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7/15/2019 sntese e degradao de neurotransmissores
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Disciplina: Bioqumica 3 (BMF3)aulas 7 e 8
Universidade Federal de AlagoasInstituto de Qumica e Biotecnologia
Lab. de Bioqumica do Parasitismo Vegetal e Microbiologia Ambiental
Prof. Ana Maria Q. Lpez
http://www.conhecerparaconservar.org/7/15/2019 sntese e degradao de neurotransmissores
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Sntese e Degradao de Neurotransmissorese Ao de Neurotoxinas
Neurotransmissores so mensageiros qumicos sintetizados no axnio
terminal (a partir de enzimas do corpo celular) e acumulados em vesculas(ex. Acetilcolina) ou produzidos no corpo celulare transportados para oaxnio (ex. peptdicos). Portanto, quando o potencial de ao alcana o fim deum axnio pr-sinptico, as molculas dos neurotransmissores so liberadasno espao sinptico, e estes atuam sobre protenas receptoras na membrana
do prximo neurnio, para excit-lo, inibi-lo, ou modificar sua sensibilidade dealgum outro modo. Pouco depois, ele ser degradado por uma enzimaespecfica. Para sua ao, so importantes no processo:Receptores ionotrpicos
Receptores metabotrpicos
ONS
Operados peloLigante ONS
G
EnvolvendoProtena G
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A acetilcolina e a noradrenalina (norepinefrina) soexemplos de neurotransmissores em geral estimulantes.
A acetilcolina tambm estimula a contrao muscularcada vez que um neurnio se conecta com um msculo.Sua inativao se faz por retirada do radical acetil porhidrlise enzimtica (acetilcolinesterase), produzindo acolina, ou tambm por recaptao na membrana pr-sinptica.
O cido gama aminobutrico (gamma aminobutyric) um exemplo de inibidor. Se compara ao lcool, inibindo atransmisso de impulsos.
Outros dois neurotransmissores, serotonina edopamina, so estimulantes em algumas partes docrebro e inibidoras em outras.
A ao estimulante/inibidora depende do receptor
Neurotransmissores Excitatrios X Inibitrios
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Papel dos canais inicos(receptores) abertos porvoltagem e por ligantesna transmisso neural:
gera mudana de ons pelamembrana ps-sinptica(resposta rpida e de curtadurao); Ex: nicotnico
(excitatrio)
Potencial de membrana resultanteda Na+ K+ ATPase (eletrognica)
Neurnio pr-sinptico
Neurnio ps-sinptico
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Receptores metabotrpicos:induzem mudanas nas clulas ps-sinpticas que levam,secundariamente, a mudana nos
canais inicos ou sintese demensageiros secundrios, ativandoprotena-quinases, ativando ouinativando enzimas e alterando aexpresso gnica (resposta lenta e
de maior durao); Ex: muscarnico(inibitrio), ligado protena G.
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Exemplo:Transduodo sinal daepinefrina(adrenalina):via Beta-adrenrgica
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Exemplo: Atuao de antagonista de neurotransmissorsobre receptor metabotrpico
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Recordando: especificidade das fosfolipases
Fosfolipases A1 e A2atuando sobre ligaesester e fosfolipases C e D
atuando sobre ligaesfosfodiester da cabeapolar do fosfatidilinositol4,5-bisfosfato (PIP2)
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[Ca++] citosslico = 10-7 M
[Ca++] RE = 10-2 M
Ativao da fosfolipase C por
hormnios/neurotransmissores
e produo de IP3 e DAG
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Transmissores com molcula pequenade ao rpida
Classe I: acetilcolina Classe II: aminas
- Noropinefrina; epinefrina; dopamina; serotonina;histamina. Classe III: aminocidos
- GABA; glicina; glutamato; aspartato. Classe IV: - xido ntrico (NO)
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Transmissores neuropeptdicos de aolenta A) Hormnios de liberao hipotalmicos - Hormnio de liberao da tireotropina
B) Peptdeos hipofisrios
- B-endorfina, prolactina, tireotropina, vasopressina,oxitocina;
C) Peptdeos que atuam sobre o trato digestivo e ocrebro
- gastrina, insulina, glucagon, neurotensina, substncia P;
D) De outros tecidos
- bradicinina, carnosina, calcitonina
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Colina-acetiltransferase
Acetilcolinesterase
Acetilcolina
Depois da ligao da acetilcolina ao receptor (ativao),ocorre a resposta excitatria ou inibitria. Em relao amusculatura, os receptores nicotnicos, coordenam acontrao do msculo estriado, e os muscarnicos coordenam
a contrao do msculo liso e o relaxamento do cardaco. AAcetilcolina, ento, rapidamente se desliga do receptor e aAcetilcolinesterase ligada membrana da clula efetora ahidrolisa em Colina+Acetato. Estes sero recaptados pelaclula pr-sinptica, e l outra vez unidos para formarAcetilcolina.
Pt Mi t i
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A caracterstica principal na Miastenia Gravis oenfraquecimento dos msculos voluntrios (estriadosesquelticos). Msculos cardacos, das vsceras, dosvasos sanguneos e do tero no so envolvidos naMiastenia Gravis. Os seis msculos do globo oculare os msculos que mantm a plpebra aberta sofreqentemente envolvidos assimetricamente.
J os da expresso facial, do sorriso, da mastigao, da fala ou deglutiopodem ser seletivamente afetados em algumas pessoas. Alguns pacientestm apenas Miastenia Ocular bilateral; outros possuem principalmente
dificuldades de deglutio; alguns tm sintomas generalizados afetandovrios grupos musculares., como os do pescoo e dos membros , e, nessecaso, dores na regio dorsal do pescoo e da cabea esto presentesassimetricamente e em espasmos, ficando um lado mais fraco primeiro queoutro. Os sintomas flutuam (a cada hora, diariamente ou em perodos mais
longos), sendo provocados ou piorados por esforos, exposio a altastemperaturas, vrus ou outras infeces e excitao.A gravidade da Miastenia particularmente notada quando os msculos darespirao so afetados, surgindo dispnia durante exerccios moderados ouat em descanso. O estado crtico da doena observado quando a
inspirao se torna insuficiente, havendo a necessidade do uso de respiraomecnica.
Ptose em Miastenia grave
T d M
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Tipos de Miastenia grave congnita
Dependendo do gene ou dos genes que sofreram mutaes, pode haverfalhas na sntese de acetilcolina no terminal nervoso (chamada de miastenia
congnita pr-sinptica, em que as fibras musculares no so devidamenteestimuladas); falhas na sntese de acetilcolinesterase (miastenia congnitasinptica, quando o organismo no consegue degradar a acetilcolina e leva auma superestimulao das fibras musculares e sua destruio); ou ainda naformao e/ou funcionamento dos canais receptores dos msculos , os quaismantm-se abertos por muito pouco tempo, dificultando ou impedindo atransmisso do sinal pela acetilcolina e, por conseqncia, subestimulandoas fibras musculares, ou mantm-se abertos por muito tempo, levando auma superestimulao das fibras musculares pelo excesso de ligaescom a acetilcolina, o que acaba por destru-las. .(miastenia congnita ps-sinptica canais rpidos ou lentos). Tratamentos: Miastenia gravis congnita pr ou ps-sinptica (canaisrpidos): A 3,4-Diaminopiridina, uma nova droga ainda em testes e nodisponvel no Brasil, pode estimular a sntese de acetilcolina. Em muitoscasos, o Mestinon tambm indicado. Nos caso da Miastenia graviscongnita ps-sinptica de canais lentos, o tratamento feito com
quinidina ou fluoxetina, drogas conhecidas por bloquear os canaisreceptores.
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Dopamina Um inibidor dependendo do local onde atua. Tem papis
diferentes: a dopamina no gnglio basal (no interior docrebro) essencial para execuo de movimentos suavese controlados - a falta de dopamina a causa da doena deParkinson, a qual faz a pessoa perder a habilidade de
controlar seus movimentos. O comprometimento das quantias do neurotransmisor
pode resultar em pensamentos incoerentes, como naesquizofrenia.
Dopamina tambm est presente na massa cinzenta, naretina e em maior concentrao no Lobo Lmbico, poisdesempenha importante papel na decodificao eelaborao de respostas emocionais, juntamente com aSerotonina.
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Noradrenalina Conhecida tambm como norepinefrina, definida por
algumas bibliografias como o hormnio precursor daadrenalina - com efeito estimulante na lipolase ,aumentando o nvel de algumas gorduras no sangue - epor outras como o neurotransmissor que eleva a
presso sangunea atravs da vasoconstrio perifricageneralizada.
A noradrenalina tambm usada no sistema que nos fazficar alertas, e ter uma boa memria.
O desequlibrio entre ela e outras substncias podecausar diversas doenas.
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ascorbatoPiridoxal-fosfato
S ocorremna medula
suprarrenal epoucas viasdo troncoenceflico
Sntese de Catecolaminas a partir da Tirosina
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E E E
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SNTESE DENEUROTRANSMISSORES
Baixa produo de Dopamina:Doena de ParkinsonTratamento: L-Dopa
Alta produo de Dopamina:Esquizofrenia
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Catabolismo de Catecolaminas a partir daTirosina
* Somente enzimas clinicamente importantes esto citadas. Os subprodutos catablicos das
catecolaminas, cujos nveis no LCF so indicativos de distrbios, esto em azul. TH = tirosinehidroxilase, DHPR = dihidropteridina redutase, H2B = dihidrobiopterina, H4B = tetrahidrobiopterina,
MAO = monoamina oxidase, COMT = catecolamina-O-metiltransferase, MHPG = 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, DOPAC = cido dihidroxifenilacetico.
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Aminocidos *cido Glutmico (C5H9NO4), que importantssimo na regulaodo metabolismo cerebral e est profundamente ligado aos processos
elementares da memorizao e recordao de fatos, memria imediata,memria remota.
*cido Asprtico (C4H8N2O3), faz a regulao dos estmulos motoresemitidos pelo encfalo, mantendo as fibras musculares em prontidopara efetuar as respostas emitidas e trazidas via neurnio e tambmest envolvido em reaes com o cido Ltico para desfadigaomuscular.
* Glicina (NH2CH2COOH) e * Taurina (NH2CH2SO3H): estoenvolvidos na conservao dos sistemas formados pelos aminocidos
Glutmico,Asprtico e GABA. * cido Gama-aminobutrico (GABA), produzido em altas
concentraes na substancia negra, striatum, globo plido e ncleossubtalmicos, onde age como um importante neurotransmissorinibitrio. to indispensvel quando o cido Glutmico nos processosde memorizao e manuteno da neurofisiognese cerebral;
A i l iGABA
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As crises convulsivasrelacionam-se comperturbaes na liberao deGABA e glutamato no circuito
tlamo- cortical, levando a umahiperexcitabilidade das clulasneuronais fato responsvelpelas crises.
A maior parte das drogas
antiepilpticas so gabanrgicas.Sirva de exemplo o "vigabatrim".Aps a sua admistrao foidetectado um aumento deGABA intracerebral no
paciente. Isso deve-se ao fato deque a droga inibe uma enzimairreversvel chamada gaba-transaminase, que degrada oGABA.
GABA, umneurotransmissor
Inibitrio resultante daDescarboxilao do
glutamatoBaixa produo: epilepsia
S t d t i
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Sntese de serotonina
THP = triptofano hidroxilase, DHPR = dihidropteridina redutase, H2B = dihidrobiopterina,
H4B = tetrahidrobiopterina, 5-HT = 5-hidroxitriptofano, AADC = L-aminocido aromticodescarboxilase.
Sintetizada a partir do triptofano, a serotonina (5-hydroxitriptamine, 5HT),est envolvida na excitao de rgos e constrio de vasos sanguneos,sendo produzida no hipotlamo e parte central do crebro. Algumas funes
da serotonina incluem o estmulo dos batimentos cardacos, o inciodo sono, a luta contra a depresso (as drogas que tratam de depressopreocupam-se em elevar os nveis de serotonina no crebro). Tambm regulaa luz durante o nosso sono, visto que a serotonina a precursora dohormnio melatonina (regulador do nosso relgio natural). Na sndromecarcinide (tumor nas clulas de cromafina), ocorre excesso na produo
de serotonina, resultando na vermelhido da pele, variaes na pressosangunea, clica e diarria.
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Serotonina
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SNTESE DEHISTAMINA
Histamina um potente
Vasodilatador. liberado emrespostas alrgicas
Estimula a secreocida no estmago
A cimetidina umantagonista do receptorda histamina,usada no
tratamento da lcera gstrica
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SNTESE DE XIDO NTRICO
Enzima xido ntrico sintase (ativada por Ca2+-calmodulina)
xido ntrico um mensageiro biolgico (ativaguanililciclase)
Atua em muitos processos fisiolgicos:neurotransmisso,
coagulao sangunea, controle da presso(vasodilatador).
P d
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Peptdeos neurotransmissores Estes possuem cadeias carbnicas de oitenta ou mais
tomos de carbono. Entre eles, os mais importantes
esto as Encefalinas e Endorfinas, morfinas naturaisorgnicas produzidas pelo prprio crebro e que fazemneurotransmisso sinptica, podendo at inibirestmulos dolorosos emitidos pela Bradicinina, dentrodas fendas sinpticas.
* um peptdeo que produzido nas clulas quando asmesmas so lesadas, sendo liberado nos espaosintercelulares e ligando-se aos receptores sensitivos dosnervos perifricos que captam a mensagem qumica etransformam-na em estmulos dolorosos que serodecodificados no giro ps-central.
Bradicinina
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Endorfina
Alivia a sensao de dor. Em um ferimento, receptoresna pele produzem sinais eltricos que vo da colunaespinhal ao crebro. O crebro, ento, avalia a dor, queser negociada pelas endorfinas enviadas para ligao
com receptores dos neurnios. A quantidade deendorfina liberada relacionada quantidade dedopamina. Em alguns casos, dependendo dasconcentraes de cada uma, a dor pode ser substitudapela sensao de prazer.
A endorfina responsvel pelo sentimento de euforia,xtase. A feniletalimina - substncia qumica, ingredientenatural do chocolate - atua no sistema lmbico assimcomo a endorfina. da a explicao para o fato do
chocolate deixar as pessoas felizes.
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NeuromediadoresSustncias que no tem ao em receptores de membrana, masparticipam da resposta sinptica.
Segundos mensageiros1-AMPC
2-GMPC3-IP3 (fosfatidil inositol tri-fosfato)3-IP3 (fosfatidil inositol tri-fosfato)4-Ca++
5- DG (diacil glicerol)6- NO (xido ntrico)
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NEUROTOXINAS....
ANTES, CONCEITOS DE TOXICOLOGIA...
T i l i A d N t i
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Toxicologia e Ao de Neurotxicos
-Toxicologia o estudo dos efeitos nocivos de substncias
estranhas sobre os seres vivos.
-Toxidade a capacidade relativa de uma substncia
provocar um dano a um sistema biolgico, sendodeterminada por meio de intensos estudos envolvendo
organismos vivos e no pode ser determinada diretamenteutilizando-se os recursos tpicos de laboratrios qumicos.
Em geral, os efeitos toxicolgicos so estudados mediante a
administrao oral ou injeo das substncias em animais,
observando-se como a sade deles afetada. Estudos
epidemiolgicos so diferentes, pois derivam de pesquisas
realizadas com grupos de indivduos especficos, expostos a
determinados poluentes, em funo de seu local de moradia
ou seus hbitos de consumo.
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reas daToxicologia
Toxicologiade alimentos
Toxicologiaambiental
Toxicologiade medicamentos
Toxicologiaocupacional
Toxicologiasocial
Aspectos
Clnico Analtico Legislao Pesquisa
C i i
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Xenobitico
qualquer substncia que no foi produzida pelobiota, tal como os produtos industriais, drogasteraputicas, conservantes alimentcios, produtosinorgnicos, etc., capaz de induzir efeitos deletriossobre os organismos.
Txico
Xenobitico causador de efeitos deletrios.
Veneno
Txico causador de graves efeitos, por vezesmortais.
Toxina
Substncia natural (biotoxina) que provoca efeitostxicos.
Conceitos Bsicos
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A toxicologia ambiental estuda danos provocados aos
organismos pela exposio a xenobiticos presentes no
meio ambiente. Avalia, portanto, os impactos na sade de
uma populao, em um local contaminado, decorrentes da
exposio.Os efeitos so estudados sobre os seres humanos, embora
eles possam ocorrer tambm nos microrganismos, plantas e
demais animais.
Periculosidade
Fator intrnseco ao xenobitico; mede a sua capacidadede induzir efeitos adversos nos sistemas biolgicos.
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O que so riscos qumicos ambientais?
Risco - deriva do italiano antigo risicare, originado
do baixo-latim risicu, riscu, cujo significado "ousar" (BERNSTEIN,1997). Os vocbulos risco eperigo so erroneamente utilizados comosinnimos.
Perigo - Exposio relativa a uma Fonte de Perigo(GRATT, 1987), isto , a algo que pode provocardanos, ou ainda, a uma condio que gera ou
aumenta a possibilidade de riscos (REJDA , 1995).A magnitude (extenso) e a severidade (gravidade)dos danos dependero das condies da exposio,da resistncia fsica e da sensibilidade do ente
exposto fonte de perigo.
G i d Ri
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Gerenciamento de Riscos
CONTROLE DERISCOS
Medidas de Preveno;Medidas de Mitigao;
Monitorao;Avaliao deDesempenho
AtividadePoluidora
Fonte: a partir do RSPA (1998)
IDENTIFICAOE ANLISE
DOS RISCOS
Identificao Fontes de Perigo,Riscos (probabilidades, conseqncias);Anlise dos Riscos (fatores quecontribuem para a ocorrncia de eventosindesejados).
AVALIAODE
DESEMPENHO
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Faixas de doses letais de vrias substncias
DoseLetal
(g/ kg)
SubstnciasNaturais
SubstnciasSintticas
> 10 sacarose
1 NaCl e etanol malation
0,1 cafena DDT, tilenol
0,01 -0,001 nicotina Paration, estricnina
(mg/kg)
0,01 Toxina da cascavel
0,001 Aflatoxina-B (amendoim)
0,00001 Toxina do ttano e dobotulismo
C t i d t t i
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Categorias de compostos txicosAsfixiantes: compostos que diminuem a absoro deoxignio pelo organismo. (nitrognio, monxido de
carbono,cianetos);Irritantes: materiais que causam inflamao nasmembranas mucosas (cido sulfrico, sulfeto dehidrognio,HCs aromticos);
Carcinognicos: provocam cncer (benzeno, aromticospolicclicos);
Neurotxicos: danos ao sistema nervoso (compostosorganometlicos);
Mutagnicos: causam mutaes genticas;
Teratognicos: provocam malformaes congnitas;
Hepatotxicos: danos ao fgado (tetracloreto de carbono);
Fitotxicos: danos a flora.
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Condies de exposio
Exposies crnicas- So as que duram entre 10% a 100%
do perodo de vida do ser. Para os seres humanos entre 7 e
70 anos.
Exposies subcrnicasSo aquelas de curta durao,menores do que 10% do perodo vital.
Exposies agudas.- So exposies de um dia ou menos
e que ocorrem em um nico evento.
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C - As vias de exposio
Os efeitos txicos podem ser provocados por meios qumicos,por radiao ou at por rudo e dependem das vias de exposio.
Elas indicam como as substncias penetram nos organismos.Para o ser humano as principais vias so por:
- Contato com a pele;
- Inalao;
- Ingesto.
Existem vrios mtodos para classificar a toxidade dosmateriais,os quais esto baseados na freqncia e na durao daexposio e podem ser classificados em trs categorias:
1 - EfeitosTxicos em Geral
2 -Testes Especiais
3 -Testes em Seres Humanos
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1 - Efeitos Txicos em Geral - So estudos realizados para
avaliar os danos que uma substncia pode provocar, baseando-
se na durao da exposio.
2 - Testes Especiais - So estudos especficos para avaliar os
efeitos das exposies aos rgos-alvo (que so os mais
afetados pela exposio), ou para avaliar efeitos especficos
sobre o ser humano.
3 - Testes em Seres Humanos - So testes projetados,
controlados e conduzidos por mdicos e toxicologistas para
determinar nveis mximos de exposio de uma substncia ao
ser humano, considerando as vias de exposio. Outros
estudos so baseados em dados epidemiolgicos e em
estatsticas que tm sua origem na medicina do trabalho.
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Caracterizao de Toxidade
(a) Toxidade Aguda
A toxidade aguda a que deriva de uma bateria de testes de curtadurao, em geral de 14 dias, realizada para caracterizar os efeitos
potenciais agudos de uma substncia sobre um organismo.
Os ndices utilizados para sua caracterizao so a Dose (DL50) ou
Concentrao Letal (CL50):dose ou concentrao em que 50% dosorganismos submetidos ao teste morrem.
A maioria dos efeitos txicos provocados por produtos qumicos soreversveis, porm a recuperao total pode demorar longos perodos.
No entanto, existem substncias que podem provocar danosirreversveis nos seres vivos, como os danos decorrentes de exposioa altas doses de fontes radioativas. No entanto, exposies eventuaise controladas a fontes radioativas selecionadas podem se constituirem tratamento mdico.
Caracterizao de Toxidade
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(a) Toxidade AgudaOs testes realizados para determinar so conduzidos por perodos maislongos e so efetuados mediante repetidas exposies via oral, drmica ou
inalao.
Dose Letal (DL50) para a toxidade oral aguda corresponde dose dasubstncia que administrada oralmente tem a maior probabilidade de
provocar a morte, num prazo de 14 dias, de 50% dos ratos albinos
submetidos ao teste.
Dose Letal (DL50) para a toxidade drmica aguda corresponde doseadministrada por contato contnuo com a pele nua de coelhos albinos, por 24horas, que tem a maior probabilidade de provocar a morte de metade dos
animais testados, em at 14 dias.
Concentrao Letal (CL50) para a toxidade aguda por inalao corresponde concentrao de vapor, neblina ou p que, administrada por inalaocontnua a ratos albinos por uma hora, tem a maior probabilidade de
provocar, num prazo de 14 dias, a morte de 50% dos animais testados.
Caracterizao de Toxidade
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Caracterizao de Toxidade
(b) Toxidade Crnica e Sub-Crnica
Para a toxidade sub-crnica, os testes so realizados durante 30 a 90 dias e
para a crnica, normalmente os estudos levam de 18 a 24 meses.
Os nveis de dose ou concentrao obtidos so normalmente, menores do
que para a toxidade crnica.
O propsito destes testes determinar as doses ou as concentraes em
que:
B1) No se observam quaisquer efeitos ou o NENO - Nvel de Efeito No
Observado, (No Observed Effects Level- NOEL);
B2) Se observam os menores efeitos, como o NEMBO - Nvel mais Baixo
de Efeito Observado, Lowest Observed Level- LOEL .
CLASSIFICAO DE TOXIDADE (VIA DE EXPOSIO)
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CLASSIFICAO DE TOXIDADE (VIA DE EXPOSIO)
Diversos so os ndices de toxidade disponveis na literaturatcnica pertinente toxicologia, e cada um deles destina-se a uma
aplicao relacionada proteo da sade humana ou de sistemasecolgicos especficos. Como j visto anteriormente, a toxidadetambm depende da via de exposio. Relacionam-se, a seguir, as
principais vias pelas quais os produtos perigosos podem atingir osseres vivos.
Tabela de Toxidade Relativa por IngestoCLASSE DETOXIDADE
Provvel DoseLetal Oral
Super Txico < 5mg/kg
Extremamente Txico 5,1-50 mg/kg
Muito Txico 51-500 mg/kg
Moderadamente Txico 0,51 - 5 g/kg
Ligeiramente Txico 5,1 - 15 g/kg
Praticamente Atxico Maior do que 15 g/kg
Fonte: CROWL,1995
Principais efeitos deletrios
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1. Alteraes cardiovasculares e respiratrias;
2. Alteraes do sistema nervoso;
3. Leses orgnicas: ototoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade,etc;
4. Leses carcinognicas / tumorignicas;
5. Leses teratognicas (malformaes do feto);
6. Alteraes genticas
aneuploidizao - ganho ou perda de um cromossomo inteiro.
clastognese - aberraes cromossmicas com adies, falhas,
rearranjos de partes de cromossomos.mutagnese - alteraes hereditrias produzidas na informao
gentica armazenada no DNA (ex. radiaesionizantes).
Principais efeitos deletrios
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7. Infertilidade - masculina, feminina ou mista.
teratognese - provocada por agentes infecciosos ou
drogas.
aborto - precoce ou tardio
8. Alteraes da capacidade reprodutora
9- Alguns exemplos:
Vitamina A - Atraso mental; crebro e corao.
Talidomida - Corao e membros.
Fenobarbital- Palato; corao; atraso mental.
lcool - Defeitos faciais; atraso mental.
Cloranfenicol- Aplasia medular
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Interaes entre substncias
A exposio simultnea a vrias substncias pode alterar uma srie de
fatores (absoro, ligao protica, metabolizao e excreo)queinfluem na toxicidade de cada uma delas em separado.
Assim, a resposta final a txicos combinados pode ser maior ou menorque a soma dos efeitos de cada um deles, podendo-se ter:
Efeito Aditi vo- efeito final igual soma dos efeitos de cada um dosagentes envolvidos;
Efeito Sinrgico- efeito maior que a soma dos efeitos de cada agenteem separado;
Potencial izao - o efeito de um agente aumentado quando emcombinao com outro agente;
Antagonismo - o efeito de um agente diminudo, inativado ou
eliminado quando se combina com outro agente.
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- Para determinar qual a dosagem nociva, necessria uma
curva de dose-resposta.
- A funo dose-resposta mede os danos resultantes de uma
atividade impactante, em um determinado meio. As medidas
dos danos so obtidas a partir das relaes fsicas entrecausa e efeito de um determinado dano ambiental.
- As funes de dano ou funes dose-resposta relatam o
nvel da atividade impactante, que devem ser associadas ao
nvel e ao tipo de poluente, com o grau de impacto sobre o
meio ambiente natural e o construdo, ou ainda sobre a sade
da populao, por exemplo em funo do aumento de
incidncia de doenas respiratrias.
A Funo Dose-Resposta
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A Funo Dose-Resposta
- A curva dose-resposta deve ser construda para um nico
poluente, no para poluio atmosfrica como um todo. Asinergia, ou seja, efeito de dois poluentes juntos, pode ser
maior que a soma do efeito de cada poluente separadamente.
- Os dados para a construo das funes dose-respostaprovm, basicamente de duas fontes (Tolmasquim et al., 1999)
a saber:
Estudos de campo, como por exemplo, estudos
epidemiolgicos relacionando as doenas provocadas(resposta) pela variao de concentrao de poluentes
(dose);
Procedimentos experimentais controlados.
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Aplicao da Funo Dose-Resposta
Para aplicar a funo dose-resposta, recomendvelseguir as seguintes etapas :
I - Caracterizar as Emisses:
- Caracterizar os poluentes emitidos, quantificando suas
taxas de emisses;
II - Determinar como ocorrer a Disperso de Poluentes:
Determinar atravs do uso de modelos computacionais:
a) a disperso e concentrao dos poluentes,
b) a distribuio espao temporal das concentraes.
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Aplicao da Funo Dose-Resposta
III - Determinar o Risco Individual:
A partir das concentraes anuais mdias (item II), e no casoparticular das danos relacionados sade, buscar os dados devulnerabilidade que relacionam s concentraes de poluentesaos potenciais danos causados sade humana, ou seja a
mortalidade e a morbidade (incidncia de doenas).IV - Determinar o Risco Total:
Uma vez determinado do risco individual (calculado no item
anterior) calcular o total, via o produto do individual pelapopulao total.
ATENO: No caso se poluentes no regulamentados, lembrarque: Se existe jurisprudncia no exterior, as responsabilidades
podero ser cobradas!
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Espectro de efeitos deletrios sobre populaes
Morbidade Expresso do nmero de pessoas enfermas ou
de casos de uma doena em relao populao onde ocorre.
- reversvel
- mutao de espcies
Mortalidade Relao entre o nmero de mortes e o total de
habitantes. Normalmente, expressa em mortos por 1.000
habitantes, tambm conhecida como taxa de mortalidade.
- grupos populacionais
- extino de espcies
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Alguns produtos txicos significativos
Produtos Orgnicos Persistentes - Poluio invisvel e global
Em reunio do Programa das Naes Unidas para o
Meio Ambiente - UNEP, ocorrida em maio de 2001 em
Estocolmo, representantes de 90 pases, incluindo o
Brasil, assinaram a Conveno sobre Poluentes
Orgnicos Persistentes, que visa proibir a produo e o
uso de 12 substncias orgnicas txicas, denominadasProdutos Orgnicos Persistentes POPs.
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Os 12 produtos POPs, conhecidos tambm como a
"dzia suja" (dir ty dozen) so os:
Pesticidas: Aldrin, clordano, mirex, dieldrin, endrin,heptacloro, BCH e o toxafeno;
Produtos de uso geral:DDT, PCBs (bifenilaspolicloradas);
Produtos no intencionais: Dioxinas, furanos.
Eles provocam doenas graves, em especial o cncer, alm de m-formao em seres vivos, muitas vezes so encontrados em locaisdistantes das fontes emissoras, sendo portanto, um problema decarter global.
Alguns produtos txicos significativosProdutos Orgnicos Persistentes
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Produtos Orgnicos Persistentes
Como tudo comeou?
Durante e aps a Segunda Guerra Mundial, nas dcadas de 1940 e50, ocorreu a proliferao destas substncias. Naquela poca eranecessrio aumentar a produo de alimentos no mundo, para fazerfrente ao crescimento populacional.
Como est hoje?A maioria dos 12 compostos da lista j foi banida ou teve seu usoreduzido em boa parte do mundo, reduzindo o impacto econmicoda ratificao da conveno e facilitando sua entrada em vigor.
O Brasil, por exemplo, no produz diretamente nenhum dos dozecompostos, mas importa trs deles para uso industrial. Entretanto,as dioxinas e os furanos, por serem produzidos de forma nointencional, demoraro mais a ser eliminados.
Produtos Orgnicos Persistentes
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Qual o principal problema dos POPs?
Eles so pouco solveis em gua, mas so solveis em
gorduras. Os animais tm um timo sistema de eliminao detoxinas solveis em gua, que so expelidas na urina, mas nopossuem mecanismo eficaz de eliminao de substnciaspouco solveis na gua. Tal efeito intensificado em animaisditos superiores, que se alimentam das gorduras de outrosanimais.
Eles podem percorrem longas distncias pelas correntesareas e ocenicas. Ou seja, eles no contaminam s o localde emisso, mas tambm locais distantes e remotos como ortico, cadeias montanhosas e oceanos.
Eles se evaporam rapidamente em regies quentes elentamente em locais frios. Devido a fatores geogrficos e
meteorolgicos, o Plo Norte um depsito global paracontaminantes POPs.
C i i
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Curiosidades sobre o DDT
DDT - 1,1-bis(4-clorofenil)-2,2,2-tricloroetano, foi sintetizadoem 1874. Suas propriedades inseticidas s foram descobertasdurante a 2a. Guerra Mundial.
Antes das batalhas em regies quentes, os Aliadospulverizavam DDT, combatendo doenas transmitidas por
mosquitos. Tal descoberta rendeu a Paul Mller o Nobel deMedicina de 1948.
Na dcada seguinte, percebeu-se que o DDT persistia noambiente acmulo no organismo dos animais superiores.
Atualmente, ainda o DDT utilizado no combate a malria.
M t i d
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Metais pesados
No podem ser destrudos e so altamente reativos, o que
explica a dificuldade de serem encontrados em estado purona natureza. Normalmente, apresentam-se emconcentraes muito pequenas, associados a outroselementos qumicos, formando minerais em rochas.
Quando lanados na gua como resduos industriais,podem ser absorvidos pelos tecidos animais e vegetais. Umavez que alcancem o mar, podem parcialmente depositar-seno leito ocenico. Alm disso, os metais contidos nos tecidosdos organismos que habitam os mares acabam tambm sedepositando nos sedimentos, representando um estoquepermanente de contaminao para a fauna e a floraaquticas
Metais pesados
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A maioria dos organismos vivos s precisa de alguns poucos
metais e em doses muito pequenas (micronutrientes). Zn, Mg,Co e Fe (constituinte da hemoglobina) so exemplos. Estes
metais tornam-se txicos e perigosos para a sade humana
quando ultrapassam determinadas concentraes-limite.
J o Pb, o Hg, o Cd, o Cr e o As so metais que no existem
naturalmente em nenhum organismo - sua presena
prejudicial em qualquer concentrao.
Metais pesados
Principais Fontes e Impactos de alguns metais pesados
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Metal Fontes Principais Impactos na Sade e no Meio
AmbienteChumbo Indstria de baterias automotivas, chapas demetal semi-acabado, canos de metal, cablesheating, aditivos em gasolina, munio.Indstria de reciclagem de sucata de bateriasautomotivas para reutilizao de chumbo
Prejudicial ao crebro e ao sistemanervoso em geralAfeta o sangue, rins, sistema digestivo ereprodutorEleva a presso arterialAgente teratognico (que acarretamutao gentica)
Cdmio Fundio e refinao de metais como zinco,chumbo e cobre - derivados de cdmio soutilizados em pigmentos e pinturas, baterias,processos de galvanoplastia, solda,acumuladores, estabilizadores de PVC, reatores
nucleares
comprovadamente um agentecancergeno, teratognico e pode causardanos ao sistema reprodutivo.
Mercrio Minerao e o uso de derivados na indstria ena agriculturaClulas de eletrlise do sal para produo de
cloro
Intoxicao aguda: efeitos corrosivosviolentos na pele e nas membranas damucosa, nuseas violentas, vmito, dorabdominal, diarria com sangue, danosaos rins e morte em um perodoaproximado de 10 dias.Intoxicao crnica: sintomasneurolgicos, tremores, vertigens,irritabilidade e depresso, associados asalivao, estomatite e diarria.;descoordenao motora progressiva, perda
de viso e audio e deteriorao mentaldecorrente de uma neuroencefalopatiatxica, na qual as clulas nervosas docrebro e do crtex cerebelar soseletivamente envolvidas.
Zinco Metalurgia (fundio e refinao), indstriasrecicladoras de chumbo
Sensaes como paladar adocicado esecura na garganta, tosse, fraqueza, dorgeneralizada, arrepios, febre, nusea,vmito
Metal Fontes Principais Impactos na Sade e no Meio
AmbienteChumbo Indstria de baterias automotivas, chapas de
metal semi-acabado, canos de metal, cablesheating, aditivos em gasolina, munio.
Indstria de reciclagem de sucata de bateriasautomotivas para reutilizao de chumbo
Prejudicial ao crebro e ao sistemanervoso em geralAfeta o sangue, rins, sistema digestivo e
reprodutorEleva a presso arterialAgente teratognico (que acarretamutao gentica)
Cdmio Fundio e refinao de metais como zinco,chumbo e cobre - derivados de cdmio soutilizados em pigmentos e pinturas, baterias,
processos de galvanoplastia, solda,acumuladores, estabilizadores de PVC, reatoresnucleares
comprovadamente um agentecancergeno, teratognico e pode causardanos ao sistema reprodutivo.
Mercrio Minerao e o uso de derivados na indstria ena agriculturaClulas de eletrlise do sal para produo de
cloro
Intoxicao aguda: efeitos corrosivosviolentos na pele e nas membranas damucosa, nuseas violentas, vmito, dorabdominal, diarria com sangue, danosaos rins e morte em um perodoaproximado de 10 dias.Intoxicao crnica: sintomasneurolgicos, tremores, vertigens,irritabilidade e depresso, associados a
salivao, estomatite e diarria.;descoordenao motora progressiva, perdade viso e audio e deteriorao mentaldecorrente de uma neuroencefalopatiatxica, na qual as clulas nervosas docrebro e do crtex cerebelar soseletivamente envolvidas.
Zinco Metalurgia (fundio e refinao), indstriasrecicladoras de chumbo
Sensaes como paladar adocicado esecura na garganta, tosse, fraqueza, dorgeneralizada, arrepios, febre, nusea,
vmito
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Organofosforados
Inibidores irreversveis decolinesterases
AcetilcolinesterasesPseudocolinesterasesEsterases Neurotxicas
degradam o
neurotransmissor
acetilcolina
ACETILCOLINA
COLINACIDO ACTICO
Acetilcolinesterase
Organofosforados
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Organofosforados
Inseticidas/Pesticidas(paration, malation)
Agricultura industrial
Agricultura caseira
Jardinagem
Prtica veterinria
Via respiratria
Absoro cutnea
Via ocular
Ingesto (tentativas de suicdio)
Meios de intoxicao
Acidentes de
trabalho
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InibioE
nzimtic
a
Incompetitiva
No competitiva
Competitiva
Inibio reversvel no competitiva
Reversvel
Irreversvel
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OH
Ser+
Acetilcolinesterase
funcional
Organofosforado
+ +X-
H+
Acetilcolinesterase organofosforilada
(enzima reversivelmente inativa)
aging
Acetilcolinesterase organofosforilada
(enzima irreversivelmente inativa)
R1
O
X
P
R2(S)
O R1
O
P
R2(S)
O OH
O
P
R2(S)
O organofosforadoforma uma ligao
ster com a enzima.
Desalquilao doorganofosforado com
aumento da estabilidadeda ligao enzima-
fsforo, que passa a terum grupo hidroxila no
local do primeiro radical.
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Equilbrio entre a formao e a degradao de Acetilcolina (ACh).
Acetilcolinesterases inativas
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Acetilcolinesterases inativas
No degradao daacetilcolina
Acmulo do neurotransmissor
nas terminaes nervosas
Hiperestimulao Nervosa
O sistema perde a capacidadede resposta a um novo estmulo
Stios de ao da acetilcolina
Sintomas da hiperestimulao por excesso de acetilcolina
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Sintomas da hiperestimulao por excesso de acetilcolinaAtuao nos receptores muscarnicos
Aparelho
respiratrio
Broncoconstrio, hipersecreo brnquica, tosse, cianose, edema
pulmonar
Aparelhocardiovascular
Bradicardia, prolongamento de QT
Aparelho urinrio Polaquiria, incontinncia urinria
Aparelho digestivo Clicas abdominais, nuseas, vmitos, diarreia, tenesmo, incontinnciafecal
Olhos Miose, diminuio da acuidade visual
Glndulas Aumento da sudao, lacrimejo e salivao
Atuao nos receptores nicotnicos
Msculo estriado Fasciculaes, cimbras, hipotonia
Gnglios simpticos Palidez, taquicardia, hipertenso arterial
Atuao a nvel do sistema nervoso central
Labilidade emocional, depresso, dficite cognitivo, ataxia, apatia, cefaleias,ansiedade, astenia, coma com reflexos abolidos, alteraes do EEG, respirao de
Cheyne-Stokes, convulses e depresso nos centros respiratrio e circulatrio
Histria de exposio ao txico;
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Histria de exposio ao txico;
Evidncias sintomticas;
Medio da actividade das colinesterases plasmticas e dos
glbulos vermelhos; Deteco dos produtos da hidrlise da urina...
Teraputica
Assegurar a oxigenao do doente;
Aspirar as secrees excessivas;
Descontaminar o doente (lavagem gstrica em casos de ingesto,
por exemplo);
Administrar atropina, oximas ou benzodiazepinas;
Alimentao parentrica, pobre em lpidos...
Tentar manter-se o doente estvel at que recupere, o que
acontece totalmente cerca de 35 dias, quando novas enzimas,
funcionais, j foram sintetizadas.
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Ao da atropina
Curiosidades
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Curiosidades
Tempo de recuperao longo relaciona-se com
metabolizao heptica e excreo renal;
Manifestaes de envenenamento tardias acontecem
devido alta lipossolubilidade dos organofosforados, que se
acumulam facilmente nos tecidos adiposos e se libertam
posteriormente;
Tm aplicao teraputica, por exemplo, de glaucomas,embora seja pouco utilizados porque a dose teraputica
prxima da dose txica;
Os organofosforados foram utilizados como armas
qumicas durante a Segunda Guerra Mundial;
A gravidade do envenenamento e a durao dos efeitos
depende das propriedades do composto, da sua
lipossolubilidade, da estabilidade da ligao
acetilcolinesterase organofosforado e do processo de aging