-THC, 0.75mg/

kg ou CBD 0.75mg/

kg ou Δ9-THC+CBD,

0.75 mg/kg, por 5

semanas.

Avaliação da função

cognitiva (através de teste de

reconhecimento de dois objetos,

teste de Teste de prevenção

ativa) e avaliação do beta-

amiloide (imuno-histoquímica,

ELISA, imunofluorescência

em rotulagem dupla), RNA

microarray, PCR quantitativa e

eletroforese em gel.

Foi observado uma redução na

astrogliose, microgliose e moléculas

anti-inflamatórias nos ratos tratados;

esses resultados foram mais

importantes no uso de THC+CBD

do que o uso de substancias

isoladas. Também foi observado

as proteínas redox thioredoxin 2 e

a proteínas de sinalização Wnt16

como substratos significativos para

os efeitos induzidos por THC + CBD.

Os resultados permitem concluir que

a combinação de THC+CBD exibem

efeitos terapêuticos melhores do que

cada canabinoide isolado. Com isso,

os autores apoiam o desenvolvimento

de medicamentos à base de Cannabis

para terapia da doença de Alzheimer.

VAN DEN ELSEN,

G. A. H. et al. (58)

Holanda,

2015

Ensaio de

crossover repetido

randomizado, duplo-

cego, controlado por

placebo e repetido.

20 pacientes

diagnosticados com

DA que sofriam

de sintomas

neuropsiquiátricos

clinicamente

relevantes.

Δ9-THC, 0,75

mg 2x ao dia

por 6 semanas,

seguida de 1,5

mg 2x ao dia por

outras 6 semanas;

administrados

durante 3 dias

consecutivos

intercalados por 4

dias de intervalo.

Avaliação sintomática através

da Neuropsychiatric Inventory

Scale (NPI).

Não foi registrado efeito do THC

comparado com placebo na

escala de NPI, ou seja, não alterou

(reduziu ou aumentou) os sintomas

neupsiquiátricos. Além disso,

ocorreram efeitos adversos similares

entre THC e placebo. Apesar disso, o

tratamento demonstrou boa tolerância

para o uso de THC em pacientes com

demência.



AHMED, A. I. A.

et al. (62)

Holanda,

2014

Estudo de fase

1, randomizado,

duplo-cego,

duplo-manequim,

controlado por

placebo e cruzado.

12 pacientes acima de

65 anos, saudáveis,

excluindo aqueles

com risco elevado de

quedas, uso regular

de Cannabis, história

de sensibilidade a

Cannabis, história

de abuso de álcool

e drogas e severas

comorbidades.

Δ9-THC (Namisol),

3 mg, 5mg ou 6,5

mg, em dose oral

diária por 4 dias

de intervenção

intercaladas por 2

semanas.

Análise da segurança e

farmacocinética de drogas

embasadas no THC, através

de análise laboratorial

hematológica e quimica,Visual

analog scales, e Test for

Attentional Performance.

O THC foi seguro e bem tolerado,

sendo que os efeitos adversos mais

frequentes foram sonolência (27%) e

boca seca (11%) - mais acentuadas

nos pacientes que receberam a

dose maior (6,5mg) comparado as

demais doses e placebo. Além disso,

houve uma variação na concentração

plasmática do THC. Os efeitos

farmacocinéticos do THC foram

menores se comparado aos efeitos

previamente descritos.

VAN DEN ELSEN,

G. A. et al. (60)

Holanda,

2016

Estudo de fase II,

randomizado, duplo-

cego e cruzado

18 pacientes com

diagnostico provável

de demência do tipo

Alzheimer, vascular ou

mista, clinicamente

relevante, e sintomas

neuropsiquiátricos

estáveis

Δ9-THC, 1,5mg 2x

ao dia por 3 dias

seguidos de um

intervalo de 4 dias

sem medicação.

Avaliação do efeito do THC na

mobilidade de pacientes com

demência, através de testes

SwayStar e GAITRite de olhos

fechados e abertos, andar em

velocidade preferida com e sem

tarefa cognitiva associada. Os

efeitos foram avaliados em duas

horas após a administração

do THC, em 2 dias durante a

semana de intervenção

THC aumentou significativamente

a oscilação(balanço) durante o

repouso com olhos fechados, mas

não com olhos abertos. Ademais,

aumentou o comprimento do passo

e a oscilação (balanço) do tronco

durante a marcha em velocidade

preferida. Não ocorreram quedas após

a administração do THC e não foram

observadas diferenças no número

e tipo de efeitos adversos. Concluiu

que 3mg diárias de THC tem efeito

adversos benignos quanto à mobilidade

e foi bem tolerado nos pacientes com

demência.

VAN DEN ELSEN,

G. A. H. et al. (59)

Holanda,

2015

Estudo

randomizado,duplo-

cego e controlado

por placebo.

50 pacientes

diagnosticados com

doença de Alzheimer,

demência vascular ou

demência mista de

acordo com critérios

diagnósticos que

apresentam sintomas

neuropsiquiátricos

clinicamente

relevantes

(agitação, agressão,

comportamento motor

errôneo) por pelo

menos mês.

Δ9-THC, 1.5mg

3x ao dia por 3

semanas.

Avaliação de sintomas

neuropsiquiátricos através da

escala de Neuropsychiatric

Inventory no início do

tratamento e após 14 e 21 dias.

Avaliação de agitação (Cohen-

Mansfield Agitation Inventory)

e qualidade de vida (Quality

of life-Alzheimer’s Disease)

e atividades de vida diária

(Barthel Index).

Uso de 4,5mg diárias de THC

demonstrou não ter benefício nos

sintomas neuropsiquiátricos. Não houve

melhora significativa na pontuação de

agitação, qualidade de vida e atividade

de vida diária. Entretanto, não foram

observados efeitos nos sinais vitais,

peso e episódios de memória, o que

demonstra que o THC foi bem tolerado,

permitindo o estudo com doses mais

elevadas.

Müller JC, et al.


Síndrome de flutter ocular e ataxia de tronco pós-infecciosa

The post-infectious ocular flutter syndrome and truncal ataxia

Lucas Najar1 e Eduardo Hilário2

RESUMOObjetivo: Descrever um quadro clínico subagudo pós-infeccioso ca-racterizado por ataxia de tronco e flutter ocular.Relato de caso: Um homem de 37 anos previamente hígido, pouco após um quadro sistêmico inespecífico que se resolveu esponta-neamente, deu início a movimentos involuntários hipercinéticos dos olhos, da cabeça e desequilíbrio importante. Os sintomas evoluíram em poucos dias. Ao exame, apresentava ataxia de tronco e presença de flutter ocular. O líquor mostrou pleocitose discreta. Ressonância magnética (RM) de crânio e exames laboratoriais normais. Houve me-lhora espontânea e total dos sintomas em cerca de três semanas.Conclusão: A síndrome de flutter ocular e ataxia de tronco é rara e é destacado a benignidade do quadro.

Palavras-chaves: ataxia; transtornos da motilidade ocular

ABSTRACTObjective: To describe a post-infectious subacute clinical picture cha-racterized by truncal ataxia and ocular flutter.Case report: A healthy 37-year-old man, a few days after sponta-neously resolved nonspecific systemic disease, initiated involuntary hyperkinetic movements of the eyes, head, and major imbalance. The symptoms progressed within a few days. He presented ataxia of the trunk and presence of ocular flutter. CSF showed pleocytosis. Mag-netic resonance of the skull and laboratory tests were normal. There was spontaneous and total improvement of symptoms in about three weeks.Conclusion: The ocular flutter syndrome and truncal ataxia is rare and the benignity of the condition is highlighted.

Key-words: ataxia; ocular motility disorders

1Residente médico do Instituto de Neurologia Deolindo Couto, Rio de Janeiro, Brasil2Residente médico do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho

Endereço para correspondência: Dr. Lucas Najar , Av. Venceslau Braz, 215 - Botafogo, Rio de Janeiro - RJ, 22290-160, e-mail: [email protected]

Rev Bras Neurol. 55(2):33-35, 2019


INTRODUÇÃOO reconhecimento de sacadas anormais pode ser

bastante útil para o diagnóstico na prática clínica1. O flutter ocular é uma intrusão sacádica caracterizada por disparos de movimentos oculares involuntários rápidos, sem inter-valos entre as sacadas, que ocorre apenas no plano hori-zontal e cessa espontaneamente2-3.

Está relacionada a uma inibição dos neurônios da pausa (omnipause neurons) limitados à formação reticular paramediana pontina2. Não deve ser confundido com nis-tagmo, movimento unidirecional com fases rápida e lenta; nem com opsoclonus, intrusão sacádica multidirecional4. Tem sido descrito causas principalmente pós-infeccio-sas, mas também paraneoplásicas, tóxicas, metabólicas ou idiopáticas3-4. Aqui reportamos um caso raro de flutter ocular combinado com ataxia de tronco, pós-infeccioso, mostrando a benignidade do quadro.

APRESENTAÇÃO DO CASO CLÍNICOUm homem de 37 anos, branco, livre de comor-

bidades, morador de São João de Meriti - RJ, iniciou na segunda semana de setembro de 2018 um quadro de mial-gia, cefaleia e indisposição, sem febre aferida, artralgia, náusea, vômito ou rash cutâneo. Na semana seguinte os sintomas cessaram espontaneamente. Cerca de três dias após passou a apresentar progressivamente movimentos involuntários hipercinéticos dos olhos, da cabeça, além de intenso desequilíbrio com dificuldade crescente para deambular. Procurou imediatamente uma unidade de pron-to-socorro, onde recebeu encaminhamento para avaliação neurológica. Poucos dias após, com o quadro ainda em evolução, veio à nossa instituição, especializada em Neu-rologia. Negou uso de medicamentos ou viagens recentes.Da história patológica, teve dois episódios de infecção vi-ral no passado, diagnosticadas como arbovirose, que cur-saram com plaquetopenia. Teve varicela e uma pneumonia na infância. Na história fisiológica, familiar ou social nada digno de nota.

Ao exame neurológico apresentava ataxia de tron-co importante, deambulando com auxílio bilateral e com-prometimento significativo da estática; motricidade ocu-lar extrínseca preservada com presença de flutter ocular (vídeo disponível em https://youtu.be/u6UKWXehcZc) e fundo de olho sem alterações; movimentos cefálicos rá-pidos, curtos e horizontais (head flutter)(vídeo disponível em https://youtu.be/u6UKWXehcZc); tono e força nor-mais; reflexos profundos presentes e simétricos; ausência

de sinais piramidais; exame da coordenação de membros superiores e inferiores normais; e sensibilidades superfi-cial e profunda preservadas.

Foi internado dez dias após a primeira avaliação.Os exames de hemograma, bioquímica, coagulograma, he-patograma e sumário de urina vieram sem alterações. A imagem na RM de crânio, no aparelho de 1,5T nas sequên-cias em T1, T2, FLAIR,DWI e ACD, foi normal. Exame do líquor mostrou pleocitose discreta (6 leucócitos/mm3), sendo 58% linfócitos, 26% neutrófilos e 16% monócitos, proteína (32 mg/dl) e glicose (67 mg/dl) normais.Ao lon-go de duas a três semanas o paciente apresentou melhora espontânea total dos sintomas. Logo não recebeu terapia específica, recebendo alta hospitalar sete dias após a inter-nação,com seguimento ambulatorial.

DISCUSSÃOEm vista do quadro de manifestações sistêmicas

inespecíficas (cefaleia, mialgia, indisposição), o paciente atribuiu isso a uma infecção viral não especificada, recor-rendoà ajuda médica após cessação do quadro e surgimen-tode novos sintomas, os movimentos involuntários. Antes doencaminhamento para a Neurologia, em vista da difi-culdade para caminhar e a existência de um pródromo, foi aventada a hipótese de Síndrome de Guillain-Barrè (SGB), a causa mais comum de ataxia pós-infecciosa5. Na primei-ra avaliação neurológica, foi afastada a hipótese de SGB, devido a exuberância da força e dos reflexos osteotendí-neos. Chamou a atenção a presença ostensiva de um flutter ocular intercalada com movimentos cefálicos rápidos que pareciam reproduzir os movimentos dos olhos (head flut-ter), além da ataxia de tronco.

O flutter ocular é um achado semiológico inco-mum no dia-a-dia do clínico,geralmente associado a lesões no tronco encefálico e/ou cerebelo3. Combinada à ataxia, trata-se de uma síndrome rara descrita pela primeira vez em 1960 por Smith e Walsh e posteriormente por Cogan3. É uma encefalite pós-infecciosa relativamente benigna, de bom prognóstico. Tem sido mais descrita em contextos pós virais, como enterovirus, parotidite viral, HIV e dengue, mas também após quadro bacteriano4. Foi relacionada, em um relato anterior, à presença de autoanticorpos anti-G-Q1b, apontando tanto para a hipótese autoimune em sua fisiopatologia quanto para o acometimento preferencial pela região pontina do tronco encefálico2, que levaria a uma inibição dos neurônios da pausa em íntima ligação com vias cerebelares. E a ataxia de tronco e os movimen-

Najar L, et al.


tos cefálicos em torno da linha média denotam provável acometimento de vias ligadas ao verme cerebelar.

Ao exame físico houve a suspeita de haver um componente funcional no quadro clínico, ou pelo menos a sensação de existir ansiedade por parte do paciente, con-tudo a prática semiológica não confirmou. Curiosamente, a mesma suspeita ou impressão também existiu em relatos antigos, ao exame de um paciente com a mesma síndro-me6. Talvez os movimentos involuntários apresentados transmitam a impressão de o paciente estar ansioso, cons-tituindo uma característica a parte.

A realização de exames complementares foi ne-cessária para se descartar outras causas possíveis, como parainfecciosas ou estruturais. No diagnóstico diferencial consideramos principalmente hipóteses inflamatórias/au-toimunes, como a cerebelite pós-infecciosa, que se apresen-ta com neuroimagem tipicamente normal5, e primeiro surto de Esclerose Múltipla, além de etiologia paraneoplásica. O achado de pleocitose no líquor é compatível com o descrito em casos prévios na literatura2-4-6. Apesar de não ter sido isolado um vírus ou uma bactéria, os sintomas sistêmicos prodrômicos, a pleocitose no líquor e a evolução temporal apontam para etiologia pós-infecciosa6.

Não há uma regra definitiva quanto à conduta tera-pêutica4.Geralmente é autolimitada. Estudos apontam para o benefício da terapia com Imunoglobulina intravenosa (Ig IV)5. E há relato de importante melhora com administra-ção de corticoide, em caso associado ao dengue3.

CONCLUSÃOA síndrome de flutter ocular e ataxia de tronco é

relativamente rara, apresentando-se em contextos pós-in-fecciosos na maioria dos casos vistos. Provavelmente tem a participação do sistema imunológico em sua fisiopatolo-gia. E podemos perceber que a evolução é benigna, com desfecho favorável, sendo que o paciente não chegou a re-ceber tratamento específico e mesmo assim sofreu remis-são do quadro não restando sequela.O reconhecimento de tal condição pode vir a tranquilizar o paciente.


resse.

CONSENTIMENTOO paciente concedeu direito de publicação do caso

clínico em questão bem como o uso de imagem que consta na filmagem.

REFERÊNCIAS:1. Termsarasab P, Thammongkolchai T, Rucker JC, Frucht SJ. The diagnostic

value of saccades in movement disorder patients: a practical guide and review. Journal of Clinical Movement Disorders. 2015; 2:14.

2. Zaro-Weber O, Galldiks N, Dohmen C, Fink GR, Nowak DA. Ocular flutter, generalized myoclonus, and trunk ataxia associated with anti-GQ1b anti-bodies. Arch Neurol 2008; 65(5):659–661.

3. Mahale RR, Mehta A, Buddaraju K, Srinivasa R. Parainfectious Ocular Flutter and Truncal Ataxia in Association with Dengue Fever. J Pediatr Neurosci 2017; 12(1): 91–92.

4. Souza RB, Amaral PHA, Michels DS, Ferreira LS. Opsoclonus-ataxia syndro-me in an adolescent: an acute otitis media complication. Braz J Otorhino-laryngol 2014;80(5):455-56.

5. Cho TA, Schmahmann JD, Cunnane ME. Case 30-2013: A 19-Year-Old Man with Otalgia, Slurred Speech, and Ataxia. N Engl J Med 2013; 369; 13:1253-61.

6. Hankey GJ, Sadka M. Ocular flutter, postural body tremulousness and CSF pleocytosis: a rare post-infectious syndrome. .J Neurol Neurosurg Psychia-try 1987;50(9):1235-6.

Sd.de flutter ocular e ataxia


HISTORICAL NOTE

Hermann Oppenheim, a pioneer of modern German neurology.

Hermann Oppenheim, um pioneiro da moderna neurologia alemã.

M. da Mota Gomes1

ABSTRACTHermann Oppenheim (1858-1919) was a leading figure of the mo-dern German neurology. In spite of the antisemitic official policy, be-sides his complex personality, he had achieved widespread recogni-tion of his professional qualification that attracted neurologists from all around the world to his private clinic. However, he did not held prominent positions at University milieu, in spite of being the main assistant to Karl Westphal (1833–1890) at the Charité-Hospital, in Ber-lin. Oppenheim was the author of an encyclopedic book of neurology titled “Lehrbuch der Nervenkrankheiten für Ärzte und Studierende” (“Textbook of Nervous Diseases for Doctors and Students”), first ed., 1894. He also published significant works on several disorders, inclu-ding "traumatic neurosis" (1889) that was criticized by Jean-Martin Charcot (1825–1893), among others. He was clinically responsible for the first successful removal of brain tumors, including pineal tumor. He coined the term "dystonia musculorum deformans", and he led to several other achievements such as amyotonia congenita ("Oppe-nheim's disease"), besides Oppenheim's reflex.

Key words- Hermann Oppenheim, Oppenheim´s reflex, dystonia musculorum deformans

RESUMOHermann Oppenheim (1858-1919) foi uma figura importante da mo-derna neurologia alemã. Apesar da política oficial anti-semita, além de sua personalidade complexa, ele alcançou amplo reconhecimento de sua qualificação profissional que atraiu neurologistas de todo o mundo para sua clínica particular. No entanto, ele não ocupou po-sições de destaque no meio universitário, apesar de ser o principal assistente de Karl Westphal (1833-1890) no Charité-Hospital, em Ber-lim. Oppenheim foi o autor de um livro enciclopédico de neurologia intitulado “Lehrbuch der Nervenkrankheiten für Ärzte und Studieren-de” (“Livro Didático de Doenças Nervosas para Médicos e Alunos”), editado em 1894. Ele também publicou trabalhos significativos sobre vários distúrbios, incluindo "neurose traumática" ( 1889) que foi criti-cado por Jean-Martin Charcot (1825–1893), entre outros. Ele foi clini-camente responsável pela primeira remoção bem sucedida de tumo-res cerebrais, incluindo o tumor pineal. Ele cunhou o termo "distonia musculorumdeformans" e levou a outras várias conquistas como a amiotonia congênita ("doença de Oppenheim"), além do reflexo de Oppenheim.

Palavras-chave - Hermann Oppenheim, reflexo de Oppenheim, disto-nia musculorum deformans

1Associate Professor, Institute of Neurology, Federal University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil

Endereço para correspondência: Universidade Federal do Rio de Janeiro, Instituto de Neurologia Deolindo Couto; Av. Venceslau Braz, 95; 22290-140 Rio de Janeiro RJ, Brasil; e-mail: [email protected]

Rev Bras Neurol. 55(2):36-40, 2019


INTRODUCTIONIn the second half of the 19th century, Neurolo-

gy had just emerged as a discipline, besides, in Germany, several fertile neuropsychiatric clinical and pathological research center existed. The affiliation of neurology to psychiatry or to internal medicine, or their independence, was in the following decades a fiercely controversial topic of German university policy. In addition to Paris, Vien-na and Munich, Berlin has become one of the centers of neurological / psychiatric research in Europe. Moreover, over there, neurology remained part of primarily psychia-tric institutions in most German universities and hospitals, until the second half of the 20th century (“Psychiatrische und Nervenkliniken”)11.

In the meantime, there were still a wide-ranging number of diseases and syndromes not yet identified that were prone to this by a perspicacious and tenacious re-searcher, such as the Jewish German neurologist Hermann Oppenheim (1858–1919) (figure 1).

Figure 1.Hermann Oppenheim (January 1st, 1858, Warburg- May 5th, 1919,

Berlin). Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Hermann_Oppenheim#/media/

File:Oppenheim.JPG

Oppenheim and Wilhelm Heinrich Erb (1840-1921) are considered the leading figures of the modern German neurology. This is exemplified by the organiza-tion of the “GesellschaftdeutscherNervenärzte” (German

Neurologists Society) founded in 1907, in Dresden11,13. Wilhelm Erb became the first president of this Association, and Oppenheim, one of the main founding members of it, and also, from 1912 to 1916, its president11,13.

At the death centenary of the Berlin-based neu-rologist Oppenheim, it is reappraised some aspects of his outstanding career, but difficult rigid personality type5.

OPPENHEIM´S CAREER AND LIFEHermann Oppenheim was born in Warburg, Wes-

tphalia/Germany, and he studied medicine at Göttingen, Berlin, and mainly, in Bonn, where he ended with a doc-torate, in 188113.

Oppenheim in his career pathway, he almost rea-ched a high position in a lineage of great names at the Berlin Charité Hospital directors that became one of the leading medical centers in the world, at the end of the 19th and the beginning of the 20th century12(figure 2). Hein-rich-Moritz Romberg (1795-1873), was the head of the Medical Polyclinic of the Charité, and he published the “Lehrbuch der Nerven-Krankheiten des Menschen” "Tex-tbook of Nervous Diseases in Humans", in 1840. He was followed by Wilhelm Griesinger (1817-1868), between 1865 and 1868, who was the first director to lead the com-bined neurological and psychiatric departments. After Romberg had sketched an independent neurology for the first time, a few years later, Griesinger, also from inter-nal medicine, tried to put together the psychiatry and the neuroclinic, “Nervenklinik”. Griesinger`s vision was to design a neuropsychiatric clinic by separating both entities within one building. Essentially, Griesinger was clearly more interested in psychiatry then in neurology. At least in Germany, he is known by the statement “Mental disea-ses are brain diseases”12. Griesinger´s pupil and successor, Carl Westphal (1833-1890) was the first full professor of neurology / psychiatry (1874). He was also editor of the German “Archives of Psychiatry and Nervous Diseases”12. Carl Wernicke (1848-1905) and Hermann Oppenheim (1858-1919) are the most well-known assistants to him. However, Carl Wernicke was only for a short time an as-sistant doctor at the Charité, and he had to leave the clinic after a dispute with the management. Regarding Oppe-nheim, Westphal persuaded Oppenheim to follow him to the Charité (1883), and he became the acting director of the department when Westphal fell seriously ill, in 18875. However, in contrast to Romberg and Westphal - both also Jews – he never converted to Christianity12. Another jew,

Hermann Oppenheim


Friedrich Heinrich Lewy, Oppenheim´s student, similarly to Oppenheim years earlier, as he had no perspectives of getting a superior university position, he decided to open his own neurological Institute, but later he left Germany12. In short, Oppenheim stayed at the Charité, from 1883-1891.

Figure 2.Charité Berlim Hospital and its outsdanding directors at Neuropsychiatric Clinics in the 19th century until Friedrich Otto Westphal and his assistant and

immediate substitute - Hermann Oppenheim12 (Source: Die Charité um 1850 https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/cc/Charite.JPG).

Oppenheim was recommended by the faculty to be Westphal’s successor in 1890, after his death. However, the Prussian Ministry of Education rejected this recom-mendation, maybe because of his Jewish faith. Previou-sly, Oppenheim also failed to become a military doctor, because as a Jew, he was not permitted to take an officer career5. Again, an undisputed proposal to appoint him as professor extraordinarius was also cancelled (1902), pro-bably both because of governmental antisemitism. Becau-se of these events, Oppenheim unfold his career in his own private clinic opened in 1891, in Berlin. But a number of important students came to his clinic, that soon became an

international centre of neurology, attracting personalities such as Antonio Austregesilo, who would be the first Bra-zilian chairman of neurology11. Besides, Oppenheim was invited not only in the German Reich, but also abroad as a clinician and as a teacher, he also received various awards and honorary memberships from foreign countries5.

Nevertheless, Oppenheim became increasingly over-sensitive and unhappy, and at the end of the World War I, he had lost much of his fortune in war bonds5. And therefore, he could not really enjoy the many honors he receives on his 60th birthday, in the previous year to his death of heart disease, on May 22, 1919, in Berlin5. His widow Martha, a “rich Jewish woman” married to him since 18915, committed suicide after the “Kristallnacht” (9-10 November, 1938). Their son, Hans Oppennheim (25 April 1892 Berlin - 19 August 1965, Edinburgh), became a conductor and concert pianist, and emigrated, in 1933, to England2,13.

Gomes MM


OPPENHEIM´S WORKSDuring all his professional life Oppenheim worked

as an author of scientific works with extreme thoroughness and productivity. He wrote extensively on numerous neu-rological disorders, syndromes or signs, many bearing his name

In 1887, Oppenheim suggested toxins as a cause of multiple sclerosis, and he is considered an early propo-nent of an environmental cause for it6.

Among many other achievements, Oppenheim would be linked to an early description of a Paraneo-plastic Neurological Syndrome published in 1888, at the Charité Hospital, under the title “Über Hirnsymptome bei Carcinomatose ohne nachweisbare Veränderungen im Gehirn” “On Brain Symptoms Associated with Carcino-matosis without Detectable Changes in the Brain”, in this way anticipating the research around this theme, what su-pposedly would start with Derek Denny-Brown, in 194810.

In 1889, Oppenheim published his controversial “The traumatic neurosis” about post-traumatic symptoms of passengers involved in railroad accidents, the “railway spine”. Oppenheim considered that it was due to physical damage to the spine or brain, whereas notably Jean-Mar-tin Charcot insisted that some symptoms could be caused by hysteria. Charcot´s hystero-traumatism would be based on hereditary ground, and it would only reveal or update a pre-existing pathogenic potential. In the Oppenheim’s Traumatic neurosis, the trauma would be a specific disor-der entirely caused by the accident, as quoted by Pignol and Hirschelmann9. Later on, at the World War I, Oppe-nheim attributed the observed symptoms of war-shivers to trauma-related emotional “shocks” that lead to functio-nal disorders of the brain, which in turn may be due to “rearrangements” at the molecular level. Besides, in 1918, Oppenheim developed the “State of the doctrine of the war and accident neuroses”5.

In 1890, Oppenheim diagnosed the first brain tu-mor to be operated in Germany what was done by Koehler,

in this way, he promoted the growth of neurosurgery8. Besides, in 1913, the first successful operation in the pi-neal region was reported by Oppenheim, who had referred a patient to Fedor Krause (1857–1937)4.

In 1894, his book titled “Lehrbuch der Ner-venkrankheiten für Ärzte und Studierende” (“Textbook of Nervous Diseases for Doctors and Students”) was released (figure 2). It should remain until the 1930s, the standard work of neurology5. Seven successive German editions of this two-volume textbook of neurology were released and translated into many languages8.

In 1899, Oppenheim discovered the association between myasthenia gravis and thymoma3.

In 1900, Oppenheim described patients who hypotonia was pre sent at birth , later it was named “amyo-toniacongenita”, and subsequently designated as “Oppe-nheim’s disease”8. In 1902, Oppenheim reported on his paper “On the pathology of skin reflexes on the lower ex-tremities” (“Zur Pathologie der Hautreflexe an den unteren Extremitäten”), the cutaneous plantar reflex with leg sti-mulus that was assigned with his name, and it is observed in pyramidal tract disease in which Babinski’s reflex is ambiguous. Oppenheim also mentioned this reflex in his book7 (figure 2). Consequently, different techniques with different excitation sites to detect Babinski’s reflex. Regar-ding Babinski´s reflex evaluation concerning its validity and agreement, it was extensively studied. Nonetheless, Oppenheim´s reflex is less accurate and reliable than the main one, that of Babinski and, also, Chaddock, however, it is also a reflex to be successively examined to increase the global accuracy of these tests, in the case of absence of the Babinski´s reflex, in suspected pyramidal lesions.

In 1911, Oppenheim introduced the term “dysto-nia musculorum deformans” for a type of childhood tor-sion disease, and its classic description includes the cha-racteristic “dromedary” gait8. Many others subjects were studied by Oppenheim such as poliomyelitis, peripheral nerve lesions, and neurosyphilis5,8.

.

Hermann Oppenheim


Figure 3 Oppenheim´s master piece, fifth version, English version, and his mention

to the cutaneous plantar reflex with leg stimulus7.

CONCLUSIONSOppenheim is one of the main founders of the

modern German Neurology, and he was a model of lea-dership, creativity and tenacity that were unfolded in a monumental Neurology book, besides many conceptions of new diseases, syndromes and signs in Neurology, such as a variant of the Babinski´s reflex – Oppenheim´s reflex.

Oppenheim in spite of his high achievements, but some failures, he became an odd man out in German So-ciety, maybe because of the antisemitic ambience and his high self-demanding.

CONFLICT OF INTERESTThe author declares that there is no conflict of in-

terest.

REFERENCES1. Academia Nacional de Medicina. Antonio Austregésilo Rodrigues Lima

(Cadeira No. 11). Available from: <http://www.anm.org.br/conteudo_view.asp?id=171>. Accessed on: May 24th, 2019.

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3. Chahinian AP. Thymomas and Thymic Tumors. In: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al., editors. Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. Hamilton (ON): BC Decker; 2003. Chapter 94. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK13772/. Accessed on: May 24th, 2019.

4. Choudhry O, Gupta G, Prestigiacomo CJ. On the surgery of the seat of the soul: the pineal gland and the history of its surgical approaches. Neurosur-gClin N Am 2011;22(3):321-33.

5. FärberL, Lattrell B, Adloff AK, Welsh T, Heeschen V, Hartung HP. Hermann Oppenheim. AnmerkungenzuseinemLeben und Wirken. Nervenarzt 2016; 87(10):1100-6.

6. Murray J. Multiple Sclerosis: The History of a Disease. New York: Demos Medical Publishing, 2005.

7. Oppenheim H (aut) ;Bruce A (trl). Text-book of nervous diseases for phy-sicians and students. Edition 5, Royal College of Physicians in Edinburgh. Edinburgh: O. Schulze, 2011. Available from: <https://archive.org/details/b21981590/page/n9>. Accessed on: May 24th, 2019.

8. PearceJM. Hermann Oppenheim (1858-1919). J NeurolNeurosurg Psychia-try 2003;74(5):569.

9. Pignol P, Hirschelmann A. Préhistoire de lapsychotraumatologie (1884-1893). La querelledesnévroses :les nevroses traumatiques de H. Oppe-nheimcontrel’hystéro-traumatisme de J.-M. Charcotl’hystéro-traumatisme de J.-M. Charcot. L’Informationpsychiatrique 2014 ; 90 : 427–37.

10. Schulz P, Prüss H. “HirnsymptomebeiCarcinomatose” - Hermann Oppe-nheim and an Early Description of a Paraneoplastic Neurological Syndro-me. J Hist Neurosci2015;24(4):371-7.

11. Steinmetz H. Neurology in Germany I – Founding Fathers of the 19th Century. October 1, 2014. Available from::<https://www.eanpages.org/2014/10/01/neurological-news-from-germany-the-land-of-the-1st--ean-congress-in-2015/>. Accessed on: May 24th, 2019.

12. Valdueza JM. AS TIMES GOES BY… THE CHARITÈ…. History of neurology and medicine at the Charité. 22nd meeting ESNCH, Berlin, 19-21 May 2017. Available from: <http://esnch.org/csdata/download/1/de/vortrag_chari-te_120_123.pdf>. Accessed on: May 24th, 2019.

13. vanGijn J. Hermann Oppenheim (1858-1919). J Neurol 2004;251(8):1028-9.

Gomes MM


IMAGENS EM NEUROLOGIA

Posterior cerebrocerebellar connections: Türck’s bundle and tractography

Conexões cérebro-cerebelares posteriores: feixe de Türck e tratografia

Eliasz Engelhardt1, Denise Madeira Moreira2

The cerebellum, traditionally considered as a structure related to balance and movement control, is en-gaged also in cognitive and affective activities. Neuroana-tomic studies of the cerebrocerebellar system have disclo-sed anterior, from the prefrontal cortex (Arnold’s bundle), and posterior projections, from parieto-occipito-temporal areas (Türck’s bundle), to the pons. This assemble of fi-bers, which traverse the lateral part of the cerebral pedun-cles, originating in the cerebral cortex and ending in the pons, was first described (1874), and later dissected and

named for Türck (1884), by Theodor Hermann Meynert (1833–1892)1. He provided (1884) a clear macrodissection and description of the tract (Figure 1)2.

Advanced neuroimaging with diffusion tensor and tractography has permitted virtual dissection of white matter tracts, including cerebellar ones, in vivo3. The first studies of the bases for this technique appeared in 1992, and virtual dissection was implemented in the following years4. A tractographic study of Türck’s bundle is here presented (Figure 2).

Rev Bras Neurol. 55(2):41, 2019

1Cognitive and Behavioral Neurology Unit – INDC/CDA-IPUB-Institute of Psychiatry - UFRJ; 2Neuroradiology Unit - INDC/UFRJ; Radiology Service PróCardíaco Hospital-Rio de Janeiro

Endereço para correspondência: e-mail: [email protected]

REFERENCES1. Engelhardt E. Cerebrocerebellar System and Türck’s Bundle. Journal of the

History of the Neurosciences 2013;22(4):353-365.2. Meynert TH. Psychiatrie. Klinik der Erkrankungen des Vorderhirns. Wien:

W. Braumüller, 1884, p 40. [Retrieved from: http://www.archive.org/de-

tails/psychiatrieklini00meyn]3. Engelhardt E, Moreira DM, Laks J. Cerebrocerebellar System - Türck’s Bun-

dle Tractography. Preliminary Results. Poster presented at the 6th Interna-tional Congress on Vascular Dementia, Barcelona, 2009.

4. Catani M, de Schotten MT. A diffusion tensor imaging tractography atlas for virtual in vivo dissections. Cortex 2008;44:1105-1132.

Figure 1. Meynert’s “real dissection” of

the human diencephalon, brainstem and

cerebellum (basal view) (Figure 22, p 47):

Pd=peduncular foot, Tm=temporal radiation

of the “fan-shaped bundle originated from

the temporal and occipital lobes” (or Türck’s

bundle)2.

Figure 2. Türck’s bundle tractography- a “virtual dissection” : A=corona radiata tracts at the

level of the internal capsule and brainstem (arrow a – external fibers – corresponding to Türck’s

bundle); B=tractogram of left Türck’s bundle (blue) (arrow b) in coronal view; C=the same

tractogram in sagittal view (adapted from Engelhardt and Moreira - with permission of the RBN

[2008;44(4):19-34, 2009;45(3):17-27, and 46(1):39])


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