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Farmácia HospitalarFarmácia Clínica Hospitalar nos Estados Unidos da América (EUA): uma Visão por Farmacêuticos BrasileirosPág. 94

Ano XVIIINovembroDezembro2008

ISSN 1807-166X

Revista R

acine 107

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Doenças do A

parelho Respiratório

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Novem

bro/Dezem

bro 2008

Doenças do Aparelho

Respiratório

107

Mesa Redonda: Pneumopatias Comprovam Tabagismo como Pandemia

Doenças Pulmonares

no Brasil

Profissional Farmacêutico e Doenças Pulmonares

Obstrutivas: Asma e Doença Pulmonar

Obstrutiva Crônica (DPOC)

Leia TambémArtigo InternacionalOtimização da Terapêutica: Contribuição da Farmacogenômica Pág. 78

4 Revista Racine 107 - Novembro/Dezembro de 2008

Envie seu trabalho para publicação na Revista Racine

A Revista Racine é um periódico técnico-científico direcionado a profissionais que atuam em farmácias comunitárias, hospitalares e/ou nos serviços públicos de saúde, que traz bimestralmente temas de relevância em saúde pública, levando em consideração aspectos como o impacto na morbimortalidade, os desafios do diagnóstico ou tratamento, as questões de incidência ou prevalência e os recursos destinados a sua atenção ou assistência, entre outros aspectos. Envie seu trabalho para o e-mail [email protected]. Ele será avaliado pela coordenação editorial e pode ser publicado.

107Ano XVIIINovembro/Dezembro de 2008Câncer

O ano de 2008 marcou, na Revista Racine, a abordagem às principais causas de mortalidade no Brasil. O começo desta série deu-se na edição 102 (janeiro/fevereiro), na qual traçamos um panorama da saúde no País com base no Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM), que desde 1979 é utilizado pelo Ministério da Saúde (MS) como instrumento de monitoramento dos óbitos em território nacional, ocorridos ou não em ambiente hospitalar, com ou sem assistência médica, permitindo identificar as principais causas de morte registradas nos Municípios, nos Estados e nas regiões brasileiras. Frente a esses desafios fizemos uma pausa para refletir, na edição 103 (março/abril), sobre os aspectos essenciais à prática farmacêutica e como ela poderá contribuir para vencer todos esses problemas. Então, a partir do número 104 (maio/junho) até esta edição 107, concretizarmos esta cobertura inédita e que apresentou algumas confirmações, além de evidenciar certos aspectos ainda não tão explícitos.

Pudemos comprovar que as mais prevalentes causas de morte estão relacionadas, de alguma forma, ao estilo de vida moderno, seja por maus hábitos alimentares, pelo sedentarismo, pela obesidade, pela poluição atmosférica ou laboral, pelo consumo de bebidas alcoólicas ou outras drogas ilícitas e pelo tabagismo. Diante disso, pudemos identificar que o Brasil vem apresentando características semelhantes em relação aos países desenvolvidos, no que diz respeito às doenças transmissíveis darem lugar às doenças crônicas, decorrentes desse atual modo de vida.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) calcula que, em 2005, as doenças crônicas foram responsáveis por 35 milhões de um total previsto de 58 milhões de mortes devidas a várias causas e que representaram o dobro das mortes do total de todas as doenças contagiosas (incluindo HIV/Aids, tuberculose e malária), doenças maternas e perinatais, e deficiências nutricionais, sendo que apenas 20% dos casos de doenças crônicas ocorrem em países desenvolvidos - isso reforça também outro dado relevante, de que a relação pobreza/doenças é diretamente proporcional, na maioria dos casos.

Nos deparamos ainda com a complexidade das causas externas de morbidade e mortalidade - acidentes e violências, ou, simplesmente, trauma -, relacionadas a fatores tão variados como demográficos, culturais, políticos e sociais, variantes que diferem em cada região do mundo e do Brasil, até concluir que, ao contrário do que muitos imaginam, são consideradas uma doença sim e, como tal, passível de prevenção.

Em relação às pneumopatias, que abordamos nesta edição 107, constituem um grupo de causas heterogêneo, pelas características das doenças que as compõem, o que pode ser constatado na Mesa Redonda, realizada no serviço de pneumologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), e nos artigos Especiais de Capa, escritos pelos profissionais que participaram da discussão. Novamente destaca-se o tabaco como fator de risco, especialmente para o câncer de pulmão e para a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), e a importância da conscientização de profissionais da saúde e da população para as conseqüências que esse hábito pode acarretar e em que proporções isso pode acontecer. A altíssima relação entre tabagismo e as doenças que mais acometem a sociedade atual levou a OMS a considerar o tabagismo uma pandemia, exigindo uma nova postura perante este mal.

Complementam esta edição um Artigo Internacional sobre a contribuição da farmacogenômica para a otimização da terapêutica, além de um relato, elaborado por farmacêuticos brasileiros, acerca da farmácia clínica hospitalar nos Estados Unidos da América (EUA), na seção Farmácia Hospitalar, e um texto que estuda a rinite alérgica e a asma entre acadêmicos de uma Universidade, relacionando a prevalência e a influência do ambiente domiciliar, na seção Leia no Portal Racine (www.racine.com.br).

Boa leitura! Nilce Barbosa

Presidente do Grupo Racine e Coordenadora Técnica Editorial da Revista Racine

Editorial

Pneumopatias Comprovam Tabagismo como Pandemia

s doenças pulmonares representam a quarta causa de mortalidade no Brasil e, como grupo de causas, pode ser considerado heterogêneo

por diferentes características das doenças que o com-põem, como a fisiopatologia, a transmissibilidade, a etiologia e os fatores de risco, o que acaba determinan-do, também, diferentes abordagens em relação ao seu tratamento. Além disso, a morbidade gerada por essas doenças traz grande impacto, tanto para os sistemas de saúde quanto para pacientes e seus familiares.

A

Equipe do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP)

Analuci Silva - psicóloga, Celso R. F. Carvalho - fisioterapeuta, Daiane de Oliveira Santos - farmacêutica, Érica Maria Santos Gonçalves - assistente social, Fabiana Trovatto Prieto - assistente social, Rafael Stelmach, médico pneumologista, Regina Maria Carvalho Pinto - médica pneumologista, Rosane de Deus Chaves - fonoaudióloga, Sidney Bombarda - médico pneumologista

Equipe da Revista Racine

André Policastro - gerente de comunicação e assuntos corporativos do Grupo Racine e editor das Publicações RacineCatarina Gomes Cani - assistente técnica editorial da Revista Racine

Assim, dentre outros aspectos, a asma e a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) compartilham a mesma complexidade de tratamento em relação à correta utilização dos dispositivos inalatórios pelos pacientes e às visitas aos serviços de emergência. A pneumonia é a primeira causa de internação no Estado de São Paulo e a tuberculose se apresenta na era de algumas cepas de bacilos que, além de multirresistentes aos medica-mentos, estão extremamente resistentes aos esquemas de tratamento adotados atualmente, situação que tem

Mesa Redonda


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Revista Racine 107 - Novembro/Dezembro de 2008 11

culminado na falta de opção tera-pêutica para o tratamento adequado dos pacientes acometidos por essa forma da doença.

Mais uma vez, assim como para as doenças do aparelho circulató-rio e para o câncer, o tabagismo é apontado como fator de risco para o desenvolvimento da DPOC e do câncer de pulmão, o que reforça a importância da necessidade de pro-gramas de educação em saúde para alertar sobre as conseqüências que o hábito de fumar pode acarretar, uma vez que o câncer de pulmão já é o tipo de tumor que mais mata no mundo e estima-se que a DPOC torne-se, em 2030, a terceira maior causa de mortalidade no mundo. Uma vez que o tabagismo é a prin-cipal causa prevenível de morte no mundo, a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda cinco po-líticas para controlar a epidemia do tabaco: ambientes livres de fumo, programas de suporte para aqueles que têm desejo de deixar o hábito, alertas sobre conseqüências à saúde nas embalagens de cigarro, proi-bição da propaganda, promoção e patrocínio de cigarro e aumento da taxação sobre o cigarro.

O farmacêutico deve estar cons-ciente desses aspectos relacionados à pandemia do tabaco, para poder orientar e alertar pacientes em rela-ção ao hábito de fumar e, inclusive, desenvolver projetos de prevenção e, também, de cessação de taba-gismo. Além disso, contribuir para a promoção do uso racional dos medicamentos também é papel do farmacêutico, não deixando que os indivíduos convivam com sintomas como tosse persistente e falta de ar, recomendando sua investigação junto a um médico pneumologista,

e no tocante à orientação em rela-ção à importância de se completar o esquema de tratamento com os antibióticos - mesmo após o desa-parecimento dos sintomas -, tanto para as pneumonias quanto para a tuberculose e ao domínio da técnica de utilização dos diferentes dis-positivos utilizados no tratamento da asma e da DPOC, ensinando a maneira correta de manejo.

Para discutir aspectos relacio-nados às principais pneumopatias causadoras de morbimortalidade no Brasil, reunimos nesta Mesa Redonda profissionais de um local de referência no tratamento dessas doenças: o serviço de pneumologia do Hospital das Clínicas da Facul-dade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP). Eles desenvolvem um trabalho multi-profissional, o que se percebe pelo conteúdo de suas falas quando se referem às trocas de experiências e percepções que cada um tem em relação aos pacientes que atendem, o que certamente contribui para uma maior consolidação desse tipo de atuação e para o estabelecimento de um vínculo maior e melhor com os pacientes. O resultado você confere no rico conteúdo publicado a seguir.

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Rafael Stelmach, médico pneumologista

“Para o enfrentamento das doen-ças respiratórias, em geral as ações médicas não são coordenadas de uma forma institucional, pelo me-nos não vejo assim aqui dentro do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP). Gastamos muito tempo fazendo atividades se-paradas e, de uma forma ou de outra, por uma associação inicial com a

fisioterapia, no caso com o profes-sor Celso, acabamos transformando aquilo que é a demanda maior da pneumologia, principalmente as doenças obstrutivas, a asma e a Doença Pulmonar Obstrutiva Crô-nica (DPOC), e encarando-as como uma ação multidisciplinar, que elas o são. Há dois aspectos, um a im-portância das doenças pulmonares epidemiologicamente, e dois, a visão dos médicos pneumologistas, a visão que tenho, de que somos extremamente tímidos em relação à importância que essas doenças têm na epidemiologia, que fala por si só: a pneumonia é a primeira causa de internação no Estado de São Paulo, a asma é a terceira e a DPOC é a quarta, com estimativas de que no caso da DPOC os números de internações cresçam ainda mais. Existem doenças crônicas, como a tuberculose, nas quais há melhora no atendimento, mas os números são muito altos e aparentemente falta, portanto, divulgação da importância disso e da necessidade de conseguir atender todos esses pacientes. Exis-tem números superestimados, mas bastante importantes, unindo asma,


tuberculose e DPOC. Estas doenças atingem hoje, no Brasil, um número de doentes que pode chegar a 40 milhões de pessoas, em números redondos, ou seja, pelo menos 20% da população, uma quantidade enor-me de doentes, números que nossos ambulatórios não desmentem. Nessa perspectiva e com a possibilidade de trabalhar com multidisciplinaridade, crescemos com a incorporação da fisioterapia, depois incorporamos os farmacêuticos e vieram outros profissionais, que fazem parte de nossos programas de pós-graduação, como a fonoaudiologia, e, final-mente, caímos na questão do dia-a-dia, com a assistência social e a psicologia atuando em conjunto, no sentido de conseguir atender esses pacientes. Sou um batalhador pela divulgação da pneumologia, quem me conhece sabe disso, e penso que essa é mais uma oportunidade das pessoas falarem e falarem o que elas acham, pois há aspectos muito novos nessa experiência, ainda que a relação mais antiga de multidisci-plinaridade seja com a fisioterapia, que já participa dos congressos, das ações e das publicações, de uma maneira científica assistencial mais tradicional. As outras áreas vêm sendo incorporadas para melhorar a assistência ao paciente. Não somos um grupo orgânico, mas somos um grupo matricial, ou seja, nos unimos e fazemos muito em prol do conhe-cimento, no caso do programa de pós-graduação, mas também em prol dos pacientes.“

Sidney Bombarda, médico pneumologista

“Em termos de saúde pública, algo que temos começado a discutir bastante no Brasil é a intersetoria-lidade, ou seja, a responsabilidade pelas doenças não é apenas da se-

cretaria da saúde, mas sim de todas as outras secretarias trabalhando juntas, para que se consiga com-bater essas doenças, que têm maior impacto em morbidade e mortali-dade. E também há a sociedade ci-vil, cada vez mais envolvida com a questão das doenças respiratórias.”


“Criticar o governo e os gesto-res é o mais fácil a se fazer. O fato é que a forma como tudo se organiza hoje, a partir das Universidades, está toda errada. O profissional se forma para fazer algo que acha que fará sozinho. A escola não ensina o que deveria ter ensinado, ou seja, a Universidade hoje, genericamente, sob meu ponto de vista, está defa-sada, não ensina o que é preciso, e a culpa é da estrutura organizacional e dos professores que lá estão, e não dos alunos. Enquanto não se entender isso, ninguém resolverá a questão da tuberculose, por exem-plo, esperando que o médico aten-derá todos os doentes, controlando todos os casos. Isso não acontecerá nunca. Essa questão da multidis-ciplinaridade é isso, como se vai além, e o problema é de formação. O médico sabe muito bem fazer uma neurocirurgia, mas coloque-o ao lado de uma assistente social para discutir por que o sujeito não toma o medicamento e ele pensará: ‘Isso não é problema meu’.”

Celso R. F. Carvalho, fisioterapeuta

“O fato de o Brasil ser um País continental é relevante, mas muito importante também são os demais fatores. A asma aqui no bairro do Jardins, em São Paulo (SP), possui uma certa incidência, mas na peri-feria também é elevada. Em relação

à asma isso é conhecido: quanto menor o índice socioeconômico, maior sua prevalência.”


“A tuberculose possui uma rela-ção direta com a pobreza. Ela está concentrada em grandes cidades porque é nelas que a pobreza está concentrada. A tuberculose traz outro dado relevante: ela atinge ho-mens em idade produtiva, inclusive com mortalidade maior nessa faixa, dos 20 aos 45 anos, com um impacto muito grande na vida das pessoas. Além de ela estar relacionada à po-breza, ela atinge mais homens em idade produtiva.“


“As pneumopatias são muito democráticas. Na verdade, elas incidem de zero à ‘n’ anos, a asma pode ocorrer em qualquer idade, já câncer geralmente acomete os mais velhos, a DPOC incide nas faixas de idade madura, ou seja, não poupam

Mesa Redonda



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faixa etária alguma. Certamente não eram tantos óbitos como a doença cardiovascular, mas possuem alta morbidade.“


“Os números da tuberculose no mundo têm estado estáveis e altís-simos. No Brasil, especificamente, há em torno de 80 mil novos casos ao ano. No Estado de São Paulo há uma tendência de queda desses números.”


“A DPOC é uma doença particu-lar porque não havia diagnóstico até então. A Classificação Internacional de Doença 9, que foi revisada recen-temente - essa caracterização não existia -, possibilitou uma evolução. A definição de asma é algo compli-cado. O que existe de dado, histori-camente, é que sua prevalência não caiu nem aumentou, ela se mantém mais ou menos da mesma forma, com uma diminuição do número de pacientes internados por asma, mas a prevalência continua exatamente a mesma para a asma e o DPOC. Os números do câncer vêm aumen-tando em mulheres, modificando a questão do gênero, muito devido ao impacto do cigarro. Parece-me que os números não cresceram, mas sim os diagnósticos, fazendo com apareça mais e, por isso, em alguns lugares passou a ser considerado um problema de saúde pública. Acho que não há qualquer pneumopatia que não seja subdiagnosticada. O diagnóstico preciso de DPOC deve ser realizado por espirometria, que é o exame menos pedido no Brasil, pelo que conheço. Não pelo preço, pois não é caro, mas pela ausência de preocupação, ocasionando um

subdiagnóstico grande. Quando se acrescenta esse instrumento acaba-se obtendo um número maior de diagnósticos.”


“Mais que a falta de ar, a tosse é um sintoma respiratório negli-genciado, uma vez que as pessoas acham que a tosse é algo normal, mas não é. Ela é comum a prati-camente todas as doenças respira-tórias, então a não valorização da tosse é um problema que interfere no diagnóstico.”

Regina Maria Carvalho Pinto, médica pneumologista

“Além da desvalorização do sintoma pelo próprio paciente, a dificuldade de acesso ao sistema de saúde e, em algumas ocasiões, a desvalorização do próprio médico em relação ao sintoma do doente. A tosse é um sintoma que, por ser muito prevalente, às vezes é desva-lorizada pelo profissional da saúde, mas pode ser o primeiro sinal de uma doença respiratória. Além da

tosse, a dispnéia (falta de ar) e o chiado no peito são sintomas bastan-te comuns na maioria das doenças respiratórias. Isso fornece algumas nuances que levam a uma suspeita diagnóstica.”


“Isso parece lógico, mas não é. Apenas recentemente a Organização Mundial da Saúde (OMS) criou uma estratégia, que é chamada de Abor-dagem da Doença Pulmonar e se baseia exatamente nisso. O sujeito que tosse tem algo errado e, a partir daí, se faz screening para doença pulmonar. Essa é uma tendência recente e que está sendo incorpo-rada aos programas de tuberculose. Mas o programa de tuberculose é maior que isso, é buscar alguém que possui sintoma e saber se ele possui tuberculose, asma, DPOC ou fibrose pulmonar ou rinite.”


“Outro fato do diagnóstico é o indivíduo que fuma não querer parar de fumar. Talvez por esse aspecto de haver tanta farmácia, tanto acesso, pílula para a garganta. Então ele não procura mesmo o médico, porque não quer parar de fumar.”


“A intolerância ao tabaco é muito recente. Devemos levar isso em consideração. Apenas recen-temente a sociedade se mobilizou contra o tabaco e agora passou a ser um problema de saúde pública. Ainda não se consegue colocar isso de forma institucional, isso é algo novo e surgem problemas, como no Brasil, por exemplo, a lei que vetava o fumo em determinados locais foi


Regina Maria Carvalho Pinto, médica pneumologista


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vetada pelo presidente Lula. Bom ou ruim, provavelmente ele possui razões que justifica e temos razões que achamos absurdas. Talvez, teria sido mais importante do que inaugu-rar centros de cardiologia para fazer revascularização nos indivíduos.

Neste ponto entra outro aspecto: o que fazemos é tratar o doente. Não procuramos indivíduos sãos para evitar que fiquem doentes. Isso pa-rece utópico, um discurso dos anos sessenta vindo de Cuba, mas é corre-to. Enquanto não se procura o sujei-to que se apresenta com um BAAR, um bacilo de Koch positivo no escarro, se perderá tempo. Ao passo que, buscando ativamente onde ele está pode-se tentar evitar que isso se propague, por meio de um grupo multidisciplinar, ou que ele tome o medicamento porque precisa ser curado, senão contaminará outras pessoas, e assim sucessivamente. Toda vez que se realiza um trabalho proativo em locais mais desfavoreci-dos socioeconomicamente o impac-to é enorme. Há vários trabalhos em favelas que possibilitam descobrir casos de asma, rinite e DPOC e ca-sos de câncer precoce, o que possui um impacto muito importante.

Isso é uma questão de demanda, um problema das pneumopatias. As pessoas não sabem, os profissionais da saúde não sabem e tudo fica como se não existisse. O problema é que quando se faz o diagnóstico e as pessoas se informam, é criada uma demanda. Temos exemplos recentes quanto à distribuição de medicamentos. Até quatro anos atrás não existia medicamento gratuito de distribuição no sistema público e o sistema privado ainda não distribui. Portanto, quando se cria a deman-da, ela aparece. Somos conhecidos

mundialmente pelo programa anti-HIV. Por quê? Porque diversas pes-soas foram para a rua dizerem que estavam morrendo. Era o Cazuza, o comissário de bordo, o Renato Russo. Mas no caso das doenças respiratórias é o Zé, a Maria, o João. Na pneumologia existe apenas um exemplo de programa, para fibrose cística, letal, que atinge uma faixa etária pequena, na maior parte dos pacientes. Se o sistema entender que possui esse problema, ele será resolvido. Esse é outro ponto: o doente nos procura e efetuamos o diagnóstico: ‘O senhor possui DPOC’. Ele fica olhando para a nossa cara, depois vai embora com uma lista de medicamentos que não sabe como utilizar e não entendeu nada do que falamos, pois a consulta dura apenas 20 minutos. Às vezes falamos durante 40 minutos e o sujeito pensa: ‘imagina, não tenho enfisema de jeito algum, utilizarei esse medicamento por uma semana e depois vou parar’.”

Érica Maria Santos Gonçalves, assistente social

“Temos uma experiência com os pacientes dependentes de oxigênio. A doença possui grande impacto no aspecto social em relação à ati-vidades de lazer, um impedimento para algumas atividades. Às vezes, quando eles chegam ao serviço social eles colocam muito essa questão da resistência. Perguntam se devem utilizar o oxigênio por 24 horas mesmo. Uma grande dificul-dade também é o transporte. Como esse paciente que passará a utilizar o concentrador chegará ao hospital de metrô ou ônibus? Os pacientes têm muita criatividade, utilizam um carrinho de mala, procuram o cilindro pequeno, que eles têm que alugar porque o sistema de saúde

não fornece, e isso é um custo invi-ável para muitas famílias com renda de zero a dois salários mínimos. O que nós, enquanto assistentes sociais, podemos fazer? Há algum local que possamos contatar para esse paciente vir de ambulância? Encontramos grandes dificuldades, não temos muitos recursos, que se-ria algo fundamental. Verificamos outros países em que se fornece um equipamento menor, de mochila, que permite ao paciente desempe-nhar suas atividades e levar uma vida normal. É muito importante a orientação, a sensibilização, o traba-lho das associações. Sabemos que há algumas associações de doentes hoje em dia, mas ainda acho que é preciso criar mais, para que a sociedade se sensibilize com essas questões.”

Fabiana Trovatto Prieto, assistente social

“Na tuberculose, verificamos essa dificuldade do paciente aderir aos medicamentos, ao atendimen-to, e é importante o atendimento multidisciplinar que realizamos. O paciente sai do consultório e recebe orientações como as da


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assistente social e da psicóloga. É necessário esse trabalho edu-cativo que realizamos perante a tuberculose, por exemplo, porque há pacientes que acreditam que se contrai tomando refrigerante gelado. Tentamos incentivar os pacientes a questionarem mais o médico sobre a doença. Quanto aos direitos que eles possuem, há o tratamento super-visionado que fornece ao paciente a cesta básica, o transporte até o HC e o lanche, porque o paciente deve tomar o medicamento em jejum. Nosso papel também é orientar quantos aos direitos.”

Analuci Silva, psicóloga“Ao receber o diagnóstico, o

paciente recebe um impacto, pois ocorrerão mudanças em sua vida. De uma hora para outra o médico fala ao indivíduo que ele está com DPOC e existe um tempo para essa pessoa, de fato, se adaptar, ou elaborar - ter-mo mais adequado do ponto de vista psicológico. Até então o indivíduo possui um papel na família, a ques-tão do trabalho, sendo o provedor, e, de repente, está com uma doença grave, que limitará suas funções, terá que ir ao médico. No caso de doenças crônicas, uma das caracte-rísticas principais é essa, a pessoa terá que lidar com isso pelo resto da vida. O médico não consegue sozinho, como a fisioterapeuta não consegue sozinha e assim por diante, exigindo um trabalho conjunto. Na psicologia, por exemplo, realizamos um trabalho psicoeducativo e até nos atendimentos individuais per-cebo o quanto o paciente está me perguntando questões médicas, mas não é porque o médico não falou, é porque ele precisa de um tempo para processar. No caso da DPOC, quando o paciente passa a utilizar o oxigênio ocorre uma mudança de

identidade, ele se reconhecia de um modo e passa a se reconhecer de outro. O paciente, em um primeiro momento, nega, porque não tem condições de aceitar, ele precisa de um tempo. Daí a necessidade do trabalho multiprofissional, para o paciente se dar conta dessa neces-sidade. E também porque a evolu-ção da doença trará complicações maiores. Percebemos no trabalho em grupo que o paciente se dá ao direito de perguntar o que ele tem, se reconhece naquilo que o outro está falando, nos ouve de uma maneira melhor. Isso interfere na adesão medicamentosa. Na DPOC, o que se verifica é que eles não utilizam o oxigênio porque precisam ir à feira, cuidar do filho, fazer comida.”

Daiane de Oliveira Santos, farmacêutica

“Em muitos casos eles apontam a realidade: ‘Ganho um salário mí-nimo, tenho ‘tanto’ para gastar com as despesas e se eu utilizar oxigênio por 18 horas ao dia não tenho como me manter. Por isso uso apenas durante cinco horas por dia, além do que meu filho é quem me ajuda a pagar a conta de luz’.”


“Quando eles apontam estas dificuldades, orientamos quanto aos recursos da comunidade como a Prefeitura, que fornece o oxigê-nio em cilindro, o que não acarreta aumento no consumo de energia elétrica.”


“Há também a questão previden-ciária. Muitos pacientes estão inca-pacitados para o trabalho, recebem auxílio doença, e há aqueles que não têm vinculação previdenciária, não têm carteira assinada e ficam realmente sem poder trabalhar e sem ter um seguro previdenciário, por que não eram registrados. Há alguns exames pedidos que preci-sam de coleta de escarro de três dias seguidos e eles não têm como vir ao hospital para isso. Eles procuram o serviço social e colocam que não têm o dinheiro para a condução para vir três dias seguidos, então atendemos com auxilio condução e encaminhamos aos recursos da comunidade. A doença crônica traz muitos impactos em todas as áreas e acredito muito nessa intervenção multidisciplinar e no trabalho em grupo. Realizamos um estudo no ambulatório e observamos o quan-to é importante para eles falarem




“O aparelho fornecido possui um gasto de energia elétrica. Os pacientes falam que a doutora pediu para utilizar 24 horas mas que eles utilizarão somente durante o dia para não aumentar muito o consumo de energia.”

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suas dores, não apenas físicas, mas sociais e psicológicas. Penso que precisaria haver um momento para esses pacientes poderem falar, com intervenções dos profissionais, também envolvendo as famílias. Os familiares vêm como acompanhan-tes e participam da conversa com o assistente social.”

Analuci Silva, psicóloga“Nunca escuto falar em campa-

nhas, de uma maneira mais fácil das pessoas entenderem, sobre as doenças respiratórias. As pessoas desconhecem. Trabalho no grupo de cessação de tabagismo e as pessoas não têm a menor idéia das compli-cações do fumo e de uma DPOC, de uma maneira geral. Assinalo que seria importante a realização de campanhas, com as questões educativas mesmo, para prevenir as doenças.”


“Parece que há uma conjunção de aspectos que impedem que divulgue-mos as doenças respiratórias de uma forma mais abrangente. A questão é a ignorância mesmo, do sistema, das pessoas, porque há questões complicadas e ações difíceis, como o uso de oxigênio, de medicamentos inalatórios, a reabilitação, que o sis-tema não quer oferecer. Como isso lida com estigmas, com diagnóstico precoce, com hábito, com vício - o tabagismo -, com intervenções complicadas, isso não é colocado de uma forma sistemática. Novidade é entendermos isso de uma forma a levar adiante e disponibilizar, mesmo com as dificuldades. Por exemplo, se um paciente apresenta dificuldade em realizar a fisioterapia, a reabili-tação pulmonar e falamos para ele que deve vir três veses por semana

para efetuar o tratamento, ele pode abandonar o tratamento. Mas quando se oferece o serviço e o indivíduo se torna aderente, ele percebe que isso mudou a vida dele para melhor.

Imagino que todos aqui dirão que nas suas formações pouco se falou sobre esse impacto, e continua se falando pouco. A questão da fisiote-rapia motora todo mundo faz, mas e quanto à respiratória, quantos centros de reabilitação pulmonar existem no Brasil? Nove, dez?”


“Há também a questão dos custos, porque no final o tratamento não se paga.”

Analuci Silva, psicóloga“Há algo que se torna cultural.

Sai um paciente da sala do fisiote-rapeuta para ir para a minha sala e é importante podermos conversar sobre ele e ter um trabalho multipro-fissional, porque conseguimos que o paciente crie vínculo com a equipe. O médico pneumologista sabe algu-

mas questões, o fisioterapeuta sabe outras, eu sei outras e formamos uma equipe.”


“Isso é relevante, porque quan-to mais vínculos estabelecemos com o paciente, mais sabemos dos meandros, do que realmente está acontecendo com ele, portanto, fica mais fácil de se tratar.”


“Podemos pensar em ações educativas com baixo custo, utili-zando o humano e o espaço físico. Por exemplo, como o paciente que faz uso de oxigênio pode poupar energia: ao invés de secar-se com uma toalha, vestir um roupão. Isso pode ajudar, assim como a questão de acondicionar medicamentos, que é aspecto da farmácia, e outros aspectos pertinentes a cada área. O que poderia ser trabalhado, em minha visão, é a questão educativa, de prevenção. Quando a pessoa já contraiu a doença, o que é possível fazer para minimizar isso, com o objetivo de otimizar tempo e recurso e que fosse trazer algum benefício.”

Analuci Silva, psicóloga“Fico pensando se lá fora isso

acontece. Orientamos e informamos e o paciente afirma que no posto de saúde ele não conseguiu o que ele queria. Não sei o quanto o paciente realmente tem suporte para dar se-qüência ao tratamento.”


“Existe o programa de saúde da família, que é uma tendência. Está caminhando lentamente, mas é uma tendência.”


Analuci Silva, psicóloga


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“Mas que acontecerá somente se as pessoas souberem fazer. O programa de tuberculose é um fenômeno mundial. O quanto ele alcança na prática? É uma batalha manter um projeto. Não basta, por exemplo, perguntar se o paciente tomou o medicamento, mas também por que não tomou.”


“O tratamento supervisionado da tuberculose está disponível no Brasil inteiro. É preciso que o doente esteja convencido. Estou aprendendo com a Analuci e com a Fabiana essa questão de mudança de identidade, que nunca imaginei. Estamos aprendendo muito sobre isso ainda. A população deve se educar, o médico deve se educar. Por exemplo, pode-se diluir o me-dicamento com açúcar? Isso se faz, mas há muitos medicamentos que perdem sua eficácia quando diluídos com açúcar. Se houver uma interface com o farmacêutico, por exemplo, também poderei aprender sobre biodisponibilidade.“

Rosane de Deus Chaves, fonoaudióloga

“Essa questão do medicamento é muito importante, porque na área da fonoaudiologia, principalmente no ambiente hospitalar, devemos trabalhar de forma multidisciplinar, então trabalhamos em conjunto com a fisioterapeuta, a médica, o nutri-cionista, mas com o farmacêutico é algo não muito real. Na reabilitação da deglutição, precisamos realizar algumas alterações na dieta e pedi-mos para macerar o medicamento, para diluir com suco ou com algum outro alimento, mas não temos co-

nhecimento se isso pode alterar o efeito desse medicamento. Imagino que seria uma abordagem importan-te, desde a graduação e nos cursos de especialização.”


“O farmacêutico preocupa-se muito em desenvolver funções ligadas à assistência farmacêutica, atuando na área administrativa, mas não na área da atenção farma-cêutica.”


“A dispensação, em minha opi-nião, é mecânica, poderia ser re-alizada por qualquer pessoa, um almoxarife, por exemplo.”


“O farmacêutico é um profissio-nal que apresenta muita dificuldade em lidar com pessoas. Por isso seria muito difícil colocar um farmacêu-

tico de drogaria para fazer um tra-balho de prevenção ou de cessação de tabagismo. Isso porque, às vezes, ele não possui sequer a ciência do que o tabagismo pode trazer para o paciente. Muitas vezes ele acha o que é óbvio, que está escrito no verso do cigarro, que o cigarro causa câncer de cabeça e pescoço e pulmão. Muitas vezes ele não sabe a relação do cigarro com uma doença obstrutiva, para conseguir orientar o paciente devidamente. Imagino que ainda existe um longo caminho a se trilhar, principalmente, na formação profissional.”


“Em relação às opções farmaco-terapêuticas, penso que estamos em uma fase transicional, passando da forma de administração oral para novas formas de administração. O que está provado para vários medicamentos e várias áreas é que os medicamentos que agem direta-mente em mucosa são muito mais eficazes e, normalmente, com uma necessidade menor de droga ativa, ou seja, diminuindo os efeitos cola-terais. Mas estamos em um estágio muito primário, porque no mundo isso não é aceito, não é apenas um problema brasileiro, e o custo disso ainda é inviável. Ainda não existe tecnologia para fazer isso e não hou-ve investimentos suficientes nesse sentido. Há diversas questões hoje em dia, diversos medicamentos de uso cardiológico, que teriam muito menos efeitos colaterais se fossem utilizados via um nebulímetro, por exemplo. Um grande avanço é a questão da insulina inalada, que quebra um paradigma de que o paciente precisa se picar. Agora es-tamos vivendo um boom de doenças respiratórias e todas as indústrias


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farmacêuticas estão querendo entrar nessa área, mas aqui isso ocorre de maneira atabalhoada, porque nossos órgãos reguladores são ineficazes na fiscalização de medicamentos inalatórios. Eles não sabem do que se trata.

A oxigenioterapia é outros aspec-to. Existe lei, mas quem fornece? A Prefeitura da Cidade de São Paulo, que é rica, fornece apenas o tambor, um cilindro de 45 litros, como se fazia há dez anos aqui. Não houve avanços. Para o gestor o que im-porta é a questão imediata, quanto será gasto com isso no momento. É muito mais fácil tratar de diabetes, de hipertensão arterial e de cardio-patias, porque a via é oral, mais ba-rata, e, mesmo assim, sabemos que não possui impacto algum, porque a hipertensão arterial continua em franco crescimento.”


“Não adianta achar que o mé-dico conseguirá abraçar o mundo, efetuar o diagnóstico e orientar o paciente com o tempo mínimo de

atendimento que ele tem. O pro-fissional precisa se conscientizar, mas também envolve a questão de treinamento, porque ele não sabe, principalmente, a diferença entre os dispositivos, como utilizar cada um deles, pois cada um possui uma técnica diferente para utilização, o que é fundamental, porque a manobra que o paciente executa interferirá no resultado terapêu-tico. Se ele não souber utilizar corretamente ele não se beneficiará do medicamento. É uma questão inovadora e possui um custo muito alto. O paciente gasta para comprar um medicamento e não consegue utilizar corretamente.”


“A repetição da instrução, nesse caso, é importante. Por que é multi-profissional? Porque é algo que deve ser reforçado o tempo todo nessa população e por onde ele passar ele deve ouvir a mesma mensagem.”


“Aqui em nosso serviço nem todos os pacientes possuem uma técnica 100% adequada, mas não são observados erros grosseiros como se observa fora daqui, porque às vezes o único profissional que os orientou foi o médico, apenas uma vez, no consultório, sendo que o paciente não tem como comprar o medicamento naquele dia, mas ele nem sabia que poderia receber o medicamento gratuitamente, então ele compra dali a uma semana e já não se lembra mais como utilizar.”

Analuci Silva, psicóloga“Outra questão importante são

as crenças dos pacientes. Ele já está impactado com o diagóstico, deve

tomar os medicamentos e pensa que tomar medicamento demais faz mal, associa isso a dores no estômago, acha que a bombinha mata. O pa-ciente possui diversas crenças que devem ser desmistificadas.”


“A idéia da reabilitação é justa-mente um trabalho integrado. No momento em que ele se trata com o psicólogo isso é uma reabilitação, com o farmacêutico isso é uma rea-bilitação. A reabilitação é multipro-fissional. É importante que ele en-tenda que reabilitação não é apenas a fisioterapia e a fonoaudiologia.”


“Nesse âmbito a fonoaudiologia atua, principalmente, na prevenção e na reabilitação dos déficits de deglutição, visando minimizar a ocorrência das complicações respi-ratórias. No ambiente hospitalar a fonoaudiologia intervém nos casos dos pacientes que tenham alguma doença que possa comprometer a coordenação entre a deglutição e a respiração, colocando em risco a deglutição segura, podendo causar aspiração e pneumonia aspirativa, por exemplo. Pacientes com lesões neurológicas, traqueostomizados, submetidos à intubação oro-traqueal por tempo prolongado, por exemplo, podem apresentar algum déficit de deglutição, que é uma função extremamente complexa, podendo colocar o paciente em risco de aspi-ração. A fonoaudiologia trabalhará com avaliação para a identificação precoce dessas alterações e irá propor a reabilitação para a reintro-dução da alimentação no momento adequado. Para isso, há o trabalho multidisciplinar. Existe a questão



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pulmonar, que discutimos com o fisioterapeuta, a questão médica, para avaliar o quadro clínico geral do paciente, se ele tem condições de receber a alimentação ou não naque-le momento, a questão nutricional, que discutimos com a nutricionista, porque ele pode necessitar de uma alimentação pastosa naquele mo-mento, e precisamos saber quais alimentos transformaremos em consistência pastosa e serão mais adequados para o quadro nutricio-nal do paciente. Acompanhamos o paciente até o momento em que há condições de retornar a alimentação via oral de maneira segura. No caso específico da DPOC, por experiên-cia clínica, sabemos que, quando os pacientes estão em exacerbação, eles apresentam dificuldade de de-glutição. Percebemos que, durante o momento da alimentação, a degluti-ção fica prejudicada, devido a essa falta de ar e, por essa experiência, fomos buscar na literatura o que há publicado sobre isso, detectando que são pouquíssimos os estudos nessa área. A literatura descreve que os pacientes com doença pulmonar têm alterações na fisiologia respiratória, mas não estabelece quais são essas alterações, bem como seu impacto no quadro nutricional e pulmonar desses pacientes. Estamos desenvol-vendo uma pesquisa de deglutição com esses pacientes, para tentar identificar se eles têm alguma alte-ração de deglutição e quais são os impactos pulmonares, para verificar qual é a intervenção necessária para minimizar esse risco e proporcionar uma qualidade de vida melhor a esses indivíduos.”


“Se faz o diagnóstico de cronicida-de e, a partir daí, a evolução dependerá

de como ele se entende como doente e como ele se vincula ao sistema. Estamos longe do sistema entender isso cronicamente, até porque cada indivíduo é diferente. Há gente que precisa de menos e gente que precisa de mais orientação, dependendo do grau de entendimento de cada um. Em quanto tempo se faz uma reabilitação? 12 meses? Isso são números. Obje-tivamente, o sistema deve se liberar do indivíduo, senão não entra outro. O sistema de saúde multidisciplinar pode funcionar em complementari-dade, ele se auto-alimenta a partir dos profissionais que trabalham. Vejo que isso chegou nos sistemas de saúde do exterior agora. Apenas agora o sistema inglês, que está 50 anos à frente do nosso, se deu conta de que o tempo que o médico fica na frente de cada doente são oito minutos, em média, e que com oito minutos não se resolve absolutamente nada.”


“A multidisciplinaridade entra em todos os aspectos, tanto na prevenção quanto no curativo. O indivíduo irá parar de fumar. O que o fisioterapeuta pode fazer? Pode entrar com uma orientação de exercício, porque ele ganhará peso, uma vez que abando-nará o cigarro. Por experiência nossa aqui, não adianta dar a nicotina ou a bupropiona. É necessário um acom-panhamento multiprofissional.”


“Com relação ao tratamento me-dicamentoso da tuberculose, vive-mos um momento importantíssimo, tanto no mundo quanto no Brasil, de resistência. Desde a década de 70 existem esquemas padronizados para o tratamento da tuberculose, e o in-quérito de resistência medicamentosa,

finalizado em 2008, demonstra uma resistência significativa das drogas antituberculosas, então passaremos a utilizar um esquema com quatro drogas. E isso tem a ver com tudo o que comentamos, com o doente não aderir ao tratamento, por ele achar que está bom e suspender o tratamento. No Brasil utilizamos quinolonas e amino-glicosídeos, que é o tratamento para as formas resistentes de tuberculose. O tratamento se torna mais caro, mais longo e, pior, menos efetivo. Agora no mundo todo se vive a era da tubercu-lose XR - a tuberculose para a qual se faz uso das quinolonas e dos aminogli-cosídeos é a forma MDR (multidroga resistente) e a XDR é a extremamente resistente, que não responde à rifam-picina, à isoniazida, à quinolona e ao aminoglicosídeo. O que daremos para esse doente? Não existe droga para dar a esse doente. Existem várias drogas sendo estudadas, mas provavelmente surgirão novas drogas apenas em 2012. Já estamos mudando o esquema no Brasil para quatro drogas devido a essas resistências e já há casos no País da forma XDR, perante a qual não sabemos o que fazer.”



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Disciplina de Pneumologia do HCFMUSP: História e Produtividade

disciplina de pneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) nasceu no Hospital das Clínicas

(HC), na 2ª enfermaria de clínica médica. Na ocasião, o Professor Luis V. Décourt era o titular da disciplina de clínica médica e a pneumologia era um grupo coman-dado pelo professor Ariovaldo de Carvalho.

A partir de 1966, após o professor Francisco S. Vargas assumir como titular da disciplina, profundas mudanças foram realizadas. A disciplina passou a desempenhar suas atividades no Instituto do Coração (InCor) e no Instituto Central (IC). O desenvolvimento observado nos últimos anos decorre da mudança em sua estrutura funcional. Foram criados os grupos que representam as células efetoras. Os grupos são autônomos e sua responsabilidade abrange não apenas a assistência, mas também a docência e a pesquisa. Os grupos são: Grupo de Doenças Ambientais e Ocupacionais, Grupo de UTI Respiratória, Grupo de Obstrução (Asma e DPOC), Grupo de Doenças Intersticiais, Grupo Clí-nico de Transplante, Grupo de Hipertensão Pulmonar,

Grupo de Neoplasias, Grupo de Broncoscopia, Grupo de Doenças Pleurais, Grupo de Tuberculose, Grupo de Distúrbios Respiratórios do Sono e Grupo de Fi-siologia e Função Pulmonar.

Outro passo importante foi criar e estimular o desen-volvimento dos Laboratórios de Apoio à Pesquisa. Atualmente possui o Laboratório de Investigação Médica (LIM 09), o Laboratório Experimental de Ventilação Mecânica, o Laboratório de Fisiologia e Função Pulmonar, o Laboratório do Sono e o Labora-tório de Pleura, além de contar com a infra-estrutura do Serviço de Fisiologia Aplicada do InCor, no qual são desenvolvidos os estudos que envolvem animais de experimentação.

A produção da disciplina pode ser reconhecida constatando-se a apresentação de temas livres em congressos nacionais e internacionais, pela publicação de expressivo número de artigos em revistas interna-cionais indexadas e pela elaboração e editoração de livros na especialidade.

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“O tabagismo virou ‘moda’ porque descobriram que é uma doença, mas que é combatível, mas outros fatores de risco também são importantes. No caso de asma, doenças alérgicas, orientamos os pacientes a um mínimo de higiene ambiental. Outro fator questionável é a poluição, que está na ‘moda’ também e que tem a ver com piora da doença respiratória. Já se sabe do efeito dominó no inverno, os doentes crônicos pulmonares morrem mais, por exposição ao frio e devido à

pneumonia. Aparentemente exis-tem evidências fortíssimas de que a poluição causa DPOC. O ambiente poluído da cidade, em longo prazo, fará com que as pessoas, mesmo as não fumantes, tenham DPOC, contando com os fatores genéticos de predisposição.

Na região, por exemplo, de Ribeirão Preto (SP), na época da queimada da cana de açúcar, o ar fica mais poluído do que o da grande São Paulo, em termos de particulados. Isso também acontece nos ambientes de fábricas, a DPOC ocupacional, há

repercussões em longo prazo daquilo que se inala hoje.”


“Muitas economias mundiais dependem do cigarro. Atualmente, está muito mais fácil essa questão de parar de fumar do que há dez, 15 anos. A indústria do cigarro está, cada vez mais, tornando o cigarro quimica-mente potente. De qualquer maneira, mesmo que se interrompesse o uso de cigarro hoje, seriam mais vinte, trinta anos de tratamento para eliminar suas conseqüências.”

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Associação Brasileira de Portadores de DPOC

Entrevista com Manoel de Souza Machado Jr., presidente da Associação Brasileira de Portadores de DPOC

Revista Racine: Quais são os principais objetivos da Associação Brasileira de Portadores de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica e que ações desenvolve atualmente para alcançá-los?

Manoel de Souza Machado Jr.: Nossas maiores metas são apoiar e fomentar serviços e técnicas que existem para prevenir e combater o tabagismo, divulgar a melhor forma de

acompanhar globalmente o indivíduo portador de DPOC, o que reúne tratamento farmacológico, reabilitação física, psicológica e nutricional, oxigenoterapia domiciliar, aconselhamento familiar e vacinação, reivindicar tratamento das doenças pulmonares, com base nas mais

avançadas técnicas existentes junto aos órgãos governamentais de saúde, clínicas ou serviços particulares disponíveis ou em formação e estar atentos e solidários, sempre, às reivindicações legais de nossos associados, lembrando que é fundamental a união para resultar em maior força política junto às autoridades de saúde. Atualmente estamos procurando padronizar todo o atendimento dos postos de saúde do Estado de São Paulo.

RR: Quais são os principais direitos conquistados pelos pacientes portadores de DPOC até o momento?

MMSJ: No Estado de São Paulo, as maiores conquistas dos portadores de DPOC foram o direito de receber medicamentos gratuitamente, a oxigenoterapia domiciliar gratuita e a isenção do rodízio de carros.


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Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT) Atua no Combate às Pneumopatias no Brasil

ssociação médica sem fins lucrativos, de caráter científico, cultural e representativo, a Sociedade Brasileira de Pneumologia e

Tisiologia (SBPT) foi fundada em 1937. Representa os especialistas na área das doenças respiratórias, incluindo os pneumologistas e os cirurgiões toráci-cos, endoscopistas respiratórios e pneumopediatras, representados por seus departamentos. Suas metas são a difusão do conhecimento sobre as diversas enfermidades do aparelho respiratório, a atualização sobre a especialidade e a defesa profissional dos seus associados, tendo como objetivo a melhora da saúde da população. Desenvolve atualmente diversos projetos em parceria com o Ministério da Saúde, com a Associação Médica Brasileira (AMB), com o Conselho Federal de Medicina (CFM) e também com diferentes sociedades estrangeiras da especialidade. Jussara Fiterman, presidente da SBPT, respondeu à Revista Racine as questões a seguir.

Revista Racine: Quais são os principais objetivos da SBPT atualmente?Jussara Fiterman: Os pilares dessa atual gestão estão fundamentados na promoção da educação continuada da pneumologia, no estímulo à formação de centros de capacitação em áreas de atuação da pneumologia, na divulgação ampla da especialida-de, na promoção da defesa profissional e no apoio a ações junto ao Ministério da Saúde para a promoção da saúde dos pacientes com doenças respiratórias.

RR: Qual é a visão da SBPT acerca da morbimor-talidade ocasionada pelas doenças respiratórias no Brasil?JF: As doenças respiratórias aparecem nas esta-

tísticas de saúde do Brasil pelo menos como a quinta causa de morte, variando conforme a faixa etária. Estão re-lacionadas a um grande número de internações hosp i t a l a r e s , sendo respon-sáveis por uma demanda signifi-cativa nas consultas de serviços de emergência e consultas não agendadas. Esta é uma preocupação da SBPT e pretendemos intervir ativamente nesses indicadores.

RR: Perante esta realidade, a SBPT atua, de alguma maneira, junto aos órgãos governamen-tais? Como e com quais expectativas?JF: A SBPT tem a intenção de colaborar e parti-cipar de ações junto ao Ministério da Saúde que possam ter um impacto positivo sobre a saúde da população, especialmente dos portadores de doenças respiratórias. Neste sentido já estamos envolvidos em projetos com parcerias junto a entidades governamentais nacionais e estaduais nos atendimentos a enfermidades como asma, infecções respiratórias e tuberculose. Estamos ainda tentando viabilizar a introdução de ações em outras enfermidades como Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), doenças intersticiais, hipertensão pulmonar e doenças ocupacionais.

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Artigo Internacional

Otimização da Terapêutica: Contribuição da Farmacogenômica

“O que distingue um fármaco de um veneno é a dose” (Galeno)

Nélia Gouveia, Luís Nunes e Isabel Vitória Figueiredo

tualmente é mais do que reconhecido que diferentes doentes respondem de diferen-tes formas à mesma terapêutica. Muitos

cientistas acreditam que os genes que constituem o genoma de cada indivíduo são a chave da terapêutica individualizada, que permitirá aumentar a efetividade da terapêutica e reduzir os problemas relacionados com a segurança.

A indivíduos diferentes corresponde um genoma diferente e, por isso, podem responder de forma diferente a uma dose predefinida como dose ideal, não somente porque poderão ter capacidades dife-rentes de absorção do fármaco, mas também porque poderão, por exemplo, ter ausente uma importante enzima do metabolismo desse fármaco.

As diferenças inter-individuais podem fazer com que as doses consideradas normais possam levar a concentrações sanguíneas inesperadamente elevadas ou baixas (conforme a anomalia genética), causando um efeito terapêutico grave ou tóxico no primeiro caso, ou não obtendo efetividade terapêutica no segundo caso.

Embora deve-se considerar muitos outros fatores não-genéticos que influenciam os efeitos da tera-pêutica como a idade, a funcionalidade dos órgãos, a terapêutica concomitante, as interações medica-mentosas e a natureza da doença, entre outros, há atualmente vários exemplos em que as diferenças interindividuais na resposta à terapêutica são devidas a variações na seqüência dos genes que codificam

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moléculas importantes como as en-zimas do metabolismo, as proteínas transportadoras ou as moléculas alvo.

Estas variações nos genes que codificam moléculas chave da far-macocinética e da farmacodinâmica influenciam a concentração do fár-maco no sangue e a resposta tera-pêutica, respectivamente, assumindo especial interesse em fármacos com uma janela terapêutica estreita. Uma pequena alteração no metabolismo destes fármacos pode ser responsável pela toxicidade do mesmo, podendo causar efeitos adversos muito graves, que podem ser potencialmente fatais. A farmacogenômica é o estudo destas variações genéticas e da forma como elas controlam os efeitos terapêuticos no indivíduo.

Farmacogenômica e descoberta/desenvolvimento de novos fármacos

Além da identificação e da valida-ção de novos alvos terapêuticos, uma das várias aplicações da genômica ao nível da indústria farmacêutica tem sido a ajuda na seleção dos melhores fármacos para um alvo em particular. Isto acontece porque uma das im-portantes aplicações da genômica é seu uso para perceber o mecanismo molecular preciso envolvido em uma determinada doença. Durante o de-senvolvimento de uma doença onco-lógica, por exemplo, ocorrem várias alterações genéticas complexas nas células do tumor. Estas alterações incluem mutações no DNA causadas por fatores ambientais (poluição e tabagismo, por exemplo) e, também, complexos rearranjos ao nível dos cromossomas. São referidas como mutações somáticas e distinguem-se das alterações genéticas hereditárias porque não são transmitidas à des-cendência.

Estas alterações genéticas podem ser detectadas por estudos farmaco-genômicos e a informação resultan-te pode ser utilizada com sucesso no desenvolvimento de fármacos direcionados para a terapêutica do câncer. São exemplos o imatinibe, um antineoplásico inibidor enzimático específico (da enzima tirosino quina-se), utilizado no tratamento de alguns tipos de câncer, nomeadamente na Leucemia Mielóide Crônica (LMC), e o erlotinibe, também antineoplási-co, utilizado no tratamento do câncer do pulmão de células pequenas e no câncer pancreático, cujo mecanismo é bloquear o receptor do fator de crescimento das células cancerosas.

A indústria farmacêutica utiliza, cada vez mais, técnicas relacionadas com a farmacogenômica e a infor-mação resultante no processo de desenvolvimento de novos fármacos. Estes dados podem ser utilizados de duas formas:• Na descoberta de novos fármacos

que abrangem toda a população. Neste caso os fármacos candidatos escolhidos são aqueles que respon-dem aos alelos mais comuns de um alvo genético em particular (isto é, do gene envolvido na doença). Apenas as moléculas candidatas que não mostram variações sig-nificativas na eficácia (perante os alelos mais comuns do alvo identificado) seguem para desen-volvimento. Este tipo de triagem reduz o risco dos fármacos virem a ser rejeitados em um estado muito avançado do seu desenvolvimento, aumentando a possibilidade de sucesso no público-alvo. Os fár-macos desenvolvidos desta forma são aqueles que serão capazes de resultar melhor em grupos de do-entes maiores;

• Na descoberta de novos fármacos “farmacogenômicos” dirigidos a determinadas subpopulações ge-



néticas. Na maioria dos casos os grupos alvo destes fármacos serão indivíduos com determinadas variações genéticas, que se beneficiarão bastante da terapêutica, respondendo bem a esta. Estes fármacos provavelmente terão que ser aprovados e considerados seguros em todos os grupos de indivíduos, mas poderão ser licen-ciados e comercializados especificamente para este grupo de indivíduos que responde bem. Ou seja, terão um “mercado” restrito, mas extremamente efetivo.

Farmacogenômica e ensaios clínicos

A farmacogenômica também é utilizada nas diversas fases dos ensaios clínicos. Nos estudos pré-clínicos ou na fase I dos ensaios clínicos, a genotipagem pode ser útil para excluir ou incluir grupos genômicos particulares e definidos, com o objetivo de aumentar as possibilidades de um fármaco se mostrar seguro. No entanto, este tipo de pré-identificação não é muito bem aceito pelas auto-ridades reguladoras, devido ao risco de algumas reações adversas graves poderem não ser identificadas nos ou-tros grupos. Isto faz com que a indústria farmacêutica atualmente utilize a farmacogenômica na fase inicial dos ensaios clínicos, para se assegurar que as popula-

ções dos estudos são representativas da população em geral, nomeadamente ao nível das variações genéticas associadas ao metabolismo. Esta situação pode ajudar favoravelmente a minimizar o risco de viés do ensaio, ou a diminuir o risco de um fármaco falhar em um estado muito avançado do seu desenvolvimento, aumentando a segurança do produto final.

Em uma fase do ensaio mais avançada, fase II ou fase III, a farmacogenômica pode ser utilizada de forma retrospectiva, para identificar geneticamente grupos definidos que têm um elevado risco de desenvolver rea-ções adversas graves, ou de forma prospectiva, em que se podem testar novos fármacos em subpopulações de doentes que se acredita responderem melhor. Isto poderá ser particularmente importante na identificação de uma terapêutica que seja altamente efetiva, mas que esteja associada a poucas, mas sérias, reações adversas com base genética. Estes grupos podem ser identificados e excluídos em posteriores ensaios.

Como já referido, a farmacogenômica pode ser utiliza-da para identificar geneticamente subgrupos particulares que respondem bem à terapêutica. Um fármaco desenvol-



vido desta forma pode ser licenciado para uso específico em uma subpopulação identificada previamente com a prescrição de testes que visam conhecer o genoma dos indivíduos, tendo, neste caso, um mercado restrito. Exi-gem uma monitorização muito apertada na identificação dos indivíduos, pelo risco que é ser administrado a um paciente errado.

Um exemplo destes fármacos é o trastuzumabe, um fármaco bem-sucedido e desenvolvido para uma sub-população geneticamente bem identificada, em que é altamente eficaz - mulheres cujo tumor da mama sobre-expressa o gene do receptor Human Epidermal growth fator Receptor-type 2 (HER2), sobre o qual se falará mais adiante.

Biomarcadores

Um marcador pode ser definido como uma caracte-rística, que é medida e avaliada de forma objetiva, como um indicador de um processo biológico normal, de um processo patológico ou de uma resposta farmacológica a uma intervenção terapêutica.

Os testes diagnóstico-moleculares medem os biomar-cadores, indicando os níveis de atividade biológica no organismo, que podem ser níveis saudáveis ou anormais. Por exemplo, as células cancerosas expressam, por vezes, proteínas únicas, ou sobre-expressam proteínas comuns à sua superfície. Quando detectados nas amostras de tumor analisadas, estes biomarcadores podem ser utilizados como detectores da doença.

A maioria dos biomarcadores são proteínas, mas podem também ser moléculas como ácidos graxos, an-ticorpos ou genes. Os biomarcadores genéticos podem ter um importante papel na identificação de doentes que respondem e de doentes que não respondem a determi-nada terapêutica, evitando efeitos tóxicos e permitindo um ajuste na dose dos fármacos, de forma a otimizar sua eficácia e segurança. Estes biomarcadores podem ser classificados segundo sua utilização específica: resposta clínica e diferenciação dessa mesma resposta, identifi-cação do risco, seleção da dose ideal, susceptibilidade, resistência e diagnóstico diferencial das doenças e, ainda, polimorfismos dos alvos da terapêutica.

Biomarcadores preditivos de Reações Adversas Medicamentosas (RAM) graves

Conforme referido, o conhecimento acerca das va-

riações do genoma humano tem sido utilizado para o desenvolvimento da terapêutica personalizada, com o objetivo de diminuir o número de RAM e aumentar a eficácia de um tratamento.

A pesquisa no âmbito da farmacogenômica tem se focado no entendimento dos mecanismos moleculares inerentes às reações adversas e na descoberta de bio-marcadores (genéticos) que permitam identificar pessoas em risco.

Nos Estados Unidos da América (EUA), 6 a 7% das hospitalizações são devidas a RAM e estas são respon-sáveis por 100 mil mortes por ano no País.

As RAM são também um grande problema ao longo do desenvolvimento de um novo fármaco. Aproxima-damente 4% de todos os novos fármacos são impedidos de entrar no mercado devido a reações adversas como efeitos tóxicos ao nível do sistema cardiovascular e ao nível hepático.



A procura de biomarcadores farmacogenômicos que possam ser utilizados para identificar doentes em risco aumentado de efeitos tóxicos relacionados com fármacos tem se focado na variação de genes que co-dificam proteínas chave da farmaco-cinética e da farmacodinâmica dessas mesmas substâncias. As alterações na codificação dos aminoácidos que constituem as enzimas do metabo-lismo, por exemplo, que provocam atividade enzimática aumentada, podem levar a níveis elevados de substrato ou, em alternativa, no caso dos pró-fármacos, níveis elevados de metabólito ativo, que poderão causar efeitos tóxicos.

São ainda poucos os biomarcado-res identificados com elevado nível de especificidade. A pesquisa nesta área tem tido limitações ao nível do desenho dos ensaios. Além disso, as influências poligênicas responsáveis por muitas reações adversas são resultado, entre outras situações, de tratamentos com múltiplos fármacos, e a variação na gravidade dessas reações torna difícil a identificação dos genes. Como resultado, apenas um número limitado de resultados de uma associação positiva entre as características genéticas e as reações adversas foi reconhecido.

Há, por isso, uma grande necessi-dade de estudos maiores, randomiza-dos, duplamente cegos, bem contro-lados e prospectivos, na área da far-macogenômica, para se demonstrar claramente o valor da genotipagem prospectiva na prática clínica.

Nos EUA, a Food and Drug Ad-ministration (FDA) publicou uma listagem de biomarcadores válidos e que deverão ser pesquisados por meio de testes farmacogenéticos quando da administração de determinados fár-macos. Esta pesquisa poderá, por um



lado, ser obrigatória para o caso de algumas substâncias e, por outro lado, ser sugerida para o caso de algumas populações de risco ou, ainda, poderá ser realizada apenas para recolher informação para o prescritor.

Um exemplo de pesquisa mandatória é a detecção do cromossomo Philadelfia antes da prescrição de busulfano em doentes com LMC. Este fármaco é utilizado no tra-tamento paliativo, sendo efetivo apenas em doentes que têm presente esse cromossomo.

A FDA considera também mandatória a pesquisa da sobre-expressão do receptor HER2 em mulheres com câncer da mama antes da prescrição de trastuzumabe, um exemplo que será desenvolvido mais adiante.

Farmacogenômica na prática clínica: testes farmacogenômicos em uso e em desenvolvimento

Farmacogenômica e as enzimas do metabolismo

Os testes para detectar variações nas enzimas res-

ponsáveis pelo metabolismo dos fármacos ganham im-portância na medida em que poderão auxiliar a previsão da resposta à terapêutica de um determinado indivíduo, permitindo o ajuste da dose logo no início da terapêutica.

Um dos exemplos mais conhecidos de polimorfismos genéticos que alteram o metabolismo dos fármacos são os polimorfismos dos genes que codificam as proteínas da família do citocromo P450. Por exemplo, o gene que codifica o CYP2D6 parece estar envolvido na metabo-lização de 25% dos fármacos mais prescritos, incluindo beta-bloqueadores, antidepressivos e antipsicóticos.

O conhecimento de alterações ao nível dos genes que codificam estas proteínas pode ajudar o médico a escolher a dose certa de determinado fármaco para o indivíduo em questão, evitando a exposição do doente a efeitos secundários marcados.

O teste AmpliChip P450® é uma opção disponível e baseia-se na tecnologia microarrays. Analisa variações ao nível dos genes que codificam as famílias CYP2D6 e CYP2C19, responsáveis pelo metabolismo de fármacos



muito utilizados como os benzo-diazepínicos, os anti-epilépticos, os antidepressivos, os antipsicóticos e os beta-bloqueadores, entre outros. Analisa 27 variações alélicas no gene que codifica a família CYP2D6, incluindo a deleção e a duplicação do gene e três variações alélicas para o gene que codifica a família CYP2C19.

Este teste permite dividir os indivíduos em metabolizadores lentos e metabolizadores extensos, em relação ao CYP2C19, e em me-tabolizadores lentos, intermédios, extensos ou ultra-rápidos, em relação ao CYP2D6. Em qualquer dos casos o grupo dos metabolizadores lentos é o que se revela mais preocupante, devido ao fato de uma dose normal de um fármaco metabolizado por uma destas duas famílias poder ser uma dose potencialmente tóxica para estes indivíduos. A identificação prévia desta característica ao nível da metabolização poderá vir a ser con-siderada uma mais valia na redução dos efeitos adversos e na otimização da terapêutica.

Testes farmacogenômicos na oncologia

A variabilidade inter-individual na resposta à terapêutica e a possi-bilidade do aparecimento de reações adversas são algumas das principais causas de falha no tratamento do câncer. Há, por isso, uma necessidade urgente de identificar métodos que permitam prever a resposta à tera-pêutica por meio da identificação de biomarcadores específicos.

Câncer de mama

O Oncotype Test® é um teste diag-nóstico que quantifica a possibilidade de recorrência do câncer da mama em doentes com um diagnóstico recente,

em um estadio um ou dois, que po-derão ser tratadas com tamoxifeno. O teste é efetuado em uma amostra do tumor em que se avalia a variação de um painel de 21 genes associados com a recorrência ou não-recorrência em subtipos particulares de câncer da mama. O objetivo deste teste é proporcionar um planejamento da terapêutica, tendo por base a estra-tificação das doentes de acordo com a possibilidade de recorrência da doença.

Outro exemplo é o câncer da mama e o tratamento com trastuzu-mabe, como referido.

A utilização deste fármaco está dependente da expressão de genes de receptores HER2, ou seja, receptor tipo 2 do fator de crescimento epi-dérmico humano. A proteína HER2 é um produto de um pró-oncogene específico, um gene com potencial para causar o aparecimento de câncer. A sobre-expressão deste gene deter-minará a utilização deste fármaco e está relacionada a um mau prognós-tico: aumento do tumor, formação de metástases e resistência aos agentes quimioterápicos.

O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal que bloqueia o receptor em questão com grandes resultados terapêuticos, quando associado à quimioterapia convencional. O obje-tivo é, antes de iniciar a terapêutica com este fármaco, predeterminar a expressão dos receptores HER2, pois sabe-se que este será eficaz apenas em tumores que sobre-expressam este receptor. Esta prede-terminação permite uma otimização da terapêutica com um uso racional do fármaco.

Ambos os testes (Oncotype® e HER2) partilham o objetivo de focar o tratamento nas situações em que



são mais efetivos, evitando o uso dos fármacos em causa quando não são efetivos.

Recentemente foi desenvolvido outro teste para o câncer da mama, que auxilia os clínicos a efetuarem uma reavaliação adequada de doentes que já tiveram câncer e que poderão vir a desenvolvê-lo novamente. Este teste, chamado MammaPrint®, cujo kit é comercializado desde 2005, determina o grau de agressividade do câncer da mama. O exame cal-cula como o câncer responderá aos tratamentos preventivos para evitar as células cancerosas.

O teste foi elaborado a partir de

um mapeamento genético de tumores de mama - no total, foram anali-sadas as características de tipos de câncer de 15 mil doentes européias e americanas, em vários estadios da doença. Os médicos isolaram os 70 genes ligados ao câncer de mama mais freqüentes e criaram, então, uma base de dados com informações sobre o comportamento desses genes na evolução dos tumores.

A pertinência deste teste está no fato de, após a remoção dos tumo-res, muitas das mulheres passarem por quimioterapia para reduzir as hipóteses de reincidência do câncer. No entanto, estudos mostraram que a maioria delas não teria reincidên-cia, mesmo sem a quimioterapia. O novo teste poderá ajudar os médicos e doentes a decidir se algumas mu-lheres poderão evitar a quimioterapia e os seus efeitos colaterais depois da remoção dos tumores.

Leucemia linfoblástica aguda

As tiopurinas são fármacos uti-lizados no tratamento da leucemia linfoblástica aguda, sendo metaboli-zadas pela tiopurina-metiltransferase

(TPMT), cuja atividade determina a eficácia e a toxicidade destes fár-macos.

Doentes com uma deficiência hereditária na TPMT correm o risco de toxicidade hematopoiética grave quando expostos a doses padrão de tiopurinas. Foi desenvolvido em um hospital pediátrico dos EUA um teste genético capaz de predeterminar os níveis de atividade da TPMT, com base na existência ou não de alelos associados à deficiência em causa. A concordância entre o genótipo e o fenótipo, nesta situação, é de 100%, o que dá garantias de sucesso na uti-lização do teste. O ajuste de doses é realizado de acordo com o resultado do teste, podendo as doses ser dimi-nuídas em dez a 15 vezes em relação à dose padrão, permitindo, assim, que a tiopurina se torne tolerável e efetiva em indivíduos deficientes nesta enzima.

Leucemia Mielóide Crônica (LMC)

O imatinibe é utilizado no trata-mento da LMC. Este tipo de leucemia assume 15 a 20% dos casos de leu-cemia e em quase todos os doentes se verifica uma anomalia cromosso-mática conhecida como cromossomo Philadelfia (o cromossomo 22 é mais curto do que o normal), como referido. Este defeito cromossômico dá origem a uma proteína mutante e hiperreativa responsável pela prolife-ração celular excessiva característica do câncer.

Na LMC as células afetadas alterarão a produção das células estaminais hematopoiéticas e os glóbulos brancos que elas produ-zem. O imatinibe atua bloqueando e inibindo a atividade desta proteína mutante (BCR-ABL), assim como seus efeitos negativos. É um inibidor



altamente específico desta enzima e tem tido um sucesso clínico consi-derável em doentes tratados na fase inicial da doença, podendo mesmo conseguir-se uma remissão completa.

Devido ao fato de existir este defeito cromossômico identificado como causa da doença, a LMC pode ser diagnosticada mesmo antes dos sintomas aparecerem, nomeadamente por meio de um teste genético que identifica o cromossomo Philadelfia. Esta detecção precoce da doença é importante porque os estágios avan-çados da leucemia, muitas vezes, de-senvolvem resistência ao imatinibe, tornando-se incuráveis.

Esta terapêutica relaciona-se com a farmacogenômica porque em doen-tes que estão utilizando imatinibe ao fim de algum tempo pode registrar-se uma diminuição da resposta à terapêutica. Esta situação acontece, em geral, em doentes instáveis a níveis genéticos e susceptíveis ao aparecimento de mutações genéticas. Discute-se ainda a hipótese destas mutações serem originadas pela pró-pria terapêutica. Quando se verifica a diminuição da resposta ao tratamento sugere-se a detecção imediata de mutações para se efetuar um ajuste de doses. Esta situação é mais favorável e mais precisa do que ajustar a dose empiricamente. Havendo uma rela-ção direta entre o aparecimento das mutações e a diminuição da resposta terapêutica poder-se-á considerar benéfica a identificação imediata das mutações para haver um ajuste da dose ou, eventualmente, uma altera-ção do fármaco.

Câncer de pulmão

Muitos doentes com câncer do pulmão das células pequenas não respondem ao gefitinibe, inibidor da tirosino quinase, cujo alvo é o recep-

tor do fator de crescimento epidermal (EGFR).

Muitas mutações têm sido desco-bertas no gene que codifica o EGFR e que têm direta relação com a resposta terapêutica alterada nos doentes com esta doença. Estas mutações levam ao aumento da sinalização do fator de crescimento e conferem suscepti-bilidade ao inibidor. Estes resultados sugerem que as mutações no EGFR podem prever a sensibilidade ao gefitinibe nos doentes com câncer do pulmão.

Testes farmacogenômicos nas doenças infecciosas

Na área das doenças infecciosas, a farmacogenômica é igualmente utilizada por meio de testes que permitem a análise de agentes infec-ciosos, como o vírus da hepatite C e o papiloma vírus. No entanto, estes testes não são utilizados para avaliar características genéticas humanas, mas sim para detectar estirpes virais que são resistentes a um fármaco em particular, estratificando os doentes por grupos de acordo com a resposta terapêutica.

A genotipagem do vírus da hepa-tite C pode determinar a duração do tratamento, enquanto outros testes como o Digene’s Hybrid Capture II tipifica o papiloma vírus, de modo a estratificar as infecções em baixo e alto risco de potencial câncer do colo do útero.

Nos doentes com patologias reu-máticas, candidatos à terapêutica com tiopurinas, outro teste é utilizado para medir o nível de atividade da enzima TMPT (tiopurina-metiltransferase), responsável pela metabolização deste grupo de fármacos.

O pro-predictRx TMPT genetics®



ajuda a determinar os doentes que poderão se beneficiar da terapêutica com Imuran® (azatioprina, imunodepres-sor) e a respectiva dose, uma vez que uma deficiência na produção da enzima TMPT poderá causar uma toxicidade potencialmente fatal.

Farmacogenômica e Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

A infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) é uma infecção grave mas, atualmente, tratável. No entanto, o tratamento é limitado por graves efeitos adversos e pela resistência provocada pelas concentrações de fármaco subótimas em uma grande parte dos doentes.

A terapêutica anti-retroviral é candidata ao uso da farmacogenômica porque o nível de conhecimento da farmacocinética e da farmacodinâmica destes fármacos está aumentando e já foram identificados alguns genes implicados no metabolismo, no transporte e nos efeitos adversos. A presença de alelos associados a estes genes e sua subseqüente identificação pode auxiliar na seleção da terapêutica e no ajuste da dose, resultando em um tratamento mais efetivo nestas subpopulações.

O objetivo dos testes farmacogenômicos nas doenças infecciosas é a identificação de fatores genéticos envol-vidos na disponibilidade do fármaco no organismo nas situações de ausência de resposta à terapêutica ou no caso em que ocorrem efeitos adversos.

A questão da hipersensibilidade ao abacavir é um dos exemplos em que a farmacogenômica parece ser uma mais valia efetiva. O abacavir é um importante anti-retroviral (inibidor da guanosina transcriptase reversa) utilizado na infecção com HIV, já tendo sido utilizado em um número considerável de doentes. No entanto, na população caucasiana, 5 a 8% dos doentes que fazem uso desta terapêutica poderão ter uma reação de hipersensi-bilidade caracterizada por febre, rash cutâneo, diarréia, náusea, sintomas respiratórios, entre outros. Nestes casos, a administração do fármaco terá que ser suspensa de imediato e nunca deverá ser recomeçada, porque estes efeitos são potencialmente fatais.

Em 2002 foi realizada uma importante descoberta nesta área que relaciona o gene HLA-B*5701 com as reações de hipersensibilidade ao abacavir. A identificação do polimorfismo do gene HLA-B*5701 foi o resultado de estudos de microtoxicidade e de análises seqüenciais dos genes HLA-A, HLA-B e HLA-C. Esta descoberta

incentivou a genotipagem dos doentes antes destes serem submetidos à terapêutica, com o objetivo de reduzir o número de reações de hipersensibilidade associadas ao abacavir. Os estudos apontam para o fato dos doentes que não apresentam o referido polimorfismo não apre-sentarem sinais de reações de hipersensibilidade quando submetidos à terapêutica com este fármaco.

A freqüência deste alelo varia entre as várias popula-ções e na população asiática, por exemplo, é muito baixa, o que leva à fraca utilização deste teste nesta população. Vários estudos, desde então, foram realizados para aprofundar melhor a base genética e molecular e o papel específico do polimorfismo HLA-B*5701 nas reações de hipersensibilidade ao abacavir, concluindo-se a elevada seletividade deste polimorfismo como biomarcador far-macogenômico.

É importante referir o primeiro grande estudo realizado na área do HIV - o Predict-1. É um estudo randomizado, prospectivo, duplamente cego, desenhado para avaliar a utilidade clínica da identificação do polimorfismo HLA-



B*5701 na terapêutica com abacavir. Este screening tem como o objetivo a redução das reações de hipersensibi-lidade e o aumento da segurança da utilização do medicamento. O estudo envolveu 1.956 doentes infectados com HIV-1 que nunca tinham efetu-ado terapêutica com o abacavir, de 19 países diferentes, entre abril e setem-bro de 2006, publicado em fevereiro de 2008 no New England Journal of Medicine. Foram criados dois gru-pos de doentes: um grupo com 847 doentes que receberam a terapêutica sem um screening prévio do polimor-fismo e outro grupo com 803 doentes que receberam o fármaco somente depois do screening do polimorfis-mo confirmar que eram negativos ao alelo em causa (foram excluídos 55 doentes por serem portadores do polimorfismo). Neste segundo grupo não foi registrada qualquer reação de hipersensibilidade confirmada imu-nologicamente. Todas as reações de hipersensibilidade foram registradas

em portadores do alelo. Aproxima-damente 50% de portadores do alelo HLA-B*5701 do grupo controle que receberam abacavir tiveram reações de hipersensibilidade imunologi-camente confirmadas. A ausência relativamente elevada de hipersen-sibilidade em portadores do alelo pode ser explicada pela redução da capacidade de formação do peptídeo ativo conjugado ou por mecanismos imunológicos de tolerância que con-tinuam por ser explicados.

Os resultados do estudo mostram que o screening prévio do polimor-fismo HLA-B*5701 poderá reduzir a incidência das reações de hipersen-sibilidade ao abacavir, isto porque a incidência das reações imunologica-mente confirmadas e clinicamente diagnosticadas a este fármaco é significativamente menor no estudo do screening prospectivo que no grupo de controle (não houve casos de reações de hipersensibilidade

clinicamente diagnosticadas e imu-nologicamente confirmadas no grupo de screening prospectivo). Uma vez que os doentes HLA-B*5701 positi-vos foram excluídos logo à partida deste grupo, e não houve reações de hipersensibilidade confirmadas nos indivíduos que continuaram o estudo, a relação entre a presença do poli-morfismo e as reações de hipersensi-bilidade parece evidente. Os doentes excluídos prospectivamente, por serem HLA-B*5701 positivos, já não receberam o abacavir, diminuindo significativamente a probabilidade de desenvolverem hipersensibilidade.

Pelo que o estudo demonstra, os portadores de HLA-B*5701 demar-cam um grupo de doentes considera-do de elevado risco, que conta com aproximadamente 6% da população, a contrastar com os restantes 94%, que estão em menor risco de hiper-sensibilidade ao abacavir.

O Predict-1 ganha importância



ao nível da farmacogenômica por-que tenta demonstrar a utilidade em fazer uso do alelo HLA-B*5701 como um biomarcador de rotina na prática clínica quando da prescrição de abacavir. A identificação deste polimorfismo parece reduzir quase a zero a incidência de reações de hiper-sensibilidade ao abacavir. Este teste farmacogenético é extremamente sensível e específico, permitindo aos clínicos minimizar a probabilidade de surgir um efeito tóxico grave e espe-cífico de um determinado fármaco, contribuindo para uma terapêutica individualizada mais efetiva.

Farmacogenômica nos doentes anticoagulados

A varfarina é um dos fármacos mais prescritos como anticoagulan-te. Seu uso é generalizado quer na prevenção, quer no tratamento de situações troboembólicas, venosas e arteriais, nomeadamente no infarto

do miocárdio, no acidente vascular cerebral, na tromboembolia pul-monar, entre outras. É um fármaco com uma margem terapêutica muito estreita e muito difícil de se ajustar, uma vez que a resposta individual é muito variável e extremamente condicionada por fatores como a ali-mentação, a idade, o sexo, o estilo de vida, entre outros. Esta dificuldade no ajuste de dose tem riscos de hemorra-gia ou de trombose, consoante o caso.

A variabilidade inter-individual citada anteriormente, além de ser afetada pelos fatores referidos, é tam-bém afetada pelas variantes no gene CYP2C9 (CYP2C9*2 e CYP2C9*3) e pela variante no promotor do gene do receptor da vitamina K, o VKORC1.

O gene CYP2C9 codifica uma enzima envolvida no metabolismo e na inativação da varfarina-s (forma ativa da varfarina no organismo),

cuja diminuição da função leva a um aumento da forma ativa do fármaco em circulação, o que provoca um aumento da sensibilidade à varfari-na e a um subseqüente aumento do risco de hemorragia. Por outro lado, o gene VKORC1 codifica a enzima Vitamina K epóxido redutase, na qual atua a varfarina (ao nível da cascata de coagulação). A variante deste gene diminui a produção de enzima e dos fatores da coagulação dependentes da vitamina K, levando também a um aumento da sensibilidade à varfarina.

Recentemente foi desenvolvido um teste que identifica estas variantes genéticas, que afetam o metabolismo e/ou a eficácia da terapêutica com varfarina. Este teste permite identifi-car os doentes que necessitam de uma dose terapêutica menor, fazer um ajuste mais rápido da dose adequada e diminuir o risco de hemorragias nos casos de sensibilidade aumentada. Poderá estar indicado não apenas para todos os doentes que iniciarão terapêutica com varfarina, mas tam-bém para os doentes em tratamento com dificuldades no ajuste de doses.

É importante referir que este teste avalia o padrão de resposta do doente à varfarina mas não substitui o con-trole laboratorial periódico do Tempo de Protrombina e do INR.

Recentemente, em agosto de 2007, a FDA aprovou a alteração do resumo das características do medi-camento da varfarina, passando este a incluir informação relativa à pesquisa das diferenças genéticas conhecidas implicadas no metabolismo e efeito terapêutico da varfarina.

Novos testes em desenvolvimento

São vários os testes farmacoge-nômicos que estão em desenvolvi-



mento, tendo como objetivo auxiliar na escolha de uma terapêutica mais efetiva em várias áreas clínicas. Ana-lisamos a seguir alguns exemplos:• O Ovanome® é um teste genômi-

co que detecta alelos SNP (single nucleotide polimorfisms), que são preditivos da não resposta a uma combinação quimioterapêutica utilizada freqüentemente em do-entes com câncer do ovário (Taxol (paclitaxel)+Ccarboplatina);

• A resposta à terapêutica com estati-nas é também alvo do desenvolvi-mento de, pelo menos, dois testes farmacogenômicos. Estes testes pretendem classificar os doentes, mediante a resposta à terapêutica com estatinas, como doentes que respondem bem e doentes que res-pondem de forma adversa. Preten-de-se avaliar com os estudos atuais de desenvolvimento destes testes a correlação entre as variações gené-ticas e a resposta ao tratamento do colesterol elevado com este grupo terapêutico;

• Outro estudo que está sendo desen-volvido sobre as variações genéticas e a resposta à clozapina, em doen-tes com esquizofrenia, tem como objetivo identificar os indivíduos que têm maior susceptibilidade a desenvolver agranulocitose (um dos efeitos secundários mais graves provocados pela utilização deste fármaco);

• Os doentes com hipertensão ar-terial são também um grupo que poderá vir a usufruir das poten-cialidades da farmacogenômica por meio da pré-prescrição de um teste que prevê qual terapêutica anti-hipertensiva poderá ser mais efetiva (inibidores da enzima con-versora da angiotensina - IECA -, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadoresntes, diuréticos, entre outros). São vários os estudos que estão sendo desenvolvidos nesta área.

Conclusões

A gravidade da doença e de possíveis efeitos adversos têm um importante papel na definição da relevância da farmacogenômica na prática clínica.

Nos casos em que os efeitos ad-versos e as suas conseqüências são mais dispendiosos do que a utiliza-ção de testes de farmacogenômica, como no caso dos fármacos de janela terapêutica muito estreita (como os utilizados em algumas doenças crônicas e em doenças oncológicas), esta nova área de intervenção poderá ganhar maior pertinência e utilida-de. É por isso que a maior parte da investigação relacionada com testes farmacogenômicos está direcionada para estas áreas clínicas.

Descobrir uma alteração genéti-ca relevante, responsável por uma modificação na resposta terapêutica, e desenvolver um teste para a identi-ficação desta situação é um processo que consome tempo e recursos.

Em muitos casos as RAM e as res-

postas raras a uma terapêutica surgem em um número muito pequeno de doentes e isso torna mais complicado estabelecer uma relação compro-vada entre um marcador genético e a resposta terapêutica. Além disso, em alguns tipos de carcinoma não é possível recolher com facilidade uma amostra do tumor para se poder esta-belecer a respectiva correspondência entre a alteração genética e a resposta à terapêutica.

Assim, os estudos destes testes são uma aposta restrita e pontual que, possivelmente, só estarão ao alcance de algumas empresas far-macêuticas e de algumas situações clínicas que demonstram benefício evidente.



Nélia Gouveia é farmacêutica, gestora de formação da Escola de Pós-Graduação em Saúde e Gestão (EPGSG), Portugal.

Luís Nunes é professor auxiliar convidado com agregação do departamento de saúde pública da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de Lisboa, Portugal.

Isabel Vitória Figueiredo é professora auxiliar de nomeação definitiva do laboratório de farmacologia da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, Portugal.

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Os testes mais bem sucedidos e com possibilidades de serem incorporados na prática clínica deverão ser críveis, fáceis de executar, relativamente baratos e fáceis de interpretar.

A farmacogenômica oferece, assim, o potencial de tornar a medicina mais efetiva, contribuindo para o aumento dos resultados terapêuticos e para a redução dos efeitos ad-versos, podendo trazer muitos ganhos para o sistema de saúde, por diminuir:• O número de reações adversas;• O número de ensaios clínicos com insucesso;• O tempo que leva um fármaco a ser aprovado;• O tempo de duração das terapêuticas;• O tempo de descoberta da terapêutica ideal

para um doente;• O efeito de uma doença no organismo.

Por outro lado, nem tudo é pacífico. A estratificação de uma população em sub-populações, provocada pela aplicação da farmacogenômica, poderá causar constran-gimentos como o não investimento no desen-volvimento de fármacos para subpopulações menores, dado que não constitui um inves-timento atrativo. Esta situação poderá dar origem a populações órfãs, economicamente pouco atrativas para a indústria farmacêu-tica, deixando de ter acesso a terapêuticas novas e mais efetivas.

Na realidade estes grupos de indivíduos já existem, mas não estão devidamente identificados, contribuindo para a falta de efetividade de alguns fármacos muito con-siderados no mercado. Nota-se que o acesso à terapêutica eficaz poderá ficar desigual para estas subpopulações, nomeadamente porque a terapêutica para estes indivíduos, quando desenvolvida, poderá vir a ser bas-tante mais cara.

No entanto, será válido insistir na necessi-dade de estudos efetivos nesta área, para que seja analisada a relação custo/benefício da utilização da informação que a farmacoge-nômica oferece, em uma perspectiva de ma-ximizar a efetividade e aumentar a segurança associada ao uso dos medicamentos.

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