DoenDoenas dos as dos NeurotransmissoresNeurotransmissores

21, 22 e 23 Maro 2011

Doenas

Hereditrias do

MetabolismoIX Curso Bsico

Doenas Hereditrias dos Neurotransmissores

Os EHM dos NT so um grupo de doenas do SN recentes

Doenas da NT cerebral: Dfice da sntese dos NT Libertao anormal a nvel do terminal pr-sinptico Alterao na recaptao Disfuno dos receptores ps-sinpticos

Dificuldades no diagnstico

Pouco conhecidasNecessitam de extraco de LCR

Anlise requer tcnicas especializadas

Doenas Hereditrias dos Neurotransmissores

- J se identificaram defeitos enzimticos e as mutaes responsveis por vrias patologias

-LCR com perfil de metabolitos caracterstico.

- H frmacos disponveis que podem melhorar / corrigir a sintomatologia

NEUROTRANSMISSORES

A transmisso qumica o principal meio atravs do qual os

neurnios comunicam entre si

1. Sntese neuronal2. Presente no terminal pr-sinptico; funo particular no terminal

ps-sinptico3. Administrado como frmaco, em quantidades suficientes, deve

reproduzir a aco da molcula libertada endogenamente4. Mecanismo especfico de eliminao do NT

NEUROTRANSMISSORES

Terminalpr-sinptico

Fendasinptica

Terminalps-sinptico

NEUROTRANSMISSORESNEUROTRANSMISSORES

Aminas biognicasCatecolaminas e serotonina

Aceticolina

AminocidosGABA, glutamato, N-AA, glicina, serina

PurinasAMP, ADP, ATP

Neuropptidos

Transmisso das aminas biognicas

Vias dopaminrgicas

DopaminaAdrenalina

Noradrenalina

Vias serotoninrgicas

Importantes NTSNC : estabilidade emocional, memria, apetite, sonoSNP: termorregulao, controlo do fluxo sanguneo, dor,

Metabolismo das aminas biognicas

NADopamina

Serotonina

Adrenalina

MHPGHVA

5HIAA

Tirosina L-Dopa

5-OHtriptofanoTriptofano

BH4

3metoxiTyr

VLA

3OMD

VMA

DHPG

AADC

TH

TPH

DBH

TPH triptofano hidroxilaseTH tirosina hidroxilaseAADC l-aminocido descarboxilaseDBH dopamina -hidroxilase

BH4 - tetrahidrobiopterina

Fenilalanina

Tirosina

Triptfano

Arginina Citrulina + H2O

5-OH-triptfano + H2O

L-dopa + H2O

Tirosina + H2O

BH4 + O2

Q-BH2

Metabolismo das pterinas

BIOPTERINA

NEOPTERINA7,8-H2Neopterina

6-piruvoil-H4 Pterina

GTP

BH4

GTPCH

SR

PTPS

GTPCH GTP ciclohidrolaseSR sepiapterina reductase

BH4 - tetrahidrobiopterina

Doena de Segawa*

Df. de sepiapterina reductase*

*Df. de pterina sem hiperfenilalinmia

Deficincia das aminas biognicasCaractersticas clnicas

Distonia dopa-sensvel(Segawa)

Encefalopatia precoce Parkinsonismo Infantil

Paraparsia espstica

Distonia dopa-sensvel

Alt. termo-regulaoHipersudorese

Discinsias

Hipoglicmia

MiosePtoseEpilepsia

Crisesoculo-giras

Hipomimia

Hipotonia axial Hipertonia perifrica

NT excitatrios

GlutamatoAspartato

Vias glutamatrgicas: distribudas pelas

principais vias neuronais

Desenvolvimento de sinapses

Epilepsia, isqumia, neuroproteco,

processos aprendizagem

NT inibitrios

GABAGlicina

Neurnios GABA: Cortex, sist. nigrostriatal,

cerebelo

Epilepsia, das psiquitricas, AM, das movimento, ansiedade,

Transmisso aminocidos(so NT e metabolitos celulares)

Metabolismo do GABA

c. glutmico GABA c. succnico

B6 B6 B6

2 3

2

3

1 Glutamato descarboxilase

GABA transaminase

SSA deshidrogenase

1c. suc. semialdedo

c. 4-OH-butrico

SuspeitaSuspeita de Doena dos NeurotransmissoresSinais e sintomasSinais e sintomas

- Consanguinidade / outro familiar afectado- Antecedentes pr e peri-natais irrelevantes- Neuroimagem normal ou alt. inespecficas- Metabolismo basal normal- Flutuao intra-diria / inter-diria dos sinais- Coreia / atetose /distonia / tremor- Dificuldade na deglutio / alimentao - Hipersalivao- Sudao excessiva - Temperatura instvel - Crises oculogiras - Ptose palpebral- Simetria dos sinais- ADPM / AM

Ausncia de sintomas extra-neurolgicos

Doenas NTManifestaes clnicas

1. Encefalopatia grave, incio precoce, progressivaSinais e sintomas dos df. aminas biognicas

2. Encefalopatia grave, incio precoceCrises convulsivas refractrias, hipotonia, ADPM

3. Distonia / parkinsonismo / coreoatetose

4. AM (+ linguagem), problemas conduta, epilepsia

5. Problemas de conduta / agressividade

6. Sncopes / hipotenso ortosttica, hipoglicmias

< 2 anos

> 2 anos

Doenas NT

Defeitos das enzimas do metabolismo das aminas biognicas Df. tirosina hidroxilase (TH) Df. descarboxilase dos l-aa aromticos (AADC) Df triptfano hidroxilase (TPH)

Alteraes metabolismo das pterinas Df. guanosina trifosfato ciclohidroxilase I (GTPCH-I) Df septiapterina reductase (SR) Df. PTPS, PCD, DHPR

0 2 anos

Encefalopatia grave, incio precoce, progressivaSinais e sintomas dos df. aminas biognicas

Dfice tirosina hidroxilase

NADopamina Adrenalina

MHPGHVA

Tirosina L-Dopa

3metoxiTyr

VLA

3OMD

VMA

DHPG

AADC

TH

DBH

Idade apresentao: < 1 anoEncefalopatia grave progressiva, distonia, parkinsonismo infantil, paraparsia espstica

Prolactinmia (devido da dopamina)

Dg: estudo gentico

AR, gene THcrom 11p15.5

Dfice l- aa descarboxilase

NADopamina

Serotonina

Adrenalina

MHPGHVA

5HIAA

Tirosina L-Dopa

5-OHtriptofanoTriptofano

3metoxiTyr

VLA

3OMD

VMA

DHPG

AADC

TH

TPH

DBH

AR, gene DDC,crom 7p12.1-p12.3

Idade apresentao: < 1 anoDf. dopaminrgicos e serotoninrgicosAlt. movimento, crises oculogiras, ptose, hipersudorese, inst. trmica, ADPM,

Dg: actividade enzima ADDC plasmaestudo gentico

Dfice triptofano hidroxilase

Serotonina 5HIAA5-OHtriptofanoTriptofanoAADCTPH

AR, gene TPH, crom 11p15.1

Idade apresentao: 1os dias de vida ----- hipotoniaAtraso psico-motor, fraq. musc., ataxia, dif. escolaresAgravamento ao longo do dia, ausncia ROT

LCR : 5-HTP, 5-HIAA

metabol. vias dopaminrgicas, pterinas - N

Df. Piruvoil-tetrahidropterina sintetase

BIOPTERINA

NEOPTERINA7,8-H2Neopterina

6-piruvoil-H4 Pterina

GTP

BH4

GTPCH

SR

PTPS

Df. de pterina com hiperfenilalinmia

Causa mais prevalente e heterogenea de hiperfenilalaninemia,

no atribuida deficiencia de phe hidroxilase

Idade apresentao: 1os mesesHipotonia, alt. movimento, dif. deglutio, hipersalivaoFlutuao diurna marcada

LCR : NP , BP HVA, 5-HIAA

Diminuio actividade vias dopaminrgica e serotononrgica

Rastreio neo-natal , pterinas urinriasAct enzimatica GV

Df. sepiapterina reductase

BIOPTERINA

NEOPTERINA7,8-H2Neopterina

6-piruvoil-H4 Pterina

GTP

BH4

GTPCH

SR

PTPS

Df. de pterina sem hiperfenilalinmia

AR, gene SPR crom 2p14-p12

Idade apresentao: 1os mesesHipotonia, alt. movimento, dif. deglutio, hipersalivaoADPM, espasticidade, distonia

LCR : NP , BP normalHVA, 5-HIAA

Diminuio actividade vias dopaminrgica e serotononrgica

Dg: estudo gentico

BIOPTERINA

NEOPTERINA7,8-H2Neopterina

6-piruvoil-H4 Pterina

GTP

BH4

GTPCH

SR/ AR

PTPS

Df. de pterina sem hiperfenilalinmia

Def. guanosina trifosfato ciclohidroxilase

AR - 17 casos descritos(AD da Segawa)

Hipotonia, dif. suco, convulses, hipertermia recorrente, mov. oculares, alt. movimento

LCR : NP , BP

Diminuio actividade vias dopaminrgica

Dg: actividade enzimtica fibroblastosestudo gentico

Doenas NT

Crises dependentes de piridoxina (ALDH7A1)Diminuio da actividade da c. glutmico descarboxilase

Crises dependentes de Piridoxal-P (PNOP)

Df. GABA transaminase (mto raro)

Crises sensveis ao c. folnico (raro)

Encefalopatia da Glicina

0 2 anos

Crises convulsivas refractrias de incio precoce

Crises sensveis piridoxina

c. glutmico GABAB6

Glut. descarboxilase

- incio das crises antes ou aps o nascimento- resposta rpida piridoxina- refractrias a outros AE- dependente de uma dose de manuteno

GABA no LCR

c. pipeclico pl. e LCRAASA pl, ur. e LCR(catabolismo da lisina)

Mutaes gene ALDH7A1(antiquitina)

Prova teraputica

Piridoxina(crises < 18 meses)

100 mg, ev, monitorizao EEG15-30 mg/kg/dia

(mx 200-300 mg/dia)

Metabolismo da glicina

Def.1 do sistema de clivagem da glicina (heptico e cerebral)

AR; 1/250.000

glicina

protenasporfirinascreatinapurinasglutatiooxalatoglicino-conjugadosTHF

CH2-THF

NH3 + CO2

NH2-CH2-COOH

S.C.G.

serina

piruvato

Hiperglicinmia no-cetticaEncefalopatia da glicina

HiperekplexiaStartle disease

Mutaes no receptor da glicina (subunidade 1)

AD; crom 5q33

Encefalopatia da glicina

Hiperglicinmia sem cetose> glicina plasma, LCR, urinaglicina LCR / Plasma > 0,08 (N

HiperekplexiaStartle disease

1. Rigidez generalizada ao nascimento; normaliza nos 1s anos de vida

2. Reflexo de sobressalto excessivo a estmulos (+ auditivos)

3. Perodo curto de rigidez, aps a resposta a estmulos

Outros: movimentos peridicos MI no sono; miocl. hipnaggicas

Mutaes no receptor da glicina (defeitos na subunidade 1)AD; crom 5q33

TratamentoClonazepam

Doenas NT > 2 anos

Distonia / parkinsonismo / coreoatetoseDoena de Segawa

Problemas de conduta / agressividade

AM (+ linguagem), problemas de conduta, epilepsia

Sncopes / hipotenso ortosttica

Acidria 4-OH-butrica

Dfice de monoamino oxidase

Dfice de dopamina -hidroxilase

Def. de GTPCH-- Da de SegawaDistonia sensvel a dopa

GTPCH

BIOPTERINA

NEOPTERINA7,8-H2Neopterina

6-piruvoil-H4 Pterina

GTP

BH4

SR/ AR

PTPS

GTPCH GTP ciclohidrolaseDf. de pterina sem hiperfenilalinmia

GTPCH

Incio 1 dcada Distonia MI Distonia progressiva, alt. coordenao, parkinsonismoFLUTUAO DIURNA (+ leves ao despertar)Sem atingimento cognitivo.

ADmaior penetrncia

LCR : BP e NP HVA (alt. via

dopaminrgica)Tto

L-dopa e carbidopa

c. glutmico GABA c. succnico

B6 B6 B6

3

ADPM, hipotonia, sinais cerebelosos, probl. conduta, convulses

RMN ce: alt. gglios basais, atrofia cerebelosa, atraso mielinizao

AO urina: 4444OHbutirato

Tto - vigabatrina

c. suc. semialdedo

c. 4-OH-butrico

Doenas NT

Dfice cognitivo (+ linguagem)Problemas de conduta

Def. de succinil semialdedo desidrogenaseAcidria 4OH-butrica

A partir dos 2 anos

Doenas NTDiagnstico

Jejum8-10 h manh

O LCR o nico fluido orgnico com valor dg nos dfice da sntese de NT.

Suas concentraes sangue e urina so muito variveis

Gradiente rostro-caudalVariao circadiana

Mesma fraco de LCRMesmas horas do dia

1 - citoqumica2 - aminas biognicas3 - Pterinas4 - AA, AO

Doenas NTTRATAMENTO

Da Segawa L-dopa e carbidopa

Dfice THL- dopa e carbidopa

Dfice AADCinib. MAO, agon. dopa

Dfice de SRL-dopa e carbidopa

Dfice de TPH5-HTP e carbidopa

Crises sensveis piridoxinapiridoxina

Crises sensveis c. folnicoc. folnico

Acidria 4-OHbutricavigabatrina

Dfices NTA reter

As doenas NT em idade peditrica so um novo grupo de DHM

A maioria tm opo teraputicada segawa completamente tratveloutras melhorar qualidade de vida

Importante suspeitar e conhecer o procedimento dg adequado

Possvel, na grande maioria dos casos, aconselhamento gentico

Dfices NT aminas biognicasA reter

As aminas biognicas regulam o neurodesenvolvimento, funes motoras, comportamentais e autonmicas

DHM destes NT so muito raras

Principais fentipos: distonia sensvel dopa, encefalopatia precoce, paraparsia espstica

Doena Segawa e def. sepiapterina reductase so defeitos da sntese das pterinas sem hiperfenilalinmia

RMN ce normal / inespecfica. O dg requer o estudo do LCR.

Dfices NT aminocidosA reter

Considerar DHM se epilepsia NN refractria, mioclnica e padro surto-supresso

Considerar possibilidades teraputicas (+++ epilepsia NN refractria)

Provateraputica

Piridoxina: 15-30 mg/kg/diaPiridoxal-P: 10-50 mg/kg/diac. folnico: 3-5 mg/kg/diaBiotina: 5-10 mg/dia