REVISTAVENEZOLANADE ENDOCRINOLOGIAY METABOLISMO

PropósitoLa Revista Venezolana de Endocrinología yMetabolismo (RVEM) es el órgano de divulgacióncientífica de la Sociedad Venezolana de Endocrinologíay Metabolismo (SVEM). La RVEM es un vehículoimportante para dar a conocer los resultados de lasinvestigaciones que se realizan en el áreaendocrinológica con el propósito de facilitar el trabajode los endocrinólogos y especialistas afines, para asímejorar la calidad de vida de la población. La revista escuatrimestral y pública: editoriales, revisiones, artículosoriginales, casos clínicos, temas de actualidad (incluyecomentarios de menor extensión que los artículos,narraciones de experiencias y acontecimientosnacionales y regionales, informes sobre el estado deproyectos y programas, resultados de reuniones,simposios y conferencias en los que participa la SVEM),instantáneas, que son resúmenes de artículos reciénpublicados en otras revistas destacadas y cartas dirigidasal editor con la intención de esclarecer, discutir ocomentar de manera constructiva las ideas expuestas enla revista.Registro: ISSN: 1690-3110Depósito legal: pp.200202ME1390

La Revista Venezolana de Endocrinología yMetabolismo, está indizada en el Índice de RevistasVenezolanas de Ciencia y Tecnología REVENCYT:RVR034 e incluida en la base de datos IMBIOMED yLATINDEX: Sistema Regional de Información en Líneapara Revistas Científicas de América Latina, El Caribe,España y Portugal.

SOCIEDADVENEZOLANA

DE ENDOCRINOLOGÍAY METABOLISMO

Junta Directiva SVEMPeríodo 2008-2010

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Caracas 1050 - VenezuelaTelf.: (0212) 731.50.02

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Editora de ProducciónDra. Mariela Paoli de Valeri

Editores AsociadosDra. Lilia Uzcátegui de S.Dra. Elsy Velázquez M.

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CorrecciónLic. Rosa María Vázquez. 0416-274.7257

ImpresiónEditorial Venezolana C.A.

COMITÉ EDITORREVISTA VENEZOLANA DEENDOCRINOLOGIA Y METABOLISMO2006 - 2008

Editor EméritoDr. Jesús A. Osuna C.

Comité de ApoyoDra. Rita Zambrano (Táchira)

Dr. Arnaldo Acosta (Falcón)Dra. Maryvonne Guzmán (Lara)

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REVISTA VENEZOLANA DE ENDOCRINOLOGÍAY METABOLISMO

Volumen: 7 - Número: 1 - Febrero 2009

EditorialCHALLENGES FOR THE ENDOCRI-NOLOGIST OF THE XXI CENTURYClaudio Urosa

ReviewAGEING AND GLOBALIZATIONJesús Alfonso Osuna Ceballos

TIMELY INSULINIZATION IN TYPE 2DIABETES: ANALOGUES IN THEBASAL/BOLUS REGIMENFreddy J. Frontado Ortiz

Original WorksDISTRIBUTION OF THE ALLELE ANDGENOTYPE FREQUENCIES OF THEGHRD3 POLYMORPHISM IN VENEZUE-LAN PATIENTS WITH SHORT STATUREFrancisco Álvarez-Nava, Roberto Lanes,Henry Marcano, Tatiana Pardo, WilliamZabala, José M. Quintero, Mariela Paoli,Peter Gunczler, Nora Maulino, MarvelysPérez, Karilé Méndez, Marisol Soto,Ernesto Solís, Joalice Villalobos

Clinical CasesPANHYPOPITUITARISM SECONDARYTO A NON-FUNCTIONING PITUITARYMACROADENOMA IN THE ADOLES-CENCE.Yajaira Briceño, Jorge Chirinos, MarielaPaoli, Yajaira Zerpa

Instructions to authors

ContenidoEditorialRETOS PARA EL ENDOCRINÓLOGO ENEL SIGLO XXIClaudio Urosa

RevisionesGLOBALIZACIÓN Y ENVEJECIMIENTOJesús Alfonso Osuna Ceballos

ANALOGOS EN EL REGIMEN BASAL/BOLO. INSULINIZACIÓN OPORTUNAEN DIABETES TIPO 2Freddy J. Frontado Ortiz

Trabajos OriginalesDISTRIBUCIÓN DE LAS FRECUENCIASALÉLICAS Y GENOTÍPICAS DELPOLIMORFISMO GHRD3 EN PACIEN-TES VENEZOLANOS CON TALLA BAJAFrancisco Álvarez-Nava, Roberto Lanes,Henry Marcano, Tatiana Pardo, WilliamZabala, José M. Quintero, Mariela Paoli,Peter Gunczler, Nora Maulino, MarvelysPérez, Karilé Méndez, Marisol Soto,Ernesto Solís, Joalice Villalobos

Casos ClínicosPANHIPOPITUITARISMO SECUNDA-RIO A MACROADENOMA HIPOFISA-RIO NO FUNCIONANTE EN LAADOLESCENCIA.Yajaira Briceño, Jorge Chirinos, MarielaPaoli, Yajaira Zerpa

Instrucciones a los autores

Contents

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RETOS PARA EL ENDOCRINÓLOGO EN EL SIGLO XXI.EditorialClaudio UrosaPresidente Sociedad Venezolana de Endocrinología y Metabolismo

El XVII Congreso Panamericano de Endo-crinología y XI Congreso Venezolano de laSociedad Venezolana de Endocrinología yMetabolismo va a tener lugar en la ciudad dePorlamar, Estado Nueva Esparta del 22 al 25de abril del presente año, al cual asistiránendocrinólogos y profesionales afines de todoel continente americano así como invitadosinternacionales de otras latitudes.Se ha elaborado un extenso programa científicoque abarca áreas de nuestra especialidadprocurando una actualización en elconocimiento del “estado del arte” así como enlos avances de ciencias básicas que tienen unainfluencia en la práctica endocrinológica diaria.No hay duda de que el siglo XXI, del cual hemosrecorrido casi una década, plantea una serie deretos y exigencias a la comunidad endo-crinológica y al endocrinólogo en particular,para las cuales hemos de prepararnos ymantenernos al día, así como para formar a lasgeneraciones venideras. La pandemia deobesidad, síndrome metabólico y diabetes mel-litus, (con todas sus complicaciones) que azotaa un número enorme de personas en el mundo,nos impulsa a que no sólo los endocrinólogossean formados sólidamente en este campo, sinoque los médicos internistas, pediatras, médicosde familia y médicos generales, se entrenen parapoder atender a la población. No sólo debemosde ser simples receptores pasivos delconocimiento, sino que también debemosparticipar activamente en la investigaciónclínica y básica.La población de pacientes con alteracionestiroideas es cada vez mayor, aunque se hacenesfuerzos para prevenir y controlar el bocioendémico. Si sumamos las personas afectadascon los diversos trastornos tiroideos tendremosun número que supera al de personas con dia-betes mellitus.En un mundo con una población de adultosmayores en ascenso y por lo tanto con enfer-medad metabólica ósea (osteopenia, osteoporo-sis, déficit de vitamina D), así como un

aumento en la incidencia de hiperparatiroi-dismo primario asintomático, es necesario quetanto el endocrinólogo general como elinternista se preparen adecuadamente para laprevención, pesquisa, diagnóstico y tratamientode estas condiciones. Sabemos que aproxi-madamente el diez por ciento de las neoplasiasintracraneales diagnosticadas durante la vidason adenomas hipofisiarios de cuya patogénesistenemos cada vez un mayor conocimientogracias a los progresos en biología molecular,inmuno-histoquímica, citogenética y farma-cología. Las opciones terapéuticas con nuevastécnicas quirúrgicas, el uso de drogas como losanálogos de la somatostatina y las drogasdopaminérgicas, antagonistas del receptor dela hormona del crecimiento y el uso de laradioterapia o la cirugía estereotáxica con el usodel bisturí gamma), han permitido mejoresposibilidades de curación o de remisión y con-trol de enfermedades como la acromegalia ylos tumores productores de prolactina.Junto con el reto anterior, está la necesidad deformar un mayor número de endocrinólogospara atender las necesidades del país; de allí laimportancia de promover la endocrinologíaentre los médicos jóvenes como una especia-lidad que ofrece enormes posibilidades yamplios horizontes para el desarrollo pro-fesional. También es necesario incorporar aprofesionales de ciencias de la salud a esteapasionante mundo de la endocrinología:biólogos, farmacéuticos, nutricionistas, bio-analistas, enfermeras, quienes en el campo dela investigación básica y clínica, de la educacióny de la atención médica contribuyan a impulsarla especialidad en nuestro país. De allí lanecesidad de aumentar el número de post-grados y de residentes en formación. Tambiénes un cometido para los próximos años elaporte de nuestra Sociedad en la formaciónintegral desde el pregrado así como en loscursos de postgrado de Medicina Interna,Pediatría, Ginecología, influyendo en nuestrasFacultades de Medicina para que se dé una

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educación sólida, integral y actualizada de áreascomo la biología molecular, fisiología, farmaco-logía, métodos de diagnóstico por imágenes yel desarrollo de habilidades para la educaciónde la comunidad.Hoy en día se espera de una organización comola Sociedad Venezolana de Endocrinología yMetabolismo una amplia y profundaproyección a la comunidad a través de cursos,medios de comunicación, educando en temasde interés como la obesidad, la diabetes melli-tus el uso y abuso de tratamientos no ortodoxos,abuso de esteroides, etc.Finalmente, pero no por ello menos importante,se plantea la urgente necesidad de unaformación muy sólida en el campo de la bio-ética, imprescindible para todos los profesio-nales de la salud y particularmente los endocri-nólogos; aunque éste es un aspecto descuidadodurante mucho tiempo, tal vez es el másimportante pues se dirige a la correcta actuaciónde acuerdo a unos valores objetivos. Temascomo el uso de células madres, la endocrino-logía reproductiva, crecimiento y desarrollo, laidentificación sexual, la investigación básica y

clínica, la relación médico-paciente, los dere-chos del paciente, entre otros, afectan puntosmedulares de la persona y de la vida humana.Es necesario que ahondemos con urgencia enla bioética, sus fundamentos filosóficos, con lamisma intensidad con la que estudiamos labiología molecular, la epidemiología clínica, lagenética o la farmacología. Esta aproximacióna la ética debe girar en torno a la noción de per-sona humana, con todos sus valores, denuestros pacientes, quienes han de serconsiderados siempre como sujetos y no comoobjetos, con un profundo respeto a su dignidadde persona. De esta manera en una relaciónmédico-paciente adecuada, vemos al pacientecon Acromegalia o con cáncer de tiroides, nocomo “casos” o “enfermedades”, sino comopersonas con una enfermedad, esto favoreceráuna actuación médica exitosa..Si sabemos enfrentar los retos anteriormentemencionados, estoy seguro que nuestraSociedad y la actuación personal de cada unode sus miembros responderán a las expectativasdel siglo XXI.

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GLOBALIZACIÓN Y ENVEJECIMIENTO. RevisiónJesús Alfonso Osuna CeballosUnidad de Endocrinología, Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes-Universidad de Los Andes,Mérida, Venezuela.

Artículo recibido en: Noviembre 2008. Aceptado para publicación en: Diciembre 2008.Dirigir correspondencia a: Dr. Jesús Alfonso Osuna Ceballos. jesusosuna.oc@gmail.com

Rev Venez Endocrinol Metab 2009; 7 (1): 3-13

RESUMENUna visión positiva del envejecimiento de los humanos, es aquella que considera al proceso biológico deenvejecimiento como un triunfo. Como la victoria de la resistencia y la voluntad de los seres humanos, ayudadospor la ciencia y las nuevas tecnologías. Estos y otros factores generaron mayor bienestar; salvó a los sereshumanos de todas las edades de muchas enfermedades y aumentó la esperanza de vida de mujeres y hombres.Sin embargo, el uso indiscriminado y sin control de materias primas por la gran industria contribuyó aldeterioro del medio ambiente. Paralelamente con el desarrollo industrial, la población del mundo aumentó,con cambios en la estructura de la población, más evidente a partir de la segunda mitad del siglo XX, cuandose comienza a observar un incremento de los porcentajes de personas de 60 años o más. En 1950 el porcentajede personas de 60 años o más era de 8%, llegando a 10% en el año 2000, previéndose que llegará a 21% en el2050. En América Latina el 9% de la población tiene 60 años o más y para el 2050, uno de cada cincolatinoamericanos tendrá esa edad. Venezuela casi sextuplicó su población en los últimos cincuenta años, hastalos actuales 28 millones; cerca del 8% de ellos son mayores de 60 años. Estos cambios demográficos plantean lanecesidad de reformas institucionales y la formulación de políticas de salud pública que respondan a lasnecesidades de esa población. El envejecimiento se acompaña de discapacidad, fragilidad, enfermedades crónicasy dependencia. El envejecimiento de la población trae a un primer plano el modelo de atención primaria parala atención de los adultos mayores en el seno de sus comunidades, para lo cual se requiere, al lado de una mayorsensibilidad social por parte del Estado venezolano, una planificación sanitaria racional.Palabras clave: envejecimiento, cambios demográficos, atención primaria en salud

ABSTRACTSome authors consider the human aging process as a triumph. This positive perception is understood as avictory of the human beings striving to have better way of life, with the help of science and new technologicaldevelopments. These and other factors contributed to the improvement of the quality of life, saving humanbeings of all ages from many diseases, and increasing life expectancy for both men and women. However, inmany cases the indiscriminate use of raw materials, without proper control, has contributed to the progres-sive deterioration of the environmental milieu. Parallel with industrialization, the world population increasedwith changes in its structure, substantially evident in the second part of the XX century, when an increase inthe percentages of people of 60 or more years of age took place. In 1950 the proportion of people over 60 yearswas 8%, in the year 2000, it increased up to 10%, and is expected to arrive to 21% by 2050. Actually, in Latin-American countries 9% of their population has 60 or more years of age; and by 2050, one out of every five Latin-Americans will be of that age. In the last 50 years, Venezuelan population grew six times, increasing from 5millions in 1950 up to 28 millions in 2008; about 8% of them are 60 or more years old. These demographicchanges urge institutional and public health plans to take proper care to that particular segment of thepopulation. Men and women in their advances ages suffer increased fragility, incapacity, chronic illness anddependency. Aging of population brings to our attention the primary care attention model, to take properhealth care of elderly in the community. To achieve that goal, a greater social sensibility from the VenezuelanGovernment is needed as well as a rational sanitary planning.Key words: ageing, demographic changes, health primary attention

Diferentes componentes caracterizan la crisisde la economía mundial: el incrementoexorbitante de los precios del petróleo, debidoentre otros factores al manejo especulativo delos precios del crudo en los mercados

financieros y a la voracidad de las grandeseconomías, logrando entre otras cosas estimularel desarrollo de nuevas tecnologías para laproducción de carburantes alternativos, porejemplo, los biocombustibles, como remedio

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para responder a exigencias de la globalización.Esta crisis ha afectado a distintas áreas del sec-tor productivo a nivel mundial, con severoimpacto sobre un factor esencial para elbienestar de los pueblos: el incremento bruscoy exagerado de los precios de los alimentos.En este contexto la expansión de las economíasdominantes junto con la incorporación exitosaa ese escenario de las economías emergentes,han incrementado de manera excesiva lautilización de combustibles de todo tipo, peroparticularmente del carbón y el petróleo,contribuyendo de esa manera a la producciónincontrolada de gases de efecto invernadero,con sus acciones deletéreas sobre el equilibriodel medio ambiente. La condición de pobrezade los países menos desarrollados agrava lasituación, cuando estos grupos sociales recurrena otras fuentes de energía menos sosteniblescomo es el uso del carbón vegetal, cuya pro-ducción y uso lleva a la tala indiscriminada debosques.Día a día crece la preocupación por el potencialimpacto del deterioro del medio ambientesobre la salud y la calidad de vida de las perso-nas y de las comunidades. El PanelIntergubernamental sobre Cambios Climá-ticos1, ha realizado varias evaluaciones y haemitido varios informes sobre el calentamientoglobal. La preocupación no es solo deorganismos como la ONU y de grupos deexpertos y científicos estudiosos del problema.En foros internacionales el tema ha ganadorelevancia y es considerado como un problemapolítico sobre el cual se reclama la unión devoluntades de todos los gobiernos del mundo.Además, reiteradamente se ha señalado que elcalentamiento global se ha convertido en unagrave amenaza para nuestro planeta y que lospaíses pobres serán los que sufrirán las peoresconsecuencias de este fenómeno provocado porel hombre en su afán desmedido por mayoreslogros en riqueza material. Joseph Stiglitz,Premio Nobel de Economía (2001) ha dicho «loque está en juego es en parte, una cuestión moraly un asunto de justicia social global». Otramuestra de la relevancia de este problema fueel otorgamiento del Premio Nobel de la Pazal Panel Intergubernamental sobre CambiosClimáticos, compartido con el Ex Vicepresi-dente de los Estados Unidos de Norteamé-rica, el señor Al Gore.En el Mensaje del día Mundial del Medio

Ambiente, el pasado 05 de junio de 2008 3, elSecretario General de las Naciones Unidas, elSeñor Ban Ki-Moon se expresó así: “La Adicciónes algo terrible. Nos consume y nos controla,nos hace negar verdades importantes y no nospermite ver las consecuencias de nuestros actos.Nuestro mundo es víctima hoy de una graveadicción al carbón”. Y agregaba: “Lasconsecuencias ambientales, económicas ypolíticas del calentamiento de la atmósfera sonprofundas. Los ecosistemas, de las montañas alos océanos, de los polos a los trópicos, estáncambiando rápidamente. Las ciudades de laszonas bajas se ven afectadas por inundaciones,el terreno fértil se convierte en desierto y elclima resulta cada vez más impredecible. Todospagaremos el precio. Los pobres serán los másafectados….”. En esta ocasión se acuñó unnuevo lema “Acabar con la adicción: haciauna economía de bajo consumo de carbono”3.A los factores mencionados, que crean riesgoscomprobados, diarios y permanentes para lasalud de las personas y del medio ambiente, sesuma otro no menos importante: el usoindiscriminado e incontrolado de agro-pesticidas, con la excusa de hacer másproductivas las tierras destinadas para el cultivode diferentes alimentos indispensables paranuestra nutrición. La producción de agroquí-micos es una de las industrias más poderosas anivel mundial y su comercialización se haceirrespetando convenios y normas nacionales einternacionales.En el año 1999 el Consejo Mundial del Aguainformó que la mitad de los ríos del mundoestaban contaminados o secos, razón por la cualsus aguas no deberían emplearse para elconsumo humano ni para el riego. En eseinforme se concluía que los daños al medioambiente (incluyendo la carencia de agua po-table) habían provocado en este siglo másdesplazados que las guerras. Según las NacionesUnidas, la cantidad de agua existente estácomenzando a escasear, generando una crisisdel agua. Crisis que revela el fracaso de la ges-tión pública en la administración de un recursoesencial para el progreso y el desarrollosustentable, acentuando además el desequi-librio entre necesidades socio-económicas de lascomunidades y la salud del medio ambiente.América Latina cuenta con uno de las mayoresreservas hídricas del mundo; a su vez, Américadel Sur concentra 26% de la disponibilidad de

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agua del planeta con sólo 8% de su población.Sin embargo, esta es una de las regiones conmayores problemas para el abastecimiento delvital líquido, entre otras razones, por el altoriesgo de su contaminación. En nuestro país,es fácil comprobar la mengua en el caudal deríos y quebradas, problema agravado porhaberlos convertido en “vertederos naturales”para todo tipo de desechos, poniendo enevidencia la carencia de una cultura para laconservación y el uso del agua4. El 7 de abril fue declarado por la ONU comoel día de la salud con el lema «Invierte ensalud, construye un futuro más seguro»5 yla exhortación para una mayor inversión ensistemas sanitarios para poder enfrentaramenazas globales como la epidemia del sida,la gripe aviar y las emergencias humanitariaspor desastres naturales. El Secretario Generalde la ONU el Señor Ban Ki-Moon, señaló enGinebra el pasado 01 de Abril de 2007 «Laseguridad de todos los países es hoy en día cadavez más dependiente de su capacidad de actuareficiente y colectivamente para minimizar lasamenazas sanitarias. Los desafíos de la sanidadpública no tienen fronteras, pues las enferme-dades, los cambios ambientales, el bioterro-rismo o los vertederos químicos pueden afectara personas, sociedades y economías de todo elmundo. El día de la salud debe servir paramovilizar la voluntad política y asegurar quecada país tenga un sistema sanitario capaz deasistir a todos los necesitados». La Directorageneral de la OMS Margaret Chang, nosrecordaba: «la cuestión de la salud personal yambiental, son responsabilidad compartida delos gobiernos y de los individuos».Más recientemente, la Doctora Chang, en suintervención en la 61ª Asamblea Mundial de laSalud5, al referirse a las crisis mundiales que seavecinan, para las cuales, la salud soportará lamayor parte de los efectos, se expresó así: “Lacrisis provocada por el rápido incremento delos alimentos puede minar los cimientos de lasalud y de una buena nutrición. El cambioclimático es la segunda amenaza, que según seprevé acarreará más sequías, inundaciones ytormentas tropicales, así como una mayordemanda de ayuda humanitaria”… y agregaba“una buena nutrición sienta las bases de la saluddurante toda la vida; en la actualidad seregistran en todo el mundo 3,5 millones dedefunciones por desnutrición”. La celebración

del día Mundial de la Salud establecido por laOMS cada 7 de abril, acogió para este año elsiguiente lema “proteger la salud frente alcambio climático”.Venezuela no figura entre los países en situacióncrítica en relación con la producción y consumode alimentos. Sin embargo, los estratos conmenores ingresos de nuestra población (C y D)sufren carencias nutricionales, particularmenteel último grupo, puesto que continúa des-protegido, a pesar de las políticas que en mate-ria alimentaria lleva a cabo en la actualidad elGobierno nacional.

¿Por qué estas consideraciones PRELIMI-NARES?Porque cuando hablamos sobre la salud de laspersonas es necesario recordar algunosproblemas y advertencias relacionadas con lasalud ambiental, factor esencial para la buenasalud del hombre y de su entorno físico.Recordemos qué entiende la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) por “salud”: nosdice que es no tan sólo la ausencia deenfermedad, sino el estado de completobienestar físico, psíquico y social, definicióna la cual se le ha agregado, la necesidad delbalance armonioso entre la persona y sumedio ambiente social y espiritual, así comoel soporte sanitario conveniente. Sin entraren consideraciones sobre qué es estar sano oqué es bienestar, son pertinentes las conside-raciones hechas sobre los factores ambientalesque pueden afectar la salud y el bienestar delos individuos.En las tres últimas décadas se han formuladodiferentes planteamientos relacionados con lasalud de los humanos, buscando mejorarcondiciones para la atención de los individuosy de las comunidades. Un punto de partidaobligatorio es la Conferencia Internacionalsobre Atención Primaria de Salud, celebradaen Alma-Ata, Rusia, el 12 de septiembre de1978 6. De esa Conferencia surgió una muyambiciosa Declaración, en la cual se comienzapor recoger la letra y el espíritu de la definiciónde la salud propuesta en 1948 por la OMS. Sereconoció en ese texto la grave desigualdadexistente en el estado de salud de la población,especialmente entre los países en desarrollo ylos desarrollados. Se subordinaba elmejoramiento económico y social de los pueb-los de los países en vías de desarrollo, al progreso

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de las grandes economías conforme a un“Nuevo Orden Económico Internacional”.Se declaraba que los gobiernos tienen laobligación de cuidar la salud de sus pueblos,obligación que solamente podría cumplirsemediante la adopción de medidas sanitarias ysociales adecuadas. Se declaró como cuestiónfundamental que la atención primaria desalud era la clave para alcanzar esa meta,partiendo del principio de que además de laresponsabilidad del Estado y del individuo, erannecesarias condiciones de vida primordiales:como la educación sobre problemas de salud,la provisión de recursos esenciales como lavivienda, alimentos para asegurar una nutriciónadecuada, agua potable y medidas desaneamiento básico, con el componente de laprevención en salud. Se aspiraba que losconocimientos científicos y tecnológicosincorporados a la nueva medicina, estarían alalcance de los individuos y de las comunidades.Cerraba el cuadro de tan optimistasintenciones, la certidumbre anunciada, quesería posible alcanzar un nivel aceptable desalud para toda la humanidad en el año 2000mediante una utilización mejor y más completade los recursos mundiales, de los cuales unaparte considerable se destinaba a armamentoy conflictos militares.Pocas cosas han cambiado en estos últimostreinta años desde la Declaración de Alma-Ata,en materia de salud para las comunidades masvulnerables, pero en cambio sí ocurrió elfortalecimiento de las grandes economías, queusan en forma desmedida recursos de todaíndole, con una voracidad insaciable pormaterias primas, poniendo en riesgo la salud,ya no sólo de las personas, sino de todo elplaneta. Con el agravante de que en la carreraarmamentista día a día crece la participaciónde los países pobres y los menos desarrollados.Fue con ese supuesto soporte del “NuevoOrden Económico Internacional”, con el cuallos Estados reunidos en Alma-Ata, ingenua-mente centraron su esperanza para los cambiosnecesarios en búsqueda del bienestar de lascomunidades de todo el mundo. Se esperabaque el informe conjunto OMS/UNICEF sobreatención primaria de salud fuese una base sólidapara impulsar el desarrollo y su aplicación dela atención primaria de salud en todo el mundo.Desafortunadamente todo ese legado terminósiendo una declaración más, con un bonitolema: SALUD PARA TODOS EN EL AÑO

DOS MIL; además, desvirtuados casi todos suscontenidos después de tres décadas. Sin em-bargo, el planteamiento central “atenciónprimaria”, sigue teniendo plena vigencia eneste siglo; aquellos países que la han aplicadoen sus programas de salud pública, han logradoéxitos innegables en respuestas concretas paramejorar la salud de sus comunidades.

Los nuevos tiemposRecientemente dos nuevos planteamientos hansurgido en el seno de la Organización de lasNaciones Unidas (ONU), ambos relacionadoscon la salud. El problema del Cambio Climático,sobre el cual la Asamblea General pidió accionesconcertadas en el año 2008; y el problema de lacrisis global de los recursos energéticos y delcosto de los alimentos. Sobre el primer tema elSecretario General dijo que la comunidad in-ternacional esta obligada a unirse para alcanzarun protocolo sobre el cambio climático y quelas Naciones Unidas tienen la responsabilidadde velar por el cumplimiento de los mandatosactuales y futuros sobre esta materia.Ambos temas guardan estrecha relación con lasalud. Sobre el primero ya me he referido enlíneas anteriores. En relación con la crisis glo-bal de la energía y los alimentos, es oportunomencionar el anuncio de la Asamblea Generalde la ONU que se debió llevar a cabo el pasado18 de julio de 2008, cuando su Presidente elSeñor Srgjan Kerim7 expresó lo siguiente: “(...)desde el comienzo del año, los precios de lasmaterias primas han aumentado más del 30%,como resultado de los costos récord del petróleoy de los alimentos. Estas condiciones sinprecedentes crean riesgos significativos para laestabilidad macroeconómica y política denumerosos países, particularmente para los demediano y bajo ingreso”. ¿Se habrán analizadoen estas deliberaciones en profundidad lascausas y los culpables de esta crisis que nosafectará a todos sin distinciones de ningunaíndole? No voy a profundizar en su análisis,para dedicar la siguiente parte de mi disertaciónsobre la cuestión de fondo señalada en el títulode la misma.

La Vejez en tiempos de la globalizaciónAl lado de los temas trascendentes a los cualesme he referido, súbitamente aparece otro,también en el escenario de la ONU, alertandosobre el creciente envejecimiento de lapoblación mundial8. Según el organismo

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internacional, en el año 2050, la población mun-dial llegará a 9.000 millones, de acuerdo condatos obtenidos del estudio llevado a cabo porel Departamento de Asuntos Económicos ySociales de ese organismo, los cuales ademásrevelan que en los próximos 42 años el planetatendrá 2.000 millones más de personas, lascuales vivirán en las naciones menosdesarrolladas. La población mundial ya alcanzólos 6.600 millones en este año 2008. El informede la Naciones Unidas destaca que en el 2050la mitad de la población tendrá al menos 60años, hecho que está relacionado con ladisminución de la tasa de natalidad y elaumento de la esperanza de vida. Una de lasDirectoras de la División de Población de eseorganismo declaró “si la población mundial vaa llegar a niveles sostenibles en cuanto anúmeros, tendría que continuar el descenso dela fecundidad, tal como ha venido ocurriendoen los últimos 30 o 40 años. Y eso nos lleva ine-vitablemente al envejecimiento poblacional”.En septiembre del 2004 la OMS expresaba supreocupación por el envejecimiento de lapoblación, calculando que para el 2025 habrámás de un millardo de personas mayores de60 años, lo que implica un aumento significativode los pacientes con enfermedades crónicas.Para ayudar a enfrentar esta encrucijada quesignifica el envejecimiento, desde la saludpública, la OMS lanzó una nueva iniciativa, elprograma denominado Hacia una AtenciónPrimaria Amiga del Envejecimiento, conorientaciones generales que servirán como guíaspara Centros de Atención Primaria de la Saluden la comunidad8.El envejecimiento poblacional está caracte-rizado por el aumento en los gastos de saluddestinados al manejo de padecimientos crónicoscomo las enfermedades cardiovasculares, dia-betes mellitus, enfermedad de Alzheimer,enfermedades oncológicas, enfermedadpulmonar obstructiva crónica (EPOC) y pro-blemas músculo esqueléticos. Los sistemas desalud serán desbordados por estos problemas.Los actos médicos de detección precoz,intervención apropiada, manejo y seguimientode estas enfermedades crónicas tiene lugarpreponderante en el ámbito de la atenciónprimaria. La OMS considera que los Centrosde Atención Primaria son el mecanismo idealpara ofrecer el cuidado de los gerontes a nivelde la comunidad. Sobre este problema laDirección General de Enfermedades no

Reportables y Salud Mental dice: “…Ayudar ala gente mayor a permanecer saludables yasegurar una buena calidad de vida en susúltimos días es uno de los desafíos más grandesdel sector de salud en todos los países…”.Descuidar la atención de los adultos mayorescon enfermedades crónicas, aumentará suincidencia, prevalencia y complicaciones.Además, el incremento de costos, restringirárecursos para áreas prioritarias como la saludmaterno-infantil8.

¿Cuál es el panorama en America Latina?En Noviembre del año 2007 la OrganizaciónPanamericana de la Salud (OPS) 9 hizo unllamado para hacerle frente al envejecimientode la población de los países de América Latina,aplicando una iniciativa regional para laprevención de enfermedades crónicas y paramejorar el entorno social, ante la proyecciónde que para el 2025 habrá 14 millones de per-sonas de 80 años o más. La iniciativadenominada “Impacta” apunta en esadirección, “promover la salud y prevenir la dis-capacidad para lograr el envejecimiento activo”.La OPS define el “envejecimiento activo” comoel “proceso de optimización de las oportu-nidades de salud, participación y seguridad conel fin de mejorar la calidad de vida a medidaque las personas envejecen”.De acuerdo con estudios de la OMS y de la OPS,entre los años 2000 y 2050 se prevé que lapoblación de adultos mayores en AméricaLatina y el Caribe aumente de 41 a 184 millones.Según estudio de la OPS se estima que para el2010 el número de personas mayores de 60años o más, será mayor que el número de me-nores de 5 años, y que para el 2050, habránaproximadamente tantos niños y niñas me-nores de 5 años como personas mayores de 80años. El índice de envejecimiento se cuadru-plicará para mediados de siglo en la región. Enla actualidad, el 9% de la población de AméricaLatina tiene 60 años o más y para el 2050 unode cada cinco latinoamericanos tendrá esaedad. Estos cambios demográficos que ya nosestán llegando, imponen grandes desafíos a losgobiernos de nuestros países, los cuales debenpromover medidas y acciones oportunas paraatender a una población que envejece, factorque compromete seriamente el desarrollo dela región. La OMS ha señalado que elenvejecimiento de la población afectará tantoal mundo en desarrollo como al desarrollado.

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Pero “los países en desarrollo envejecerán an-tes de volverse ricos”. Además de asignar unPIB adecuado para atender a los adultosmayores, es necesario ayudar a crear una“cultura en salud y para la salud”, la cual debeiniciarse en la juventud. La distribución de lapoblación de adultos mayores no es similar enla región; algunos países muestran los índicesmás altos, en Centro América: Costa Rica,Panamá y El Salvador. En el Caribe, Cuba yPuerto Rico. Argentina y Uruguay en Suda-mérica y en Norteamérica, Canadá y EstadosUnidos10,11.A las penurias del envejecimiento se suman losefectos nocivos de un mercado de losmedicamentos cada vez más excluyente, queademás de sus altos costos, se incrementa porla tendencia a la “polifarmacia”, suma deinexperiencia con mala formación de muchosprofesionales de la medicina, elevando aún másel costo de la cuota diaria requerida para elmantenimiento de la salud en los adultos mayo-res. Lo ético, la formación y la responsabilidadprofesional van juntos. No es infrecuente queéstas sean carencias notorias de muchosfacultativos. Numerosos estudios han demos-trado que las personas mayores de 65 añostoman un promedio de 5 a 7 medicamentos,casi todos innecesarios. El Estudio Colaborativode Boston evidenció que 1 de cada 1.000ancianos muere por complicaciones medica-mentosas. Se suma a todo esto la floreciente yexitosa modalidad de los tratamientosantienvejecimiento, donde abunda la super-chería de mano con la especulación. Ambas sonreflejo de la ausencia de mecanismos efectivosde control y la disminución de recursosmédicos, particularmente bien formados, paraatender a esta población, así como de unsistema que contribuya a educar y orientarsobre salud de los ancianos, tanto a profesionalescomo a los pacientes12.El envejecimiento de la población en AméricaLatina es un proceso irreversible. El informede la Comisión Económica para América Latinay el Caribe (CEPAL) del pasado 12 de Junio,señala que en los próximos 40 años el númerode personas mayores representará casi uncuarto del total de los habitantes de la región.Además, llaman la atención sobre eldebilitamiento económico de la clase media, locual de acuerdo con ese organismo se convierteen factor negativo para el desarrollo. Y es queno será la clase media la única que sufrirá las

consecuencias del deterioro de las economíasde la región, serán todos los grupos socialesmenos pudientes los que pagarán la cuota másalta de los efectos de una mala nutrición, deenfermedades relacionadas con los cambiosclimáticos y las carencias de servicios sanitarios.Pero las poblaciones más vulnerables serán losniños, los ancianos y los enfermos. No cabelugar a dudas que los problemas se agravanpara los adultos mayores, porque en generalen América Latina la cobertura social esreducida y sólo cerca de 50% de la poblaciónrecibe pensiones. (CEPAL-2008)13.

¿Cúal es la situación en Venezuela?El patrón de envejecimiento de la poblaciónvenezolana sigue un ritmo parecido al de otrospaíses de la región. De acuerdo con informacióndel Instituto Nacional de Estadística (INE)14,Venezuela en cincuenta años cuadruplicó supoblación, de 5 millones en 1950 hasta alcanzar26,57 millones en el año 2005. Recientementeel Presidente del INE el Señor Elías Eljuri infor-mó que en el año 2008 la población de Ven-ezuela llegó a 28 millones de habitantes. En-tre 1950 y 1980 la tasa acumulativa decrecimiento fue de 3,7% anual y en la décadadel 90 fue de 2,7. La tasa de crecimiento actuales de 1,64% anual. Según el censo de 1992, lapoblación urbana era de 85,1%. Actualmentese ha estimado que está cerca del 90%concentrándose preferentemente en el norte delpaís. La tasa bruta de natalidad ha venido dismi-nuyendo progresivamente, de 26,42 nacimien-tos por 1000 habitantes en 1993, hasta 21,77nacimientos por 1000 habitantes en el 2006.Algo similar ha ocurrido con la tasa global defecundidad que de 3 hijos por mujer en el año1996 pasó a 2,62 en el 2006. La esperanza devida al nacer en el quinquenio 1990-95 era de74,5 las mujeres y 68,9 los hombres. En el 2006fue de 76,6 para las mujeres y 70,8 para loshombres.En el curso de la segunda mitad del siglo XXVenezuela presentó signos de un proceso detransición demográfica, reduciendo sensible-mente las tasas brutas de mortalidad y natalidaden el orden de 60% y 50% respectivamente. Enel año 2000 la tasa bruta de mortalidad fue de4,6 defunciones por mil habitantes y la denatalidad 21,77 nacimientos por mil habitantes.Estos cambios fueron favorecidos porcondiciones políticas, económicas, sociales yculturales, que entre otras cosas provocaron una

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gran movilidad social y el fortalecimiento de laclase media. Ese proceso demográfico del país,que cambia de tener una población mayori-tariamente joven y de crecimiento rápido, aposeer una relativamente envejecida y de bajocrecimiento, la sitúa cerca de otros paíseslatinoamericanos, que presentan grupos de supoblación con mayor edad que la nuestra.Investigadores en esta área señalan que esteproceso de transición demográfica no siguepatrones fijos, sus modalidades están deter-minadas por las variaciones que experimentaníndices demográficos como la natalidad y lamortalidad15.

¿Cómo enfrenta Venezuela los problemas desalud de los adultos mayores?Revisemos antes algunas características quepresenta la OPS sobre el Perfil de los adultosmayores en Latinoamérica y el Caribe en infor-me de enero del 2004, el cual comienza porseñalar que el 60% de los adultos mayores enla región son mujeres. La mayoría de los adultosmayores viven en áreas urbanas; en su mayoríaalcanzaron sólo el nivel primario de educación.El 40% de los hombres y el 8% de las mujeresde 60 años o más todavía trabaja. Una mayorproporción de mujeres ya no vive con susmaridos sino con un niño o pariente11.La Reunión de CEPAL, en Santo Domingo,República Dominicana del pasado junio de2008 16, recomendaba incluir la perspectivademográfica en la planificación del desarrolloy las políticas públicas. “El sostenido enveje-cimiento de la población plantea una profundatransformación de las estructuras de las familiasy un costo adicional para los Estados, por unaconsiguiente presión sobre los sistemas depensiones y salud. El problema se agrava,porque en general en América Latina lacobertura social es reducida, y sólo cerca de un50% de la población recibía pensiones en 2005”.En Venezuela la situación de los ancianos esmuy preocupante. INAGER, institución que fuecreada para elaborar y aplicar políticas dirigidasa la atención de los ancianos, informa que 80%de los ancianos del país viven en situación depobreza crítica y 60% de ellos son analfabetas.Es oportuno señalar que el nivel de pobreza enVenezuela, medida por ingreso, aumentó de39,51% en el 2001 hasta 42,4% en el 2005 y lapobreza extrema pasó de 14,2% a 17,0% en elmismo período. Los estados Delta Amacuro,Portuguesa, Apure y Sucre con los índices más

altos. En general el 20% más pobre tiene 4,7%del ingreso, mientras que el 20% más ricoconcentra 52,3% del ingreso. Reflejando unadolorosa desigualdad.En Venezuela en 1999 se fusionaron elMinisterio de Sanidad y Asistencia Social conel Ministerio de la Familia, para dar lugar al Mi-nisterio de Salud y Desarrollo Social, órganorector del sector salud. (Pendiente deaprobación por la Asamblea Nacional el pro-yecto de Ley Orgánica de Salud). El Artículo84 de la Constitución de la RepúblicaBolivariana de Venezuela, establece “Paragarantizar el derecho a la salud, el Estado creará,ejercerá la rectoría y gestionará un sistemapúblico nacional de salud…”. Desde el año2003 “con la finalidad de combatir la pobreza,lograr la inclusión de los grupos excluidos yresponder a los compromisos adquiridos paraalcanzar los objetivos de Desarrollo del Milenio(ODM), el Gobierno Nacional implementóprogramas de cobertura masiva y rápida”. Asísurgieron la Misiones y entre ellas “BarrioAdentro” y “Milagro”, inspiradas en los prin-cipios de atención primaria. No cabe la menorduda que la intención es plausible. Pero aún seespera por los cambios que requiere laestructura del sistema sanitario asistencial delpaís, que debe construir un modelo orgánico,que no sea en respuesta a situaciones coyun-turales, sin generar dependencias que no seanotras que las formas de cooperación para suplirinsuficiencias en la formación de recursoshumanos y para la incorporación de nuevastecnologías17,18.Veamos cuáles fueron las primeras causa demuerte en Venezuela en el año 2004 en el grupode población de 60 años o más: enfermedadescardiovasculares 19,1%; Cáncer 10,5%;enfermedad cerebro vascular 6,8%; diabetesmellitus 5,1%; y enfermedades crónicas de lasvías respiratorias: 2,8%. A su vez las primerascausa de morbilidad fueron: hipertensión arte-rial 17,2%; trastornos neurológicos 13,9%;trastornos respiratorios 12,7%; diabetes melli-tus 11,3% y osteoartrosis y osteoartritis: 10,0%.En relación con la participación del gastopúblico en salud en el presupuesto nacional, elmismo aumentó de 8,6% en 1955 a 11,6% enel 2000. La inversión social, como porcentajedel PIB para el sector salud, pasó de 11% en el2000 a 12,1% en el 2004. La inversión socialreal por habitante disminuyó de 516,8 dólaresen el 2000 a 226,9 en el 2005. El gasto público

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en salud pasó de 1,4% del PIB en el 2000 a 1,6%en el 2004. A partir del año 2000 se incrementóla inversión pública y se estabilizó la privada.(Venezuela. Sistema Integrado de IndicadoresSociales para Venezuela).En relación con recursos humanos del sectorsalud, en el año 2000 Venezuela contaba con20 médicos/10.000 habitantes. Con una grandesigualdad en relación con su ubicación: porejemplo el Distrito Capital (42,2) y el EstadoSucre solamente (11,5). De acuerdo coninformación de la Federación Médica Venezo-lana, en el 2005 el país contaba con 53.300médicos activos para una relación de 25/10.000habitantes. En relación con Geriatras yGerontólogos en diferentes países, la relaciónpor habitante es de 1 Geriatra por cada 5.000habitantes. No hay información precisa sobreel número de Geriatras y Gerontólogos ennuestro país.Cuáles son las opciones que nos presentan: “ElPlan Estratégico de Salud y Desarrollo Social(2000-2006) pretende garantizar la atenciónintegral a la población, en particular a los gruposvulnerables en situación de riesgo, prevenir ycontrolar la morbilidad y mortalidad preva-lente, y garantizar el funcionamiento eficiente,efectivo, eficaz, equitativo y solidario delsistema de servicios de salud y desarrollo so-cial”. En el informe del MSDS se reconocennotorias insuficiencias en la cobertura de losservicios de salud; mientras amplios grupos depoblación carecen de acceso a los mismos otienen un acceso muy restringido, algunoscuentan con múltiple cobertura de variosservicios. En 1997 la población con algún tipode aseguramiento ascendió a 15.665.235 per-sona (65%), con la mayor cobertura dada porel IVSS (57%). En relación con el adulto mayorpara el año 2000, se señalaba que el patrón deaumento de esta población, sumada al tipo deatención requerida con énfasis en los nivelesmás complejos del sistema, además del incre-mento de la expectativa de vida, anticipaba uncongestionamiento, mayor del actual en losservicios prestadores de salud. Se hacíanecesario por lo tanto fortalecer accionesdirigidas a la promoción de estilos de vidasaludables, detección temprana y el controloportuno de las patologías más frecuentes, asícomo apoyar y promover alternativas deatención con énfasis en la comunidad 17-19.Uno de los tantos problemas relacionados conla salud y la atención del adulto mayor, es el

relacionado con el nivel de dependencia de laspersonas. El Informe del Resumen Ejecutivo dela Asamblea General de las Naciones Unidas del25 de mayo de 2000 10, señalaba que los paísesen desarrollo tendrían menos tiempo paraadaptarse a las consecuencias del envejeci-miento de la población, por la rapidez del ritmodel envejecimiento en dichos países. Y se referíaal cociente de dependencia potencial (el nú-mero de personas entre 15 y 64 años de edad,por cada persona de 65 años o más) que indicala carga de dependencia que afrontan lostrabajadores potenciales. Esa tasa de depen-dencia potencial ha venido disminuyendocomo consecuencia del envejecimientodemográfico. Se prevé que para mediados desiglo el cociente de dependencia potencialdisminuirá a cuatro personas en edad detrabajar por cada persona de 65 años. Loscocientes de dependencia potencial inciden demanera importante en los regímenes deseguridad social, especialmente en los tradi-cionales, en la que los trabajadores en activopagan las prestaciones de jubilados. Este es undetalle que el Estado Venezolana debería teneren cuenta en el momento de tomar decisionesen relación con un Fondo Único de Pensionesy Jubilaciones. Más en estos tiempos cuando elEstado venezolano asume el papel de EstadoEmpresario.Otro aspecto que figura en el informe antesmencionado, es el relacionado con el deteriorode la salud de las personas con el envejeci-miento y una mayor demanda de atención delargo plazo a medida que aumenta su número.El cociente de dependencia parental, (elnúmero de personas de 85 años o más por cada100 personas de 50 a 64 años) da una idea delapoyo que las familias acaso tengan que brindara sus miembros de más edad. En todo elmundo, en 1950 había menos de 2 personasde 80 años o más por cada 100 personas de 50a 64 años. En el 2000, la relación había aumen-tado a 4 personas de 80 años o más por cada100 de 50 a 64 años, y se estima que llegará a11 por 100 en 2050.Organismos como la Organización Paname-ricana de la Salud y la Organización Mundialde la Salud han presentado ideas y documentosrelacionados con el envejecimiento de lapoblación en los países de la región. Muestrade ello es el Programa Regional de Salud de losAncianos de la OPS iniciado hace tres décadas,creando mecanismo de información con

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materiales relacionados sobre el envejecimiento;auspiciando proyectos de investigación yactividades para protección de los ancianos; yparticipando en programas de formación ycapacitación de personal en el área de lageriatría y de la gerontología20. Por su parte laOMS en la VII Conferencia Global de la Fede-ración Internacional de Envejecimientocelebrada en Singapur en septiembre de 2004,presentó un Programa para Mejorar la AtenciónPrimaria a los Ancianos. Más recientemente enla Segunda Conferencia Regional Interguber-namental sobre Envejecimiento en AméricaLatina y el Caribe, celebrada en Brasilia elpasado diciembre 200721, con los auspicios dela OPS, CEPAL y CELADE, entre otros organis-mo internacionales, aprobaron la Declaraciónde Brasilia en la cual suscriben acuerdosrelacionados con la defensa de los derechos yla protección de las personas de edad.“Los servicios de salud pública en los países endesarrollo como el nuestro generalmente noestán bien equipados para satisfacer lasnecesidades de las personas mayores. Laatención de la salud, incluso en el nivel deatención primaria, tiene su sede en lasinstalaciones clínicas; los ancianos deben asistira la clínica, lo que con frecuencia conllevadedicar tiempo para un largo recorrido y paraun período de espera antes de recibir atención.Aun cuando logren llegar a la clínica, laevaluación y el tratamiento que reciben estánorientados hacia las condiciones agudas másque a las crónicas”. (Trastornos Neurológicos– Desafíos para la salud pública. Organiza-ción Mundial de la Salud, 2006)22.No cabe la menor duda que en nuestro país sehacen esfuerzos y se destinan recursos paraatender la salud de nuestras comunidades, enespecial de las menos asistidas. Pero la salud delos adultos mayores requiere de particularatención, por ser uno de los grupos de nuestrapoblación en situación de mayor riesgo enrelación con morbilidad y mortalidad. LasResidencias para Adultos Mayores, los Hogaresde Cuidado Diario y la formación de personalpara la atención de los gerontes, deberían serprioridades dentro de un Sistema Nacional deSalud.Varias teorías han sido propuestas para entendery explicar los cambios que ocurren en loshumanos cuando envejecemos. La teoría oparadigma ambiental que relaciona elenvejecimiento con la acumulación de daño en

las células y tejidos en su interacción con elmedio ambiente; la alteración del ADN, delípidos y proteínas por la acumulación deradicales libres y la glicolización no enzimáticade proteínas, o la combinación de esos procesos,son algunos de los mecanismo propuestos paraexplicar el daño celular ocasionado por noxasambientales. Mutaciones y polimorfismos ennumerosos loci genéticos pueden modular lavelocidad a la cual ese daño oxidativo se puedeacumular. La teoría genética en la cual inter-vienen factores como la senilidad replicativa yla apoptosis, a los cuales se suma la disfunciónde los telomeros que al perder secuencias deADN interfieren con la función de las célulasmadre. Las interacciones de las influenciasgenéticas y ambientales sobre la estabilidadcromosómica y el daño celular, permitenunificar los fundamentos de dichas teoríaspara explicar por qué envejecemos.Muy poco ha logrado la medicina moderna pararevertir el proceso de envejecimiento en loshumanos. Paralelamente con las teorías antesmencionadas para explicar el envejecimientobiológico, los anuncios y también la venta deproductos para prolongar la vida no se hanhecho esperar. Sin embargo se investigaintensamente a nivel de la genética molecularsobre las causas del deterioro físico provocadopor el envejecimiento. Pero nada hay ciertosobre las alternativas que actualmente se nosofrecen, las cuales pueden mejorar habilidadesy destrezas en adultos mayores, sin dejar deexponernos a riegos mayores para nuestrasalud. Sin lugar a dudas importante es crearuna cultura para la salud desde edadestempranas. Y lo otro, posible de ser modificado,son las condiciones de nuestro medio ambiente.Tarea en la cual todos debemos involucrarnos.El cambio climático concierne a todos, para quenuestra esperanza de vida y de las futurasgeneraciones, se acompañe de una mayoresperanza para su buena salud23,24.

CONCLUSIONESDesde el punto de vista demográfico el sigloXXI se inició enfrentando nuevas realidades ynuevos desafíos: el aumento continuado de lapoblación y el incremento en el número depersonas de mayor edad. De acuerdo con lasproyecciones de las Naciones Unidas, la actualpoblación de 6.6 millardos aumentará hasta 9millardos en el 2050. Además, la mitad de lapoblación en el 2050 tendrá por lo menos 60

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años y para esa época cerca del 80% de lapoblación mundial mayor de 60 años vivirá enlo que son hoy países en desarrollo. En AméricaLatina en la actualidad, el 9% de la poblacióntiene 60 años o más, pero en el 2050 uno decada cinco latinoamericanos tendrá esa edad.Venezuela forma parte de esa realidad. Talescambios demográficos plantean la necesidad dereformas institucionales y la formulación depolíticas de salud pública que respondan a lasnecesidades de esa nueva estructura de lapoblación. El envejecimiento de la población,según la OMS, carece de precedentes, es gen-eral, es profundo y es duradero. Tiene efectossobre la seguridad social, sobre la atenciónde la salud, en la educación, en la formaciónde personal capacitado para atender a losgrupos de más edad, en la composición de lafamilia, en la vivienda, la educación y engeneral en las condiciones de vida de todaslas personas, junto con implicacionessociales y políticas. Desde el punto de vistade salud, el envejecimiento de la población traea un primer plano al modelo de atenciónprimaria para la atención de los adultosmayores en el seno de sus comunidades.No es la finalidad de este trabajo revisar todoslos factores involucrados con el envejecimientode la población y muchos menos analizarloscon la profundidad que ellos requieren.Corresponde esta tarea a quienes conocenmejor tan importante tema. La intención esestimular el estudio sobre los problemas de lasalud de los adultos mayores en nuestro país ylograr la comprensión del mismo, con todas susimplicaciones, por parte de los organismos quetienen la responsabilidad de elaborar políticaspara el sistema nacional de salud. Es en esadirección que se inscribe esta modestacontribución, para continuar el análisis desituaciones relacionadas con la salud de losvenezolanos, que es también responsabilidadde la Sociedad Científica que nos agrupa.

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Artículo recibido en: Septiembre 2008. Aceptado para publicación en: Noviembre 2008.Dirigir correspondencia a: Freddy J Frontado Ortíz. ffrontadoo49@yahoo.com

ANALOGOS EN EL REGIMEN BASAL/BOLO. INSULINI-ZACION OPORTUNA EN DIABETES TIPO 2. RevisiónFreddy J. Frontado OrtizAdjunto II, Endocrinólogo del Servicio de Medicina Interna, Hospital Dr. Domingo Guzmán Lander IVSS (Las Garzas)Barcelona, Estado Anzoátegui. Venezuela.

Rev Venez Endocrinol Metab 2009; 7 (1): 14-25

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RESUMENLa diabetes es una patología difícil de tratar. Actualmente la insulina sigue siendo el pilar fundamental, y lasestrategias de tratamiento de reemplazo tienen por finalidad reproducir el perfil de secreción normal deinsulina, para lograr así el control efectivo en los niveles de glucemia basal y postprandial. Con una combinaciónadecuada de análogos de insulina, se puede lograr ése control óptimo de la glucemia, recomendado por lasdiferentes asociaciones y organizaciones mundiales, dedicadas al estudio y control de la diabetes. En esteartículo se realiza una revisión sobre la fisiopatología de la diabetes mellitus Tipo 1 y Tipo 2, como base paradirigir el tratamiento usando las nuevas insulinas (análogos), en cada una de éllas. Pero necesitamos superarlos mitos y las barreras, que tienen los médicos y sus pacientes, a los regímenes de tratamiento con insulina.Palabras clave: Diabetes tipo 1, régimen de insulina basal/bolo, análogos de insulina, diabetes mellitus tipo2,insuficiencia pancreática

ABSTRACTDiabetes is a difficult disease to treat. Currently, insulin is still the mainstay. Treatment strategies are aimed toreproduce the normal secretory profile of insulin to achieve the effective control in the fasting and postpran-dial plasma glucose levels. Mostly, with an appropriate combination of insulin analogues, an optimal controlof blood sugar could be achieved, such as recommended by the different worldwide associations and organi-zations, dedicated to the study and control care of diabetes. This article is a review of the pathophysiology ofType 1 and Type 2 diabetes mellitus as the support for treatment in each one of its, but we still need to dispelmyth and removing barriers of acceptance about these insulin regimens treatments in physicians and pa-tients.Key words: Type 1 diabetes mellitus, basal/bolus insulin therapy, insulin analogues, type 2 diabetes mellitus,pancreatic insufficiency

La prevalencia de Diabetes Mellitus1,2,3 estáincrementando en todo el mundo y la insulinasigue siendo el pilar fundamental en sutratamiento4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15. La estrategia deterapia de reemplazo de insulina obliga areproducir su perfil de liberación fisiológica enrespuesta a los niveles postabsortivos, enperiodo basal, y postprandial de la glucemia,para alcanzar el control metabólico rigurosoestablecido en evidencias publicadas, porexpertos y por organizaciones internacio-nales4,5,7,9,10,12,13,14, 16,17,18,19,20,21, 22, 23.

TERAPIA DE REEMPLAZO DE INSULINAEl propósito de la terapia de reemplazo deinsulina en diabetes es reponer la falla Total(Tipo 1) o la Deficiencia Progresiva (tipo2)4,13,14,19.20,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35, de la secre-ción endógena, siempre imitando los patronesde secreción en el estado normal.

En el pasado la insulina estaba disponible,siempre en forma inyectable, solo en prepa-raciones obtenidas de desecado de páncreas delas especies animales bovina y porcina (ya endesuso), o de preparaciones purificadas delmismo origen. Actualmente, microorganismos(bacterias u hongos), son sometidos aprocedimientos de ingeniería genética, DNA-recombinante36,37,38 (Técnica r-DNA), que tienecomo fin obtener, por replicación del DNA, unamolécula idéntica a la insulina humana, contiempo de acción corta (insulina regular) y unade tiempo de acción intermedia, que es lamisma insulina regular, pero se le añadencomponentes para retardar su acción (NPH,Neutral Protamine Hagedorm), usada comobasal, pero en realidad, es de acción intermedia,ambos tipos son conocidas como “standard”,no obstante, con éstas preparaciones, por superfil farmacodinámico, resulta casi imposible

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Análogos en el régimen basal/bolo. Insulinización oportuna en diabetes tipo 2

reproducir la curva de secreción de insulinaendógena4,7,10,11,12,13,14,18,19,20,37, tanto en susecreción basal como en su secreción aguda oprandial (1a fase28). Consecuentemente, lavariedad de preparaciones de insulinas estacreciendo, con la finalidad de mejorar su papelde sustitución, mas parecido al páncreas nor-mal y conjuntamente, los métodos estrategiasó regimenes de administración, para facilitarésta sustitución.

INSULINA HUMANA REGULAR DEACCION CORTA Y DE ACCION INTER-MEDIALa insulina Humana Regular, al ser inyectadaen el espacio subcutáneo, no ingresa al torrentesanguíneo de inmediato (principio de diso-ciación de la insulina39), lo cual implica retardoen su acción, así, al ser usada como insulinaprandial (o bolo), para poder contrarrestar lahiperglucemia postprandial, en tiempo similar,requiere sea administrada 20 o 40 minutos an-tes de la comida.Las insulinas Humanas de acción Intermedia:NPH y Lenta4,6,8,9,10,15,18,19,20,36,37,40,41,42, son usadaspara aproximarse a la secreción basal. Lainsulina NPH, no es realmente una insulina“basal”, inicia su acción entre 40 a 60 minutos,con un “pico” hacia las 4-6 horas y una caída o“valle” cerca de las 8 a 10 horas, no mantiene elnivel (basal) constante, necesita al menos 2inyecciones diarias, con riesgo de hiperglucemiaen el ayuno (valle) e hipoglucemia en los picos,además con mucha variabilidad intra e ínterpaciente.La insulina Lenta es muy parecida a la anterior,pero con una duración efectiva de acción deaproximadamente 16 a 18h. Tienen la desven-taja de que por la duración de su efecto, alsuperponerse con los picos de la insulina regu-lar, puede inducir hipoglucemia postprandialtardía, con riesgo aumentado de hipoglucemianocturna, si se administra a la hora de la cena yno antes de dormir4,6,18,42,43.La insulina Ultralenta42, de mayor duración deacción que la insulina LENTA, falla en mantenerésa acción hasta por 24 horas, además hademostrado muchas variaciones intra-paciente,con modestos pero erráticos picos, causa deseveras e impredecibles hipoglucemias. (Tabla1).

ANALOGOS DE ACCION CORTA Y DEACCION PROLONGADALos inconvenientes y limitaciones de lasinsulinas Regulares, han sido superados por losanálogos de insulina10,11,13,36,37,38,39,40,44,45,46,47,48,49,50,

51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66, que eliminan susamplias, variables e inconsistentes ratas deabsorción.Durante la pasada década, se han desarrolladotres análogos de acción Ultra-rápida y dos deacción Prolongada ó basal, buscandoreproducir el patrón de secreción fisiológica deinsulina y obtener el adecuado controlglucémico. Cambios, sustituciones y reemplazode aminoácidos y anexo de cadenas laterales,en posiciones definidas de la molécula deinsulina humana (Tecnología DNA-recom-binante36,37,38), cambian las propiedadesbiológicas, fisicoquímicas y farmacocinéticas dela insulina, modificando su “Rata deDisociación”10,11,37,38,39,59 (de hexámeros adímeros a monómeros), modificación ésta,que determina el grado y velocidad deabsorción desde el sitio de inyección, así, losnuevos análogos, permiten se pueda alcanzarlas concentraciones adecuadas en el tiemporequerido, lo que no es posible cuando se usaninsulinas regulares.Los Análogos de acción Ultra-rápida:lispro5,10,11,36,38,40,41,44,47,48,50,67,68, aspart5,11,12,36,37,44,

48,52,69 y glulisine5,10,11,13,36,39,44,45,46,48, presentanuna rata de disociación muy rápida, es decirpasan de hexámeros a monómeros en menostiempo que la insulina regular, por lo tanto,alcanzan su máxima concentración en tiempo

Tabla 1. Farmacocinética de las prepa-raciones de Insulina Humana y Análogos Inicio de Pico (h) Duración de

Acción (h) Acción (h)Insulina Humana- Regular 0.5-1 2-4 6-10- NPH 1-3 5-7 10-20- Lenta® 1-3 4-8 10-20- Ultralente® 2-4 Impredecible 16-20AnálogosPrandiales- Lispro 5 min-15 min 1 4-5- Aspart 5 min-15 min 1 4-5- Glulisine 5 min-15 min 1 4-5AnálogosBasales- Glargine 1-2 Flat ~24- Detemir 1- 4 Pico a 6 h 16 - 22

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mucho mas corto que ésta última, con pico deacción @ 60 minutos. La principal característicade éstos análogos ultrarrápidos es su perfilfarmacocinético, que imita la 1ª fase28 desecreción de insulina al estímulo fisiológico dela glucosa32,33,34,35. Esta característica losconvierte en el componente ideal “bolus” en elrégimen basal/bolus, pero se debe considerarque solo tienen acción prandial, y no cubre lasnecesidades basales de insulina. (Tabla 1)Por otra parte, en el diseño de un análogo quesupere las deficiencias de las insulinas de acciónintermedia, NPH, Lente y Ultralenta, cuandoson usadas como basal, surge insulinaGlargina5,6,8,10,11,13,19,20,29,36,38,39,40,41,42,43,44,48,51,53,,54,55,57,58,59,60,70,71,72,

73,74,75,76 como el primer, y único análogo Basal,con duración prolongada, que mantiene unaconcentración casi constante (plana) durante sutiempo de acción, sin picos y su efecto puedeser reproducible inter e intra-individuo.Estas características, de insulina basal ideal, lascumple a cabalidad la Insulina Glargina, loscambios en su molécula, donde se cambia elaminoácido Asparagina por Glycina en laposición 21 de la cadena A y se le agregan dosmoléculas de Arginina en la posición 30 de lacadena B, éstos cambios le confiere propiedadesespecíficas en su farmacodinamia, que dancomo resultado una preparación acidificada,que modifica su punto isoeléctrico, y es solublesolo a pH 4, por lo que a pH fisiológico precipitainmediatamente después de su inyecciónsubcutánea10,11,36,38,39,51,59,60, dando mayorestabilización en el estado de hexámeros, lo queretarda su disociación y por ende, su absorción,que se hace de forma lenta, pero constante, conmuy poca variabilidad66, pues no depende desu reacción con otras proteínas, solo de suscaracterísticas fisicoquímicas propias,proporcionando un efecto mas allá de las 24horas y con menos riesgo de hipoglucemias8,42,

43,49,51,53,54,74,75,76, siendo éste el comportamientoque mejor imita al patrón fisiológico, parareemplazar la secreción basal de insulina. (Tabla1.)Desde hace pocos años, está en varios paíseseuropeos un nuevo análogo de insulina a sercolocada en el espacio de los análogos basales:Insulina Detemir61,62,63. Se trata de una insulinaa la que se le añade, como cadena lateral en laposición 29 (Lys) de la cadena beta, un ácidograso (ácido mirístico), que permite su unión,con gran afinidad, a la albúmina subcutánea y

plasmática (método de Protracción61,62) lo quecondiciona absorción lenta, por su unión a laproteína, y acción mas prolongada que la NPH,aproximadamente 16 a 21 horas, pero la dura-ción de la acción es dependiente de la dosisadministrada63,64,65, a dosis menores de 0,4 U/kg, presenta mas variabilidad intra-individual,y su duración de acción se acorta66. (Tabla 1)Al comparar las propiedades de las insulinasbasales, y las ventajas de usar una u otra, se hapromocionado el uso de detemir, con reducidoriesgo de hipoglucemias y menos aumento depeso63, pero estas propiedades son tambiéndosis dependientes, solo a dosis menores de 0,4U/Kg, y para sostenerlas se deberá sacrificar laduración de la acción, definido como el tiempoefectivo para mantener fija la tasa de infusiónde glucosa (clamp euglucémico), con una soladosis de insulina, ésta es una propiedad de sumaimportancia a la hora de definir el carácter basalde una insulina. Para evaluar esta propiedad,el artículo publicado por Pieber y col.65 2007,compara head-to-head a detemir y glargine,pero lo hace con un diseño de comparación degrupos paralelos, donde cada grupo tieneasignada la insulina a estudiar, y cada paciente,prueba el comportamiento de solo la insulinaasignada a su grupo. En cambio el artículo publi-cado por Porcelatti y col66 2007, que tambiéncompara head-to-head detemir y glargina, perousando un diseño de comparación de gruposcruzado (cross over), donde cada pacienteprueba primero una insulina y al cruzarse losgrupos prueba la otra; éste estudio, de Porcelattiet. al., evidencia que el tiempo de acción dedetemir fue de ≅ 17,5 horas, contra 24 horas deglargina. Insulina detemir no cumplecompletamente con los parámetros que definena una insulina basal ideal, por su duración deacción, como sí lo hace Insulina glargina66.

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO CONINSULINA EN DIABETES TIPO 1Lo importante a considerar en diabetes tipo1es que la insuficiencia de la célula-â es abruptay total por lo que la restitución debe sercompleta y cumpliendo el patrón fisiológico desecreción endógena de insulina. Consideremosahora, la aplicación de las insulinas disponiblesen la actualidad y la ventaja de usar losanálogos, como los que se adaptan másfielmente al ese patrón fisiológico.

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Análogos en el régimen basal/bolo. Insulinización oportuna en diabetes tipo 2

Régimen de Dos Dosis Diarias MezcladasConsiste en la combinación de dos dosis, unaen el desayuno y una en la cena, en una solainyectadora, donde se mezcla insulina NPH einsulina Regular (no análogos)4,6,7,13,18,20,37.Este esquema permite que, con la primeradosis, la insulina de acción Regular alcance sumayor efecto entre desayuno y almuerzomientras que la insulina de acción intermedia(NPH), cubra hasta poco antes de la cena. Lasegunda dosis, se administra antes de la cena,así se busca que la acción de la insulina Regu-lar sea efectiva hasta antes de dormir y lainsulina de acción Intermedia se encargaría deintentar la cobertura del requerimiento deInsulina basal durante la noche y hasta antesdel desayuno. Las proporciones de la dosis decada tipo de insulina dependerán de lasnecesidades individuales del paciente.En algunos casos se podría usar las prepara-ciones de insulinas mezcladas previamente(pre-mix) 70/3029,37,72,77 en una proporción de70% de insulina NPH / 30% de insulina regu-lar, en cada dosis o la pre-mix 75/25, quecontiene 75% insulina intermedia Standard /25% de análogo Lispro40,49,50. Pero éstas “pre-mezclas”, no son recomendables en pacientesdiabéticos tipo1 por la muy poca flexibilidadpara ajustarse al requerimiento individual decada componente de insulina y de cadapaciente, que pueden variar sustancialmente.En el diabético tipo 2, pueden ser unaalternativa cómoda para el paciente, si surequerimiento de cada componente, es similaral de la preparación premezclada.

Régimen de Múltiples Inyecciones Diarias(MDI)Esta estrategia es ampliamente usada enpacientes diabéticos Tipo1, consiste en dosinyecciones de insulina NPH o insulina deacción Lenta en el desayuno y antes dormir,más 2 o 3 inyecciones de Insulina Regular an-tes de las comidas principales. La segunda dosisque se da antes de dormir (bt), en vez de en lacena, es con la idea de disminuir el riesgo dehipoglucemia nocturna y “tratar de cubrir” lasecreción basal durante la noche.Una variante, de éste régimen, es sustituir lainsulina regular por los análogos de insulina deacción corta (ultra-rápidos) Lispro, Aspart oGlulisine; los picos de éstas preparaciones,análogos, imitan mas fielmente la secreciónprandial de insulina, pero, al usar análogos, se

debe cambiar tambien la intermedia standard,pues si se mantienen éstas, se quedan sincobertura las últimas horas de la tarde o nochetemprana y las primeras de la mañana70, puesNPH o lenta no son insulinas basales realmente.En esta variante, Insulina Glargina es laalternativa como insulina basal , su nivelsanguíneo plano y prolongado por más de 24horas8,14,20,41.51,53,55,70,73,75, simula más estrecha-mente la secreción basal de insulina.

Terapia con Bombas (BISI)Se fundamenta en la administraciónsubcutánea, continua, de pequeñas dosis deinsulina usando un dispositivo de infusiónprogramada8,10,11,12,13,68. Es un procedimientoalternativo al régimen MDI8,55,68, en cuanto aefectividad, pero mas cómodo para el paciente.Las bombas son capaces de administrar enforma continua insulina de acción ultra-rrápida10,11,12,13,44,45,46,47,68, a una dosis progra-mable previamente, para simular el patrón desecreción fisiológico en ayunas y entrecomidas,y los Bolus, a la hora de las comidas, se obtienenpor la presión a un botón en la bomba, queadministra, de forma inmediata, la cantidadrequerida. En el presente, este sistema es lo máscerca que tenemos en el mercado, al páncreasartificial.Comparado con el régimen MDI, éste de bom-bas, dan mas flexibilidad al paciente, con igualalcance en el control glucémico, pero no es deuso masivo, es costoso, requiere bastanteconocimiento técnico del dispositivo, educa-ción, motivación, entrenamiento y dedicaciónpara el monitoreo constante de la glucosa du-rante todo el día, para lograr optimizar el con-trol requerido.

Insulina inhalada (IDPI- Inhaled dry pow-der insulin)Debido a que las inyecciones son una de lasbarreras al uso de insulina, este tipo depreparación vendría a sustituir la inyección poruna forma menos traumática y mas có-moda10,11,67,78,79,80,81,82, en pacientes diabéticosque necesiten insulina. Esta preparación sepuede combinar con insulina basal Glar-gina13,48,67,80,81,82 como el componente prandialen el esquema basal-bolus. No debe ser usadaen fumadores, ni pacientes que requieranpequeñas dosis78,79. Actualmente se encuentraen reconsideración la aprobación para su uso

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Régimen Basal / BolusHa sido introducido recientemente como unnuevo procedimiento terapéutico y puede serdefinido como la forma mas fisiológica de imitarla secreción endógena de insulina, usando uncomponente de insulina de acción prolongada(análogo basal) y un componente de insulinade acción ultrarrápida (análogo prandial) quesimule la secreción de un páncreas intacto espor eso que se le denomina basal-bolus5,13,18,45,

47,73,74,76,78,83.Consiste en usar la combinación de dos tiposdiferentes de análogos de insulina, capaces deimitar el patrón de secreción post-absortivo ypostprandial con el requerimiento adecuadopara controlar la hiperglicemia y con el menorriesgo de hipoglucemiasEl componente basal debe cubrir el 50% delrequerimiento total diario8,40,49,51,59, 66,70 que serefiere a controlar la producción hepática deglucosa en ayunas, durante la noche y entrecomidas.El componente “bolus” debe cubrir el reque-rimiento restante e imitar la 1ª fase28 desecreción de insulina, para controlar las incur-siones agudas de la hiperglucemia postpran-dial8,10,11,46.47,49,52,67,70. Idealmente éste métodonecesita los siguientes requerimientos:

Insulina Basal· Mantener el nivel de insulina constante du-

rante todo el día (plano)· Suprimir la producción hepática de glucosa

entre comidas y durante la noche· Cubrir el 50% del requerimiento total de

Insulina

Insulina Bolo (prandial):· Proveer el Pico inmediato de insulina

necesario en la 1ª hora (1er pico)· Limitar la hiperglucemia durante el estado

Postprandial· Cubrir ~10-20% del total del requerimiento

diario, en cada comidaDesafortunadamente no hay una preparaciónde insulina única, que incluya los doscomponentes, por eso debemos recurrir acombinar un análogo como componente basaly otro análogo como componente prandial (bo-lus), que deben ser administrados por separado,en respuesta a la glucemia basal o prandial,cumpliendo con el patrón de secreción deinsulina

La sugerencia es que el uso de Análogos deinsulinas ultrarrápidas antes de las comidas, conla adición de una sola dosis de insulina Glargineantes de dormir (bt), o a cualquier hora deldía11,13,16,41,42,43,51,53,54,55,59,60,69,70,74,76 optimiza elcontrol de la hiperglucemia de ayuno con pocosepisodios de hipoglucemia nocturna.

ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO CONINSULINA EN DIABETES TIPO 2El uso de insulina en DMT2 ha sido tradicio-nalmente “pospuesto” por años , el médico seha ceñido a un algoritmo por “pasos”, pro-puesto por asociaciones, federaciones yexpertos internacionales21,22,23, que se deben“mantener” hasta alcanzar la meta propuesta,de cifras de hemoglobina glicada A1c(HbA1c)7,83. Es solo que, cuando el médico,guiado por ese algoritmo, considera, que conel uso de hipoglicemiantes orales no “alcanzalas metas” propuestas, llaman a este hecho “fallasecundaria”29,84 del tratamiento, y es entonces,cuando para el siguiente paso, “debe tomar ladecisión de iniciar” el tratamiento con Insulina.Recientemente se ha considerado que estaconducta terapéutica es un acto de “retardar”el uso de insulina en un paciente que haperdido, progresivamente, la capacidad tantoanatómica (disminución de la masa) comofuncional (disminución de la capacidad derespuesta secretoria) de sus células-â²32,33,34,35, ypor supuesto, no responderá, con la secreciónadecuada de insulina, al estímulo fisiológico dela glicemia, ni al estímulo con hipoglicemiantesorales tipo Secretagogos y, por lo tanto, nopodrá alcanzar las metas propuestas de controlde glucemia representados por el nivel de A1c.A este retardo se le ha denominado: Inerciaclínica25

Es una barrera a superar, inducir al médico areconocer el momento oportuno como elmomento de la insuficiencia pancreática, quepodemos identificar midiendo algunosparámetros de función del páncreas como son:los niveles de Péptidos-C, índice Insulina/proinsulina, niveles de Amylina, y de mas fácilmedida, la glucemia posprandial24,28,32,33,34,35,

69,85.Hay crecientes evidencias que sugieren que eltratamiento con insulina en el momentooportuno del curso natural de la Diabetes tipo2, ofrece ventajas incuestionables, regulando losniveles de glucosa y retardando la aparición de

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Análogos en el régimen basal/bolo. Insulinización oportuna en diabetes tipo 2

complicaciones vasculares, a medida que vadecayendo la actividad pancreática32,33,34,35,85,86;pero si se intenta el control glucémicotardíamente, con regímenes intensificados, conhipoglicemiantes orales o con insulina, pararevertir el riesgo macrovascular, tendráresultados poco alentadores87,88,89,90, además, lavariabilidad aguda de la glucosa, es un fuertepredictor de crisis de hipoglucemia severa, queinduce stress oxidativo, que pueden pasardesapercibidas si estamos monitoreando la A1c,como parámetro evaluador del tratamiento quepuede estar dentro de la meta, pero a costa decrisis de hipoglicemias.El compromiso progresivo de la célula-â² en ladinámica de la secreción de insulina4,15,18,24,25,26,27,

28,30,31,32,33,34,35,69,84,85,86,91 con consecuentes nivelesinsuficientes de insulina endógena para podercompensar la resistencia a la acción de lainsulina en los tejidos periféricos, muestran elDefecto Fisiopatológico Dual de la DiabetesMellitus tipo29,24,26,27,30,31,32,33,34,35,83,92,93,94 que sonla causa de la hiperglucemia basal sostenida,pero sobre todo hiperglucemia postprandialque indica la perdida de la 1ª fase28,32,33,34,35 desecreción de insulina; éste momento, en laevolución de la diabetes tipo 2, marca la poca onula respuesta de la célula beta, para secretarinsulina, al estímulo fisiológico de la hiper-glicemia o al tratamiento oral con secretagogoscomo Sulfonilúreas, Meglitinidas, análogos deGLP-185,86,91,95, inhibidores de la DPP-IV86,91,95 oanálogos de Amilina102; que no podránincrementar los niveles de insulina endógena,en una célula-â² insuficiente, con una capacidadde respuesta mermada; es ésta la razónfisiopatológica, que se debe usar para identificarel momento ideal para el Inicio Oportuno35 detratamiento con Insulina, en sustitución alpáncreas y no usar un objetivo terapéutico(alcanzar la meta) para tal fin. La insulinizaciónen este momento, debe reestablecer el controladecuado de glucemia en pocas semanas, y porsupuesto, así, sí se alcanzará el objetivoterapéutico, meta de A1c, cuyos valoresdependen del nivel de glucosa (en ayunas ypostprandial) unida, irreversiblemente, a lahemoglobina-A circulante y no se modificarádurante todo el tiempo de vida del glóbulo rojo,dos o tres meses, aun cuando en pocas semanasse modifiquen los valores de glicemia. La A1cno registra la variabilidad aguda de los nivelesde glucosa, y si se insiste en permanecer usando

secretagogos, en un páncreas insuficiente, severá, como el nivel de A1c, en vez de bajar,puede ir en aumento, pues no se ha corregidola hiperglicemia, como lo señala en su trabajoBrown et al.25, donde, los pacientes que ingresanal estudio, al principio de aplicación delalgoritmo tenían 7,5% de A1c, pero, despuésde 10 años de observación, mostraron 9,6% deA1c, cuando se decidió cambiar a insulina. Seevidencia que, usando el objetivo terapéuticopara definir el momento oportuno para iniciode insulina, puede ser (…y es) demasiado tarde.El nivel de glucosa en ayunas, la glucosa post-prandial y la hemoglobina glicada A1c (HbA1c),han sido usadas como parámetros para evaluarel control en el paciente diabético a corto y largoplazo, usando diversos regímenes terapéu-ticos4,6,7,8,9,12,13,14,15,16, 17,18,19,20,43,56,68,73,82,84, pero,mas recientemente, el Dr. David Nathan,investigador principal del International AD-AGE Trial (HbA1c-Derived Average Glu-cosa)96,97, un estudio preparado para confirmarla relación entre el promedio de la glucosa y losniveles de A1c, lo presentó en la Reunión anualde la Asociación Americana de Diabetes (ADA),en Chicago USA, Junio 2007, donde planteaque…”los pacientes tienen un problema deglucosa, no de hemoglobina…” “….éste valorpudiera ayudarlos a entender mejor suenfermedad”….Tambien, en la reunión anualdel Grupo Europeo para el estudio de la Diabe-tes (EASD), en Ámsterdam Septiembre 2007,el Dr. Robert Heine, presentó los resultados98

de este estudio, y dice que esos resultadospodrían cambiar el uso del valor absoluto de laHbA1c, por este nuevo parámetro propuesto:Promedio de glucosa sanguínea derivado de A1c(“en vez de HbA1c”96).Los autores proponen que la de variación delvalor absoluto de A1c, es muy lento encomparación con la variación que experimentael nivel de la glucosa, cuando se aplica algúntratamiento. Creen los autores, que puedesuceder que con el tratamiento intensivo selogre disminuir, agudamente la glicemia, perola A1c no variará en el mismo tiempo agudo(necesita de 90 a 120 días para registrarmodificación y podría ser tardía la toma dedecisión de cambiar o no el tratamiento), poreso, si lo que se está monitoreando es la glicemia(y su promedio), sí se podrá ver, a tiempo, laefectividad, o no, del tratamiento y no pasaríandesapercibidas hipoglucemias importantes.

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Reportando los resultados de la glicohemo-globina como el derivado del promedio de laglucosa, dice Nathan, pudiéramos ver la ventajade reportar la glicemia crónica en las mismasunidades que el paciente usa en su automonitoreo diario. Por esas razones, el auto con-trol continuo de la glicemia, y usando promediocomo parámetro de control a largo plazo,podría ser un método alternativo, y más seguro,que los niveles absolutos de HbA1c.

BARRERAS EN LA TERAPIA INSULI-NICA.Sabemos que desde que se plantea laposibilidad de tratamiento con insulina en elpaciente diabético tipo2, se presenta una“resistencia” a su uso. Cuando se revisan enprofundidad, terminan siendo solo mitos, quese pueden superar con el conocimientofarmacológico de la insulina y sus acciones enel individuo. Esos puntos de resistencia sonllamados Barreras, las más mencionadas son:a. La ganancia de peso,b. El riesgo de hipoglucemias,c. El mito de que la insulina “es” para

diabéticos tipo 1 y no es apropiada para tipo2, y

d. Más notable aun es el concepto errado quepuede aumentar el riesgo a complicacionesvasculares crónicas: cardiovascular, cere-brovascular, amputaciones, ceguera einsuficiencia renal.

La posibilidad de que el tratamiento coninsulina en diabetes tipo2 produzca o aumenteun estado de hiperinsulinismo hace crecer elmiedo a la potencial aceleración de laaterosclerosis(?) y la precipitación de lascomplicaciones (ceguera, IM, ACV, IRC, etc).A la fecha no hay evidencias médicas que así losugieran, ni que indique que, el riesgo vascu-lar (cardíaco o de otro lecho macrovascular)aumente, con el nivel de insulina exógena ensangre, parece ser más bien un mito popular,como se ha demostrado en diferentes ramas delUKPDS30,31,84. Más recientemente, hay variostrabajos que relacionan de manera inversa elcontrol intensivo de la glicemia y el riesgo vas-cular por aterosclerosis90,92,93,94, en estos estu-dios, Action to Control Cardiovascular Risk inDiabetes (ACCORD) trial87,88,99 Action in Dia-betes and Vascular Disease: Preterax andDiamicron Modified Release Controlled Evalu-ation (ADVANCE) trial88,99,100 y Veterans AffairsDiabetes Trial (VADT)90, evidencian que con el

control intensivo de la glicemia, expresada ennivel de HbA1c por debajo de 6,5 o 6%, no sedetiene o se revierte el riesgo de enfermedad,cardiovascular, que es el desenlace estudiado,indicando, que la hiperglicemia no es la causaprincipal del riesgo de enfermedad macrovas-cular. Este hecho también ha sido publicadoanteriormente en el United Kingdom Prospec-tive Diabetes Study (UKPDS30,31), donde conel tratamiento intensivo la disminución de laslesiones macrovasculares solo fue de 14%, perolas microvasculares fue de promedio 40% (en-tre 37 y 43). En el estudio ADVANCE, dondese compara el efecto de un hipoglicemiante tiposecretagogo, y un antihipertensivo tipo inhi-bidor de la ECA, se evidencia, que es másbeneficioso controlar la inflamación92,93,94 queproduce disfunción endotelial, por hiperacti-vidad de la Angiotensina-II, clínicamenteexpresado como hipertensión, usando elfármaco específico para esta alteraciónfisiopatológica, que disminuir los valores deglicemia con un potente secretagogo de insulina.Más aun, en el Diabetes Mellitus Insulin Glu-cose Infusion in Acute Myocardial InfarctionDIGAMI trial101, que evaluó los efectos de lainfusión de insulina en pacientes diabéticos Tipo2 con infarto al miocardio (IM), muestra que laterapia con insulina más bien mejora elpronóstico (disminución de 28% en las muer-tes), por lo que recomienda el uso de insulinaincluso en el periodo agudo del IM y paradisminuir la Enfermedad Vascular cardíaca enpacientes con alto riesgo; es más, ante cualquierenfermedad aguda tratada en UCI, se debeinsulinizar al paciente, además de la terapia parala patología de base, a fin de mantener nivelesde glucosa por debajo de los 100 mg/dL8,10,12,13,16, para disminuír el riesgo de muertes.En pacientes obesos, con DMT2, tratados coninsulina4,6,7,9,12,13,14,15,18,20,43,71,77, apartando laganancia de peso, otros factores de riesgo Car-diovascular92,93, como la hipertensión arterial,no se modificó, y la dislipidemia mejoró, lo quereta a los que piensan que la terapia con insulinaafecta negativamente a los pacientes conSíndrome de Resistencia a la insulina75,92,93,94, yparticularmente a ésos dos componentes delSíndrome, como son la Hipertensión Arterial yla dislipidemia.Las “complicaciones vasculares” (y no sólocardiovasculares), ya pueden estar presentes enmas del 50% de los diabéticos tipo2, muchosaños antes de presentarse la hiperglucemia92,93,

Análogos en el régimen basal/bolo. Insulinización oportuna en diabetes tipo 2

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que es el momento en en el que se hace el diag-nóstico, por lo que ésta solo aporta unacontribución al deterioro vascular (disfunciónendotelial) pre-existente, “glicosilando” lasproteínas (efecto de glucotoxicidad).La terapia con insulina en Diabetes Tipo 2mejora la resistencia a la insulina a nivelendotelial, disminuyendo el riesgo atero-matoso94.El éxito de superar las barreras siempredependerá de el nivel de comprensión delmédico acerca de las características fisio-patológicas de la Diabetes Mellitus Tipo 2 paracomprender el papel de la Insulina, y su uso “atiempo”, oportuno, para alcanzar el objetivoterapéutico de uso en la actualidad: Controlmetabólico con Glicemia en ayunas (<100 mg/dl), Glicemia Postprandial (d<140 mg/dl), yHbA1c (< 7%)96,97,98

Con la aparición de los Inhibidores de la enzimaDPP-IV86,91,95, también llamados potenciadoresde GLP-1, para intentar corregir el defectofisiopatológico dual (resistencia periférica a laacción de la insulina + falla del páncreas tantode la célula-â como de la célula-α), puede esti-mular al médico, a preferir mantener la TerapiaOral en vez del inicio de la Terapia con Insulina,pero se debe tener en cuenta que la capacidadde respuesta secretoria pancreática, debe estarpresente para que estos medicamentos seanefectivos.Los Análogos de GLP-186,91,se administran eninyecciones, al igual que la insulina, por lo quede inicio presentan una de las barreras masmencionadas al uso de insulinas, y los pacienteslos asocian a “una insulina más”, así que senecesita mayor difusión de esta clasefarmacológica y mejores programas deeducación en diabetes para su comprensión yuso.Quizá en el futuro, cuando otras vías deadministración de insulina (insulina Inhalada,por ejemplo10,11,13,37,48,67,78,79,80,82) pudieran estarampliamente disponibles para su uso comercial,el reemplazo por un análogo de insulina pran-dial, No Inyectable a la hora de la comida (comocomponente bolus) y un suplemento, en unasola dosis al día, del análogo basal Glargine (bt)podría ser la estrategia de elección para eltratamiento sustitutivo con Insulina exógena.Se obtiene un mejor control glucémico, conmenos riesgos de hipoglucemia y con menosaumento de peso no deseado, cuando elpaciente titula su dosis de insulina basal glargina

y prandial con análogo ultrarrápido, basado enel auto monitoreo glucémico y según elesquema propuesto en el sub análisis publicadoen 2007 por Davies M. et.al43, y de acuerdo a lacarga calórica en cada comida.

CONCLUSIONESEl defecto fisiopatológico que caracteriza a ladiabetes mellitus Tipo 1 o Tipo 2, debe ser labase para orientar el tratamiento. Así para eltratamiento en diabetes tipo 1, se promocionael uso de los análogos de insulina usando elesquema basal-bolo para sustituir al páncreastotalmente dañado, como la forma másfisiológica. Los análogos son los que mejorimitan la secreción pancreática endógena.Por otra parte, en Diabetes Tipo 2, se debeconsiderar que es una enfermedad dondeprogresivamente se va perdiendo la masa y lacapacidad de función del páncreas, y quedebemos identificar ese momento paraconsiderarlo como el adecuado u oportuno,para el inicio de la insulinización.En diabetes tipo 2, el daño vascular (macro) seproduce, principalmente, por la inflamaciónsistémica crónica que caracteriza a los pacientesque comienzan a desarrollar el SíndromeMetabólico, expresada como disfunciónendotelial, punto de inicio del procesoateroesclerótico, y no por el hiperinsulinismo.El tratamiento con insulina, contrario a producirdaño, ayuda a prevenir el riesgo vascular. Laenfermedad macro vascular, como conse-cuencia de la inflamación sistémica crónica, seinicia varios años antes de que aparezca lahiperglucemia, cuando, por definición, se haceel diagnóstico, el control intensivo de esta hiper-glucemia, no previene el riesgo de enfermedadvascular (cardíaca o en cualquier lechomacrovascular), y esa podría ser la razón por laque los estudios presentados reciente-mente(ACCORD, ADVANCE, VADT, y los queanalizan de forma combinada los resultados deéstos), no muestran el éxito esperado enprevención de complicaciones macrovasculares,cuando se controla la hiperglucemia, como sepensó al diseñar esos estudios.Debemos darle otra visión a estos conceptos, lalesión ateromatosa del vaso sanguíneo, serelaciona más con la resistencia a la acción dela insulina en el endotelio, que con la accióndeletérea de la hiperglucemia en la misma área,por esa razón, el intentar prevenir los desen-laces, conocidos como complicaciones de la dia-

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betes, mediante el control intensivo de laglucemia, no aporta buenos resultados. Estaslesiones están presentes años antes depresentarse el deterioro del control glucémico

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Artículo recibido en: Noviembre 2008. Aceptado para publicación en: Diciembre 2008.Dirigir correspondencia a: Francisco Álvarez-Nava. falvareznava@yahoo.com

DISTRIBUCIÓN DE LAS FRECUENCIAS ALÉLICAS YGENOTÍPICAS DEL POLIMORFISMO GHRD3 ENPACIENTES VENEZOLANOS CON TALLA BAJAFrancisco Álvarez-Nava1, Roberto Lanes2, Henry Marcano3, Tatiana Pardo1, William Zabala1, JoséM. Quintero1, Mariela Paoli4, Peter Gunczler2, Nora Maulino3, Marvelys Pérez3, Karilé Méndez1,Marisol Soto1, Ernesto Solís1, Joalice Villalobos5

1Unidad de Genética Médica, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. 2Unidad deEndocrinología Pediátrica. Hospital de Clínicas Caracas. Caracas, Venezuela. 3Servicio de Endocrinología. Hospitalde Niños “J.M. de Los Ríos”. Caracas. Venezuela. 4Unidad de Endocrinología, Departamento de Medicina, Universidadde Los Andes, Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes. Mérida, Venezuela. 5Servicio deEndocrinología. Hospital de Especialidades Pediátricas de Maracaibo. Maracaibo, Venezuela.

RESUMENObjetivos. La deleción (GHRd3) o inserción (GHRfl) del exón 3 es un polimorfismo común en el gen del receptorde la hormona de crecimiento (GHR) en los seres humanos. La presencia del alelo GHRd3 se ha asociado con elgrado de respuesta de terapia con Hormona de Crecimiento Recombinante Humana (rhGH). El objetivo de esteestudio fue determinar las frecuencias alélicas y genotípicas de este polimorfismo en un grupo de 69 niñosvenezolanos con talla baja que estaban recibiendo rhGH.Métodos. Se extrajo DNA a través de la técnica del método combinado Fenol/Sevag e Inorgánica. Se determinóel genotipo del exón 3 del gen GHR usando tanto PCR- monoplex como PCR-multiplex.Resultados. Entre los pacientes con talla baja la frecuencia genotípica se distribuyó de la siguiente manera:GHRfl/GHRfl (55%) GHRfl/GHRd3 (35%) y GHRd3/GHRd3 (10%) y la frecuencia alélica fue de 0,27 para GHRd3 y0,73 para GHRfl. Para el grupo testigo la frecuencia genotípica se distribuyo así: GHRfl/GHRfl (56%), GHRfl/GHRd3 (30%) y GHRd3/GHRd3 (14%) y la frecuencia alélica era de 0,29 para GHRd3 y 0,71 para GHRfl. Lascaracterísticas clínicas basales de los pacientes con talla baja eran similares entre los diferentes genotiposencontrados en el grupo de estudio.Conclusiones. La proporción del genotipo y los alelos del gen GHR fueron similares entre el grupo testigo y lospacientes con talla baja, lo que traduce que la etiología de la talla baja no obedece a este polimorfismo.Palabras clave: Deficiencia de Hormona de Crecimiento, Equilibrio de Hardy-Weinberg, Frecuencia Alélica yGenotípica, gen GHR, Polimorfismo, Talla Baja.

ABSTRACTObjective. The deletion (GHRd3) or insertion (GHRfl) of exon 3 is a common polymorphism in the receptorgrowth hormone gene (GHR) in humans. The presence of the allele GHRd3 has been associated with the degreeof responsiveness to therapy with recombinant human Growth Hormone (rhGH). The aim of this study wasto determine the genotypic and allele frequencies of this polymorphism in a group of 69 Venezuelan childrenwith short stature who were receiving rhGH.Methods. Genomic DNA was extracted from blood lymphocytes using combined method Fenol/SEVAG +Salting out. The GHR-exon 3 was genotyped using both PCR monoplex and multiplex assays.Results. Among patients with short stature, genotype frequency was distributed as follows: GHRfl/GHRfl(55%), GHRfl/GHRd3 (35%) and GHRd3/GHRd3 (10%) and allele frequency for GHRd3 and GHRfl was 0.27 and0.73, respectively. For the control group, genotype frequency was distributed as follows: GHRfl/GHRfl (56%),GHRfl/GHRd3 (30%) and GHRd3/GHRd3 (14%) and allele frequency for GHRd3 and GHRfl was 0.29 and 0.71,respectively. The baseline clinical features of patients with short stature were similar among different geno-types found in the study group.Conclusions. The proportion of genotype and allele of the GHR gene were similar between the control groupand patients with short stature, which translates that the etiology of short stature is not due to this polymor-phism.Key words: Allele and Genotype Frecuencies, GHR gene, Growth Hormone Deficiency, Hardy-Weinberg Equi-librium, Polymorphism, Short Stature.

Rev Venez Endocrinol Metab 2009; 7 (1): 26-34

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Polimorfismo GHRD3 y talla baja

INTRODUCCIÓNLa Hormona de Crecimiento (GH) es elprincipal determinante del crecimientopostnatal. Es secretada por la adenohipofisis yactúa sobre las células dianas a través delreceptor transmembrana propio de la GHconocido como Receptor de la GH (GHR). Éstees el responsable de todas las acciones de la GH.La unión GH-GHR conduce a la activación dela vía Janus kinases (JAK) and Signal Transdu-cers and Activators of Transcription (STAT)(JAK-STAT) y el posterior incremento en laproducción de al menos tres péptidosdependientes de la GH: el Factor InsulinoideTipo I (IGF-I), la Proteína de Unión al IGF tipo3 (IGFBP3) y la subunidad ácido-lábil. Estos trespéptidos se combinan para formar la principalforma circulante de IGF, la cual es llevada a lascélulas dianas para unirse al receptor del IGF-I.De esta manera, la GH estimula indirectamenteuna cascada de eventos que conduce a la trans-cripción de genes blancos. Mutaciones en el genGHR son las responsables del síndrome deLaron, una condición autosómica recesiva detalla baja severa debido a resistencia a la GH1-2.También se han descrito mutaciones en el genGHR en pacientes con talla baja idiopática3.El gen GHR es un gen de copia única que selocaliza en el brazo corto del cromosoma 5, másespecíficamente en 5p13.1-p12. Este gencontiene 90 kb e incluye 9 exones codificantes(numerados de 2 al 10) y varios exones no-codificantes que se empalman alternativamenteubicados en la región 5´-no-traducida4. El exón2 codifica el péptido señal, los exones 3-7codifican el dominio extramembrana, el exón8 codifica el dominio transmembrana y losexones 9 y 10 codifican un dominio intracito-plasmático. Dos de las isoformas más comunesde GHR en humanos se generan por retención(GHR-fl) o exclusión (GHR-d3) del exón 35.Estos alelos tienen una amplia distribución enel humano, con un rango de frecuencia de 68-75% para el alelo GHR-fl y 25-32% para GHR-d36-7. El polimorfismo proteico codificado porel alelo GHR-d3 produce la pérdida de losaminoácidos 7 al 28 y la sustitución A6D en elextremo N-terminal del dominio extracelulardel receptor, el cual se conserva evolutivamenteentre muchas especies de mamíferos. Por lotanto, el alelo codificante GHR-d3 es específicode los humanos2. La presencia de una sola copiadel alelo GHR-d3 parece ser suficiente para elcrecimiento normal en la especie humana. Este

patrón evolutivo sugiere que la pérdida oretención del exón 3 puede afectar la expresióndel receptor o su función, específicamente alafectar la unión con la GH, el procesamientodel receptor, su transporte, estabilidad, unióna otros ligandos, dimerización de monómerosde GHR o señal de traducción. Sin embargo,los residuos de aminoácidos desde 6 al 28 de laproteína GHR no se han podido modelar através de estudios de cristalografía, por lo quese presume que estos residuos no participandirectamente en la unión a la GH ya queestudios in vitro han encontrado que la afinidada la GH por parte del GHR no está afectada porel polimorfismo del receptor8. Por el contrario,se ha especulado que esta región muy flexibledel gen GHR puede jugar un papel fundamen-tal en los cambios conformacionales durante latransactivación de los dímeros de GHR porparte de la GH. También, es posible que juegueun efecto sobre la transcripción génica, elempalme de RNA, la estabilidad proteíca y laglicosilación así como el transporte a la mem-brana celular, etc.El GHR es un receptor transmembrana que,en humanos, contiene 638 residuos deaminoácidos (incluyendo el péptido señal demembrana de 18 residuos) y consiste de undominio extracelular de unión a hormonas de246 aminoácidos, un dominio de transmem-brana y un dominio intracito-plasmático de 350aminoácidos2. Una vez unido a la GH, lamolécula de GHR puede formar homodímerosque son esenciales para la activación del recep-tor, mediando, por lo tanto, los bien conocidosefectos de la GH. Después de la dimerizaciónde las dos cadenas transmembranas para formarel GHR funcional, los individuos homocigotostienen los homodímeros GHR-fl o GHR-d3 ensu superficie, mientras los heterocigotos tienenhomodímeros de GHR-fl, homodímeros GHR-d3 y heterodímeros de GHR-fl- GHR-d35.La terapia hormonal con GH recombinantehumana (rhGH) es un tratamiento aprobadopara varias entidades entre las que se incluyenpacientes con deficiencia de GH, talla bajaidiopática, retardo del crecimiento intrauterino,y algunos trastornos genéticos como síndromede Turner, síndrome de Noonan, síndrome dePrader-Willi, síndrome de Silver-Rusell, etc. Eltratamiento se basa en dosis estándares fijascalculadas por el peso o la superficie corporaldel paciente. Existe una respuesta variable deesta terapia entre los pacientes sometidos a la

misma, la cual puede depender de variosfactores entre los cuales cabe mencionar laduración del tratamiento, la talla al comienzodel tratamiento, el retardo en la edad ósea, latalla al inicio de la pubertad, la talla media pa-rental, la velocidad del crecimiento en el primeraño del tratamiento, edad al comienzo deltratamiento, y el pico máximo de GH a laspruebas de estimulación, etc9-12. Sin embargoestos factores explican solo parcialmente lavariabilidad interindividual a la respuesta a larhGH, lo que implica que factores de tipogenético involucrados en la acción de la GHpueden tener un efecto en esta variabilidad,independiente de los factores ya mencionados.Ya que la GH actúa a través del GHR, esconcebible que polimorfismos en la proteínaGHR codificados por variantes alélicas en el genGHR, puedan afectar la respuesta a la rhGHexógena en niños deficientes o no-deficientesde GH, y esto podría abrir nuevas perspectivasen el campo de la farmacogenética. Reciente-mente, se ha reportado una asociación entre elgenotipo GHR-d3 con una mejor respuesta aaltas dosis de rhGH en niños con talla bajadebido a retardo del crecimiento intrauterinoo talla baja idiopática8. En ese estudio la res-puesta a rhGH se midió a través de la velocidadde crecimiento durante el primer y segundoaño de tratamiento. Los niños que tenían unoo dos alelos GHR-d3 mostraban una respuestamayor hasta el 75% en la velocidad de creci-miento en comparación con los niños quetenían el alelo GHR-fl. Estudios in vitro usandofibroblastos HEK co-transfectados con elemen-to de respuesta lactogénico (LHRE) y los genesGHRfl y GHRd3 y utilizando, además, la acti-vidad de la luciferasa como sistema reporterose encontró una bioactividad mayor in vitro deGHR-d3 con respecto a GHR-fl8. Estos hallazgosfarmacogenéticos sobre el eje de la GH tienenel potencial de promover una base para laindividualización racional de la terapia conrhGH. Otros estudios han replicado estoshallazgos en pacientes con deficiencia severa deGH12, en sujetos con síndrome de Turner y conretardo de crecimiento intrau-terino13. Sin em-bargo, como se han reportado hallazgoscontradictorios en la respuesta a la rhGH enpacientes con talla baja y su asociación con elgenotipo GHR14-17, así como también a una granvariabilidad en la frecuencia alélica de los poli-morfismos GHR-fl y GHR-d3 entre diferentespoblaciones7, se plantea la necesidad de estudiar

la respuesta de la rhGH en la poblaciónvenezolana de pacientes deficientes y nodeficientes de GH que reciben rhGH que portenestos polimorfismos. Para tal fin, se necesitaestablecer las frecuencias genotípicas y alélicasentre individuos sanos de talla normal y enpacientes con talla baja que reciben rhGH parasentar las bases para un estudio a mayor escala

MATERIALES Y MÉTODOSIndividuos: Este fue un estudio multicéntrico,analítico, retrospectivo, descriptivo, nointervencionista donde se estudiaron 69pacientes con talla baja que estaban recibiendorhGH, los cuales se identificaron previamenteen la consulta de asesoramiento genético de laUnidad de Genética Médica de la Universidaddel Zulia, Maracaibo; de la Unidad deEndocrinología Pediátrica del Hospital deClínicas Caracas, del Servicio de Endocrinologíadel Hospital de Niños “J.M. de Los Ríos”, de laUnidad de Endocrinología del HospitalUniversitario de Los Andes de la Universidadde Los Andes, Mérida y Servicio deEndocrinología, Hospital de EspecialidadesPediátricas de Maracaibo, Venezuela. Losmismos incluyeron pacientes con diagnósticode deficiencia aislada o combinada de GH,síndrome de Turner, talla baja idiopática, o conretardo del crecimiento intrauterino.Para efectos de este trabajo se tomaron encuenta las siguientes definiciones:1. Se definió talla baja como una talla por

debajo del percentil 3 para su edad y sexosegún los datos de FUNDACREDESA parala población infantil venezolana.

2. Se consideró como síndrome de Turner a laausencia del segundo cromosoma sexual oalteración estructural en el mismo aunado acaracterísticas propias del trastorno(estigmas turnerianos + talla baja).

3. Se consideró como retardo del crecimientointrauterino como una talla al nacer pordebajo de dos desviaciones estándares.

4. Se definió como deficiencia de GH a lapresencia de niveles de GH por debajo de10 ng/ml por dos valoraciones farmaco-lógicas.

5. Se definió como talla baja idiopática a lapresencia de talla baja sin una causa evidentede la misma. Éste fue un diagnóstico deexclusión después de haberse realizados losestudios señalados en los criterios deexclusión (ítem 5).

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Polimorfismo GHRD3 y talla baja

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Los criterios de exclusión fueron:1. Edad menor de 3 años y mayor de 14 años.2. Presencia de pubertad antes o durante el

primer año de tratamiento indicado portelarquia en las niñas y un volumen testicu-lar > de 3 ml.

3. Los pacientes no debieron haber recibidoterapia combinada (GH + otros fármacosinductores del crecimiento).

4. Las pacientes con síndrome de Turner yaquellos con baja talla por retardo delcrecimiento intrauterino o talla bajaidiopática debieron haber tenido un valormayor de 10 ng/ml a través de dos pruebasfarmacológicas de concentraciones de GHpara descartar deficiencia de GH.

5. Presencia de anormalidades en los siguientesparámetros: cariotipo (excepto para síndro-me de Turner), ecocardiograma, pruebas defuncionalismo renal, etc.

Se analizaron las variables clínicas antes delinicio del tratamiento en 69 niños prepúberesde los cuales 36 pacientes tenían deficiencia deGH (21 niños y 15 niñas) y 22 eran pacientescon síndrome de Turner. El resto de lospacientes (n=11) estaban agrupados en los otrosdiagnósticos. Los pacientes con deficiencia deGH al comienzo del tratamiento tenían unaedad cronológica de 8.91 ± 4.2 años, edad óseade 5.2 ± 3.1. Veintitrés pacientes presentarondeficiencia aislada de GH y 13 deficienciacombinada. En las pacientes con síndrome deTurner la edad cronológica era de 9.1 ± 5.3 añosy la edad ósea de 6.2 ± 5.1 años.El grupo testigo estaba conformado por 50individuos venezolanos sanos con talla normalsin antecedentes familiares de talla baja selec-cionados a partir de la cohorte de estudiantesdel último bienio de la Escuela de Medicina dela Facultad de Medicina de la Universidad delZulia.Análisis molecular: Se tomaron 5 ml de unamuestra de sangre total por venipunción porcada individuo y se recolectaron en un tubo depropileno impregnado con EDTA disódico. Seextrajo el DNA por el método combinado Fenol/Sevag e Inorgánica (desarrollada en el labora-torio de Genética Molecular de la UGM-LUZ)y se confirmaron su integridad, verificación ycalidad.Para determinar el genotipo en el exón 3 delgen GHR, se realizó una prueba de PCR múlti-ple, usando los primers G1: 5'-TGTGCTGGTCTGTTGGTCTG-3'; G2: 5'-GTCGTTCCTGGGA

CAGAGA-3' y G3 5'-CCTGGATTAACACTTTGCAGACTC-3' (número de acceso alGenBank: AF155912). Las condiciones de laPCR fueron las siguientes: una etapa inicial dedesnaturalización de 5 minutos a 94oC, seguidade 35 ciclos que consistió 30 segundos a 94oC,30 segundos a 60oC, y un minuto a 72oCseguidos de un período de extensión final a72oC por 7 minutos. Los productos deamplificación se visualizaron por electroforesissobre geles de agarosa al 2%, teñidos conbromuro de etidio. Se calcularon las frecuenciasalélicas en un grupo testigo de 50 individuosadultos sanos con talla normal para saber síestaban en equilibrio de Hardy-Weinberg y secompararon con la frecuencias alélicas en losdiferentes subgrupos de estudio.Análisis estadístico: Las variables cualitativas seexpresaron como frecuencias y porcentajes,mientras que las variables cuantitativas seexpresaron como promedio ± desviaciónestándar. Los pacientes se agruparon pordiagnóstico y a su vez se subclasificaron por lapresencia de los polimorfismos GHRd3 oGHRfl para de esta manera comparar lascaracterísticas clínicas basales entre losdiferentes genotipos a través test no pareadosde t de Student para variables continuas (edad,edad ósea, puntuación de Desviación Estándar(SDS) de la talla corregida por talla de los pa-dres, talla al comienzo del tratamiento, dondeserá considerado como significativo, un valorde p < 0,05.Se calculó el Equilibrio de Hardy-Weinberg deacuerdo con el procedimiento estándarutilizando el análisis de x2. Se analizaron lasdiferencias de las frecuencias de genotipoGHRd3/fl entre los grupos por la prueba x2.

RESULTADOSSe encontró cierta inexactitud en el momentode la asignación del genotipo con la técnica dePCR múltiple competitiva descrita por Pantelet al (1995) con los genotipos homocigotos yheterocigotos d3, siendo re-asignado despuésde una segunda PCR a fl (Figuras 1 y 2). Por lotanto, cuando se detectó un genotipo d3/d3correspondiente a una banda de 532 pb y/ocuando se detectó una banda que poten-cialmente correspondía a 935 pb levementeamplificada, se hizo una nueva amplificaciónde PCR usando solamente los primeros G1 yG3 (PCR monoplex)·En la Tabla I se muestran las frecuencias

genotípicas y alélicas del grupo de estudioincluyendo todos los diagnósticos (deficienciade GH, síndrome de Turner, talla bajaidiopática, etc.). Entre los pacientes condeficiencia de GH, la distribución de losdiferentes genotipos GHR fue de 17 (54,84%)para fl/fl; 11 (35,48%) para fl/d3 y 3 (9,68%)para d3/d3. Las frecuencias alélicas de fl y d3fueron de 0,73 y 0,27, respectivamente. Estosporcentajes cumplen con la Ley de Hardy-Weinberg [LH-W: a2 + 2ab + b2= 0,732 + 2(0,73x 0,27) + 0,272) = 1]. La distribución de lasfrecuencias genotípicas en el grupo testigo fuede 28 (56%) para fl/fl; 15 (30%) para fl/d3 y 7(14%) para d3/d3. Las frecuencias alélicas de fly d3 fueron de 0,71 y 0,29, respectivamente.Se observó una proporción similar para losgenotipos GHRfl/GHRfl, GHRd3/GHRd3 yGHRfl/GHRd3 entre el grupo de estudio y elgrupo testigo.Los niños con los genotipos fl/d3 y d3/d3 teníancaracterísticas clínicas basales similares ydebido a que estudios previos no han mostradodiferencias entre los pacientes heterocigotos yhomocigotos para el alelo d3, se combinaronestos pacientes para un análisis posterior. Asímismo, no se observaron diferenciassignificativas entre las características basales(talla, sexo, deficiencia aislada o combinada,edad cronológica, edad ósea, etc.) entre aquellospacientes que tenían genotipo fl/fl y aquelloscon al menos un alelo d3 (fl/d3+d3/d3).

DISCUSIÓNEl desarrollo de tecnologías de alto impacto parala evaluación de la expresión proteica(proteómica) o de genes (genómica)involucradas en el crecimiento abre las puertaspara un mejor diagnóstico y manejo de lospacientes con trastornos del crecimiento.Nagalla y Rosenfeld han evaluado los patronesde expresión proteica en pacientes condeficiencia de GH (GHD) y con insensibilidada la GH (GHI) resultantes de mutaciones en elgen GHR usando varias técnicas proteómicas,y han identificado patrones proteicosdiscriminatorios25. En estudios preliminares,pacientes con GHI o GHD pueden serdistinguidos de sujetos sanos con una certezadel 99% a través de la proteómica y los patronesproteicos de GHI y GHD pueden serdiscriminados uno de otros con una certeza del96%. Estas observaciones requieren unaconfirmación a gran escala, pero apoyan

fuertemente el valor diagnóstico de estas nuevastecnologías25.Por otra parte, la farmacogenética es el estudiode como los genes de una persona puedeninfluir en la respuesta a un medicamento. Enla segunda mitad de siglo XX, vino a estar claroque la variación genética puede explicar porquélas personas responden de formas diferentes almismo medicamento. Desde entonces, losprogresos en la investigación de lafarmacogenética han sugerido que hay unpotencial real de trasladar estos hallazgos dellaboratorio al cuidado y manejo del paciente26.Existen varios ejemplos de cómo lospolimorfismos genéticos pueden influir en elresultado de la terapia27-28. En el presente, laconstitución de un individuo está siendoexplorada en un intento de predecir una mejorrespuesta a la terapia con rhGH. A un nivelmonogénico más simple, se sabe quemutaciones en el gen del receptor de lahormona liberadora de GH que produce unaGHD severa responderá muy bien a la rhGH,mientras que un niño con mutaciones en el genGHR (síndrome de insensibilidad congénita ala GH, síndrome de Laron) no lo hará. Sin em-bargo, estos genes pueden tener cambios en sussecuencias de DNA que no anulan comple-tamente la generación o función de la proteína.Estos cambios son llamados polimorfismos. Unpolimorfismo puede ser definido como unavariante en la secuencia de DNA que ocurre almenos en el 1% de la población. Estos cambiosen la secuencia del DNA de un gen no sonsuficientes para causar una enfermedad peroafectan la función de la proteína de tal maneraque da origen a una variación natural. Unpolimorfismo individual puede tener unimpacto sobre una característica individual,pero más probablemente es el efecto sumatorioo aditivo de polimorfismos en varios genes quegenera esta variación. Se han descrito polimor-fismos en los exones 3, 6 y 10 del gen GHR3.Mientras que los polimorfismos en los exones6 y 10 son clásicos polimorfismos de un solonucleótido (SNPs), el primero es un inusualpolimorfismo genético consistente en ladeleción o retención de todo un exón. Estepolimorfismo tiene una amplia distribuciónentre la especie humana.Con la finalidad de comparar los pacientesestudiados con una población normal, se hananalizado el genotipo GHR en las distintaspoblaciones (Tabla I). La proporción de los alelos

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Polimorfismo GHRD3 y talla baja

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GHR-fl y GHR-d3 entre el grupo testigo fueronsimilares a las de las poblaciones caucásicas ylatinoamericanas previamente reportadas en laliteratura (Tabla I)18-24. En la mayoría de lostrabajos las frecuencias alélicas y genotípicas delgrupo de estudio y el grupo testigo sonsimilares, y la mayoría han alcanzado elequilibrio de Hardy-Weinberg. En el estudio deSeidel y cols (2003), las frecuencias genotípicasse desvían de lo esperado para el equilibrio deHardy-Weinberg. Esto parcialmente puede serel resultado de las relaciones familiares en elseno del grupo de estudio18. Aunque, lasfrecuencias genotípicas han variado entredistintas poblaciones, éstas no alcanzandiferencias estadísticamente significativas en-tre los grupos testigo y de estudio en cada unode los trabajos publicados. La proporción delos alelos GHR-fl y GHR-d3 entre el grupotestigo en el presente trabajo fue similar a lasde las poblaciones caucásicas y latinoamericanaspreviamente reportadas en la literatura18-24.Además, la distribución de los diferentesgenotipos GHR fue igual entre el grupo testigoy el grupo de estudio, cumpliendo ambos conla ley de Hardy-Weinberg. Esto podríatraducirse que el polimorfismo GHRd3 no estárelacionado con la etiología de la talla baja ennuestros pacientes. Sin embargo, la influenciaque este polimorfismo puede tener sobre la tallano está aún dilucidada. Audi y cols (2006)analizaron esta interrogante con muchasuspicacia7. Estos investigadores encontraronfrecuencias genotípicas similares en ambossexos, en la población total (n = 289), en elgrupo más alto (talla <+2SD y >+1SD, n=59) y

el grupo de talla intermedia (talla < +1 SD y > -1SD, n=170) pero en el grupo de talla máspequeña (talla d”–1SDS y e”-2SD, n=60), lafrecuencia del genotipo d3/d3 fue menoraunque no alcanzó significancia estadística. Apesar de que las frecuencias alélicas fueronsimilares en los tres grupos en el trabajo de Audíy cols. (2006), entre las frecuencias genotípicassólo se alcanzó el equilibrio de Hardy-Weinbergen el grupo intermedio de talla, pero no en losmás altos o los más pequeños7. Cabe señalarque las frecuencias alélicas y genotípicasreportadas por diferentes trabajos publicadosno asocian éstas con los datos sobre la talla enlos individuos analizados en el grupo testigo.Se ha reportado una inexactitud de la técnicaoriginal descrita por Pantel y cols.6 paraamplificar el alelo fl7, 29-30. Horan y cols. (2006)compararon la técnica de Pantel y cols.6 con latécnica de PCR en tiempo real (RT-Q-PCR) ydescribieron un descenso del 30% en losgenotipos d3/d3 a través de la técnica RT-Q-PCR29. Tales hallazgos también fueron descritosmás recientemente por Audí y cols. (2006) através de la técnica de PCR convencional tantoen el grupo testigo como en los pacientes contalla baja y retardo del crecimientointrauterino7. En el presente trabajo, hemosencontrado la misma inexactitud a través de latécnica PCR multiplex en el grupo testigo, ypor tal motivo, hemos realizados PCRmonoplex tanto en el grupo testigo como en elgrupo de estudio (Figuras 1 y 2). Las frecuenciasgenotípicas y alélicas descritas en el presentetrabajo son el producto de la caracterización delos alelos a través de esta última técnica por lo

Tabla 1. Distribución de las Frecuencias Alélicas y Genotípicas del Polimorfismo GHRd3 enDiferentes Poblaciones Estudiadas

Número d3/d3 (n) fl/d3 (n) fl/fl (n) Frecuencia Frecuencia Referenciade Individuos Alélica d3 Genotípica fl

150 9 (13) 33 (49) 58 (88) 0.25 0.75 6289 15 (44) 58 (167) 27 (78) 0.44 0.56 762 15 (9) 40 (25) 45 (28) 0.35 0.65 1346 11 (5) 50 (23) 39 (18) 0.36 0.64 1882 41 (34) 11 (9) 48 (39) 0.47 0.53 19158 17 (27) 42 (67) 41 (64) 0.38 0.61 20193 8 (15) 41 (80) 51 (98) 0.28 0.72 21368 11 (40) 36 (133) 53 (195) 0.29 0.71 22211 8.5 (18) 43.6 (92) 47.9 (101) 0.3 0.7 23175 17 (30) 30 (52) 53 (93) 0.32 0.68 2450 14 (7) 30 (15) 56 (28) 0,29 0,71 Presente Estudio

centrando en los polimorfismos de estos genesque podrían resultar en una expresión ofunción alterada. También polimorfismos engenes no relacionados con este eje [Short Stat-ure Homeobox (SHOX)-containing gene31, fi-broblast growth factor receptor (FGFR-3)32, theC-type natriuretic peptide receptor (NPR2)33],serán foco de atención y estudios. Por talmotivo, pediatras, nutricionista, endocrinó-

logos, genetistas y biólogos molecularesdeberán unir esfuerzos para estar a la par conestos adelantos. La creación de un grupo deestudio transdisciplinario en Venezuela,comienza a dar sus frutos con la recolección ydesarrollo de un banco de DNA para estarpreparados a los nuevos retos de la medicinagenómica.En resumen, tanto la frecuencia genotípicacomo la frecuencia alélica en poblaciónvenezolana normal como en el grupo deestudio se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg sin presentar diferencias signifi-cativas entre ambos grupos. Estos resultadosson similares a los obtenidos en otraspoblaciones. Así mismo, las característicasbasales de los pacientes evaluados con talla bajano se asocian con ninguno de los genotiposestudiados en el gen GHR. Futuros trabajos sonnecesarios para relacionar este polimorfismocon la respuesta a corto y a largo plazo a laterapia con rhGH en pacientes venezolanos.

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Fig. 1. Gel de agarosa al 2% teñido con bromurode etidio donde se aprecia reacción multiplex conlas bandas GHRfl y GHRd3.(1) Marcador de peso molecular ÖX174 DNA/HaeIII. (2)Control GHRd3/GHRd3. (3) Control GHRfl/GHRd3. (4) ControlGHRfl/GHRfl. (5) Paciente GHRfl/GHRfl. (6) paciente GHRfl/GHRfl. (7) Paciente GHRfl/GHRfl. (8) testigo negativo. (9)Paciente GHRfl/GHRd3. (10) Paciente GHRfl/GHRfl. (11)Paciente GHRd3/GHRd3. (12) Paciente GHRfl/GHRfl. (13)Paciente GHRfl/GHRfl.

que recomendamos no practicar la técnica dePCR multiplex.Aunque se han identificado mutaciones en losgenes involucrados en el eje GH–IGF enpacientes con trastornos del desarrollo, en losactuales momentos la atención se está

Fig. 2. Gel de agarosa al 2% teñido con bromurode etidio donde se aprecia reacciones monoplexcon las bandas GHRfl y GHRd3.(1) Marcador de peso molecular Ö X174 DNA/HaeIII. (2 y 6):Paciente GHR-01. (3 y 7): paciente GRH-02. (4) Testigonegativo para GHRd3. (4 y 8): Paciente GHR-03. (9) TestigoNegativo paraGHRfl. Paciente GHR-01 es GHRfl/GHRd3;Paciente GRH-02 es GHRfl/GHRfl. Paciente GRH-03 esGHRd3/GHRd3.

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Polimorfismo GHRD3 y talla baja

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AGRADECIMIENTOEste trabajo contó con el apoyo financiero delproyecto CONDES-LUZ No. 1038-06.

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Rev Venez Endocrinol Metab 2009; 7 (1): 35-40

Artículo recibido en: Noviembre 2008. Aceptado para publicación en: Diciembre 2008.Dirigir correspondencia a: Yajaira Briceño. jmendoya@hotmail.com

PANHIPOPITUITARISMO SECUNDARIO A MACRO-ADENOMA HIPOFISARIO NO FUNCIONANTE EN LAADOLESCENCIA. Caso ClínicoYajaira Briceño, Jorge Chirinos, Mariela Paoli, Yajaira ZerpaUnidad de Endocrinología, Instituto Autónomo Hospital Universitario de Los Andes, Mérida, Venezuela.

RESUMENObjetivo: Presentar el caso poco frecuente de una adolescente con un macroadenoma hipofisario no funcionanteque le produjo un hipopituitarismo. Se hace una revisión de la literatura.Caso Clínico: Adolescente femenina de 16 años 2 meses de edad quien presenta poco progreso en talla yausencia de caracteres sexuales secundarios; refiere concomitantemente cefaleas ocasionales. Al examen físicopresenta talla y peso por debajo del pc 3, velocidad de crecimiento 2,8 cm/año, cubitus valgus, paladar ojival,cuarto metacarpiano corto, no tiromegalia. Genitales, mamas, vello axilar y púbico Tanner I. Se hace diagnósticode talla baja patológica y retraso puberal y se indican exámenes de paraclínicos. Los resultados de laboratoriomuestran un déficit de hormona de crecimiento (GH) y un hipocortisolismo, con función tiroidea conservada.Edad ósea de 11 años para una edad cronológica de 15 años. Cariotipo 46,XX. Rx lateral de cráneo muestra sillaturca amplia y excavada. Us pélvico: útero en anteversion, central, con longitud de 20 mm; no se visualizanlínea endometrial ni ovarios. La RMN muestra el piso de la región selar deformado, excavado, con imagencompatible con LOE de contornos más o menos definidos con señal intermedia baja y dishomogénea en T1, conrealce hipertenso dishomogéneo tras la administración del medio de contraste, de aproximadamente 2,9 x 1,36cm. de diámetro, con compromiso de los elementos supraselares, ejerciendo efecto compresivo sobre elinfundíbulo el cual deforma el quiasma óptico. Se hace diagnóstico de Panhipopituitarismo secundario aMacroadenoma Hipofisario no Secretante, con Déficit de GH, Hipogonadismo Hipogonadotropo e InsuficienciaSuprarrenal Secundaria (Déficit de ACTH). Se indica tratamiento con hidrocortisona por vía oral. Se refierepara resolución quirúrgica por vía transesfenoidal ya que en nuestro centro no se realiza. Se desconoce elreporte histológico del tumor y la evolución de la paciente.Conclusiones: Los adenomas hipofisarios representan menos del 2-3% de todos los tumores intracraneales ysus manifestaciones clínicas dependen de la suma de un efecto masa, que causa alteraciones neurológicas, y laafectación de la secreción hormonal, ya sea por exceso o por defecto. Es importante realizar un diagnósticotemprano, así como un tratamiento efectivo y seguimiento a largo plazo.Palabras clave: Tumores Hipofisarios, Macroadenoma Hipofisario, Panhipopituitarismo.

ABSTRACTObjective: To present the uncommon case of a teenager with a non-functioning pituitary macroadenoma thatresulted in a hypopituitarism. A literature review is done.Case Report: Female adolescent of 16 years 2 months of age who presents little progress in stature and absenceof secondary sexual characters; concomitantly refers occasional headaches. Physical examination: height andweight below the 3 pc, growth velocity 2.8 cm/year, cubitus valgus, ojival palate, short fourth metacarpal, nothyroid enlargement. Genitals, breasts, axillary and pubic hair, Tanner I. The diagnosis of pathological shortstature and delayed puberty is done and paraclinical examinations are indicated. Laboratory results show adeficit of growth hormone (GH) and a hypocortisolism with preserved thyroid function. Bone age of 11 yearsfor a chronological age of 15 years. Karyotype 46, XX. Rx of the skull shows a wide and excavated sella turcica.Pelvic Us: central uterus, in anteversion, 20 mm in length and the endometrium and ovaries were no visible.NMR shows the floor of the sellar region warped, carved, with a image compatible with tumour of definedcontours, with low-intermediate and dishomogenea signal on T1, with hypertensive and heterogeneou en-hancement after administration of contrast medium, approximately 2.9 x 1.36 cm. in diameter, with involve-ment of the supraselares elements exerting compressive effect on the infundibulum, which deforms the opticchiasm. The diagnosis of panhypopituitarism secondary to pituitary non functioning macroadenoma is done,with GH deficiency, hypogonadotropic hypogonadism and secondary adrenal insufficiency (ACTH deficiency).Treatment with oral hydrocortisone is indicated. The patient is referred for resolution by transsphenoidalsurgery. The histological report of the tumor and the evolution of the patient are unknown.Conclusions: Pituitary adenomas account for less than 2-3% of all intracranial tumours, and their clinicalmanifestations depend on the sum of a mass effect, which causes neurological disorders, and the disruption ofhormonal secretion, either up or down. It is important to make an early diagnosis, an effective treatment andlong-term monitoring.Key words: Pituitary tumours, pituitary macroadenoma, panhypopituitarism.

INTRODUCCIÓNLa mayoría de los tumores hipofisarios sonbenignos, de crecimiento lento y se originande uno de los cinco tipos celulares de la hipófisisanterior. Son raros en niños y adolescentes,representan menos del 2-3% de todos lostumores intracraneales1-4. No se reporta en laliteratura la prevalencia de macroadenomashipofisarios en la adolescencia.El hipopituitarismo puede presentarse con unadeficiencia hormonal aislada o con deficienciade múltiples hormonas (panhipopituitarismo).La etiología es variada, abarca desdedeficiencias primarias a las secundarias talescomo los tumores hipofisarios o supraselares,lesiones infiltrativas o destructivas que siguena la lesión cerebral o a la radioterapia. Lasmanifestaciones clínicas se deben al efecto lo-cal de ocupación de espacio y a los síndromesde hiposecreción o hipersecreción hormonalproducidos directamente por el adenoma osurgidos como consecuencia del tratamiento.Estos pacientes necesitan tratamiento yseguimiento durante el resto de su vida. Lostumores hipofisarios se clasifican de acuerdo altamaño, así menores de 10 mm (1 cm.)corresponde a los microadenomas y mayoresde 1 cm. a los macroadenomas, esto tiene valorpronóstico, puesto que los tumores másgrandes suelen tener más dificultades a la horadel tratamiento y un mayor índice de recidivasposterapias. La clasificación más usada por laO.M.S. tiene en cuenta cinco características delos adenomas: actividad endocrina, imagenradiológica e intraoperatoria, histología,inmunohistoquímica y ultraestructura2,3.Los tumores hipofisarios pueden presentarseclínicamente como un cuadro de hiperfunción,condicionado por un exceso de secreción deuna hormona determinada, o por un cuadrode hipofunción, generalmente debido a ladestrucción glandular por la compresión queprovoca el crecimiento tumoral. Lahipofunción hormonal también puede sermotivada por el efecto fisiológico inhibidor quealgunas hormonas tienen sobre la secreción deotras2-4.

CASO CLÍNICOSe trata de adolescente femenina de 16 años 2meses de edad quien inicia enfermedad actuala los 8 años de edad caracterizada por pocoprogreso en talla y ausencia de caracteressexuales secundarios: refiere concomitan-

temente cefaleas ocasionales. Antecedentes deimportancia: Madre sana, Menarquia 13 años,Talla 156 cms. Padre sano, Talla 160 cms.Potencial Genético: 156,5 ± 9 cms. Al examenfísico de ingreso se reporta Talla 129,9 cm. (pordebajo del pc 3), edad talla de 8,9 años, peso de29,4 kg. (por debajo del pc 3) con peso idealpara la talla de 28 kg. Velocidad de crecimientoentre mayo de 2006 y mayo de 2007 de 2,8 cm/año (por debajo del pc 3). Brazada 127 cms,segmento superior 62 cms, segmento inferior65 cms, relación segmento sup/inf: 0,9. Seobserva cubitus valgus, paladar ojival, cuartometacarpiano corto. No tiromegalia. Genitales:Mamas y vello axilar y púbico Tanner I. Se hacediagnóstico de talla baja patológica y retrasopuberal y se indican exámenes paraclínicos.Los resultados de laboratorio muestran undéficit de hormona de crecimiento (GH) y unhipocortisolismo, con función tiroideaconservada (Tabla I). La edad ósea según el at-las de maduración ósea del venezolano fue de11 años, para una edad cronológica de 15 años(Figura 1). El cariotipo en sangre periférica 30metafases reporta 46 XX. Rayos X lateral decráneo demuestra una silla turca amplia yexcavada (Figura 2). El ultrasonido pélvico defecha 18-05-05, muestra útero en AV, central,con longitud de 20 mm; no se visualizan líneaendometrial ni ovarios. La ResonanciaMagnética Cerebral (19-10-06) demuestra elpiso de la región selar deformado, excavado,con imagen compatible con LOE de contornosmás o menos definidos con señal intermediabaja y dishomogénea en T1, con realcehipertenso dishomogéneo tras la administracióndel medio de contraste, de aproximadamente2,9 x 1,36 cm. de diámetro, con compromisode los elementos supraselares, ejerciendo efectocompresivo sobre el infundíbulo el cualdeforma el quiasma óptico (Figura 3). Se hacediagnóstico de Panhipopituitarismo secundarioa Macroadenoma Hipofisario no Secretante,con Déficit de GH, Hipogonadismo Hipogo-nadotropo e Insuficiencia Suprarrenal Secun-daria (Déficit de ACTH). Se indicó tratamientocon Hidrocortisona por vía oral. En Mayo del2007 se decide referencia de la paciente al Hos-pital Universitario de Caracas para resoluciónquirúrgica por vía transesfenoidal ya que ennuestro centro no se cuenta con los equiposnecesarios para la realización de dicha cirugía.La paciente no ha asistido más a consulta pos-terior a la cirugía por lo que se desconoce el

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Panhipopituitarismo secundario a macro-adenoma hipofisiario no funcionante en la adolescencia

reporte histológico del tumor y la evolución dela paciente.

DISCUSIÓNLos adenomas hipofisarios son generalmenteneoplasias benignas originadas en uno de loscinco tipos celulares de la hipófisis anterior yson de crecimiento lento. El fenotipo clínico ybioquímico de estos tumores depende del tipocelular del que proceden, pueden originarse apartir de un solo tipo celular o estar formadospor células con funciones distintas dentro delmismo tumor. Los tumores con actividad hor-monal se caracterizan por tener secreciónautónoma, con escasa repuesta a las víasfisiológicas normales de inhibición1.El hipopituitarismo puede presentarse comouna deficiencia hormonal aislada o como demúltiples hormonas (panhipopituitarismo),este último fue el cuadro clínico que se presentóel caso en estudio. La etiología es variada yabarca desde deficiencias primarias ysecundarias; en los hipopituitarismos primariosse mencionan la ausencia o destrucción de lascélulas hipofisarias por tumores hipofisarios (lomás frecuente) y otras causas (aneurismas, ne-crosis isquémica de la hipófisis, traumatismoscraneales, infecciones, granulomas, autoin-mune, hemocromatosis, metástasis, iatrógenospor cirugía o radioterapia); en los secundariosse describen alteraciones del tallo hipofisario(traumatismos y cirugía, tumores extrahipofi-sarios o extraselares y aneurismas) o alteracioneshipotalámicas (tumores, granulomas, trauma-tismos, malnutrición, anorexia nerviosa) ocausas iatrogénicas (tratamientos prolongadoscon glucocorticoides, anticonceptivos, citos-táticos o irradiación)2.Los adenomas hipofisarios constituyen unapatología poco frecuente, con una incidenciaanual de 0,1/100.000 niños. En la edadpediátrica, representan menos del 2-3% detodos los tumores intracraneales, menos del 3%de los tumores supratentoriales y el 2 a 6% delos adenomas hipofisarios intervenidos3. Más dedos tercios de los tumores se presentan en lapubertad, quizás por ser éste un períodocaracterizado por la aceleración del crecimientoen todos los tejidos del organismo, lo que hacemás susceptibles a las células hipofisarias desufrir los cambios que inician la génesis tu-moral4.Actualmente se acepta como mecanismoetiopatogénico de la génesis tumoral la

presencia de dos estadíos diferentes, inicio ypromoción. En un primer momento, las célulashipofisarias normales sufrirían mutaciones,espontáneas y adquiridas, que llevarían a laexpresión de anomalías celulares, y en unsegundo momento las hormonas hipotalámicasy los factores de crecimiento actuarían comofactores permisivos, potenciando el desarrollode un clon celular, y con ello, la producción deuno o más tipos hormonales5.El hipopituitarismo puede presentarse en ade-nomas hipofisarios secretores y no secretores.Los macroadenomas invaden estructurasvecinas; si la silla turca está intacta son de claseII, cuando producen ensanchamiento de la sillaturca son de clase III y los que presentaninvasión y destrucción son clase IV. Losmacroadenomas tienen tendencia a producirsíntomas por su tamaño. Ambos micro ymacroadenomas pueden ser activos hormo-nalmente. Los tumores hipofisarios tambiénson clasificados como funcionales (60%), esdecir que producen en exceso una o máshormonas, o no funcionales (40%), que noproducen hormonas y constituyen solo masasde células. Los funcionantes se clasifican ynombran según la hormona que producen,prolactinomas (prolactina) que son el subtipomas frecuente, seguidos por los somatotroposo productores de GH y corticotropos oproductores de ACTH (Enfermedad deCushing)6,7. El caso que se presenta se trata deuna macroadenoma no funcionante.Las manifestaciones clínicas dependen de lasuma de un efecto masa, que causa alteracionesneurológicas, predominando en los tumoreshipotalámicos y en los macroadenomas, y laafectación de la secreción hormonal, ya sea porexceso o por defecto. Los tumores hipofisariospueden presentarse clínicamente como uncuadro de hiperfunción, condicionado por unexceso de secreción de una hormonadeterminada, o por un cuadro de hipofunción,generalmente debido a la destrucción glandu-lar por la compresión que provoca elcrecimiento tumoral (hipopituitarismo)8. Lossíntomas de hipofunción más frecuentes sonel retraso del crecimiento, por el déficit de GHy la afectación del desarrollo puberal por elhipogonadismo. En el caso que se presenta, esevidente una detención del crecimiento y tallabaja, además de retraso puberal completo, sincaracteres sexuales secundarios a los 16 añosde edad. Las determinaciones hormonales

demostraron deficiencias múltiples, de GH, degonadotropinas y de cortisol, con preservaciónde la función tiroidea. Además, aunque estapaciente solo refería cefalea, en losmacroadenomas es posible que el compromisode las estructuras vecinas provoque síntomascaracterísticos como la diabetes insípida. Lavecindad del quiasma óptico determina suposible compresión por la extensión suprasel-lar del tumor. La presión selectiva sobre unnervio óptico podría provocar pérdida de visióndel ojo afectado y la compresión sobre elquiasma podría causar cuadrantanopsia bitem-poral, que si sigue progresando, puedetransformarse en hemianopsia bitemporal, poresta razón la campimetria, ya sea porconfrontación o asistida, es una pruebanecesaria, teniendo como inconveniente lanecesidad de colaboración por parte delpaciente. La expansión lateral del adenomapuede causar afectación de los pares cranealesIII, IV y VI, cursando con ptosis palpebral,midriasis, oftalmoplejia y diplopía. También seha descrito la presencia de hidrocefalia si sebloquea el agujero de Monroe y de licuorrea sise perfora el suelo de la silla turca; un cuadromás raro en niños es la apoplejía hipofisaria,causado por una expansión aguda del adenomapor un infarto hemorrágico intratumoral9,10.El diagnóstico del adenoma se hace a través depruebas bioquímicas, de modo que mediantela determinación de los niveles basales de lashormonas se puede establecer una situación dehipofunción o de hiperfunción. El desarrollode la radiología intervencionista permite tomarmuestras hormonales de la sangre venosa queabandona cada hemihipófisis, mediante lacolocación de catéteres en el seno petroso infe-

Tabla 1. Exámenes de laboratorioFecha LH (mUI/ml) FSH (mUI/ml) Estradiol Prolactina Cortisol TSH T4l

(pg/ml) (ng/ml) (ug/dl) (mUI/ml) (ng/dl)

27-11-06 2.01 1,93 < 5 0,868 3,65 1,29 1,0528- 02-07 5,1725-05-07 12,27 1,46 1,02

Fecha GH (ng/dl) Basal GH (ng/dl) T 60’ GH (ng/dl) T 90’

29-04-06 (Postclonidina) 0,09 0,08 0,1006-06-06 (Post- Propanolol) 0,14 0,14 0,18

Fecha Colesterol Triglicéridos HDL-C LDL Creatinina CalcioTotal (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)

15-01-07 222 211 46,7 133 0,54 9,2

rior, con el fin de localizar con más exactitudun microadenoma. El diagnóstico también serealiza mediante pruebas de imagen; laradiografía lateral de cráneo todavía tienealguna vigencia en tumores grandes, aunqueactualmente la TAC y de preferencia la RMNson las técnicas más sensibles, ya que permitenobtener imágenes claras y directas de lahipófisis, del hipotálamo y de las regionesvecinas. Su eficacia llega a la detección delesiones de 3-4 mm, con cifras de sensibilidadsuperiores al 90%, sobre todo al realzar lasimágenes con gadolinio. Se están desarrollandonuevas técnicas para completar la eficaciadiagnóstica, como la ecografía intraoperatoria,la tomografía de emisión de positrones (PET)que utiliza como trazador 18F-desoxiglucosa,un elemento que es captado, casi en exclusiva,por el tejido tumoral; por último el octreoscan,

Fig. 1: Rx de mano izquierda (03/11/04), edadcronológica de 15 años 9 meses y edad ósea de 11años.

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Panhipopituitarismo secundario a macro-adenoma hipofisiario no funcionante en la adolescencia

modalidad de gammagrafía que utiliza comotrazador un análogo de la somastotastinamarcado, aprovecha la propiedad de expresarreceptores de somastotastina que tienen algunascélulas tumorales para aportar una imagenmorfofuncional11. En nuestra paciente fueevidente la presencia de la tumoración con laRx lateral de cráneo, donde se demostró unasilla turca amplia y excavada (grado III); esto esinfrecuente de hallar, principalmente porquela mayoría de los adenomas hipofisarios enniños y adolescentes, que de por sí son raros,son pequeños, son microadenomas, los cualesno son capaces de alterar la morfología de lasilla turca.

El diagnóstico de adenoma obliga a untratamiento dirigido a eliminar la masa tumoral,preservar el tejido glandular sano, corregir elfuncionamiento y prevenir las recurrencias;para ello se cuenta con tres técnicas: cirugía,farmacología y radioterapia. Estos pacientesnecesitan tratamiento y seguimiento duranteel resto de su vida. Los nuevos adelantos de lacirugía transesfenoidal que se realiza en másdel 95% de los casos y los agentes terapéuticosmás modernos, han mejorado el tratamientode los tumores hipofisarios. La cirugía es eficazen el 70-91% de los microadenomas, en el casode los macroadenomas las cifras bajan a un 40-56% de remisiones10. Un estudio reciente refiereque la función hormonal puede mejorar en el50% de los pacientes después de laadenomectomía transesfenoidal12. Se harealizado también abordaje endoscópicotransesfenoidal con buenos resultados y laventaja de ser un método menos invasivo y conmenores complicaciones13.La radioterapiaestereotáctica (incluida la radioterapia conbisturí gamma) constituye en la actualidad unasegunda línea terapéutica en aquellos pacientesque sufren una recidiva o en los que laevaluación postquirúrgica revela la existenciade restos tumorales. El objetivo de dichotratamiento es la normalización del exceso desecreción hipofisaria, la mejoría de los síntomasy signos de los síndromes de hipersecreciónhormonal y la reducción o ablación de lasgrandes masa tumorales con el consiguientealivio de la compresión de las estructurasadyacentes14,15. Lamentablemente no se hapodido realizar el seguimiento apropiado de lapaciente.

CONCLUSIÓNSe presenta el caso poco frecuente de unaadolescente con talla baja y retraso puberaldebido a la presencia de un macroadenomahipofisario no secretante, con múltiples déficitshormonales corroborados. Se indicótratamiento médico para suplir el déficit deACTH, y tratamiento quirúrgico (cirugíatransesfenoidal) para extirpación del tumor. Deacuerdo al reporte histológico einmunohistoquímico del tumor, se debeplanificar el tratamiento médico para lacorrección del déficit de GH con miras amejorar su talla final, y del hipogonadismo. Sedebe realizar siguiendo los lineamientos para

Fig. 2: Rx craneo (04/05/06), silla turca amplia yexcavada.

Fig. 3: RMN cerebral (19-10-06), MacroadenomaHipofisario.

el uso de GH en casos de tumoraciones.Igualmente, es necesario el seguimiento a largoplazo tanto del hipopituitarismo como de unaposible recidiva de la lesión tumoral.

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