Ruffo de Freitas JúniorRuffo de Freitas Júnior

ASSOCIAÇÃO DE COMBATE AO ASSOCIAÇÃO DE COMBATE AO CÂNCER EM GOIÁSCÂNCER EM GOIÁS

Update no tratamento avançado:

Hormonioterapia

Update no tratamento avançado:

Hormonioterapia

Conflito de interesses

• Pesquisador: Astrazeneca, Roche, GSK, Amgen, Novartis

• Palestrante: Astrazeneca, Roche, GSK, Pfizer

Veronesi et al, 1995Veronesi et al, 1995

Metástase

RegionalizadoLocalizado1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0 10 20 30 40 50 60

Câncer de mama, Goiâna 1995 - 2003: Câncer de mama, Goiâna 1995 - 2003: Sobrevida segundo a extensão da doença (60 meses)Sobrevida segundo a extensão da doença (60 meses)

Ext

Meses

p < 0,001 / Localizada (84,1%)

Nunes et al UFG, 2011RCBP & Rede Goiana de Pesquisa em MastologiaRCBP & Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia

Metástase

Regional

Localizado1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Câncer de mama, Goiânia 1995 – 2003Câncer de mama, Goiânia 1995 – 2003Sobrevida segundo extensão da doença (120 meses)Sobrevida segundo extensão da doença (120 meses)

RCBPRCBPExt

0 20 40 60 80 100 120

Meses

p < 0,001 / Localizada (70,2%)

Nunes et al UFG, 2011RCBP & Rede Goiana de Pesquisa em MastologiaRCBP & Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia

História Natural

Kennecke H et al. JCO 2010;28:3271-3277

RFJrRFJr

SERMsTamoxifenoRaloxifen

ANTIESTROGÊNICO PURO

Fulvestranto

INIB. DA AROMATASE

Tipo I Tipo II

Exemestane Letrozol

Anastrozol

Análogos do GnRH

Goserelina

Quimioterapia citotóxica

Crise visceral Crise visceral

Outros padrões de metástasesOutros padrões de metástases

Potencialmente hormônio sensível?Potencialmente hormônio sensível?

Pré-menopausaPré-menopausa Pós-menopausaPós-menopausa

RespostaResposta

Tamoxifeno/Progestágenos

OoforectomiaAgonista GnRH

Tamoxifen

Inibidor Aromatase/

Fulvestranto

simsim

simsim

nãonão

nãonão

Discordância entre tu 1ario e recidivaEstudos prospectivos: n=258

BRITS (UK)DESTINY (Can)

Amir et al, ASCO 2010.

RE: 13%

RP: 28%

HER2: 5%

Mudança na conduta: 16%

Biópsias (NNT): 6,3

Eficácia de IAs de terceira geração vs tamoxifeno em primeira linha em paciente HR+

TTP

SG

*Diferença significativa

Bonneterre et al 2001Nabholtz et al 2003

Mouridsen et al 2003

ANA(n=305)

10.7*

40.8

TAM(n=306)

6.4

41.3

LET (n=453)

9.4*

34

TAM(n=454)

6.0

30

Bonneterre et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3748-3757Nabholtz et al. Eur J Cancer 2003; 39: 1684-1689

Mouridsen et al. J Clin Oncol 2003; 21: 2101-2109Robertson et al SABCS 2010

TTP = tempo até progressão SG = sobrevida global

Comparação indireta das taxas de benefício clínico em estudos de tratamento de segunda linha

Taxa de BC (RC + RP + DE ≥24 semanas) (%)

Fulvestranto1Anastrozol1

Anastrozol2

Letrozol2

Exemestano3

1Robertson et al. Cancer 2003; 98: 229–238; 2Rose et al. Eur J Cancer 2003; 39: 2318-23273Kaufman et al. J Clin Oncol 2000; 18: 1399-1411; 4Buzdar et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3357-3366

5Dombernowsky et al. J Clin Oncol 1998; 16: 453-461; 6Buzdar et al. Cancer 1998; 83: 1142-1152

0 10 20 30 40 50

Acetato de megestrol3

Letrozol4

Acetato de megestrol4

Letrozol5

Acetato de megestrol5

Anastrozol6Acetato de megestrol 6

40% vs 42%

32% vs 35%

30% vs 30%

35% vs 37%

27% vs 23%

41% vs 44%

Opções para endocrinoterapia na doença avançada

1a linha

2a linha

4a linha

3a linha

IA não estereoidal

ExemestanoFulvestranto

FulvestrantoExemestano Tamoxifeno

Tamoxifeno TamoxifenoExemestanoou

Fulvestranto

A combinação fulvestranto mais letrozol é mais ativa do que qualquer dos agentes sozinho em xenoenxertos

tumorais

Alteração no volumetumoralmédio(%)

Semanas0 38

0

100

200

300

400

500

600

700

800

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Fulvestranto (1mg/dia)Letrozol (10 µg/dia)Fulvestranto (1mg/day) + Letrozol (10 µg/dia)Controle

Brodie et al. Clin Cancer Res 2003; 9 (Suppl): 455s-459s

SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44

SWOG: 0226 Sobrevida livre de progressãoAnastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto

SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44

SWOG: 0226 Sobrevida GlobalAnastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto

SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44

Anastrozol vs Anastrozol + FulvestrantoSWOG 0226 vs FACT

SWOG 226 FACT

Uso prévio de Tamoxifeno

40% 69%

Metástase inicial

39% 7%

Estudo FACE: Benefício clínicoFulvestranto por linha de tratamento endócrino

Steger et al, 2005

Câncer de mama avançado (n=4735) Neoadjuvância (n=695)

Tamoxifeno ± gefitinibe (n=290)

Anastrozol ± gefitinibe (n=174)

Letrozol ± trastuzumabe (n=370)

Tamoxifeno ± trastuzumabe (n=280)

Anastrozol ± trastuzumabe (n=207)

Fulvestranto ± trastuzumabe (n=120)

Letrozol ± lapatinibe (n=1280)

Fulvestranto ± lapatinibe (n=324)

Letrozol ± tipifarnibe (n=120)

Letrozol ± CCI-779 (n=992)

Letrozol ± bevacizumabe (n=378)

Letrozol ou anast. ± sorafenibe (n=200)

Anastrozol ± gefitinibe (n=206)

Gefitinibe ± anastrozol ( n=53)

Letrozol ± RAD 001 (n=270)

Letrozol ± lapatinibe (n=91)

Letrozol ± bevacizumabe (n=75)

Sumário de Estudos ClínicosCombinações de agentes hormonais + alvo-dirigidos

Doença metastática

Estratégia de

InibiçãoInibição do receptor do

FC

ErbB2

(CALGB)Em

andamento

(UCLA)Em andamento

Resultado positivo num estudo pequeno (TAnDEM)

Fulvestranto(n=120)

Tamoxifeno(n=280)

Letrozol(n=300)

T+A vs A: Taxa de resposta= 20.3 vs 6.8%; SLP= 4.8 vs 2.4 ms; benefício clínico = 42.7 vs 27.9%.

±Trastuzumabe

Anastrozol (n=207)

Em andamento

Trastuzumabe e Tratamento Endócrino

0

200

Dias

Fulvestranto mais gefitinibe retarda o aparecimento de resistência nos tumores

CF-7 / HER2 in vivo

1 30 60 90 120 150

EstradiolFulvestranto

400

600

800

1000

1200

1400Volume tumoral(mm3)

Fulvestranto + gefitinibe

Massarweh et al. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (Suppl): 571, abs 247

Fulvestranto e TrastuzumabeCa mama RE (+), HER2 (+++)

Letrozol(n=91)

Doença metastática Neoadjuvante

Estratégia de

Inibição

ErbB1

ErbB2

+

•Inclui 219 pacientes HER2 +

Letrozol(n=1280)

Fulvestranto (n=324) ±

Lapatinibe

•HER2+ e/ou HER1+

(CALGB 40302)

Lapatinibe e Tratamento Endócrino

Inibição do receptor do FC

Ligação “cross-talk” entre as vias de transdução de sinal intracelular

Proliferação celular

Estudo BOLERO 2Mulheres pós-menopáusicas com CMM, refratárias à letrozol

ou anastrozol

Baselga J, et al ECCO/ESMO 2011 Abstract: 9LBA.

Resposta global 9,5% 0,4% P,0,0001

Beneficio clínico 33,4% 18% P<0,0001

Tempo p/ progres. 10,6m 4,1m P<00001

BOLERO-2: Objetivo primárioTempo livre de progressão

Take Home Messages

Para tumores hormonio seniveis metastátios, é posível mudar a história natural da doença

A endocrinoterapia sequencial permite prolongar a sobrevida, mantendo a qualidade de vida

Na recidiva, sempre que possível, rebiopsiar o sitio metastático.

O sequencialemto endócrino deve ser individualizado entre IA e fulvestranto.

Associação de drogas parece ser uma ótima avenida nos anos porvir.

Ruffo de Freitas Júnior

Ruffo de Freitas Júnior

SBM – Sociedade Brasileira de Mastologia