14/11/2013

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SEROTONINASEROTONINA

Profa. Sharlene Lopes Pereira

UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA

Serotonina: funções e distribuição

� Receptores centrais e periféricos

� Neurotransmissor: neurônios no SNC e sistema nervoso

entérico

� Hormônio intestinal: células enterocromafínicas no TGI (90%)

� Plaquetas: agregação plaquetária

� SNC: enxaqueca, náusea e vômito, sono, apetite, percepção

da dor, libido, humor, emoção e funções cognitivas

Síntese e metabolismo

da serotonina

Execreção de ácido 5-hidroxi-indolacético→testes de diagnóstico

↑5-HIAA: tumor carcinóide

↓5-HIAA: depressão

Receptor Local Resposta

5-HT1A Núcleos da rafe, hipocampo Gi, ↓ AMPc

5-HT1B Substância negra, globo pálido, gânglios da base Gi, ↓ AMPc

5-HT1D Cérebro Gi, ↓ AMPc

5-HT1E Córtex Gi, ↓ AMPc

5-HT1F Córtex, hipocampo Gi, ↓ AMPc

5-HT1P Sistema nervoso entérico G0, despolarização lenta

5-HT2A Plaquetas, músculo liso, córtex cerebral Gq, PLC, IP3 e DAG

5-HT2B Estômago Gq, PLC, IP3 e DAG

5-HT2C Hipocampo, substância negra Gq, PLC, IP3 e DAG

5-HT3 Centro emético, área postrema, nevos entéricos

e sensitivos

Canal iônico Na+ K+

5-HT4 SNC, neurônios mioentéricos, músculo liso Gs, ↑ AMPc

5-HT5A/5B Cérebro Gi, ↓ AMPc

5-HT6/7 Cérebro Gs, ↑ AMPc

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Neurotransmissão serotoninérgicaAuto-receptores pré-sinápticos

Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos

SNC: núcleos da rafe → humor, emoção e cognição

Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos

SNC: centro emético e área postrema

� Ativação 5-HT3 → emese (induzida por quimioterapia)

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Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos

Ativação 5-HT3 → fibras sensitivas aferentes: nocicepção e dor

Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos

Plaquetas e vasos → agregação e vasoconstrição

Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos

Ativação 5-HT3 → terminaisvagais: aumento da liberação deacetilcolina e bradicardia

Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos

Ativação 5-HT3 → terminais vagais: aumento da liberação de acetilcolina → broncoespasmo

Ativação 5-HT2A → efeito direto: broncoespasmo

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Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos

Local Receptor Resposta

Células

enterocromafínicas

5-HT3 Liberação de

acetilcolina

Músculo liso intestinal 5-HT2A Aumento do tônus e

peristaltismo

Neurônios aferentes

primários

5-HT3 Ativação de

neurônios do plexo

mioentérico

Plexo mioentérico 5-HT4 Liberação de

acetilcolina

Trato gastrointestinal

Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos

Células enterocromafínicas

Neurônios aferentes primários

Aumento do peristaltismo GI

Plexo mioentérico

Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos

Ativação 5-HT2A → músculo esquelético: contração muscular e hipertermia

Síndrome da serotonina

Tumor carcinóide

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Tumor carcinóide

Carcinóide bronquial

Carcinóide gástrico

Carcinóide intestinal

Fármacos serotoninérgicos

Receptor Ação Fármacos Uso clínico

5-HT1A Agonista parcial Buspirona Ansiedade

5-HT1D Agonista Sumatriptan Enxaqueca

5-HT2A/2C Antagonista Clozapina,

risperidona,

quetanserina

Esquizofrenia

5-HT3 Antagonista Ondansetron Emese

5-HT4 Agonista Cisaprida Distúrbios GI

SERT

(transportador de

5-HT)

Inibidor Fluoxetina,

sertralina

Depressão,

distúrbios de

ansiedade

Tratamento da enxaqueca: agonistas 5-HT1D

� Sumatriptan, naratriptan, eletriptan, rizatriptan

� 1ª escolha para o tratamento da enxaqueca aguda

� Enxaqueca clássica: náusea, vômito, alterações

visuais, anormalidades da fala. Seguida por cefaléia

unilateral (horas ou 1 a 2 dias)

� Contra-indicações: doença coronariana (todos),

doença hepática ou renal grave e doença vascular

periférica (naratriptan e eletriptan)

Fisiopatologia da enxaqueca e mecanismo de ação dos “triptans”

Nervo trigêmio

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Tratamento da enxaqueca: agonistas 5-HT1D

Efeitos adversos

� Tonteira

� Fraqueza muscular

� Dor no pescoço

� Reações no local da injeção

� Angina

� Desvantagem: alguns agonistas têm duração de ação mais curta do que a duração da cefaléia → várias doses diárias na crise

Tratamento da enxaqueca: agonistas 5-HT1D

Farmacocinética

Sumatriptan:

� Biodisponibilidade:

� Oral e nasal: 14-17%

� Subcutânea: 97%

� Meia-vida de eliminação: 1-2 h

� Metabolizado pela MAO e metabólitos excretados na urina

Naratriptan:

� Biodisponibilidade oral: 70%

� Meia-vida de eliminação: 6 h

Tratamento da emese induzida por quimioterapia

Antagonistas do receptor 5-HT3

Antagonistas 5-HT3

� Ondansetron, alosetron, dolasetron, granisetron

� Efeito anti-emético: náusea induzida por fármacos

anti-câncer ou por estimulação vagal (cirurgias)

� Efeito anti-emético: bloqueio de receptores 5-HT3no centro emético e área postrema, e em nervos

intestinais aferentes

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Ondansetron:

� Metabolismo hepático: oxidação por CYPs e conjugação com sulfato ou ácido glicurônico;

� Ajuste de doses em pacientes com doença hepática.

� Prevenção de náusea e vômito associados à quimioterapia docâncer (iv: 30 min antes, oral: 1 h antes);

� Prevenção e tratamento de náusea e vômito após cirurgias;

� Eficácia aumentada pela associação com glicocorticóides;

� Efeito anti-emético persiste após a redução da concentraçãoplasmática;

� Administrados 1 vez ao dia (oral ou iv);

� Bem absorvidos no TGI.

Antagonistas 5-HT3

Alosetron:

� Usado no tratamento da síndrome do intestino irritável com

diarréia em mulheres (1 mg, 2 ou 3 vezes ao dia);

� Eficácia em homens ainda não foi estabelecida;

� Metabolismo hepático e excreção renal dos metabólitos;

� Maior afinidade pelo receptor e maior duração de ação;

� Pode causar constipação e colite isquêmica → interromper o

tratamento.

Antagonistas 5-HT3