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Analgésicos, Antipiréticos e Anti-inflamatórios
Marcos Moreira
▪ séc. XVIII: Infusão de plantas (Salix alba vulgaris) como antipirético
▪ 1829: Henri Leroux isola o princípio ativo da casca do salgueiro – a salicina
Histórico
▪ 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS
▪ 1900: Bayer produzia 4,2 toneladas
Histórico Sinais Locais Cardinais da InflamaçãoInflamação Aguda
”
Inflamação Local AgudaInflamação Aguda
”
Inflamação AgudaInflamação Aguda
”
Produtos da degradação do Ácido AraquidônicoDegradação do Ácido Araquidônico
Lesão tecidual, Citocinas
Indicadores do estresse oxidativo
Resolução da inflamação
Reações alérgicas
Vasodilatação
Inflamação e hiperalgesia
▪ O efeito principal de todos AINEs é diminuir a síntese de prostaglandinas através da inibição reversível da COX!
Anti-Inflamatórios não-Esteroidais - AINEs▪ Mais de 70 milhões de prescrições/ano nos EUA ▪ Mais de 100.000 hospitalizações e mais de 16.000 mortes nos EUA a cada ano devido complicações relacionadas ao uso de AINEs ▪ Custos ultrapassam US$ 2 bilhões
Anti-Inflamatórios não-Esteroidais - AINEs
Prostaglandinas e InflamaçãoInflamação AgudaInflamação Aguda
”
Normal
Inflamadoarteríola vênula
Arteríoladilatada Vênuladilatada
▪ Tecidos e vasos locais: PGE2 e PGI2
▪ Mastócitos: PGD2
▪ Macrófagos: PGE2, TxA2
Prostaglandinas e DorInflamação AgudaInflamação Aguda
”
lesãoPGs
histamina
Medulaespinhal
DOR
adaptado de De Menses S, Brain Research, 1981.
▪ Hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor ▪ sensibilização de nociceptores periféricos
Funções Fisiológicas das PGsInflamação AgudaInflamação Aguda
”
▪ Estimulação (TXA2) ou inibição (PGI2) da agregação plaquetária
Funções Fisiológicas das PGsInflamação AgudaInflamação Aguda
”
▪ Relaxamento vascular (PGE2, PGI)
▪ Contração vascular (PGF, TXA)
▪ Produção de febre (PGE2)
Funções Fisiológicas das PGsInflamação AgudaInflamação Aguda
”
▪ Contração (PGF2, LCT, TXA) ou relaxamento (PGE) brônquico
▪ Proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)
Funções Fisiológicas das PGsInflamação AgudaInflamação Aguda
”
▪ Indução da contração uterina (PGE, PGF2)
▪ Manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)
▪ Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclo-oxigenase (COX)
▪ enzima que catalisa a formação de prostaglandinas e tromboxanos do precursor (ácido araquidônico)
▪ diminuição da biossíntese e liberação dos mediadores da dor, inflamação e febre
Anti-Inflamatórios não-Esteroidais - AINEs Mecanismo Anti-Inflamatório▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971) ▪ Inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977) ▪ Diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980)
▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al.,1978; Ferreira e Vane, 1979)
Mecanismo Analgésico Mecanismo Antipirético▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971) ▪ Ação antipirética relacionada com uma interferência na liberação de PGs (Vane, 1971)
Ciclo-Oxigenases COX-1 ▪ Enzima essencial constitutiva encontrada na maioria das células e tecidos
▪ produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas
COX-2 ▪ Formação induzida no processo inflamatório e por interleucinas - IL1, IL2 e TNFα
Inibidores não-seletivos de COX ▪ Salicilatos: AAS ▪ Ácidos acéticos: indometacina; diclofenaco; cetorolaco trometamol; etodolaco
Inibidores não-seletivos de COX ▪ Ácidos propiônicos: ibuprofeno; cetoprofeno; naproxeno; flurbiprofeno ▪ Fenamatos: ácido mefenâmico ▪ Oxicans: piroxicam; meloxicam; tenoxicam
■ Inibe irreversivelmente a COX (por toda a vida útil celular) ■ Inibe síntese de PGs ■ Inibe agregação plaquetária ■ Efeito antipirético ■ Atividade analgésica
Aspirina - ácido acetilsalicílico
■ Absorção por via oral ■ biodisponibilidade: 80-100% ■ estômago e intestino delgado ■ níveis plasmáticos em 5-30 min; pico em 0,25-3 horas ■ duração: 4-6 horas
Aspirina - ácido acetilsalicílico■ Distribuição: livres e ligados à albumina ■ BHE, barreira placentária, líquido sinovial, peritoneal,
saliva, fezes, leite, suor.
Aspirina - ácido acetilsalicílico
▪ Metabolização ▪ fígado via sistema enzimático microssomal ▪ esterases da mucosa gastrointestinal (hidrólise)
Aspirina - ácido acetilsalicílico▪ Eliminação
▪ meia-vida: dose baixa : 2-3 horas; dose alta: 15-30 horas ▪ excreção renal (80-100%); suor; saliva e fezes
Aspirina - ácido acetilsalicílico
■ Analgesia para dores leves a moderadas ■ cefaleia, dismenorreia, artralgias, neuralgias,
desconforto pós-operatório ■ Antipirético ■ Anti-inflamatório ■ Antiagregante plaquetário
Aspirina - ácido acetilsalicílico■ Inibição de COX-1 pela aspirina leva à diminuição na
síntese de TXA2 - importante componente vasoconstritor e indutor de agregação plaquetária
Aspirina - ácido acetilsalicílico
■ Sintomas TGI mais frequentes com tratamento prolongado e doses elevadas ■ Intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico,
náuseas, vômitos, anorexia) ■ Ulceração da mucosa com sangramento ■ Exacerbação na presença de etanol
Aspirina - ácido acetilsalicílico■ Nefrotoxicidade
■ 21 a 28% de incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos.
■ diminuição da função renal. ■ Hepatotoxicidade
■ aumento níveis de transaminases. ■ dose-dependente.
Aspirina - ácido acetilsalicílico
■ desequilíbrio ácido-básico (acima de 50 mg/100 mL) ■ alcalose respiratória (hipoventilação e hipercapnia) ■ acidose metabólica (acúmulo de ácido lático, pirúvico e
cetoácidos)
Aspirina - ácido acetilsalicílico■ Devido efeitos antiagregantes
■ Cirurgias ■ Devido efeitos sobre TGI
■ Úlcera péptica ■ Gastrite ou sangramento gastrintestinal
Aspirina - ácido acetilsalicílico
■ Gravidez ■ Gestação prolongada ■ Trabalho de parto prolongado ■ Risco de sangramento materno
■ Febre em crianças por vírus tipo influenza ■ síndrome de Reye.
■ lesão hepática severa e encefalopatia
Aspirina - ácido acetilsalicílico Diclofenaco■ Inibe COX 1/2 sendo superior à indometacina,
ibuprofeno e cetoprofeno ■ biodisponibilidade: 50-60% ■ pico: 10 minutos - 3 horas ■ Efeitos adversos mais comuns:
■ TGI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração. ■ hepatotoxicidade (15%): aumento de transaminases
■ Inibição da COX 1/2 ■ inibição do sistema das cininas e histamina ■ Altera atividade linfocítica ■ Diminui atividade pró-inflamatória de citocinas ■ Inibe agregação neutrofílica
Naproxeno■ Biodisponibilidade: 95% ■ Início: 30-60 min ■ Duração: 12h ■ Pico: 1 até 24h ■ Ligação à proteínas: <99% ■ Metabolização: fígado (via conjugação)
Naproxeno
■ dispepsia e úlcera péptica ■ diarreia e hemorragia gastrointestinal ■ disfunção e falência renal
■ necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular
Principais Efeitos Adversos (AINEs NS)■ Inibição da agregação plaquetária
■ aumento do tempo de sangramento ■ Alteração dos testes de função renal e hepática ■ Interação com outras drogas
Principais Efeitos Adversos (AINEs NS)
Dipirona■ Proscrita nos EUA ■ Pró-droga (metabólitos com propriedades analgésicas) ■ Inibe COX-3 e uma variante da COX-1 no SNC ■ Inibe PGs preferencialmente no SNC ■ Efeitos analgésico e antipirético podem ser esperados
em 30 a 60 minutos e geralmente duram 4 horas
Dipirona - Novalgina■ Efeitos adversos mais comuns:
■ náusea, vômitos, diarréia, retenção de sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia e anemia aplásica
■ agranulocitose é uma casualidade imunoalérgica rara que dura pelo menos uma semana: não é dose-dependente e pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento
Paracetamol - Tylenol■ Analgésico (elevação do limiar da dor) e antipirético
(ação no centro hipotalâmico) ■ Efeito tem início em 15-30 min e permanece por 4-6 h
■ menor grau de ligação às proteínas plasmáticas ■ não altera tempo de sangramento
■ hepatotoxidade (7,5-10g em ≤8 horas)
Ciclo-oxigenases
Inibidores Seletivos de COX-2 - Coxibes■ Celecoxibe ■ Etoricoxibe ■ Parecoxibe IM/IV
Inibidores Seletivos de COX-2
Mendes RT et al. Rev Bras Reumatol. 2012.
Inibidores Seletivos de COX-2 ■ Ação inibitória mais seletiva sobre a ciclo-
oxigenase (COX)-2 apresentando menos efeitos adversos gastrointestinais
Inibidores Seletivos de COX-2 ■ Pode causar aumento no risco de eventos
cardiovasculares trombóticos, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral
Inibidores Seletivos de COX-2 ■ Podem favorecer a trombose, por inibição da
síntese sistêmica de prostaciclina (PGI2) endotelial – efeito vasodilatador e inibidor da ativação plaquetária
Inibidores Seletivos de COX-2 ■ A inibição da COX-2 na região da mácula densa
renal secretora de renina pode causar HAS ■ O efeito hipertensivo é dependente da dose e do
tempo de uso
▪ As protaglandinas são mediadores de processos inflamatórios, febre e dor
▪ AINEs inibem sua síntese
▪ AINES possuem efeitos anti-inflamatório, antipirético e analgésico
Conclusões
▪ O uso de AINEs, seletivos ou não para COX-2, pode acarretar efeitos indesejados GI e CV
▪ Paracetamol e dipirona são analgésicos e antitérmicos, sem atividade anti-inflamatória apreciável
Conclusões
▪ Todos AINEs estão associados com um risco aumentado de IAM
▪ risco é maior durante o primeiro mês de tratamento e com doses maiores
Conclusões Referências■ Rang & Dale. Farmacologia. 7ª edição. Rio de Janeiro,
Elsevier, 2012. ■ Goodman & Gilman. As bases farmacológicas da
terapêutica. 12ª edição. Rio de Janeiro, McGraw-Hill, 2012.
■ Schellack G. Pharmacology in clinical practice. Editora Fundamento. 2006.
Conclusões